Black Diamond Therapeutics, Inc.

part1 点击上方蓝字关注我们 阅前说明！！ 我的作用：分享临床试验方案，雷打不动。编者愿景：所有的病友都能找到合适的方案！ 入组报名：15541090371（同微信） EGFR三代药耐药后临床试验项目详细 每个项目包含试验全称、发起方/药物、入组人群、试验设计、核心结果、获批/进度、临床意义7项核心信息。一、靶向治疗类临床试验（一）新型EGFR抑制剂（四代/三代再利用）相关试验1. TQB2922 Ⅰ期临床试验（中国）试验全称 TQB2922治疗晚期非小细胞肺癌的多中心、开放标签、剂量递增及剂量扩展Ⅰ期临床试验发起方/药物 正大天晴自主研发的第四代EGFR-TKI，针对三代EGFR-TKI耐药后的C797X等靶内耐药突变设计入组人群 经第三代EGFR-TKI治疗失败、未接受过含铂化疗的EGFR突变阳性局部晚期/转移性非小细胞肺癌患者试验设计 单臂、多中心Ⅰ期，分为剂量递增和剂量扩展两个阶段，核心评估安全性、耐受性、药代动力学及初步抗肿瘤活性核心结果 2025年CSCO年会公布数据，整体人群客观缓解率（ORR）达52.6%，疾病控制率（DCR）高达89.5%，中位无进展生存期（mPFS）达8.3个月；对合并脑转移的患者同样显示出明确的颅内抗肿瘤活性试验进度 已完成Ⅰ期剂量扩展，正在推进Ⅱ/Ⅲ期注册临床试验临床意义 目前国产四代EGFR-TKI中公布数据最优的品种之一，为三代药靶内耐药患者提供了全新的单药口服治疗选择2. DZD6008 临床前及早期临床研究（中美同步）试验全称 DZD6008在晚期实体瘤患者中的首次人体、多中心、开放标签、剂量递增Ⅰ期临床试验发起方/药物 迪哲医药研发的高选择性第四代EGFR抑制剂，针对EGFR单突变、双突变、三重耐药突变（含T790M/C797S）设计入组人群 经标准治疗失败的EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌患者，含三代EGFR-TKI耐药人群试验设计 首次人体Ⅰ期剂量爬坡试验，核心评估安全性、药代动力学、最大耐受剂量及初步疗效核心结果 临床前数据显示，DZD6008对多种EGFR耐药突变体具有强效抑制活性，对野生型EGFR的选择性高出50倍以上，脱靶毒性风险低；在奥希替尼耐药的EGFR三重突变CDX和PDX模型中，可实现剂量依赖性的肿瘤显著缩小试验进度 中美同步开展Ⅰ期剂量爬坡，正在入组受试者临床意义 高选择性设计降低了野生型EGFR相关不良反应，为三代药多重耐药突变患者提供了潜在的高效低毒治疗方案3. BDTX-1535（西莱韦替尼/silevertinib）Ⅱ期临床试验（美国主导，全球多中心）试验全称 BDTX-1535治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的全球多中心、开放标签Ⅱ期临床试验发起方/药物 美国Black Diamond Therapeutics公司研发的第四代不可逆共价EGFR抑制剂，具备强效中枢神经系统（CNS）穿透能力入组人群 第三代EGFR-TKI治疗失败的获得性耐药突变患者、EGFR罕见突变初治/经治患者，合并脑转移的患者优先入组试验设计 多队列Ⅱ期研究，分为三代药耐药队列、罕见突变队列、脑转移专属队列，核心终点为客观缓解率（ORR）核心结果 Ⅱ期临床数据显示，对三代EGFR-TKI获得性耐药突变具有明确抑制活性，对肺癌罕见EGFR突变与脑转移病灶均显示出强劲的抗肿瘤疗效，颅内ORR显著优于现有三代药物试验进度 全球Ⅱ期扩组阶段，美国FDA已授予快速通道资格临床意义 解决了三代药耐药后合并脑转移患者的治疗空白，是目前脑渗透能力最优的四代EGFR抑制剂之一4. 贝福替尼序贯化疗Ⅱ期临床试验（中国）试验全称 培美曲塞联合铂类化疗后序贯贝福替尼治疗第三代EGFR-TKI耐药的EGFR突变非小细胞肺癌的单臂、多中心Ⅱ期临床试验发起方/药物 贝达药业研发的第三代EGFR-TKI贝福替尼（商品名：赛美纳）入组人群 经任何第三代EGFR-TKI治疗后疾病进展的EGFR敏感突变（19del/L858R）局部晚期/转移性非鳞非小细胞肺癌患者试验设计 单臂、多中心Ⅱ期，计划入组28例受试者；干预方案为4周期培美曲塞+顺铂/卡铂诱导化疗，化疗未进展的患者序贯贝福替尼单药维持治疗，直至疾病进展或不可耐受；主要终点为无进展生存期（PFS）核心结果 试验处于入组阶段，暂无最终数据试验进度 2025年9月正式启动，预计2028年12月完成全部受试者随访临床意义 探索“化疗清除耐药克隆+靶向维持”的序贯治疗模式，为三代药耐药患者提供低毒、高效的治疗选择5.  