A Phase 0/1 Study of BDTX-1535 in Recurrent High-Grade Glioma (HGG) and Newly Diagnosed Glioblastoma (nGBM) Participants With EGFR Alterations or Fusions Scheduled for Resection to Evaluate Central Nervous System (CNS) Penetration With PK-triggered Expansion Cohort

This study will administer the investigational drug, BDTX-1535 to eligible patients with recurrent high-grade glioma (HGG) and newly-diagnosed glioblastoma (nGBM). BDTX-1535 was designed to block a growth signal important to some cancers. BDTX-1535 is being tested in this study to see if it can be given safely to people who have tumors that can be dependent on that growth signal because of changes in a protein called EGFR. These gene changes are called amplifications, mutations, fusions or alterations and are found only in the tumors.
The study design includes a Phase 0 component with PK/PD-trigger for participant enrollment into an Expansion Phase 1 component. The primary objective of the Phase 0 component is to evaluate the PK endpoints of BDTX-1535. The primary objective of the Phase 1 component is to establish the safe dose of BDTX-1535 to be used in participants with a specified treatment regimen, three of which include standard of care radiotherapy for nGBM participants.

开始日期2023-10-18

申办/合作机构

St. Joseph's Hospital

[+1]

NCT05256290

/ Active, not recruiting临床1/2期

A Phase 1/2 Study to Assess BDTX-1535, an Oral EGFR Inhibitor, in Patients With Glioblastoma or Non-Small Cell Lung Cancer

BDTX-1535-101 is an open-label, Phase 1 dose escalation and Phase 2 multiple cohort study designed to evaluate the safety, pharmacokinetics (PK), optimal dosage, central nervous system (CNS) activity, and antitumor activity of silevertinib (BDTX-1535). The study population comprises adults with either advanced/metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) with non-classical or acquired epidermal growth factor receptor (EGFR) resistance (EGFR C797S) mutations with or without CNS disease (in Phase 1 and Phase 2), or glioblastoma (GBM) expressing EGFR alterations (Phase 1 only). All patients will self-administer silevertinib (BDTX-1535) monotherapy by mouth in 21-day cycles.
Phase 1 enrollment is now complete. Phase 2 is currently ongoing.

开始日期2022-03-31

申办/合作机构

Black Diamond Therapeutics, Inc.

100 项与 Silevertinib 相关的临床结果

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2025-06-01·BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY

A clinical review on third and fourth generation EGFR tyrosine kinase inhibitors for the treatment of non-small cell lung cancer

Review

作者: Patel, Harun M ; Patil, Chandragouda R ; Gawli, Chandrakant S

"Epidermal growth factor receptor (EGFR)" mutations are pivotal in the pathogenesis of "Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)," which is associated with high morbidity and mortality rates. The advent of third and fourth-generation EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) has significantly advanced the therapeutic landscape for EGFR-mutant NSCLC, particularly in overcoming resistance mutations such as T790M and C797S. This review delves into the current clinical status, efficacy, safety profiles, and regulatory approvals of third-generation EGFR TKIs, including Osimertinib, Lazertinib, Furmonertinib, Aumolertinib, Rezivertinib, Befotertinib, Sunvozertinib. Furthermore, it explores emerging fourth-generation EGFR TKIs designed to address resistance mechanisms beyond those targeted by their predecessors. Notable fourth-generation candidates such as TQB3804, BPI-361175, BDTX-1535, WJ13404, QLH11811, H002, HS-10375, BBT-207, JIN-A02, and HS-10504 are highlighted for their potential to overcome the C797S mutation. The review emphasizes the importance of these advanced inhibitors in enhancing "progression-free survival and overall survival rates". By evaluating the therapeutic potential and limitations of these EGFR TKIs, this review aims to guide future research in the management of EGFR-mutant NSCLC. This acts as guiding beacon for the strategic design and development of third and fourth generation EGFR-TK inhibitors to overcome the drug resistance hurdles in the development of EGFR-TK inhibitors.

