IBI-397

上篇我们拆解了CD47靶点从狂热到幻灭的前半程，以及五条破局技术路线的差异。这篇我们聚焦临床开发策略和竞争格局——哪些适应症是必争之地？不同玩家的策略有何不同？CD47最终能做多大？四、适应症布局：血液瘤主战场，实体瘤难在哪？4.1 血液瘤为什么是必争之地？ 几乎所有CD47药物都把血液瘤作为首选适应症，这不是巧合，而是由生物学特性决定的。 第一，靶点关联性最强。血液瘤细胞（尤其是髓系白血病细胞）表面CD47表达水平高，且表达水平与预后负相关——CD47越高，患者预后越差。更重要的是，白血病干细胞（LSC）也高度依赖CD47来逃避免疫监视，这意味着CD47抑制剂有可能直击疾病根源。 第二，巨噬细胞接触最直接。与实体瘤不同，血液瘤中的癌细胞和巨噬细胞都在骨髓和外周血中，直接接触，没有物理屏障。CD47-SIRPα轴的调控作用在这里最直接、最显著。 第三，有天然的联合用药搭档。去甲基化药物（HMA，如阿扎胞苷）是MDS和AML的标准治疗方案，而HMA可以上调肿瘤细胞表面的钙网蛋白（CRT）——这是一个"吃我"信号。CD47抑制剂阻断"别吃我"信号+HMA上调"吃我"信号，一正一反，协同机制非常清晰。 第四，未满足需求足够大。高危MDS和老年AML患者的中位生存期仅1-2年，现有标准方案（阿扎胞苷+维奈克拉）的疗效仍有很大提升空间。且血液瘤的临床开发路径清晰，监管机构接受ORR/CR率作为替代终点加速批准。 CD47药物的主要血液瘤适应症： • 骨髓增生异常综合征（MDS）：患者基数大，标准方案疗效有限，是CD47药物的"入门级"适应症 • 急性髓系白血病（AML）：市场空间最大，但竞争也最激烈，需要在标准方案基础上证明OS获益 • 慢性粒-单核细胞白血病（CMML）：罕见病，无有效靶向药，监管路径友好，可能是首个获批的CD47适应症（宜明昂科IMM01进度最快） • 非霍奇金淋巴瘤（NHL）：与利妥昔单抗联合，通过ADCP协同作用增强疗效 • 多发性骨髓瘤（MM）：与CD38单抗等联合4.2 实体瘤为什么这么难？ 如果说血液瘤是CD47的"舒适区"，那么实体瘤就是真正的"无人区"。截至2026年中，还没有任何CD47药物在实体瘤的III期临床中证明了疗效。实体瘤的难点主要有四个层面： 第一关：抗原沉没效应。红细胞上的CD47像一块巨大的海绵，吸收了绝大部分给药剂量。对于血液瘤来说，药物和癌细胞都在循环系统里，问题还不突出；但对于实体瘤，药物需要从血管渗透到肿瘤组织，经过层层损耗后，到达肿瘤的有效浓度已经很低。 第二关：物理屏障。实体瘤有致密的细胞外基质和间质高压，大分子抗体的穿透效率本来就不高。CD47单抗或融合蛋白的分子量又比较大（~150kD/~80kD），穿透更困难。 第三关：肿瘤微环境的免疫抑制。实体瘤的微环境远比血液复杂。M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）功能已经被抑制，即使阻断了CD47，也可能因为TGF-β、腺苷、PD-L1等其他抑制通路的存在，而无法有效激活吞噬功能。此外，实体瘤中往往缺乏效应T细胞，先天免疫激活后也难以进一步激活适应性免疫。 第四关：代偿机制。实体瘤细胞可以通过上调其他"别吃我"信号（如PD-L1、CD24、MHC-I等）来代偿CD47的阻断，也可以通过下调CD47表达产生耐药。4.3 实体瘤的可能破局路径 难，不代表没机会。目前行业内大致形成了几条实体瘤突破的共识路径： 路径一：从"热肿瘤"切入。优先选择巨噬细胞浸润较多、免疫原性较强的肿瘤类型，如胃癌、头颈部鳞癌、三阴性乳腺癌等。这些肿瘤中，巨噬细胞本来就比较多，阻断CD47后更容易产生效应。 路径二：联合免疫治疗。CD47抑制剂与PD-1/L1抑制剂联合，同时激活先天免疫和适应性免疫，形成正向循环。巨噬细胞吞噬肿瘤细胞后，可以呈递抗原，进一步激活T细胞应答。