黄芩苷联合三代EGFR-TKI临床试验（中国）试验全称 黄芩苷联合第三代EGFR TKIs治疗获得性耐药的进展期肺腺癌的随机、双盲、安慰剂对照临床试验发起方 中国医科大学附属第四医院入组人群 经第三代EGFR-TKI治疗后获得性耐药的EGFR突变阳性进展期肺腺癌患者试验设计 随机、双盲、安慰剂对照设计，核心终点为无进展生存期（PFS）核心结果 试验处于招募阶段，暂无最终数据试验进度 2025年在中国临床试验注册中心完成注册，正在招募受试者临床意义 探索中药联合靶向药逆转耐药的治疗策略，为三代药耐药患者提供补充治疗选择（二）MET扩增旁路耐药·EGFR+MET双靶联合试验6. SACHI Ⅲ期临床试验（中国多中心，已获批适应症）试验全称 赛沃替尼联合奥希替尼对比化疗治疗EGFR-TKI治疗失败后MET扩增的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的随机、开放标签、多中心Ⅲ期临床试验发起方/药物 和黄医药赛沃替尼（高选择性MET-TKI）联合阿斯利康奥希替尼入组人群 EGFR敏感突变阳性、经EGFR-TKI（含第三代）治疗后疾病进展、经中心实验室确认MET扩增阳性的局部晚期/转移性非小细胞肺癌患者试验设计 全国68家中心开展，1:1随机分配至试验组（赛沃替尼+奥希替尼）与对照组（培美曲塞联合顺铂/卡铂化疗），核心终点为独立评审委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）核心结果 总ITT人群中，试验组中位PFS为8.2个月，对照组仅为4.5个月，风险比HR=0.34（95%CI 0.23-0.49，P<0.0001），疾病进展或死亡风险降低66%；客观缓解率（ORR）显著优于化疗组，安全性可控，无新增非预期不良反应获批情况 2025年6月获中国NMPA正式批准，成为国内首个获批用于EGFR三代药耐药后MET扩增人群的双靶向联合治疗方案临床意义 确立了MET扩增耐药亚型的标准治疗方案，是中国首个基于生物标志物分层的EGFR耐药后精准治疗Ⅲ期阳性研究7. INSIGHT 2 Ⅱ期临床试验（全球多中心，中美联动）试验全称 Tepotinib联合奥希替尼治疗一线奥希替尼失败后MET扩增的EGFR突变非小细胞肺癌的全球多中心、开放标签Ⅱ期临床试验发起方/药物 德国默克研发的高选择性MET-TKI Tepotinib联合奥希替尼入组人群 一线奥希替尼治疗后疾病进展、经中心实验室确认MET扩增（基因拷贝数≥6）的EGFR敏感突变阳性局部晚期/转移性非小细胞肺癌患者试验设计 单臂、多队列Ⅱ期研究，核心终点为独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）核心结果 MET扩增≥6拷贝的患者中，联合治疗的ORR达到64.1%，中位无进展生存期（mPFS）为8.3个月，中位缓解持续时间（mDoR）达11.2个月；对合并脑转移的患者同样显示出颅内抗肿瘤活性试验进度 已完成Ⅱ期入组，阳性结果支持后续全球Ⅲ期注册研究临床意义 全球首个证实EGFR+MET双靶联合在奥希替尼一线耐药后MET扩增人群中显著获益的前瞻性临床研究，为该亚型的治疗提供了全球循证证据8. 