2024-11-01·Translational Cancer Research

Targeting C797S mutations and beyond in non-small cell lung cancer—a mini-review

Review

作者: Fenchel, Klaus ; Dempke, Wolfram C M

Non-small cell lung cancer (NSCLC) represents over 80% of lung cancer cases and has a high mortality worldwide, however, targeting common epidermal growth-factor receptor (EGFR) alterations (i.e., del19, L858R) has provided a paradigm shift in the treatment of NSCLC. Uncommon EGFR mutations, however, show variable efficacy to EGFR-targeted drugs depending on the molecular alterations within exons 18-21 which underlying biological mechanism are far from being clear. The substitution mutations of G719X in exon 18, L861Q in exon 21, S768I in exon 20, and exon 20 insertions are the most frequent mutations among the uncommon mutations. The development of fourth-generation EGFR-tyrosine kinase inhibitor (TKIs) has gained increased interest as these drugs are able to inhibit resistance mutations (e.g., C797S) often detected in NSCLC patients' resistance to third-generation EGFR TKIs. BDTX-1535 is an orally bioavailable, brain-penetrating, mutation-selective, irreversible EGFR inhibitor with significant antitumour activity in NSCLCs and glioblastomas (phase I/II trials ongoing). It is a fourth-generation EGFR inhibitor that was found to overcome resistance to osimertinib in preclinical models and has shown promising activity in NSCLC patients harbouring C797S mutations. In experimental models BDTX-1535 was found to inhibit all common EGFR mutations and more than 50 of uncommon mutations including T790M, C797S, L718X, E709X, S784F, V834L and A289V, however, exon 20 insertions are inhibited to a much lesser extent. In addition, mutations in the extracellular domain of the EGF receptor (e.g., EGFRvII, III, IV) can be blocked as well. It should be noted that in up to 50% of all NSCLC patients who progress following osimertinib or other EGFR TKI therapy no underlying resistance mechanism can be identified suggesting that non-mutational signal transduction pathways may also be operative, and intratumoural heterogeneity has been found to be a major contributor to resistance and it consists of three main mechanisms: (I) drug-tolerant persister (DTP) cells, (II) chromosomal instability, and (III) extrachromosomal extracellular DNA (ecDNA) (seen in over 50% of NSCLCs) suggesting that novel EGFR TKIs will include many challenges in sufficiently targeting on-target resistance mechanisms. The development of novel drugs that can overcome TKI resistance in NSCLC patients harbouring the C797S mutation and beyond is, therefore, eagerly warranted.

2021-12-01·Cancer discovery1区 · 医学

BDTX-1535 Goes after Osimertinib Resistance

1区 · 医学

Article

Abstract:

According to a preclinical report, the investigational tyrosine kinase inhibitor BDTX-1535 may mitigate resistance to osimertinib, the standard of care for EGFR-mutant non–small cell lung cancer. It could also potentially treat central nervous system metastases, having shown preclinical efficacy in glioblastoma.

