Silevertinib

在肺癌治疗领域，靶向治疗凭借“精准打击”癌细胞的优势，彻底改变了晚期肺癌患者的生存格局，让许多携带特定基因突变的患者实现了长期带瘤生存，生活质量也得到显著提升。但临床实践中，一个无法回避的问题始终困扰着患者和医护人员——靶向药耐药。当原本有效的药物逐渐失效，肿瘤再次进展，患者往往陷入焦虑与迷茫：耐药后该怎么办？备受关注的第四代靶向药是否已经问世，能成为新的“救命稻草”？ 本文将结合最新临床研究进展，客观解答这两个核心问题，既不夸大疗效，也不回避困境，为肺癌患者及家属提供科学、实用的参考，助力大家理性应对耐药难题，把握后续治疗方向。 一、先明确：什么是靶向药耐药？如何及时发现？ 要科学应对耐药，首先要清楚“耐药”的定义和早期信号。靶向药的作用机制是精准识别癌细胞上的特定基因突变（如EGFR、ALK等），阻断其生长增殖信号，从而抑制肿瘤发展。而耐药，本质上是癌细胞在药物压力下的“生存进化”——它们通过基因变异、通路切换等方式，逃避靶向药的打击，导致药物疗效下降或完全失效。（一）耐药的核心判断标准 临床中判断靶向药耐药，主要依据以下两类指标，需由医生综合评估，避免患者自行判断误判： 影像学标准：这是最核心的判断依据。通过胸部CT、全身PET-CT等检查，若发现肿瘤体积增大超过20%，或出现新的转移灶（如脑转移、骨转移、肝转移等），即可判定为“疾病进展”，大概率是耐药所致。 临床症状标准：原本被控制的肺癌症状再次出现或加重，比如咳嗽、咳痰、咯血、胸闷、气短等症状复发，或出现不明原因的体重下降、转移部位疼痛、乏力加重等，可能是耐药的早期信号，但需排除感染等其他因素。 肿瘤标志物标准：癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）等肿瘤标志物持续升高，且无法用其他原因解释，结合影像学检查，可辅助判断耐药趋势。但需注意，肿瘤标志物升高不等于确诊耐药，需进一步通过影像学确认。（二）耐药的常见时间的规律 耐药出现的时间因人而异，与靶向药种类、患者基因突变类型、身体状况等密切相关，没有固定的时间节点： EGFR突变患者：服用第一代靶向药（吉非替尼、厄洛替尼等），耐药多发生在用药10-14个月左右；服用第三代靶向药（奥希替尼等），中位无进展生存期可达18.9个月，耐药时间相对更长，但多数患者仍会在1-3年内出现耐药。 ALK融合患者：服用第一代ALK抑制剂（克唑替尼），耐药多在用药8-12个月；第二代、第三代ALK抑制剂（色瑞替尼、洛拉替尼等），耐药时间可延长至1-2年。 需要强调的是，部分患者可能在用药数月后就出现耐药，也有少数患者可维持3年以上的有效时间，不必因担心耐药而过度焦虑，规范复查、及时发现才是关键。 二、靶向药耐药后，核心应对步骤：先找原因，再定方案 耐药并非“无药可医”，恰恰相反，耐药后的治疗关键的是“精准定位耐药原因”，再针对性制定方案——盲目换药、停药，不仅无法控制肿瘤，还可能延误治疗时机，增加副作用风险。国际研究显示，高达87%的耐药患者能找到明确的耐药原因，其中46%的患者存在多种耐药机制叠加，这也决定了后续治疗需个体化制定。第一步：立即进行“二次基因检测”，锁定耐药元凶 靶向药耐药的本质是癌细胞基因发生了新的变化，只有通过基因检测，才能明确这些变化，找到耐药的核心原因。这也是耐药后最关键、最不能省略的一步，其意义在于明确耐药机制、发现新治疗靶点、指导后续治疗策略，同时评估肿瘤演变趋势。1. 检测方式选择：组织活检vs液体活检 组织活检：是基因检测的“金标准”。通过穿刺或手术获取肿瘤组织样本，检测结果最准确，能全面反映肿瘤的基因特征。但对于晚期、身体虚弱或无法进行穿刺的患者（如肿瘤位置特殊、存在大量转移），组织活检可能存在一定难度和风险。 液体活检：即通过抽血检测血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA），属于无创检测，操作简单、风险低，且能快速获得结果。