沃利替尼联合奥希替尼Ⅰb期临床试验（中国）试验全称 沃利替尼联合奥希替尼治疗EGFR-TKI治疗失败后MET扩增的晚期非小细胞肺癌的多中心、开放标签Ⅰb期临床试验发起方/药物 和黄医药沃利替尼联合奥希替尼入组人群 经第一代/第三代EGFR-TKI治疗后疾病进展、MET扩增阳性的EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者试验设计 剂量递增+剂量扩展Ⅰb期研究，评估联合治疗的最大耐受剂量、安全性、药代动力学及初步抗肿瘤活性核心结果 确认了联合治疗的安全剂量范围，在三代EGFR-TKI耐药的MET扩增人群中显示出明确的抗肿瘤活性，疾病控制率（DCR）超过80%，不良反应以胃肠道反应、水肿为主，整体可控试验进度 已完成Ⅰb期研究，为后续Ⅲ期SACHI研究的开展奠定了剂量和安全性基础临床意义 国内首个探索EGFR+MET双靶联合治疗耐药人群的早期临床研究，验证了该联合方案的可行性和安全性（三）HER2/HER3通路耐药相关试验9. HERTHENA-Lung02 Ⅲ期临床试验（全球多中心，含中国）试验全称 Patritumab deruxtecan对比含铂化疗治疗EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变晚期非小细胞肺癌的全球性、多中心、开放性Ⅲ期临床试验发起方/药物 第一三共研发的全球首个HER3靶向ADC药物Patritumab deruxtecan（HER3-DXd，U3-1402）入组人群 既往接受过EGFR-TKI治疗、且在第三代EGFR-TKI治疗期间/之后出现疾病进展，携带EGFR激活突变（19del/L858R）的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者试验设计 1:1随机分配至试验组（HER3-DXd 5.6mg/kg，每3周一次）与对照组（培美曲塞联合顺铂/卡铂化疗），核心终点为独立评审委员会评估的无进展生存期（PFS）；中国共计约84例受试者入组，2022年12月29日完成中国首例受试者给药核心结果 前期Ⅱ期数据显示，在EGFR抑制剂耐药的EGFR突变NSCLC患者中，HER3-DXd组中位PFS达5.8个月，较化疗组延长0.4个月，9个月PFS率领先化疗组10个百分点，对多种耐药机制（含靶内突变、旁路激活）均显示出抗肿瘤活性试验进度 全球Ⅲ期入组已完成，正在进行随访和数据分析临床意义 全球首个针对HER3靶点的EGFR耐药后Ⅲ期注册临床试验，为无明确耐药靶点的广谱耐药人群提供了全新治疗方向10. DS-8201（Enhertu）HER2突变耐药队列篮子试验（中美同步）试验全称 Trastuzumab deruxtecan治疗HER2突变晚期非小细胞肺癌的多队列、多中心Ⅱ期篮子临床试验（DESTINY-Lung02研究耐药队列）发起方/药物 第一三共/阿斯利康研发的HER2靶向ADC药物Trastuzumab deruxtecan（T-DXd，DS-8201）入组人群 经第三代EGFR-TKI治疗后疾病进展、继发HER2突变/扩增的EGFR敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌患者试验设计 多队列Ⅱ期研究，核心终点为客观缓解率（ORR）核心结果 在EGFR-TKI耐药后HER2突变的患者中，DS-8201显示出明确的抗肿瘤活性，ORR超过50%，中位PFS达8个月以上；安全性以胃肠道反应、血液学毒性、间质性肺病为主要关注不良反应，整体可控试验进度 持续入组扩展队列，探索最优剂量和获益人群临床意义 验证了ADC药物在EGFR-TKI耐药后HER2通路激活亚型中的治疗价值，为该小众耐药人群提供了有效治疗选择（四）其他旁路靶向治疗相关试验11. 达拉非尼联合曲美替尼Ⅱ期篮子临床试验（中美同步）试验全称 达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变晚期实体瘤的多队列、多中心Ⅱ期篮子临床试验（ROAR研究肺癌队列）发起方/药物 诺华研发的BRAF抑制剂达拉非尼+MEK抑制剂曲美替尼入组人群 经第三代EGFR-TKI治疗后疾病进展、继发BRAF V600E突变的EGFR敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌患者试验设计 多队列篮子试验，核心终点为客观缓解率（ORR）核心结果 在BRAF V600E突变的NSCLC患者中，双靶联合的ORR达64%，中位PFS达10.9个月，中位OS达24.6个月；在EGFR-TKI耐药后继发BRAF突变的亚组中，同样显示出显著的抗肿瘤活性试验进度 已完成核心队列研究，数据已写入国内外指南临床意义 确立了BRAF V600E突变耐药亚型的标准双靶治疗方案，为EGFR-TKI耐药后罕见旁路激活患者提供了精准治疗选择12. 