项与 Silevertinib 相关的新闻（医药）

2025-06-23

·CPHI制药在线

老靶点EGFR在肺癌领域的创新韧性

关注并星标CPHI制药在线近日，翰森制药宣布，其第三代EGFR-TKI阿美替尼（Aumseqa）的上市许可申请，已获英国药品和健康产品管理局 (MHRA）批准，作为单药治疗成人局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）且具有激活的EGFR突变的患者的一线治疗，以及成人局部晚期或转移性EGFR T790M突变阳性NSCLC患者的治疗，成为首个出海欧洲的中国原研三代EGFR-TKI。从NDA受理到获批，阿美替尼历经了三年的漫长等待。阿美替尼的成功出海，再次彰显了EGFR这一老靶点的创新韧性。EGFR的作用机制EGFR（表皮生长因子受体）是一个跨膜酪氨酸激酶受体，对于细胞增殖、迁移、分化等都发挥着关键作用。当EGFR与表皮生长因子（EGF）结合后，可参与细胞正常生长和分裂，是人体表皮细胞的调控开关。TKI（酪氨酸激酶抑制剂）是一组通过多种抑制模式破坏蛋白激酶信号转导通路的药物。EGFR-TKI可通过竞争性抑制EGFR的ATP结合位点，阻断EGFR的自磷酸化和下游信号通路的激活，实现抑制肿瘤细胞的增殖、存活和诱导肿瘤细胞凋亡的治疗目的。EGFR基因在非小细胞肺癌（NSCLC）中的总体发生率为17.2%。但在包括中国在内的东南亚地区，其发生率则高达40%-60%。因此，EGFR-TKI成为NSCLC领域的主流治疗药物。从EGFR发现至今，EGFR-TKI已历经三代更迭。如今，第四代已箭在弦上，另外还有其他技术路线产品正在临床阶段。EGFR-TKI的造富能力有多强？2002年，阿斯利康的吉非替尼（Gefitinib）在日本获批上市，开启了EGFR-TKI时代。目前，已经历三代更迭，代表产品分别是：第一代：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；第二代：阿法替尼、达可替尼；第三代：奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、奥莫替尼、兰泽替尼、瑞齐替尼。吉非替尼上市首年销售额便达到6700万美元，2003年获FDA批准上市，销售额暴涨240%，高达2.28亿美元。罗氏的厄洛替尼于2004年获得FDA批准后，销售额也一路高涨，2013年达到销售额巅峰13.39亿法郎（14.58亿美元）。2015年11月，阿斯利康的奥希替尼（Tagrisso）获FDA批准上市，用于单药一线治疗外显子19缺失（EGFR ex19del）或外显子21 L858R突变（EGFR ex21 L858R）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，开启了三代EGFR-TKI治疗时代。目前，该药物已获批5项适应症。奥希替尼自上市以来销售额稳步上升，2018年被批准一线疗法后销售额突飞猛进，2021年首次突破50亿美元大关，2023年全球销售额达到57.99亿美元，2024年全球销售额达到65.80亿美元，成为阿斯利康第二大畅销药。成立于2003年的贝达药业，更是凭借中国第一个自主研发的EGFR-TKI-盐酸埃克替尼（商品名：凯美纳），成为国内首个销售额破十亿的创新药。目前成为主流的三代EGFR-TKI依然面临着严峻的肿瘤耐药挑战，在经奥希替尼二线治疗后出现耐药的NSCLC患者中，大约10%-26%的患者存在EGFR C797S耐药性突变。EGFR-TKI与肺癌的对抗之战已然来到第四阶段。"后EGFR时代"之战目前第四代EGFR-TKI大战已经打响，全球约有20多款四代EGFR-TKI进入临床，其中以Black Diamond Therapeutics的BDTX-1535的数据最为亮眼。BDTX-1535是一种中枢神经系统渗透剂第四代不可逆（共价）EGFR抑制剂，可靶向第三代EGFR TKI获得性和内在耐药性突变，对野生型EGFR有选择性，同时有很好的渗脑作用。在II期研究中，接受每日1次200mg BDTX-1535治疗的EGFR突变型NSCLC患者有42%（8/19）实现了客观缓解（ORR）。为了克服EGFR-TKI耐药难题，行业还开发了EGFR抗体、EGFR ADC、EGFR PROTAC等方向产品。EGFR抗体的研发很早就开始了，但在肺癌治疗领域一直未能成功，这是因为EGFR信号通路的激活依赖于配体介导的EGFR受体二聚化，EGFR单抗可以与EGFR胞外区结合，抑制配体介导的受体二聚化，从而抑制EGFR信号传递。而EGFR突变发生在胞内区，因此EGFR单抗无法阻止EGFR信号传递。2015年，首款EGFR单抗necitumumab获批用于治疗NSCLC，不过疗效非常有限。2021年5月，强生的EGFR/cMET双抗埃万妥单抗以I期试验结果获得FDA加速批准，用于治疗铂化疗后进展的EGFR 20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC，成为首个成功进入肺癌领域的EGFR抗体疗法。在EGFR单抗的基础上，ADC技术带来了新的突破。乐普生物的EGFR ADC新药维贝柯妥塔单抗（MRG003）是国内进展最快的，由EGFR靶向单抗与强效的微管抑制剂MMAE分子通过vc链接体偶联而成，维贝柯妥塔单抗针对肺癌的适应症正在临床研究中。PROTAC作为一种具有新结构新机制的肿瘤靶向药物，可以降解整个蛋白而不仅仅是抑制酶活性，因此可能克服耐药性问题，是EGFR赛道一个理想的成药方向。全球已有20多个PROTAC药物进入临床研究，包括海思科的EGFR PROTAC药物HSK40118和贝达药业/C4 Therapeutics的EGFR PROTAC药物CFT8919，正在开展临床试验，用于治疗不可手术的、携带EGFR突变的晚期NSCLC患者。历久弥新的EGFR靶点，在一代代技术更迭下，演绎着属于自己的创新韧性。参考来源： 1.翰森制药公告 2.Dawei Hong, Bizhong Zhou, Bei Zhang, Hao Ren, Liquan Zhu, Guowan Zheng, Minghua Ge, Jingyan Ge, Recent advances in the development of EGFR degraders: PROTACs and LYTACs, European Journal of Medicinal Chemistry Volume 239, 5 September 2022, 114533. 3.Specific non-genetic IAP-based protein erasers (SNIPERs) as a potential therapeutic strategy. Eur J Med Chem 2021;216:113247.END来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

