RU-58841

百年醚合成难题，诺奖得主领衔团队用“自由基”撬开了自1850年Williamson合成法问世以来，二烷基醚（dialkyl ether） 的合成便是有机化学的核心课题之一，但这一“百年难题”至今未能得到圆满解决。二烷基醚是天然产物和药物分子中的核心结构单元，其醚键的构型与立体化学对生物活性及理化性质，如代谢稳定性和溶解性，具有决定性的影响。尽管其结构看似简单，但其通用合成仍是有机化学中的经典难题。传统方法主要依赖离子型取代反应：双分子亲核取代反应对过渡态的空间拥挤极其敏感，当连接氧原子的两个碳上取代基增大时，反应速率会急剧下降；而单分子亲核取代反应则涉及高能碳正离子中间体，极易引发消除、重排等副反应，并导致立体化学信息丢失（图1a）。近年的过渡金属催化交叉偶联同样面临困境，醇的弱亲核性、金属烷氧基中间体的高碱性以及 C(sp³)–O 键还原消除的困难，限制了其效率和底物普适性（图1b）。因此，一种能规避上述缺陷、对空间位阻不敏感且能兼容复杂官能团的通用醚合成方法，一直是该领域的长期追求。 普林斯顿大学默克催化中心David W. C. MacMillan（2021年诺贝尔化学奖得主）课题组报道了一种基于自由基的新型二烷基醚合成范式。作者利用光氧化还原与钛协同催化，在温和条件下将羧酸衍生的氧化还原活性酯和醇转化为多种 二烷基醚（图1e）。该策略成功实现了包括 3°–2°、3°–1°、2°–2° 和 2°–1° 在内的多种取代模式的高效构建，且能兼容包括吡啶、嘧啶等敏感杂环和游离羟基在内的多种官能团。该平台还能实现复杂药物分子的后期功能化以及合成双环[1.1.1]戊烷等具有挑战性的生物电子等排体。这种通过“杂原子均裂取代”实现 C–O 键构筑的机制，为自由基化学与杂原子键构建提供了新的蓝图。相关论文以“Dialkyl ether synthesis through heteroatom homolytic substitution”为题，发表在Nature 上。 机理设计与验证： 这项研究的核心灵感源于自然界中细胞色素 P450 酶催化 C–H 键氧化的过程：该酶先进行氢原子攫取，随后通过外球自由基回弹，使碳自由基与铁结合的羟基发生均裂取代反应形成 C–O 键（图1c）。这启发作者思考：若能将这一外球机制应用于合成，使用金属烷氧基作为“自由基离去基团”与独立产生的碳自由基结合，或许能绕开经典的离子历程。为此，研究团队选择了钛作为理想金属。钛具有高亲氧性，能高效结合醇形成烷氧基，同时其 Ti(III)/Ti(IV) 氧化还原对又能参与单电子转移（图1d）。根据作者提出的催化循环（图2a），光激发态的光催化剂氧化 Ti(III) 生成 Ti(IV)，后者与醇结合形成关键的钛烷氧基中间体；同时，还原态的光催化剂将氧化还原活性酯还原脱羧，产生碳自由基；该自由基随后进攻钛烷氧基，通过杂原子均裂取代实现 C–O 成键并再生 Ti(III)。然而，钛烷氧基在蓝光下会发生配体到金属的电荷转移分解，为此作者将反应光源从常规蓝光调整为波长更长的青光，有效抑制了这一副反应，将模型产物的产率从 54% 显著提升至 81%（图2b）。 图1 | 反应设计。 (A) 使用传统取代反应合成二烷基醚所面临的挑战。(B) 金属催化的方法在通用性地合成二烷基醚方面尚未得到充分发展。(C) 受 CYP450 自由基回弹启发的仿生杂原子均裂取代反应，可以从自由基构建受阻的 C–O 键。(D) 钛基催化剂具备实现杂原子均裂取代所需的性质。(E) 钛催化杂原子均裂取代实现二烷基醚的通用合成。 机理实验与理论计算： 为了验证钛在成键步骤中的直接参与，研究者设计了一项精巧的立体化学实验。当利用手性底物在不同条件下进行反应时，有钛参与的条件下，产物具有明显的非对映选择性（2.2:1 d.r.）；而无钛或通过碳正离子途径的电化学反应则几乎没有选择性（约1.1:1 d.r.）。这强有力地证明了自由基与钛配位的烷氧基发生了立体专一的成键过程（图2c）。此外，研究者通过原位光核磁共振技术成功捕捉并追踪了钛烷氧基中间体的生成与消耗（图2d），并通过化学计量实验，在排除了碳正离子和碳负离子途径的还原性条件下，观察到了目标醚的生成，进一步确认了该转化经由自由基中间体（图2e）。密度泛函理论计算则显示，该均裂取代反应经历一个三中心过渡态（C…O…Ti），且反应能垒适中（ΔG‡ = 16.2 kcal mol⁻¹）、热力学上显著放热（ΔG = −10.6 kcal mol⁻¹），从理论层面证明了该路径的可行性（图2f）。 