塞尔帕替尼/普拉替尼RET融合耐药队列临床试验（中美同步）试验全称 塞尔帕替尼治疗RET融合阳性晚期非小细胞肺癌的全球Ⅰ/Ⅱ期临床试验（LIBRETTO-001研究）、普拉替尼治疗RET融合阳性晚期非小细胞肺癌的全球Ⅰ/Ⅱ期临床试验（ARROW研究）发起方/药物 礼来塞尔帕替尼、基石药业/Blueprint Medicines普拉替尼（高选择性RET抑制剂）入组人群 经第三代EGFR-TKI治疗后疾病进展、继发RET融合的EGFR敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌患者试验设计 多队列Ⅰ/Ⅱ期研究，核心终点为客观缓解率（ORR）核心结果 塞尔帕替尼在RET融合阳性NSCLC经治人群中ORR达64%，中位PFS达16.5个月；普拉替尼经治人群ORR达57%，中位PFS达17.1个月；在EGFR-TKI耐药后继发RET融合的亚组中，联合EGFR-TKI治疗显示出更优的疾病控制效果获批情况 两款药物均已在中国获批用于RET融合阳性晚期NSCLC患者临床意义 验证了RET抑制剂在EGFR-TKI耐药后RET融合亚型中的治疗价值，是该罕见耐药亚型的标准治疗方案13. 索托拉西布/阿达格拉西布KRAS G12C耐药队列临床试验（美国为主，中国跟进）试验全称 索托拉西布治疗KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临床试验（CodeBreaK 100研究）、阿达格拉西布治疗KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临床试验（KRYSTAL-1研究）发起方/药物 安进索托拉西布、Mirati Therapeutics阿达格拉西布（高选择性KRAS G12C抑制剂）入组人群 经第三代EGFR-TKI治疗后疾病进展、继发KRAS G12C突变的EGFR敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌患者试验设计 多队列Ⅱ期研究，核心终点为客观缓解率（ORR）核心结果 索托拉西布在经治KRAS G12C突变NSCLC患者中ORR达37.1%，中位PFS达6.8个月；阿达格拉西布ORR达42.9%，中位PFS达5.6个月，颅内ORR达33%；在EGFR-TKI耐药后继发KRAS G12C的亚组中，联合EGFR-TKI的探索性研究显示出更优的疾病控制获批情况 两款药物均已获美国FDA批准用于KRAS G12C突变晚期NSCLC患者临床意义 为EGFR-TKI耐药后KRAS G12C突变亚型提供了首个有效的靶向治疗方案二、免疫治疗类临床试验（一）单药免疫治疗临床试验14. KEYNOTE-001 Ⅰ/Ⅱ期临床试验（美国）试验全称 帕博利珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌的多中心、开放标签、剂量递增Ⅰ/Ⅱ期临床试验发起方/药物 默沙东研发的PD-1抑制剂帕博利珠单抗入组人群 EGFR突变阳性、经EGFR-TKI治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者试验设计 多队列Ⅰ/Ⅱ期研究，核心终点为客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）核心结果 Ⅰ期试验中，初治EGFR突变患者（n=4）的mPFS为157.5天、mOS为559天，优于经EGFR-TKI治疗失败的患者（n=26，mPFS 56天、mOS 120天）；但Ⅱ期试验因缺乏疗效提前终止，入组的11例经治患者ORR仅为4%，mPFS仅56天，mOS仅12天试验进度 已完成全部研究临床意义 证实了单药PD-1抑制剂在EGFR-TKI耐药后的患者中疗效极差，不推荐单药免疫治疗用于该人群15. NCT03091491 