上市批准申请上市医药出海

2025-06-04

·E药经理人

AZ“腹背受敌”！30+管线“围剿”奥希替尼，谁能成功？

EGFR不是“过去完成式”，而是“现在进行时”与“未来进行时”，尤其是在面对异质性极强的耐药机制时，新一代靶向技术正变得至关重要。撰文| Kathy2025年ASCO年会如火如荼，EGFR，一个“老”靶点依旧屹立潮头。作为非小细胞肺癌（NSCLC）精准治疗的起点，EGFR靶向治疗已经走过近二十年的进化与迭代。从第一代吉非替尼、厄洛替尼，到第二代阿法替尼，再到第三代奥希替尼，这条路径见证了分子靶向治疗从尝试到成熟的蜕变。然而，“耐药”这个问题是连头顶“重磅炸弹”与“诊疗金标准”光环的奥希替尼都无法逾越的鸿沟。也正因如此，谁能成为下个奥希替尼，这一悬而未决的挑战，倒逼着行业前赴后继投身于此，寻找突破口。本次ASCO上与EGFR相关的口头报告、壁报及摘要展示依然有数十项，涵盖小分子、ADC、双抗、蛋白降解剂（PROTAC）等多个技术路径，EGFR这个“老靶点”正经历一场从传统小分子药物向新兴技术融合的转型升级。而这场新竞赛，中国药企的活跃度要是称第二，几乎再无药企称第一。奥希替尼之后，EGFR-TKI尚无王者EGFR-TKI的发展史堪称是一部不断“破而后立”的演进史。第一代EGFR-TKI如吉非替尼、厄洛替尼，首次实现对EGFR敏感突变患者的精准打击，却在T790M突变面前折戟；第二代药物如阿法替尼强化了不可逆结合，却因毒性和选择性问题未能实现大规模替代；直到第三代EGFR-TKI奥希替尼的横空出世，通过特异性靶向T790M突变，才真正延长了生存时间与无进展生存期（mPFS）。奥希替尼凭借对T790M耐药突变的精准抑制，成为三代EGFR-TKI家族的“标杆”，在FLAURA研究中，其mPFS达到18.9个月，mOS更是刷新纪录至38.6个月，堪称EGFR治疗史上的高光时刻。据阿斯利康公布2024年业绩，奥希替尼已上市近10年时间，但作为治疗非小细胞肺癌的重要药物，其全球年销售额实现了16%的同比增长，达65.80亿美元，稳居“肺癌药王”宝座。然而，C797S突变、EGFR变构改变、旁路激活等复杂耐药机制，依旧在治疗中期悄然酝酿。强如奥希替尼，也未能终结这场“追逐战”，在经奥希替尼二线治疗后出现耐药的NSCLC患者中，大约10%-26%的患者存在EGFR C797S耐药性突变。在国内市场，已经有7款三代EGFR-TKI被批准用于治疗伴有EGFR 19外显子缺失、21外显子L858R以及20外显子T790M突变的非小细胞肺癌，分别是奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、瑞齐替尼、瑞厄替尼和利厄替尼。在研并且进入III期临床的三代EGFR-TKI，也已经超过了10款。迭代升级之路，在浩浩荡荡的研发大军里延伸出来。能够看到，第四代EGFR-TKI已经呼之欲出。贝达的BPI-43487、正大天晴的TQB3804、齐鲁的QLH11811……一众中国药企均已布局四代EGFR-TKI，直指奥希替尼耐药的C797S突变。在这一背景下，如何绕开C797S等耐药突变、同时延长疾病控制时间，成为全球创新药企正面临的技术挑战。值得一提的是，Blueprint的BLU-945，曾是近两年最受关注的四代EGFR-TKI药物。2020年ESMO，BLU945迎来首秀高光时刻。BLU945在体外实验中对T790M/C797S共突变展现出抑制作用，前期研究的成功推动了I/II期SYMPHONY研究启动。2022 AACR年会上报道的I/II期SYMPHONY 研究的成果初步证实了其临床获益，因此彼时BLU-945被寄予厚望。然而到了2024年1月初，在第42届JPM年会上，Blueprint表示停止对BLU-945和BLU-451进一步投资。明星管线被放弃的原因也很简单：安全性问题。研究显示，高剂量BLU-945组（400-600mg/天）患者中出现12例剂量限制性毒性，主要是肝功能异常，联合治疗组起效剂量高过限制性毒性剂量，限制它的临床使用。从2020年ESMO的高光到2024年JPM的折戟，短短4年，新星便陨落。不过，“九死一生”的残酷现实并未让后来者却步。Black Diamond Therapeutics研发的BDTX-1535“接力”而来。BDTX-1535是第四代不可逆脑渗透性EGFR-TKI，可靶向NSCLC一系列经典/非经典EGFR驱动基因突变和耐药突变（包括C797S、G719X和S768I等）。重要的是，I期临床前研究显示，BDTX-1535穿过血脑屏障能力优秀，或可填补中枢神经系统（CNS）转移患者治疗的空白。临床前研究数据显示，BDTX-1535对C797S和多种罕见EGFR突变具有较低的半数抑制浓度（IC50），而对野生型EGFR的IC50极高。这意味着BDTX-1535在抑制耐药突变的同时，对正常细胞的损伤较小，从而降低了相关不良反应的发生。如火如荼召开的2025 ASCO年会上，也不乏四代EGFR-TKI的身影。像DZD6008、CM-205、CCM-308、WSD0922-FU片和JIN-A02等多款第四代EGFR抑制剂亮相。DZD6008是迪哲医药在研的一款第四代EGFR-TKI，可靶向EGFR敏感突变(L858R/del19)、耐药双突变（T790M+L858R/del19）及三突变（C797X+T790M+L858R/del19），可完全穿透血脑屏障（BBB），能有效抑制多种EGFR突变细胞及肿瘤动物模型的生长，对多种EGFR 突变具有广谱活性。