这也是目前实体瘤临床试验中最常见的联合方案。 路径三：双抗/多抗策略。通过肿瘤特异性抗原（如HER2、MSLN、EGFR）作为锚定位点，将CD47抑制剂精准富集到肿瘤组织，在提高局部浓度的同时降低全身毒性。这是目前被认为最有希望的实体瘤突破路线。 路径四：生物标志物指导的患者选择。筛选CD47高表达、巨噬细胞浸润丰富、PD-L1阳性的患者亚群，提高响应率。未来CD47药物的使用很可能需要伴随诊断，而不是泛肿瘤使用。五、主要玩家与策略差异 经过一波洗牌后，CD47赛道的格局已经逐渐清晰。全球范围内真正有临床阶段资产且进度领先的玩家并不多，其中中国企业占据了重要位置。5.1 康方生物：最稳的黑马 康方生物的莱法利单抗（AK117）是目前全球进度最快的CD47单抗之一，也是数据最扎实的一个。 2026年EHA年会上公布的AK117联合阿扎胞苷+维奈克拉一线治疗AML的II期随机对照研究数据显示：ORR 80.0% vs 对照组66.7%，CRc 56.7% vs 53.3%，9个月OS率78.7% vs 43.1%。这是首个在随机对照研究中显示出生存获益趋势的CD47方案。 安全性方面，两组不良事件发生率相当，未出现非预期毒性，贫血等血液学毒性可控。与第一代药物magrolimab相比，AK117的安全性优势非常明显。深度洞察 康方的策略非常聪明：不硬刚单药，而是从联合用药切入；不盲目追求最大适应症，而是先从最有把握的人群突破。更重要的是，康方没有把CD47当成一个独立产品，而是将其纳入自身的免疫治疗矩阵——与PD-1/VEGF双抗依沃西联合，形成"PD-1+VEGF+CD47"的三重免疫调节方案，这在实体瘤中可能产生1+1+1>3的效果。 目前AK117+依沃西一线治疗头颈部鳞癌的III期临床已经启动，这也是全球首个进入实体瘤III期的CD47相关方案。5.2 天境生物：孤军奋战的前行者 天境生物的来佐利单抗（TJC4/lemzoparlimab）曾经是CD47赛道的明星项目。2020年，艾伯维以1.8亿美元首付款+17.4亿美元里程碑（总价值约19.2亿美元）拿下了其海外权益，创下当时中国创新药对外授权的纪录。 但随着magrolimab的失败和整个赛道的降温，艾伯维在2023年终止了合作，将权益归还天境生物。这对天境来说是重大挫折，但也意味着中国企业获得了一个全球权益的、经过临床验证的CD47资产。 目前来佐利单抗联合阿扎胞苷一线治疗中高危MDS的国际多中心III期临床正在推进。这个试验的结果至关重要——如果成功，将证明CD47单抗在MDS中的价值；如果失败，对整个赛道都是又一次打击。5.3 宜明昂科：融合蛋白路线的领跑者 宜明昂科走的是与前两者完全不同的技术路线——SIRPα-Fc融合蛋白。其核心产品IMM01（替达派西普）是目前全球进度最快的CD47靶向药物之一。 IMM01的最大优势是安全性。由于SIRPα对红细胞CD47的天然低亲和力，IMM01几乎没有溶血风险，不需要预激给药，老年患者和体弱患者的耐受性更好。这在CMML等老年高发的罕见病中尤为重要。 截至2026年6月，IMM01针对CMML的III期临床已完成133例全部入组，预计下半年读出数据。如果试验成功，IMM01很可能成为全球首个获批的CD47靶向药物。此外，IMM01还在推进MDS、复发难治霍奇金淋巴瘤等适应症的临床研究。 值得注意的是，宜明昂科还在2026年初收回了IMM01的全球权益（此前与三生国健的合作终止），并计划自主推进商业化和海外授权。5.4 ALX Oncology：海外实体瘤先锋 美国的ALX Oncology是海外CD47赛道的代表性公司，其核心产品evorpacept（ALX148）是一种SIRPα-Fc融合蛋白。 