最新国际研究证实，液体活检结果与组织活检高度一致，尤其适合无法进行组织活检的患者，可作为替代方案。但需注意，若血液中ctDNA含量过低，可能出现检测结果阴性（假阴性），此时可能需要重复检测或尝试组织活检。2. 检测范围选择：大Panel检测更具优势 建议选择“大Panel基因检测”（可同时检测数百个基因），而非单一靶点检测。因为耐药机制往往复杂，可能存在多种基因突变叠加，大Panel检测能更全面地捕捉耐药相关的基因变化，避免遗漏关键靶点，为后续联合治疗方案的制定提供更有力的支持。临床数据显示，约48%的耐药患者能通过二次检测找到明确的耐药靶点，32%的患者能找到对应的靶向治疗方案。3. 常见耐药原因及对应信号 不同基因突变类型的患者，耐药原因存在差异，以下是临床最常见的几种情况，帮助大家初步了解（最终需以基因检测结果为准）： EGFR突变患者耐药：这是最常见的耐药人群，约占肺癌靶向治疗人群的45%（亚洲患者）。主要耐药原因包括：① 出现新的EGFR突变（如C797S突变，约占三代药耐药的20%-30%）；② 其他基因扩增（如MET扩增，约占10%-20%）；③ 癌细胞类型转化（如转化为小细胞肺癌，约占5%-10%）；④ 其他基因突变（如TP53、MDM2/4突变，这两个基因出现在85%的耐药样本中，且呈互斥关系）。其中，TP53是人体“抑癌基因”，突变后会失去抑癌作用，导致癌细胞失控；MDM2/4异常则会抑制TP53功能，间接导致耐药。 ALK融合患者耐药：主要耐药原因包括：① ALK基因二次突变（如G1202R突变，是最常见的耐药突变）；② 其他基因扩增（如MET、EGFR扩增）；③ 通路激活（如PI3K/AKT/mTOR通路激活）。 无明确靶点耐药：部分患者二次检测未发现明确的耐药靶点，可能是多种耐药机制叠加，或肿瘤异质性导致，这类患者需考虑化疗、免疫治疗等其他方案。第二步：根据耐药原因，选择针对性治疗方案 结合基因检测结果，医生会根据不同的耐药机制，制定个体化治疗方案，核心原则是“精准打击”，避免“盲目治疗”。以下是目前临床常用的应对方案，按耐药类型分类说明，均为经过临床验证的成熟方案，不夸大疗效：（一）有明确新靶点：换用或联合靶向药 若二次检测发现明确的新耐药靶点，优先选择针对性的靶向药，或采用“联合靶向”方案，继续维持精准治疗的优势，副作用相对较小。 EGFR耐药后有明确靶点 C797S突变（单一突变）：可选择针对C797S突变的第四代靶向药（目前处于临床试验阶段，后文详细介绍），或采用“三代药+其他靶向药”联合方案。 C797S+T790M双突变：可尝试“一代靶向药+三代靶向药”联合治疗，部分患者可获得一定疗效。 MET扩增：采用“原有EGFR靶向药+MET抑制剂”联合方案，如奥希替尼联合赛沃替尼，临床数据显示，这种联合方案能有效控制肿瘤进展，且耐受性较好。 HER2突变：可选用抗HER2靶向药，如DS-8201（ADC药物），对HER2突变的耐药肺癌患者有一定疗效。 ALK耐药后有明确靶点 G1202R突变：可选用第三代ALK抑制剂洛拉替尼，或正在临床试验中的第四代ALK靶向药（如TRI-611）。 其他ALK二次突变：可换用不同代际的ALK抑制剂，或采用“ALK抑制剂+MET抑制剂”联合方案。（二）无明确靶点：化疗、免疫治疗或联合治疗 若二次检测未发现明确靶点，或耐药机制复杂（多种靶点叠加），则需放弃单纯靶向治疗，转向化疗、免疫治疗，或多种治疗方式联合，这也是目前临床中针对这类耐药患者的主要治疗路径。 化疗：是晚期肺癌耐药后的“基础治疗方案”，能有效杀灭快速增殖的癌细胞，控制肿瘤进展，延长患者生存期。常用化疗药物包括培美曲塞、紫杉醇、顺铂、卡铂等，医生会根据患者的身体状况、既往治疗史，制定合适的化疗方案。化疗的缺点是副作用相对较大（如恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制等），但随着辅助药物的发展，副作用已能得到较好的控制，多数患者可耐受。