纳武利尤单抗±伊匹木单抗Ⅱ期临床试验（美国）试验全称 纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗治疗EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变晚期非小细胞肺癌的多中心、开放标签Ⅱ期临床试验发起方/药物 百时美施贵宝研发的PD-1抑制剂纳武利尤单抗、CTLA-4抑制剂伊匹木单抗入组人群 经第三代EGFR-TKI治疗失败的EGFR敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌患者试验设计 分为纳武利尤单抗单药组、纳武利尤单抗+伊匹木单抗双免组，核心终点为客观缓解率（ORR）核心结果 单药组和双免组的ORR均不足10%，中位PFS均不足2个月，未达到预设的疗效终点试验进度 已完成全部研究临床意义 证实了无论是单免还是双免治疗，在EGFR-TKI耐药后的患者中均无显著临床获益，进一步明确了该人群单药/双免免疫治疗的局限性16. CheckMate 722 单药免疫子研究（全球）试验全称 纳武利尤单抗联合化疗对比化疗治疗EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变晚期非小细胞肺癌的随机Ⅲ期临床试验（CheckMate 722）的单药免疫探索队列发起方/药物 百时美施贵宝纳武利尤单抗入组人群 经第三代EGFR-TKI治疗失败的EGFR敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌患者核心结果 纳武利尤单抗单药在该人群中ORR仅为6.8%，中位PFS仅1.7个月，疗效显著劣于化疗组试验进度 已完成全部研究临床意义 再次验证了单药免疫治疗在EGFR三代药耐药人群中的无效性（二）免疫联合化疗临床试验17. KEYNOTE-789 Ⅲ期临床试验（全球多中心）试验全称 帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类对比安慰剂联合培美曲塞和铂类治疗TKI耐药的EGFR突变转移性非鳞状非小细胞肺癌的随机、双盲、Ⅲ期临床试验发起方/药物 默沙东帕博利珠单抗联合标准化疗入组人群 经EGFR-TKI（含第三代）治疗失败的EGFR敏感突变阳性转移性非鳞状非小细胞肺癌患者，排除ALK融合阳性患者试验设计 全球多中心，1:1随机分配至试验组（帕博利珠单抗+培美曲塞+顺铂/卡铂）与对照组（安慰剂+培美曲塞+顺铂/卡铂），4周期诱导化疗后分别给予帕博利珠单抗+培美曲塞或安慰剂+培美曲塞维持治疗，核心终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）核心结果 共入组492例患者，第二次中期分析显示，试验组中位PFS为5.6个月，对照组为5.5个月（HR=0.80，95%CI 0.65-0.97，P=0.0122）；最终分析显示，试验组中位OS为15.9个月，对照组为14.7个月（HR=0.84，95%CI 0.69-1.02，P=0.0362），未达到预设的统计学显著性边界；ORR分别为43.5%和37.2%，无显著差异试验进度 已完成全部研究，数据已公布临床意义 全球首个探索PD-1抑制剂联合化疗在EGFR-TKI耐药人群中的Ⅲ期临床试验，虽显示出轻微的PFS获益趋势，但未达到OS的显著性终点，整体获益有限，未成为全球标准治疗方案18. CheckMate 722 Ⅲ期临床试验（全球多中心）试验全称 纳武利尤单抗联合化疗对比化疗治疗EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变晚期非小细胞肺癌的随机、开放标签、全球多中心Ⅲ期临床试验发起方/药物 百时美施贵宝纳武利尤单抗联合标准化疗入组人群 经第三代EGFR-TKI治疗失败的EGFR敏感突变阳性晚期非鳞状非小细胞肺癌患者试验设计 1:1随机分配至试验组（纳武利尤单抗+培美曲塞+顺铂/卡铂）与对照组（培美曲塞+顺铂/卡铂），核心终点为独立评审委员会评估的无进展生存期（PFS）核心结果 试验组中位PFS为5.0个月，对照组为4.2个月（HR=0.85，95%CI 