CM-205和CCM-308是CCM Biosciences 的新型第四代EGFR抑制剂，能够靶向EGFR敏感突变（如L858R/19外显子缺失）、T790M耐药突变以及C797S三重突变，且对野生型EGFR的选择性较高，减少脱靶毒性。临床前研究表明，它们通过不可逆结合突变型EGFR的ATP结合位点，抑制肿瘤细胞增殖。另外两款在研第四代靶向口服抑制剂正在进行的临床研究也在海报会议上进行了报告。WSD0922-FU片是威尚生物医药研发的一款口服、可穿透中枢神经系统(CNS)、保留野生型、ATP 非竞争性、可逆的 EGFR/EGFRvIII 第四代口服小分子靶向抑制剂，可有效抑制非小细胞肺癌(NSCLC)和高级别星形细胞瘤(HGA)特异性的 EGFR 突变，以及其他肿瘤的神经中枢转移。JIN-A02是J INTS BIO在研的一种新型口服的第四代EGFR-TKI 靶向药物，可以选择性和可逆性地与EGFR突变结合，尤其是导致对奥希替尼治疗产生耐药性的C797S突变。全球超30+管线竞逐于此，谁能率先跨越耐药这道天堑？迭代为下一个奥希替尼？甚至攻下EGFR这座“碉堡”？推荐阅读 * EGFR打不动了？中国药企抄出底牌* 1000亿魔幻“赌局”：中国双抗“完”了？换个战场，新机制卷翻天了随着对耐药机制研究的深入，开发能够覆盖C797S等新突变的第四代EGFR-TKI之外的另一个策略是——换战场。面对耐药的困境，研发者将目光投向了新兴技术，期望能从中找到攻克 EGFR 靶点的新途径，双抗、ADC、PROTAC技术，都成了这场战疫里的新兵。如通过PROTAC降解EGFR蛋白、利用ADC靶向EGFR表达细胞、或者构建EGFR/MET双靶向药物，绕过传统机制路径。这些新技术平台试图重塑EGFR这一“老靶点”的治疗新范式。强生的埃万妥单抗成功破茧。埃万妥单抗是一种靶向EGFR-MET的双特异性抗体。2021年，FDA批准其用于治疗铂类化疗治疗中或之后疾病进展的携带EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。今年2月，埃万妥单抗在国内获批用于联合化疗治疗接受奥希替尼治疗期间或之后疾病进展的EGFR突变NSCLC患者。EGFR ADC则算得上是靶向EGFR的新机制中，开发起步较早的。早在2008年，雅培与Life Science Pharma达成一项合作协议，获得了后者4款靶向EGFR产品的全球开发和商业化许可权益，其中包括了两款EGFR ADC：ABBV-321和ABBV-414，不过这两款药物落入艾伯维的管线后研发并不顺利，相继折戟。有意思的是，从目前布局来看，EGFR ADC赛道的几乎都是来自中国的药企。靶向EGFR的ADC药物，如乐普生物的维贝柯妥塔单抗（MRG003），目前已在国内申报上市。另外，MRG003与PD-1抑制剂普特利单抗的联合治疗也取得了积极进展。百利天恒和BMS合作的靶向EGFR/HER3的双抗ADC产品BL-B01D1，目前已在六大瘤种中开展了III期研究，包括EGFR突变型和野生型非小细胞肺癌、鼻咽癌、食管鳞癌、三阴性乳腺癌以及HER2-/HR+乳腺癌。石药的SYS6010、基石药业的CS5007、百力司康的BB-1705等等一众ADC竞逐其中……值得注意的是，石药集团/新诺威的SYS6010，于2025年3月在CDE登记了一项既往EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC，成为了首个国产冲击肺癌适应症三期注册临床的EGFR ADC。随着研究的深入，对于EGFR-TKI耐药难题，PROTAC或许也是一个有效的解决方案。PROTAC可以降解整个蛋白，而不仅仅是抑制酶活性，因此EGFR是一个理想的PROTAC靶标。目前海思科的EGFR PROTAC药物HSK40118和贝达药业/C4 Therapeutics的EGFR PROTAC药物CFT8919，分别已获批开展临床试验，用于治疗不可手术的、携带EGFR突变的晚期NSCLC患者。如今再提起EGFR，无论是数十条管线盘踞的三代、四代EGFR-TKI，抑或是PROTAC、ADC、双抗的前沿路径，所有竞逐者都在向同一个目标迈进——试图重构奥希替尼耐药后的EGFR治疗新秩序，并且打破研发追着耐药跑的被动“耐药-研发-再耐药”的循环。而由此带来的下一代EGFR下一代竞赛，或许是未来三到五年最值得关注的赛道。一审| 黄佳二审| 李芳晨三审| 李静芝精彩推荐大事件 | IPO | 融资&交易 | 财报季 | 新产品 | 研发日 | 里程碑 | 行业观察 | 政策解读 | 深度案例 | 大咖履新 | 集采&国谈 | 出海 | 高端访谈 | 技术&赛道 | E企谈 | 新药生命周期 | 市值 | 新药上市 | 商业价值 | 医疗器械 | IND | 周年庆大药企 | 竞争力20强 | 恒瑞 | 石药 | 中生制药 | 齐鲁 | 复星 | 科伦 | 翰森 | 华润 | 国药 | 云南白药 | 天士力 | 华东 | 上药创新药企 | 创新100强 | 百济 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 | 康方 | 和黄 | 荣昌 | 亚盛｜康宁杰瑞｜贝达｜微芯｜再鼎｜亚虹跨国药企｜ＭＮＣ卓越｜辉瑞｜AZ｜诺华｜罗氏｜BMS｜默克｜赛诺菲｜GSK｜武田｜礼来｜诺和诺德｜拜耳供应链｜赛默飞｜药明｜凯莱英｜泰格｜思拓凡｜康龙化成｜博腾｜晶泰｜龙沙｜三星启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 中国医药手册