对于身体虚弱的患者，可采用“低剂量化疗”，降低副作用风险。 免疫治疗：近年来成为肺癌治疗的“新方向”，尤其适合无明确靶点的耐药患者。其作用机制是激活人体自身的免疫系统，让免疫细胞主动攻击癌细胞，具有疗效持久、副作用小（多为皮疹、腹泻、甲状腺功能异常等）的优势。常用免疫治疗药物包括PD-1抑制剂（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等）、PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗、度伐利尤单抗等）。但免疫治疗并非对所有患者有效，需通过PD-L1检测、TMB检测等评估获益概率，PD-L1高表达的患者，免疫治疗效果相对更好。 联合治疗：为了提升疗效，临床常采用“化疗+免疫治疗”“免疫治疗+抗血管生成治疗”等联合方案。例如，化疗联合PD-1抑制剂，能协同发挥作用，提高肿瘤控制率；免疫治疗联合贝伐珠单抗（抗血管生成药物），可通过抑制肿瘤血管生成，增强免疫治疗的效果。此外，“Dato-DXd（新型ADC药物）+奥希替尼”的联合方案，在奥希替尼耐药患者中取得了令人振奋的结果，6mg/kg剂量组的中位缓解持续时间达到20.5个月，且副作用可控。（三）特殊情况：癌细胞类型转化（如小细胞肺癌转化） 部分EGFR、ALK突变患者耐药后，癌细胞会从非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌，这类情况治疗难度较大，需按照小细胞肺癌的治疗方案进行，主要以化疗为主（如依托泊苷+顺铂），部分患者可联合免疫治疗。研究发现，这类转化的肿瘤中，PI3K、SOX2、MYC等基因异常活跃，可能是转化的关键推手，未来有望针对这些基因开发针对性治疗方案。第三步：做好生活管理，提升治疗耐受性 耐药后，治疗方案往往更复杂，患者可能面临更多副作用，此时良好的生活管理，能有效提升身体耐受性，帮助患者更好地完成治疗，改善生活质量。 饮食管理：遵循“易消化、高蛋白、高维生素”的原则，多吃鸡蛋、瘦肉、鱼肉、新鲜蔬果等，补充身体所需营养，增强免疫力；避免辛辣、油腻、生冷食物，减少肠胃刺激；少食多餐，避免暴饮暴食，尤其化疗期间，可减轻恶心、呕吐等不适。同时，增加抗氧化维生素的摄入，注意食物温度，防止过凉引起腹泻。 作息管理：保证充足的睡眠，避免熬夜、过度劳累，每天睡眠时间不少于7-8小时，让身体得到充分休息，有助于恢复体力。 情绪管理：耐药后，患者容易出现焦虑、抑郁、绝望等负面情绪，而不良情绪会影响身体免疫力，不利于治疗。建议患者多与家属、医护人员沟通，释放负面情绪；也可通过听音乐、看电影、散步等方式，缓解压力，保持积极乐观的心态——耐药是肺癌靶向治疗的常见过程，而非“终点”，积极配合治疗，仍有机会控制病情。 副作用管理：若出现皮疹、腹泻、乏力等副作用，及时告知医生，不要自行停药或调整剂量。医生会根据副作用的严重程度，给予相应的处理（如皮疹可外用药膏，腹泻可服用止泻药），多数副作用可得到有效控制。 三、重点解答：有没有第四代靶向药？现状如何？ 这是耐药患者最关心的问题。目前，第四代靶向药仍处于“临床试验阶段”，尚未有任何一款第四代靶向药正式获批上市，无法作为常规治疗方案使用。但随着研发的加速，多款第四代靶向药已进入临床阶段，取得了初步的积极数据，为耐药患者带来了新的希望。 需要特别强调：以下介绍的第四代靶向药均为“临床试验阶段”的药物，疗效和安全性仍需更多临床数据验证，且存在一定的适用人群限制，患者不能自行购买使用，只能通过参与临床试验获得用药机会，切勿轻信“已上市”“可代购”等虚假信息，避免上当受骗。（一）第四代靶向药的核心特点 第四代靶向药的研发核心，是针对第三代靶向药（如奥希替尼）的耐药机制，尤其是最常见的C797S突变、ALK G1202R突变等，具有以下特点： 精准针对第三代靶向药的耐药靶点，能有效阻断耐药癌细胞的生长信号； 部分药物具有“广谱性”，可同时覆盖多种耐药突变，适用人群更广泛； 部分药物能穿透血脑屏障，对脑转移患者有较好的治疗效果（脑转移是肺癌耐药后常见的转移部位，治疗难度较大）； 副作用相对温和，与前几代靶向药类似，主要为皮疹、腹泻、乏力等，患者耐受性较好。