0.69-1.04），未达到预设的统计学显著性差异；ORR分别为31.7%和27.3%，无显著差异；OS无显著获益试验进度 已完成全部研究，数据已公布临床意义 再次证实了PD-1抑制剂联合化疗在EGFR-TKI耐药人群中获益有限，无法显著改善患者的生存预后（三）免疫联合抗血管生成+化疗临床试验19. ORIENT-31 Ⅲ期临床试验（中国多中心，已获批适应症）试验全称 信迪利单抗联合或不联合贝伐珠单抗生物类似药联合化疗治疗EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变非鳞状非小细胞肺癌的随机、双盲、多中心Ⅲ期临床试验发起方/药物 信达生物信迪利单抗（PD-1抑制剂）、贝伐珠单抗生物类似药（IBI305）联合培美曲塞+顺铂化疗入组人群 经第一/二/三代EGFR-TKI治疗失败的EGFR敏感突变阳性局部晚期/转移性非鳞状非小细胞肺癌患者，含三代药耐药人群试验设计 全国52家中心开展，1:1:1随机分配至A组（信迪利单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+顺铂）、B组（信迪利单抗+培美曲塞+顺铂）、C组（安慰剂+培美曲塞+顺铂），4周期诱导化疗后给予维持治疗，核心终点为独立评审委员会评估的无进展生存期（PFS）核心结果 共入组444例患者，A组中位PFS为7.2个月，C组仅为4.3个月，风险比HR=0.51（95%CI 0.39-0.67，P<0.0001），疾病进展或死亡风险降低49%；ORR分别为48.1%和25.4%，DCR分别为86.2%和75.8%，均显著优于对照组；中位OS显著延长，安全性可控，无新增非预期不良反应获批情况 2023年5月获中国NMPA正式批准，成为全球首个获批用于EGFR-TKI耐药人群的免疫联合抗血管生成+化疗方案临床意义 确立了EGFR-TKI耐药后无明确靶向靶点人群的标准治疗方案，改写了中国CSCO肺癌指南，是目前该人群循证证据最充分、疗效最优的免疫联合方案20. AK112（依沃西单抗）联合化疗Ⅱ/Ⅲ期临床试验（中国）试验全称 依沃西单抗联合化疗对比信迪利单抗联合贝伐珠单抗+化疗治疗EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变非鳞状非小细胞肺癌的随机、开放标签、多中心Ⅲ期临床试验发起方/药物 康方生物研发的PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗（AK112）入组人群 经第三代EGFR-TKI治疗失败的EGFR敏感突变阳性晚期非鳞状非小细胞肺癌患者试验设计 头对头对比AK112联合化疗与ORIENT-31研究的四药标准方案，核心终点为无进展生存期（PFS）核心结果 前期Ⅱ期数据显示，AK112联合化疗的ORR达68.4%，DCR达94.7%，中位PFS达8.2个月；常见治疗相关不良事件发生率显著低于信迪利单抗+贝伐珠单抗+化疗方案，药物停用率更低，无治疗相关死亡事件发生试验进度 Ⅲ期临床试验正在入组中临床意义 通过双抗结构实现“一个药物同时阻断PD-1和VEGF通路”，简化了治疗方案，降低了不良反应发生率，有望成为EGFR-TKI耐药人群更优的免疫治疗选择21. 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼Ⅱ期临床试验（中国）试验全称 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变晚期非小细胞肺癌的多中心、开放标签Ⅱ期临床试验发起方/药物 恒瑞医药卡瑞利珠单抗（PD-1抑制剂）联合小分子抗血管生成药物阿帕替尼入组人群 经第三代EGFR-TKI治疗失败、无法耐受化疗的EGFR敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌患者试验设计 单臂Ⅱ期研究，核心终点为客观缓解率（ORR）核心结果 整体人群ORR达30.9%，DCR达82.8%，中位PFS达5.7个月，中位OS达15.2个月；安全性以高血压、蛋白尿、反应性毛细血管增生症为主，整体可控试验进度 