抗体药物偶联物ASCO会议临床3期蛋白降解靶向嵌合体

2025-04-17

·CPHI制药在线

第四代肺癌新药BDTX-1535：突破奥希替尼耐药困局！

关注并星标CPHI制药在线在肺癌治疗领域，奥希替尼作为第三代EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂），是一座具有里程碑意义的 “金标准” 药物。无论是一线治疗直接使用，还是在一、二代 EGFR-TKI 耐药后出现 T790M 突变的二线治疗中，奥希替尼都展现出了卓越的疗效，极大地改善了患者的生活质量和生存周期，成为了肺癌靶向治疗中的中流砥柱。然而，奥希替尼也难以避免地会出现耐药情况。其中，C797S突变成为了奥希替尼耐药后的主要障碍之一。当 C797S 突变出现时，它会改变 EGFR 蛋白的结构，使得奥希替尼无法像以往那样紧密地结合到 EGFR 靶点上，从而导致药物失效。而且，这种突变并非孤立存在，常常与其他罕见 EGFR 突变一同出现，形成复杂的突变组合。根据真实世界数据统计，在奥希替尼耐药的患者中，单纯 C797S 突变的患者仅占 7.9%。这意味着，超过 90% 的耐药患者面临着更为棘手的复杂突变组合情况。例如，部分患者会同时出现 C797S 与 T790M 突变，在现有的治疗方案中，无论是继续使用奥希替尼加大剂量，还是切换回第一代、第二代 EGFR-TKI，都难以有效地抑制肿瘤的生长和扩散。化疗虽然是一种传统的治疗手段，但对于这些耐药后的患者来说，其疗效往往不尽人意，且副作用较大，会对患者的身体造成较大的负担。因此，如何攻克奥希替尼耐药后的复杂突变难题，成为了全球肺癌研究领域亟待解决的关键问题，针对上述突变的四代EGFR抑制剂正在如火如荼的开发中。Black Diamond先后公布了BDTX-1535 1/2期研究数据。而第四代肺癌新药 BDTX-1535 的出现，为这一困境带来了新的曙光。PART.01BDTX-1535：泛 EGFR 突变抑制剂的革新突破BDTX-1535是由Black Diamond Therapeutics公司研发的一种中枢神经系统渗透剂第四代不可逆（共价）EGFR抑制剂，可靶向第三代EGFR TKI获得性和内在耐药性突变，对EGFR WT有选择性，同时有很好的渗脑作用。在众多 EGFR 突变类型中，C797S、G719X、S768I 等耐药及罕见突变一直是治疗中的 “硬骨头”，但 BDTX-1535 却展现出了强大的抑制能力。它可以对超过 50 余种耐药及罕见突变发挥强效抑制作用。而且，BDTX-1535 具有高度的选择性优势。在抑制突变的 EGFR 时，它对野生型 EGFR 表现出极低的亲和力，其对野生型 EGFR 的 IC50 极高（>1000 nM）。这意味着在治疗过程中，BDTX-1535 能够精准地打击癌细胞，而对正常细胞的影响极小，大大降低了药物的毒性风险。I期数据：2023年6月27日，Black Diamond公布了 BDTX-1535治疗EGFR突变NSCLC患者的1期初步临床数据（排除了EGFR T790M突变，外显子20插入突变，KRAS突变，MET扩增）：在12例可评估患者中，5例经 RECIST 1.1 确认实现了放射学部分缓解，另有1名患者表现出未经证实的PR等待确认，而其余6名患者病情稳定，客观缓解率（ORR）达到50%，疾病控制率（DCR）为100%。从药代动力学数据分析，200mg每天一次持续用药15天，可24小时维持足够抑制EGFR突变和EGFR扩增的血药浓度，同时低于抑制野生型EGFR的浓度。而100mg每天一次持续用药15天可24小时维持抑制EGFR突变的血药浓度，但不足以24小时维持抑制EGFR扩增的血药浓度。300mg、400mg剂量虽然血药浓度较高，但也接近和超过野生型EGFR的IC50，安全性不足。安全性方面，BDTX-1535最常见的药物相关不良事件是轻度至中度皮疹、腹泻、口腔炎、甲沟炎、恶心和疲劳。15mg-200mg 每天一次的剂量下，BDTX-1535未出现剂量限制性毒性，但300mg 每天一次和400mg 每天一次剂量治疗的患者中都有不同程度的剂量限制性毒性出现。2024AACR会议进一步报道了疗效数据，在11例奥希替尼耐药后的患者中使用BDTX-1535，6例患者达到PR（5例cPR，1例uPR），ORR达到55%。II期数据：2024年9月，Black Diamond公布了 BDTX-1535治疗EGFR突变NSCLC患者的2期初步临床数据。基于前期数据，200mg为2期推荐剂量，截止2024年8月17日，27名200mg剂量组患者（其中22名符合评估标准）被纳入初步疗效分析。22名可评估患者的初步ORR为36%，其中19名携带奥希替尼耐药突变（C797S或PACC突变）患者的ORR达42%，首批3名获得PR的患者缓解持续时间（DOR）均达约8个月或更长。据统计，约有 30%-50% 的肺癌患者会发生脑转移，严重影响患者的生存质量和预后。BDTX-1535 具有出色的血脑屏障穿透能力。