（二）已进入临床试验的主要第四代靶向药 目前，国内外已有多款第四代靶向药进入I/II期临床试验，主要分为EGFR第四代靶向药和ALK第四代靶向药，以下是临床进展较快、关注度较高的几款药物，详细介绍其适用人群、临床数据和入组条件，供患者参考（具体以临床试验官方信息为准）：1. EGFR第四代靶向药（针对EGFR耐药，尤其是C797S突变） HS-10375（国产，豪森药业研发） 药物特点：口服、高选择性EGFR抑制剂，专门针对EGFR C797S突变，是国产第四代靶向药中进展较快的一款。 临床数据：2025年6月公布的I期临床试验数据显示，在28例多线治疗（均接受过三代TKI治疗）的患者中，150mg/天剂量组显示出可控的安全性；其中1例五线治疗失败的患者，用药后肿瘤明显缩小，体现出一定的抗肿瘤活性。 适用人群：经组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，标准治疗无效、不可及或不耐受，且必须检测出EGFR C797S突变；ECOG体能状态评分0-1分（生活可自理），预期寿命大于12周。 排除标准：既往或当前接受过其他EGFR C797S抑制剂治疗；有未控制的脑转移（已治疗且稳定的可入组）；存在严重器官功能不全。 开展中心：中国多家三甲医院（具体可咨询医学助理）。 DZD6008（国产，迪哲医药研发） 药物特点：口服EGFR-TKI，最大突破是不局限于C797S单一突变，能有效抑制包括L718Q、L792H、G724S在内的多种EGFR耐药突变；同时具有100%血脑屏障穿透率，对脑转移患者效果显著。 临床数据：ASCO 2023公布的I期数据显示，在12例EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者中（中位治疗线数5线，范围2-8线），全部接受过EGFR-TKI和化疗，11例用过三代TKI，83.3%的患者靶病灶缩小；脑转移患者中观察到明确疗效，最长治疗持续时间超过6个月；所有剂量组均未发生剂量限制性毒性，未达到最大耐受剂量，安全性良好。 适用人群：设有两个关键队列——队列一（广泛耐药患者）：≤三线治疗，对TKI和化疗均耐药的EGFR敏感突变肺腺癌（不要求C797S突变），采用DZD6008+多西他赛化疗；队列二（C797S明确突变患者）：≤三线治疗，已知C797S突变且仅用过一种三代TKI后进展或不耐受，采用DZD6008口服单药。患者年龄≥18岁，ECOG体能状态评分0-2分，心、肝、肾等主要器官功能基本正常；允许有脑转移（需经过治疗且病情稳定至少4周，或无脑转移相关症状）。 开展中心：覆盖全国十个省市顶尖肿瘤中心。 WSD0922-Fu（国产，威尚生物研发） 药物特点：具有穿透血脑屏障潜力的第四代EGFR/EGFRvIII靶向抑制剂，拟开发适应症为非小细胞肺癌神经中枢转移及脑部肿瘤，能克服多种一线、三代EGFR抑制剂耐药机制，尤其针对C797S耐药突变患者。 临床数据：在经奥希替尼治疗后出现非小细胞肺癌神经中枢转移的患者中，160mg Bid剂量组的5例患者全部获益，客观缓解率达60%（颅内、颅外均有效）；同时对EGFRvIII驱动的复发脑胶质母细胞瘤也有效。 适用人群：经一线三代EGFR抑制剂（包括奥希替尼、伏美替尼、阿美替尼、贝福替尼）治疗后进展的晚期/转移性非小细胞肺癌，且携带EGFR基因C797S突变；特别适合有脑转移或脑膜转移的患者；经病理学确诊，有可测量病灶。 开展中心：中国开展I/II期临床研究，同时在美国、法国、加拿大等全球约20家临床中心开展II期临床试验。 BDTX-1535（美国，Black Diamond Therapeutics研发） 药物特点：靶向非经典EGFR突变，与其他第四代EGFR靶向药相比，其独特之处在于针对非经典突变，适用人群更具针对性。 