Evorpacept的临床策略是"广泛联合、快速验证"——它几乎和所有主流靶点的药物都做了联合试验：与利妥昔单抗+来那度胺联合治疗NHL，ORR达90%，CR率达80%；与曲妥珠单抗+卡培他滨联合治疗HER2+胃癌/GEJ，ORR达48.9%，中位DOR达15.7个月；与PD-1抑制剂联合治疗多种实体瘤。 ALX Oncology的策略很明确：不做源头创新，而是把CD47做成一个"放大器"，与各种已上市药物联合，增强它们的疗效。这种模式风险相对可控，但也意味着evorpacept很难成为一个大单品，更多是作为联合治疗的配角。5.5 其他玩家 信达生物：IBI188/IBI397是差异化表位的CD47单抗，目前处于I/II期阶段。信达的优势在于商业化能力和PD-1的联合潜力，但进度相对落后。 恒瑞医药：SHR-1603是恒瑞的CD47单抗，目前处于I期。恒瑞的特点是管线全、临床开发效率高，但CD47在其庞大管线中的优先级不算高。 再鼎医药：ZL-1201是从Aravive引进的CD47单抗，处于I期。再鼎的License-in模式成熟，但这个项目的差异化特点不突出。 翰康生技：HCB101是AI辅助设计的第三代SIRPα变体，I期剂量爬坡到36mg/kg仍未出现剂量限制性毒性，安全性数据亮眼。但疗效数据还不成熟，需要更多临床验证。 主要CD47在研药物对比（截至2026年中）药物公司类型最高阶段核心适应症IMM01宜明昂科SIRPα-FcIII期CMML、MDS莱法利单抗（AK117）康方生物IgG4单抗III期AML、头颈部鳞癌来佐利单抗（TJC4）天境生物IgG4单抗III期MDS、AMLEvorpacept（ALX148）ALX OncologySIRPα-FcII期NHL、胃癌IBI188信达生物单抗I/II期血液瘤、实体瘤SHR-1603恒瑞医药单抗I期血液瘤六、后来者的机会与未来推演6.1 第一代药物留下的四点教训 Magrolimab们的失败给后来者留下了宝贵的经验教训，这些教训直接塑造了第二代CD47药物的开发策略： 教训一：安全性是第一位的。CD47靶点的治疗窗很窄，疗效提升几个百分点可能以牺牲安全性为代价，而安全性问题在血液瘤患者中可能直接转化为生存期损失。对于CD47药物来说，"首先不伤害"比"尽量有效"更重要。 教训二：不要高估单药价值。CD47不是PD-1——PD-1抑制剂单药就在多种肿瘤中展现了持久疗效，而CD47抑制剂单药的抗肿瘤活性相当有限。它更像是一个"疗效放大器"，需要与其他能提供"吃我"信号的药物联合使用。 教训三：临床策略要稳，不能急。从I/II期单臂数据直接跳III期的风险太大。CD47靶点复杂，影响因素多，更需要扎实的剂量探索、生物标志物研究和随机对照验证，找到最优的联合方案和患者人群。 教训四：实体瘤和血液瘤是两回事。血液瘤验证成功了，不代表实体瘤就能成。实体瘤的开发需要完全不同的策略——双抗、联合免疫治疗、生物标志物分层，缺一不可。6.2 后来者的四个差异化机会 对于现在还想进入CD47赛道的玩家来说，单纯做一个"更好的单抗"已经很难突围了。真正的机会在四个方向： 机会一：双抗/多抗平台。这是目前确定性最高的差异化方向。CD47×PD-L1、CD47×HER2、CD47×CD20、CD47×MSLN……不同的第二靶点对应不同的适应症，每个都有成为Best-in-class的机会。双抗不仅能提高肿瘤特异性、降低毒性，还能通过双重机制增强疗效，是实体瘤突破的核心希望。 机会二：联合方案创新。不一定非要做新分子，把现有CD47药物与其他机制药物组合出最优方案，也是一种差异化。比如CD47+PD-1/VEGF双抗、CD47+ADC、CD47+CD24抗体等。好的联合方案可能比单个分子的优化更有价值。 机会三：适应症差异化。避开拥挤的MDS/AML赛道，选择一些罕见但生物学上说得通的适应症，比如大颗粒淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、EBV阳性淋巴瘤等。