临床研究表明，BDTX-1535 在脑脊液中的浓度能够达到有效抑制肿瘤细胞生长的阈值。在实际治疗中，许多患者在接受 BDTX-1535 治疗后，脑部转移病灶得到了明显的控制和缩小，神经系统症状得到缓解，生活质量得到了显著提高。这种高效入脑的特性，为肺癌脑转移患者带来了新的生机和希望。目前，一线、二/三线治疗NSCLC患者的临床试验正在进行中，预计2025年将公布初治队列初步数据。PART.02研发进展与未来展望值得期待的是，BDTX-1535 一线、二/三线治疗NSCLC患者的临床试验正在进行中，预计2025年将公布初治队列初步数据。研究人员将通过对这些数据的深入分析，进一步评估 BDTX-1535 的疗效、安全性和耐受性，为后续的临床应用提供更坚实的科学依据。如果数据结果理想，BDTX-1535 有望加速上市进程，更快地造福广大肺癌患者。在适应症拓展方面，BDTX-1535 也展现出了巨大的潜力。除了肺癌领域，BDTX-1535 同步开展了胶质母细胞瘤的临床试验。胶质母细胞瘤是一种极为凶险的脑部肿瘤，目前的治疗手段十分有限，患者的预后往往很差。BDTX-1535 凭借其良好的血脑屏障穿透能力和对 EGFR 突变的抑制作用，有望在胶质母细胞瘤的治疗中发挥重要作用。这一跨瘤种的临床试验，不仅为胶质母细胞瘤患者带来了新的希望，也为 BDTX-1535 的应用开辟了新的领域，展示了其在不同癌症类型中发挥治疗作用的可能性。与同类型的其他药物相比，BDTX-1535 在研发进程和临床数据上展现出了独特的优势。例如，备受关注的 BLU-945 等药物，由于在临床试验中出现了诸如剂量限制性毒性等问题，导致研发管线暂停。而 BDTX-1535 在临床活性和安全性方面表现出色，其客观缓解率和疾病控制率等数据令人鼓舞，且在较低剂量下就能够维持有效的血药浓度，同时保证良好的安全性。这些优势使得 BDTX-1535 在第四代肺癌新药的研发竞赛中脱颖而出，成为了最具潜力的领跑者，为肺癌治疗领域带来了新的希望和方向。PART.03面临挑战BDTX-1535 的成功研发验证了泛突变抑制剂在肺癌治疗中的可行性，为整个行业指引了新的方向。它推动着 EGFR 治疗从传统的单一靶点或少数靶点抑制，向 “一药多靶” 的方向大步迈进。对于肺癌患者，尤其是奥希替尼耐药的患者来说，BDTX-1535 无疑是一场 “及时雨” 。有机会延长生存周期，改善生活质量，重新燃起对生活的希望。然而，BDTX-1535 虽然展现出了巨大的潜力，目前的数据显示 BDTX-1535 对多种 EGFR 突变有效，但仍需进一步验证其对 T790M 突变的有效性。T790M 突变在奥希替尼耐药患者中较为常见，明确 BDTX-1535 对该突变的疗效，对于扩大其适用人群具有重要意义。在联合用药策略上，BDTX-1535 与其他药物的联合使用也有待进一步优化。通过不同作用机制的药物联合，可以发挥协同作用，提高治疗效果。例如，BDTX-1535 与免疫治疗药物、化疗药物等的联合使用，是否能够进一步提高疗效，减少耐药的发生，还需要更多的临床试验来验证。参考资料：1.Black Diamond Therapeutics. (2024, September).Black Diamond Therapeutics Announces Preliminary Phase 2 Data from BDTX-1535 Trial in Patients with EGFR-Mutant NSCLC. [Press release]. Retrieved from Black Diamond 官网2.Chou, J. F., et al. (2023).BDTX-1535, a Pan-EGFR Mutant Inhibitor, Demonstrates Potent Activity in EGFR-Mutant NSCLC.Signal Transduction and Targeted Therapy, 8(1), 1-10.3.Lee, J. J., et al. (2023).Real-World Analysis of EGFR Mutations in Osimertinib-Resistant NSCLC: Insights from the GEMINI Database.Journal of Thoracic Oncology, 18(12), 2263-22744.Smith, R. D., et al. (2024).BDTX-1535 Demonstrates Blood-Brain Barrier Penetration in Preclinical Models of Glioblastoma.Clinical Cancer Research, 30(1), 1-9END2025金笔奖征文即将截止，速来投稿！领取CPHI & PMEC China 2025展会门票智药研习社课程预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