图2 | 机理研究。 (a) 提出的反应机理。(b) 使用青光照射可避免关键钛烷氧基物种的有害配体到金属电荷转移过程。(c) 钛在成键中的参与影响了产物的非对映异构体比例，以及与碳正离子途径的对比。(d) 光核磁共振谱显示反应过程中钛烷氧基的生成与消耗。(e) 化学计量实验证明自由基能与钛烷氧基发生杂原子均裂取代，形成相应的二烷基醚。(f) 密度泛函理论研究（B3LYP-D3/def2-TZVPP 基组）证明了自由基醚化反应的热力学可行性以及杂原子均裂取代步骤的过渡态；NPhth：邻苯二甲酰亚胺基，PC：光催化剂，RAE：氧化还原活性酯。 底物范围：多样化的取代模式： 该方法展现了极宽的底物普适性。首先，研究团队考察了由叔羧酸与伯醇构建 3°–1° 醚的体系（图3）。多种天然来源的醇，如香茅醇、D-半乳糖和丝氨酸衍生物，以及含吡啶、嘧啶等杂环的羧酸底物均能顺利反应（10、15–27、28–42），甚至包含对 Lewis 酸敏感的基团和张力环体系，都能以良好至优异的产率得到目标产物。在更富挑战性的 2°–2° 和 3°–2° 醚的合成中（图4），该方法同样表现卓越。许多在传统 SN2 反应中几乎无法实现的“大位阻-大位阻”组合，如环状仲醇与环状仲羧酸的偶联，均能以中等到良好的产率实现（48–57、58–72）。值得注意的是，对于含有多羟基的底物，该反应表现出优异的位点选择性，优先在取代基更少的醇羟基上成醚（73–76）。同时，含有α-手性中心的醇在反应后其立体化学构型得以完整保持（58–60、72），这再次印证了其非离子型的自由基机理。此外，该方法还能高效合成双环[1.1.1]戊烷醚类生物电子等排体（77–81），这些结构在传统离子型条件下极难获得。 图3 | 叔–伯醚底物范围。 所有产率均为分离产率。详细实验条件参见补充信息。DCE：二氯乙烷；4DPAIPN：1,3-二氰基-2,4,5,6-四(二苯氨基)苯，NPhth(OMe)：4-甲氧基邻苯二甲酰亚胺基，PC：光催化剂。 图4 | 不同取代模式二烷基醚的模块化构建。 所有产率均为分离产率。反应使用 4DPAIPN（5 或 10 mol%）、Cp₂TiCl₂（10 或 20 mol%）、Zn₃(PO₄)₂（0.75 当量）或[ZnCO₃]₂·[Zn(OH)₂]₃（0.5 当量）、氧化还原活性酯（RAE-H 或 RAE-OMe；1.0 或 3.0 当量）、醇（1–3 当量）在二氯乙烷（0.2 或 0.1 M）中于青光照射下进行。详细实验条件参见补充信息；TBDMS：叔丁基二甲基硅基。 复杂分子与药物后期修饰： 该方法的合成价值在复杂药物分子的后期修饰中得到了充分体现。在标准条件下，包括抗糖尿病药物阿格列汀（90）、降压药氯沙坦（91）、SGLT2 抑制剂恩格列净（92）、RU-58841（93）、非布司他（94）和鲁玛卡托（95）在内的多种结构复杂的药物或药物衍生物，均可直接进行醚化修饰，且产率良好（图5a、5b）。这一特性为药物化学家快速探索结构-活性关系、改善候选药物理化性质提供了强大的化学工具。为了验证其普适性，作者借助高通量实验技术，对商业可得的庞大醇类化合物空间进行了系统性评估（图5c）。作者分析了 Enamine 公司逾 55,000 种醇的数据库，通过降维映射构建了代表性化学空间图，并将实验测试的醇投影其中，结果显示该方法覆盖了广泛的化学空间区域。对于此前未被探索的区域，作者从中选取了代表性底物进行测试，八个底物中有七个成功以合成有用的产率得到目标产物。在 48 孔板矩阵筛选中，40 种底物组合的产率超过 30%，充分彰显了该平台在快速库合成和药物化学筛选中的巨大潜力。 图5 | 复杂底物范围与高通量实验。 所有产率均为分离产率。详细实验条件参见补充信息；HTE：高通量实验，RAE：氧化还原活性酯，Trt：三苯甲基。 总结与展望： 该工作成功开发了一种基于钛催化杂原子均裂取代的通用型 二烷基醚合成平台。它从根本上解决了因空间位阻导致的 C–O 键构建难题，实现了从简单原料到复杂药物分子的高效转化。这项研究的意义不仅在于提供了一种实用的合成工具，更在于它确立了杂原子均裂取代作为一种通用的自由基-杂原子成键范式。作者认为，这一机理蓝图有望启发未来更多基于自由基的新型催化体系开发，从而推动其他挑战性的杂原子-碳键构建反应的进步。