已完成Ⅱ期研究，数据已公布临床意义 为无法耐受化疗的EGFR-TKI耐药患者提供了“去化疗”的免疫联合抗血管生成治疗选择三、联合治疗类临床试验（一）化疗联合靶向治疗临床试验22. COMPEL Ⅱ期临床试验（全球多中心）试验全称 奥希替尼联合化疗对比单纯化疗治疗一线奥希替尼治疗进展的EGFR突变晚期非小细胞肺癌的多中心、开放标签、随机Ⅱ期临床试验发起方/药物 阿斯利康奥希替尼联合培美曲塞+铂类化疗入组人群 一线奥希替尼单药治疗后疾病进展的EGFR敏感突变阳性局部晚期/转移性非鳞状非小细胞肺癌患者试验设计 1:1随机分配至试验组（奥希替尼+培美曲塞+顺铂/卡铂）与对照组（培美曲塞+顺铂/卡铂），4周期化疗后分别给予奥希替尼+培美曲塞或培美曲塞维持治疗，核心终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）核心结果 共入组129例患者，试验组中位PFS为8.4个月（95%CI 5.7-11.8），对照组仅为4.4个月（95%CI 3.5-5.6），风险比HR=0.43（95%CI 0.27-0.70），疾病进展或死亡风险降低57%；6个月PFS率分别为64%和32%，12个月PFS率分别为35%和12%；ORR分别为44.6%和28.1%，均显著优于对照组；安全性可控，无新增非预期不良反应试验进度 已完成全部研究，数据已公布临床意义 全球首个证实奥希替尼进展后继续联合化疗可显著改善患者PFS的前瞻性随机对照研究，为三代药耐药后无明确靶向靶点的患者提供了“原靶向药+化疗”的有效治疗方案23. 阿美替尼联合化疗Ⅰb期临床试验（中国）试验全称 阿美替尼联合培美曲塞和铂类化疗治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的多中心、开放标签Ⅰb期临床试验发起方/药物 豪森药业阿美替尼联合标准化疗入组人群 经阿美替尼治疗失败的EGFR敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌患者试验设计 剂量递增+剂量扩展Ⅰb期研究，评估联合治疗的安全性、最大耐受剂量及初步抗肿瘤活性核心结果 确认了联合治疗的安全剂量范围，在阿美替尼耐药人群中显示出明确的抗肿瘤活性，ORR达42.9%，DCR达85.7%，安全性可控试验进度 已完成Ⅰb期研究，正在推进Ⅲ期注册临床试验临床意义 验证了国产三代EGFR-TKI耐药后继续联合化疗的可行性和有效性，为国产三代药耐药患者提供了治疗选择（二）双靶向联合治疗临床试验24. MARIPOSA-2 Ⅲ期临床试验（全球多中心，中美同步）试验全称 埃万妥单抗联合拉泽替尼±化疗对比单纯化疗治疗奥希替尼治疗进展的EGFR突变晚期非小细胞肺癌的全球多中心、随机、开放标签Ⅲ期临床试验发起方/药物 强生/杨森研发的EGFR/MET双特异性抗体埃万妥单抗（Amivantamab）、韩国柳韩洋行研发的第三代EGFR-TKI拉泽替尼入组人群 一线/二线奥希替尼治疗后疾病进展的EGFR敏感突变（19del/L858R）阳性局部晚期/转移性非鳞状非小细胞肺癌患者试验设计 全球多中心，2:2:1随机分配至ACP-L组（埃万妥单抗+拉泽替尼+化疗）、ACP组（埃万妥单抗+化疗）、对照组（单纯培美曲塞+铂类化疗），核心终点为独立评审委员会评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）核心结果 共入组657例患者，ACP-L组中位PFS为8.3个月，ACP组为6.3个月，对照组仅为4.1个月，两组对比对照组的HR分别为0.30和0.39，P均<0.001；与单纯化疗相比，含埃万妥单抗的治疗方案可将患者死亡风险降低50%以上；安全性方面，ACP-L组、ACP组、对照组3级及以上不良反应发生率分别为92%、72%、48%试验进度 已完成全部研究，阳性数据已公布，正在推进全球适应症申报临床意义 全球首个在奥希替尼耐药人群中显示出PFS和OS双重显著获益的Ⅲ期临床试验，改写了EGFR三代药耐药后的全球治疗格局，成为国际指南优先推荐的方案25. CTONG-1803/ALTER-L001 