患者少但竞争也小，且可能因为疗效突出而快速获批。 机会四：非肿瘤适应症。CD47-SIRPα轴还参与动脉粥样硬化、自身免疫病、纤维化等疾病的病理过程。比如，抑制CD47可以促进巨噬细胞吞噬动脉粥样硬化斑块中的凋亡细胞，从而稳定斑块。宜明昂科的IMM01已经获得了动脉粥样硬化的临床批件。非肿瘤适应症可能是CD47赛道的"第二增长曲线"。6.3 CD47靶点的未来价值判断 站在2026年这个时间点，我们可以对CD47靶点的未来做一个相对理性的判断： 短期（2026-2028年）：血液瘤率先突破，首批药物获批。 最有希望率先获批的适应症是CMML和MDS，康方生物、宜明昂科、天境生物等中国企业走在全球前列。如果一切顺利，2027-2028年可能会有首个CD47靶向药物获批上市。 但血液瘤的市场空间没有想象的大——全球MDS+AML+CMML每年新发患者约50-60万，CD47药物作为联合用药的一部分，预计年销售额在10-30亿美元级别，远小于PD-1的市场规模。 中期（2028-2032年）：实体瘤逐步拓展，联合方案成为主流。 CD47药物的市场天花板有多高，最终取决于实体瘤的突破。如果CD47+PD-1/双抗的联合方案在胃癌、头颈部鳞癌、三阴性乳腺癌等实体瘤中证明了价值，市场规模将跃升至50-100亿美元级别。 但这个过程不会一帆风顺。实体瘤的挑战很大，可能需要2-3代药物的迭代才能真正站稳脚跟。 长期（2032年后）：成为免疫治疗的基础支柱之一。 如果CD47靶点最终被验证成功，它不会是"下一个PD-1"，而会成为肿瘤免疫治疗拼图中不可或缺的一块。PD-1/PD-L1调控适应性免疫，CD47/SIRPα调控先天免疫，两者联合可以实现更全面的免疫激活。 未来的肿瘤免疫治疗，很可能是"PD-(L)1 + CD47 + X"的多靶点联合方案，分别解除不同层面的免疫抑制。到那时，CD47药物的市场价值才会真正释放。深度洞察 CD47靶点的最大启示是：一个好的生物学机制，不等于一个成药性好的靶点。 PD-1之所以成功，不仅因为机制重要，还因为它的治疗窗足够宽——即使正常组织也表达PD-L1，但PD-1抑制剂的耐受性仍然很好。而CD47的问题在于，它太"基本"了，广泛表达于几乎所有细胞，承担着重要的生理功能，阻断后的毒性是天然的挑战。 但这并不意味着CD47没有价值。通过分子设计优化和临床策略调整，完全有可能在疗效和毒性之间找到一个平衡点——就像当年的CTLA-4、VEGF等靶点一样，经历了早期的挫折后，最终找到了自己的位置。 CD47的故事还远没结束。七、总结 CD47靶点的开发历程，是新药研发"从狂热到理性"的典型缩影。 一开始，人们因为一个漂亮的生物学机制而集体狂欢，认为找到了"下一个PD-1"；然后，第一代药物的III期失败给整个领域浇了冷水，质疑声四起；再然后，真正懂这个靶点的玩家开始优化分子设计、调整临床策略，逐步看到了成功的曙光。 这是创新药的常态——真正的First-in-class从来都不是一蹴而就的，需要经历多轮试错和迭代。CD47不是第一个经历这种周期的靶点，也不会是最后一个。 站在当前节点，我们的判断是： 1. CD47靶点本身没有问题。第一代药物的失败更多是药物设计和临床策略的问题，不是靶点的失效。新一代药物已经在安全性和疗效上看到了明显进步。 2. 血液瘤大概率能成，实体瘤仍需时间。MDS/AML/CMML等血液瘤适应症有望在2027-2028年迎来首批获批药物，但实体瘤的突破可能还需要5年以上，且依赖双抗、多抗等新一代技术平台。 3. 中国企业在这个赛道有全球竞争力。不同于PD-1的fast-follow，中国CD47项目在分子设计和临床推进上都处于全球第一梯队，有机会出现真正的Global First-in-class。 4. 