临床数据：I期临床试验中，客观缓解率达50%，疾病控制率100%；II期临床试验针对非经典突变，初步缓解率42%，数据稳步推进；对多种EGFR突变类型有效，包括一些罕见突变。 适用人群：EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者，对三代TKI耐药后检出非经典突变（如G719X、S768I、L861Q等）；ECOG评分0-1分，有可测量病灶。 JIN-A02（韩国，JIN INNO PHARMACEUTICAL研发） 药物特点：国际多中心研发的第四代EGFR-TKI，靶向EGFR C797S、T790M及19号外显子缺失突变，正在韩国、美国、泰国和中国同步开展I/II期临床试验。 临床数据：50mg剂量组中，有患者肿瘤缩小77.3%，持续13个周期，疗效亮眼。 适用人群：EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌，接受标准抗肿瘤治疗（包括获批的EGFR-TKI治疗和/或不超过一个方案的含铂化疗）后出现疾病进展；携带EGFR C797S或T790M突变；特别关注脑转移患者（设有专门的脑转移研究组）。2. ALK第四代靶向药（针对ALK耐药，尤其是G1202R突变） TRI-611（国际研发） 药物特点：分子胶降解剂，通过结合E3连接酶cereblon，利用人体蛋白降解系统清除ALK融合蛋白（不依赖激酶活性位点），可穿透血脑屏障，有望克服现有TKI耐药及脑转移难题。2026年4月，该药物获得美国FDA快速通道资格认定，针对既往接受过≥2种ALK靶向药治疗的耐药患者，研发进程加速。 临床数据：目前全球I/II期临床试验已启动，首位患者入组，试验分剂量递增（入组接受过2-3种ALK TKI治疗者）与扩展阶段，主要评估安全性、客观缓解率及生存期等指标，暂无具体临床数据公布。 适用人群：既往接受过≥2种ALK靶向药治疗的ALK阳性非小细胞肺癌耐药患者。（三）患者如何参与第四代靶向药临床试验？ 对于耐药后无合适常规治疗方案的患者，参与第四代靶向药临床试验，是获得最新治疗机会的重要途径。参与临床试验的核心流程和注意事项如下： 寻找合适的临床试验：可通过以下渠道获取信息：① 咨询主治医生，医生会根据患者的基因突变类型、治疗史，推荐合适的临床试验；② 登录“中国药物临床试验登记与信息公示平台”“ClinicalTrials.gov”等官方网站，搜索相关临床试验信息；③ 联系国内大型肿瘤医院（如中国医学科学院肿瘤医院、上海交通大学医学院附属胸科医院等）的临床试验中心，咨询最新招募信息。 评估入组资格：每个临床试验都有明确的“入组标准”和“排除标准”（如年龄、基因突变类型、身体状况、既往治疗史等），患者需提供详细的病历资料、基因检测报告、检查结果等，由临床试验团队评估是否符合入组条件。 签署知情同意书：符合入组条件后，患者需签署知情同意书，明确了解临床试验的目的、流程、潜在风险（如副作用、疗效不确定等）和获益（如免费获得药物治疗、免费进行相关检查等），自愿参与临床试验。 参与临床试验并随访：入组后，患者将按照临床试验方案接受治疗（如口服试验药物），并定期返回医院进行复查（如影像学检查、血液检查等），医生会监测药物疗效和副作用，及时调整治疗方案。临床试验期间，若出现严重副作用或疾病进展，患者可随时退出临床试验。 需要注意：临床试验并非“免费治疗”那么简单，存在一定的风险（如药物疗效不佳、副作用超出预期等），患者需结合自身情况，在医生的指导下理性选择，切勿盲目参与。 四、耐药后常见误区，一定要避开 面对耐药，患者和家属容易陷入一些误区，不仅无法帮助治疗，还可能延误病情，以下是最常见的4个误区，务必避开：误区1：发现耐药后，立即停药或自行换药 耐药是一个渐进的过程，并非药物突然完全失效。