临床结果临床1期申请上市ASH会议

100 项与 Silevertinib 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期鳞状非小细胞肺癌	临床2期	美国	Black Diamond Therapeutics, Inc.	2022-03-31
晚期鳞状非小细胞肺癌	临床2期	加拿大	Black Diamond Therapeutics, Inc.	2022-03-31
EGFR阳性非小细胞肺癌	临床2期	美国	Black Diamond Therapeutics, Inc.	2022-03-31
EGFR阳性非小细胞肺癌	临床2期	加拿大	Black Diamond Therapeutics, Inc.	2022-03-31
多形性胶质母细胞瘤	临床2期	美国	Black Diamond Therapeutics, Inc.	2022-03-31
多形性胶质母细胞瘤	临床2期	加拿大	Black Diamond Therapeutics, Inc.	2022-03-31
转移性非小细胞肺癌	临床2期	美国	Black Diamond Therapeutics, Inc.	2022-03-31
转移性非小细胞肺癌	临床2期	加拿大	Black Diamond Therapeutics, Inc.	2022-03-31
继发性肺恶性肿瘤	临床2期	美国	Black Diamond Therapeutics, Inc.	2022-03-31
继发性肺恶性肿瘤	临床2期	加拿大	Black Diamond Therapeutics, Inc.	2022-03-31

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05256290 (GlobeNewswire) 人工标引	临床2期	复发性非小细胞肺癌二线 EGFR C797S	27	BDTX-1535 200 mg	鏇願築網築鏇簾繭衊繭(艱艱選範築構遞觸鬱範) = 顧獵築鬱構顧簾餘餘餘餘鬱淵選衊繭鹽衊壓糧 (襯壓襯獵範鑰選範衊積 ) 更多	积极	2024-09-23
NCT05256290 (GlobeNewswire) 人工标引	临床2期	复发性非小细胞肺癌二线 EGFR C797S	27	BDTX-1535 200 mg (either C797S or P-loop alpha-C helix compressing (PACC, a major subset of NCMs))	鏇願築網築鏇簾繭衊繭(艱艱選範築構遞觸鬱範) = 鬱廠鏇淵觸簾觸獵淵構餘鬱淵選衊繭鹽衊壓糧 (襯壓襯獵範鑰選範衊積 )	积极	2024-09-23
NCT05256290 (BDTX-1535-101, ASCO2024)	临床1期	复发性胶质母细胞瘤 EGFR alterations \| EGFRvIII \| missense mutations	54	BDTX-1535 15mg QD	積糧鏇餘廠襯願築壓鏇(齋積遞餘構選獵願繭蓋) = Gr 3 TRAEs ≥ 10% included rash (19%) reported at 300 or 400 mg QD doses 築艱範膚憲衊憲鬱艱築 (製網淵獵積壓願製鏇蓋 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT06072586 (Phase 0/1 trigger trial of BDTX-1535, ASCO2024)	早期临床1期	复发性恶性胶质瘤 EGFR alterations \| EGFR fusions	7	BDTX-1535 200 mg	憲簾簾築齋顧簾遞構觸(製襯衊願膚鑰壓網鬱夢) = No serious adverse events were observed among patients in the Phase 1 component of the study 夢憲鑰築獵觸構襯齋鹹 (觸鹽夢窪艱夢構壓齋繭 )	积极	2024-05-24
NCT06072586 (GlobeNewswire) 人工标引	临床1期	复发性胶质母细胞瘤二线	22	BDTX-1535	構觸製夢齋觸積繭窪積(鑰衊壓壓蓋積襯鹹網廠) = consistent with the EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKIs) class of drugs, including primarily Grade 1 and 2 diarrhea and rash 積夢餘築構構積鑰鑰構 (鑰鏇艱膚夢壓遞夢餘獵 )	积极	2023-12-13
Corporate Publications 人工标引	临床1期	非小细胞肺癌	-	BDTX-1535	膚獵糧壓壓蓋齋構繭衊(繭築選築膚壓構製鏇鏇) = No patients experienced dose limiting toxicity at 15-200 mg QD doses. One of 15 patients treated at the 300 mg QD dose experienced dose limiting diarrhea and 5 of 12 patients at the 400 mg QD dose experienced dose limiting toxicity (diarrhea, 2 patients; rash, stomatitis, fatigue and decreased appetite, 1 patient each). 鑰積鏇襯窪製願醖鏇鹽 (構網築積選襯膚窪鏇鑰 ) 更多	积极	2023-06-27