市场空间不会像PD-1那么大，但也足够支撑几家企业。血液瘤阶段10-30亿美元，实体瘤拓展后可能达到50-100亿美元。不需要太多玩家分食，最终能跑出来的可能也就3-5家。 潮水退去，才知道谁在裸泳；同样，潮水退去后，真正有价值的东西才会浮现出来。CD47靶点的下半场，是属于真正理解这个靶点、有耐心做差异化创新的玩家的。参考文献 1. Chao MP, et al. CD47 is an adverse prognostic factor and therapeutic antibody target on human acute myeloid leukemia stem cells. Cell. 2009;138(2):286-299. 2. Majeti R, et al. CD47 is upregulated on circulating hematopoietic stem cells and leukemia cells to avoid phagocytosis. Cell. 2009;138(2):271-285. 3. Chao MP, et al. Anti-CD47 antibody synergizes with rituximab to promote phagocytosis and eradicate non-Hodgkin lymphoma. Cell. 2010;142(5):699-713. 4. Sallman DA, et al. Phase 1b/2 trial of magrolimab plus azacitidine in patients with newly diagnosed higher-risk myelodysplastic syndromes. Blood. 2023;141(14):1765-1777. 5. 2026 EHA Annual Congress Abstract: Randomized phase 2 study of ligufalimab (AK117) in combination with azacitidine and venetoclax in frontline AML. 6. Liu J, et al. Rational development of CD47-targeted cancer immunotherapy. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):135. 7. Huang Y, et al. CD47-SIRPα signaling pathway and its role in cancer therapy. J Hematol Oncol. 2020;13(1):160. 8. Zhang Y, et al. Targeting CD47 for cancer immunotherapy: advances and challenges. Acta Pharm Sin B. 2023;13(6):2446-2471. 9. Feng M, et al. Phagocytosis checkpoints as new targets for cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2019;19(10):568-586. 10. ALX Oncology Corporate Presentation, 2026. 11. 宜明昂科招股说明书及临床进展公告，2024-2026。 12. 康方生物2026 EHA临床数据公告。⚠️ 本账号所刊载内容仅供医学专业人士学术交流使用，不构成任何诊疗建议。医学问题请咨询专业医疗机构。药弈聚焦领域前沿·追踪新药管线·解读临床进展·拆解方案设计与审批逻辑