发现肿瘤进展后，切勿立即停药或自行更换其他靶向药、化疗药——自行停药可能导致肿瘤快速进展，自行换药可能因不对症而无效，还会增加副作用风险。正确的做法是：及时告知主治医生，通过二次基因检测明确耐药原因，由医生制定针对性的治疗方案，逐步调整用药。误区2：拒绝二次基因检测，凭经验换药 部分患者认为“二次基因检测浪费钱、没用”，选择凭经验换药（如从奥希替尼换成吉非替尼），这种做法是错误的。耐药机制复杂，不同患者的耐药原因差异很大，仅凭经验换药，命中率极低，多数情况下会延误治疗时机。二次基因检测是耐药后精准治疗的前提，即使检测结果为阴性，也能为医生提供“排除靶向治疗、选择化疗/免疫治疗”的依据，具有重要意义。误区3：轻信“偏方”“特效药”，放弃常规治疗 耐药后，部分患者急于求成，容易轻信网络上的“偏方”“特效药”“进口神药”等虚假信息，花费大量金钱购买，不仅没有疗效，还可能延误常规治疗，甚至因药物副作用损伤身体。目前，针对耐药的常规治疗方案（化疗、免疫治疗、联合治疗等），是经过大量临床验证的有效方案，能切实延长患者生存期、改善生活质量，是患者的首选。误区4：认为第四代靶向药已上市，可自行购买使用 目前，所有第四代靶向药均处于临床试验阶段，尚未正式获批上市，无法在药店、医院购买，也没有正规的代购渠道。任何声称“第四代靶向药已上市”“可代购”的信息，均为虚假信息，切勿轻信，以免上当受骗，损害身体健康。 五、总结与寄语 肺癌靶向药耐药，是靶向治疗过程中不可避免的挑战，但绝对不是“生命的终点”，而是“治疗的新阶段”。面对耐药，核心是“不恐慌、不盲目、找方法”： 第一步，及时发现耐药信号，定期复查，避免延误；第二步，尽快进行二次基因检测，明确耐药原因，这是精准治疗的前提；第三步，在医生的指导下，根据耐药原因选择合适的治疗方案（靶向联合、化疗、免疫治疗等）；第四步，做好生活管理，保持积极心态，配合治疗。 关于第四代靶向药，目前虽未正式上市，但多款药物已进入临床试验，取得了初步的积极数据，未来有望成为耐药患者的新选择。对于符合条件的患者，参与临床试验是获得最新治疗机会的重要途径，但需理性看待，在医生指导下选择。 肺癌治疗是一场“持久战”，靶向药耐药只是其中的一个“关卡”。随着医学技术的不断进步，新的药物、新的治疗方案不断涌现，越来越多的耐药患者能获得更长的生存期、更好的生活质量。希望每一位肺癌患者及家属，都能理性应对耐药，坚定信心，与医护人员并肩作战，共同对抗癌症，守护生命的希望。 药至诚 往期推荐 RECOMMEND 升血小板药物大盘点：适用人群、副作用、注意事项！ 各癌种进口仿制靶向药汇总：疗效、价格、区别全讲清！ 先搞懂：哪些肺癌患者能用靶向药？ 分享 收藏 点赞 在看

2026年美国癌症研究协会(AACR)年会公布了一项正在开展的首次人体Ⅰa期REACH-EGFR研究数据，港安健康国际医疗介绍，新一代非共价EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)  VRN110755在EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者(包括携带C797S突变的患者)中，于不同剂量水平均展现出深度且稳定的抗肿瘤活性。 港安健康科普    尽管第一代、第二代和第三代EGFR  TKIs已改变NSCLC治疗格局，但在获得性耐药与中枢神经系统转移场景下，仍存在大量未满足需求。VRN110755是一款强效、具备脑穿透性的EGFR抑制剂，设计上可选择性靶向EGFR致癌突变，而非野生型EGFR及其他激酶。该药物研发目标是覆盖常见与罕见EGFR驱动突变，包括Osimertinib治疗后出现的C797S介导耐药。 临床前模型中，VRN110755展现出强劲的全身与颅内抗肿瘤活性，其药代动力学与安全性特征支持每日一次口服给药，验证了其颅内靶点结合能力可能超越Osimertinib的假设。此外，2025年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(ESMOAsiaCongress)公布的VRN110755Ⅰ/Ⅱ期试验数据显示，在80mg及以上剂量下，该药用于经多线治疗患者(n=21)的ORR为19%，DCR为90%。这些数据证实了该药物在TKI耐药、EGFRC797S突变NSCLC中的活性与高脑通透性。 VRN110755临床研究概述 REACH-EGFR研究入组年龄≥18岁、经证实存在EGFR突变、符合RECIST1.1标准的可测量病灶、既往接受EGFR  TKI治疗后疾病进展、ECOG体能状态评分为0或1分的NSCLC患者。研究评估10个剂量组，从10mg至640mg，80mg以上剂量组共30例患者，采用21天周期的DLT评估期，允许患者内剂量递增。研究还设置160mg、240mg、320mg、400mg剂量扩展队列;480mg剂量组在剂量递增方案中已完成入组。 研究主要终点为DLT发生率;次要终点包括不良事件(AEs)发生率、PK、ORR、缓解持续时间、DCR、无进展生存期(PFS)、颅内ORR/PFS;研究还在一个或多个时间点评估ctDNA。值得注意的是，截至2026年3月10日数据截止日，Ⅱ期推荐剂量(RP2D)尚未确定。 截至数据截止日，VRN110755单药队列共入组65例患者，中位年龄60岁(范围45–87岁);多数为女性(66%)、亚裔(98%);ECOG体能状态评分0分与1分的患者分别占43%与57%。港安健康国际医疗补充，基线时45%的患者存在中枢神经系统转移，其中脑转移38%、软脑膜转移2%、同时存在脑与软脑膜转移5%。患者既往接受过中位3线系统性治疗(范围1–6线)。 整体队列EGFR突变类型分布如下：经典突变(Del19或L858R，无C797S)：45%；经典突变+C797S：11%；经典突变+T790M：9%；非经典突变：8%；非经典突变+T790M：2%；其他突变：25%。 VRN110755临床治疗数据 在8例确证EGFR突变的疗效可评估患者中，7例达到部分缓解(PR)，确证客观缓解率(ORR)为87.5%。在整体经多线治疗的患者人群中，以VRN110755单药作为三线及以上治疗、剂量160mg至400mg的患者(n=65)，ORR为25.8%，疾病控制率(DCR)为96.8%。最佳疗效包括PR(n=8)、疾病稳定(SD;n=21)和疾病进展(PD;n=1)。 在最高480mg的所有剂量水平均未观察到剂量限制性毒性(DLT)，治疗患者中未出现有临床意义的QT间期延长或间质性肺病。目前研究仍在进行中，这些数据支持继续优化剂量，并在多个队列开展Ⅰb期扩展研究。 在所有剂量队列中，包括携带C797S及至少一种其他EGFR突变的患者，既往TKI治疗方案包括Dacomitinib联合Osimertinib、Osimertinib单药、Lazertinib联合Osimertinib、Afatinib联合Lazertinib、高剂量Osimertinib单药等。40mg至400mg剂量组有7例患者最佳疗效为PR，320mg剂量组1例患者最佳疗效为疾病进展。靶病灶较基线的最佳变化百分比约为-41%至-54.5%。 港安健康国际医疗指出，值得关注的是，两项独立早期临床数据集均报告了C797S突变NSCLC患者的缓解情况：VRN110755Ⅰ期数据(n=8)中，7例患者最佳疗效为PR(87.5%)，0例SD，1例PD(12.5%);与之对比，评估Silevertinib(BDTX-1535)的Ⅱ期BDTX-1535-101试验(NCT05256290)数据显示，可评估患者(n=9)中4例最佳疗效为PR(44.4%)，5例为SD(55.5%)。 分子疗效评估显示，6例可评估患者均出现循环肿瘤DNA(ctDNA)下降，其中5例实现ctDNA完全清除。40mg至320mg剂量组，从基线至第1周期第15天，ctDNA变异等位基因频率均出现显著下降，与EGFR靶向抑制作用一致。该药药代动力学(PK)特征显示全身暴露量呈剂量比例性，160mg剂量开始血浆浓度即超过相关EGFR突变的半抑制浓度(IC50)。PK/药效学关系显示出强劲的应答，与观察到的临床活性一致。VRN110755单药安全性特征 VRN110755整体安全性良好，与已获批的Osimertinib及其他第三代EGFR  TKIs相比更具优势。整体人群(n=65)中，60%的患者出现任意级别治疗相关不良事件(TRAEs)，其中≥3级TRAEs占2%;所有剂量组均未报告4级TRAEs。最常见TRAEs为口腔炎、皮疹、皮肤干燥、瘙痒、腹泻、食欲减退、恶心与乏力。 各剂量组任意级别AEs发生率如下：10mg(n=3)：33%；20mg(n=4)：50%；40mg(n=3)：33%；80mg(n=12)：25%；160mg(n=13)：54%；240mg(n=14)：86%；320mg(n=7)：57%；400mg(n=5)：100%；480mg(n=4)：100%。 VRN110755(80mg至480mg;n=55)与Osimertinib(80mg;n=201)的安全性对比显示，VRN110755在口腔炎、皮疹、皮肤干燥、瘙痒、腹泻、食欲减退、恶心、乏力的任意级别及≥2级发生率均更低。研究者指出，这一结果支持VRN110755相较于当前第三代标准药物的耐受性优势。 港安健康温馨提示：VRN110755旨在选择性抑制突变型EGFR（包括C797S），具备脑穿透性，可解决获得性耐药与中枢神经系统（CNS）转移问题，有望在颅内靶点结合方面优于Osimertinib。期待这款疗法能够获得更好的试验结果，尽快获批并应用于临床，造福更多非小细胞肺癌患者。想要了解更多关于肿瘤治疗新方法，具体可咨询港安健康国际医疗。 参考来源 Jung H-r, Lee J, Ahn M-J, et al. VRN110755: a next-generation non-covalent  EGFR tyrosine kinase inhibitor for EGFR-mutated NSCLC. Presented at: 2026 AACR  Annual Meeting; April 17-22, 2026; San Diego, CA. Abstract LB336. Ahn M-J, Lee KH, Shim BY, et al. Safety profile and anti-tumor efficacy of  VRN110755, a highly selective, brain penetrant EGFR inhibitor for patients with  EGFR-driven non-small cell lung cancer. Ann Oncol. 2025;36(suppl 4):S2106.  doi:10.1016/j.annonc.2025.10.680 （声明：文中图片来源于网络共享，如涉及侵权请联系作者删除处理） 港安健康国际医疗，专业健康管理服务机构，总部设在中国深圳。公司在美国、日本、德国以及中国香港、中国澳门、中国台湾地区设有服务机构，为客户提供一站式的健康管理咨询服务 。 港安健康国际医疗，着重打造华人海外健康圈概念，依托中国港澳台地区优势医疗资源，整合欧美权威医疗机构，共同打造国内跨境就医服务品牌。港安健康国际医疗与包括中国香港、中国澳门、中国台湾地区以及美国、日本、德国等多家大型医院和专业医疗机构实现合作，并实现专人全程陪同的健康管理服务体系，服务足迹遍布世界10余个国家和地区。 更多资讯请持续关注【港安健康】 港安健康国际医疗 官方网站： www.hkhgg.com 港安健康国际医疗，十余年专注健康管理事业，得到了包括中央广播电视总台、人民日报海外版、香港文汇报、南方日报等多家中央和地方媒体的报道和支持。 港安健康国际医疗创立至今，秉承“慈心仁爱，救死扶伤”的服务理念，始终以为国人提供优质专业的健康管理服务为己任，不断整合国际先进的医疗技术、医学专家和健康理念，为国人健康保驾护航。