临床试验（中国多中心）试验全称 安罗替尼联合原有EGFR-TKI治疗EGFR-TKI耐药的晚期非小细胞肺癌的多中心、单臂、Ⅱ期临床试验发起方/药物 正大天晴研发的多靶点抗血管生成药物安罗替尼，联合患者正在使用的EGFR-TKI（含第三代）入组人群 经第三代EGFR-TKI治疗后缓慢进展的EGFR敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌患者试验设计 单臂Ⅱ期研究，干预方案为安罗替尼12mg（口服，每日1次，吃2周停1周）联合原有EGFR-TKI（原剂量不变），直至疾病再次进展或不可耐受，核心终点为无进展生存期（PFS）核心结果 整体人群中位PFS为5.5个月，DCR达85%；对缓慢进展、合并脑转移的患者显示出更优的疗效；安全性以高血压、蛋白尿、手足综合征为主，整体可控试验进度 已完成Ⅱ期研究，数据已公布临床意义 探索了“原有EGFR-TKI+抗血管生成药物”的去化疗联合方案，口服便捷、无需住院，为三代药缓慢进展、体质较弱无法耐受化疗的患者提供了有效的治疗选择四、新型疗法类临床试验（一）抗体偶联药物（ADC）临床试验26. TROPION-Lung01/05 临床试验（美国主导，已获批适应症）试验全称 Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）治疗既往接受过治疗的晚期非小细胞肺癌的全球多中心Ⅰ/Ⅱ期临床试验（TROPION-Lung01）、Dato-DXd治疗EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变晚期非小细胞肺癌的全球多中心Ⅱ期临床试验（TROPION-Lung05）发起方/药物 第一三共/阿斯利康研发的TROP-2靶向ADC药物Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）入组人群 经第三代EGFR-TKI治疗失败、且接受过含铂化疗的EGFR敏感突变阳性晚期非鳞状非小细胞肺癌患者试验设计 多队列Ⅰ/Ⅱ期研究，核心终点为客观缓解率（ORR）核心结果 TROPION-Lung05研究中，整体人群ORR达43.6%；在既往仅接受过奥希替尼治疗的患者中，ORR达49.1%，中位PFS达6.9个月，中位OS达15.7个月；安全性以恶心、口腔炎、脱发、血液学毒性为主，间质性肺病发生率低获批情况 已获美国FDA批准，成为全球首个获批用于EGFR-TKI耐药人群的ADC药物，FDA同时授予其突破性疗法认定临床意义 开创了EGFR-TKI耐药后ADC治疗的新时代，为无明确耐药靶点的广谱耐药人群提供了全新的标准治疗方案27. OptiTROP-Lung04 Ⅲ期临床试验（中国，已获批适应症）试验全称 芦康沙妥珠单抗对比含铂双药化疗治疗EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变晚期非鳞状非小细胞肺癌的开放标签、随机对照、多中心Ⅲ期临床试验发起方/药物 恒瑞医药研发的TROP-2靶向ADC药物芦康沙妥珠单抗入组人群 经EGFR-TKI（含第三代）治疗失败的EGFR敏感突变阳性局部晚期/转移性非鳞状非小细胞肺癌患者试验设计 1:1随机分配至试验组（芦康沙妥珠单抗）与对照组（培美曲塞+顺铂/卡铂化疗），核心终点为独立评审委员会评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）核心结果 共入组346例患者，中位随访18.9个月，试验组中位PFS达8.3个月，对照组仅为4.3个月，疾病进展或死亡风险降低51%；试验组中位OS显著优于对照组，死亡风险降低40%；ORR达52.3%，显著优于对照组的26.4%；安全性可控，无新增非预期不良反应获批情况 2025年3月获中国NMPA正式批准上市临床意义 国内首个获批用于EGFR-TKI耐药人群的国产TROP-2 ADC药物，实现了PFS和OS双重显著获益，成为该人群的国产首选治疗方案28. SKB264 Ⅱ/Ⅲ期临床试验（中国）试验全称 SKB264治疗既往接受过治疗的晚期非小细胞肺癌的多中心、开放标签Ⅱ/Ⅲ期临床试验发起方/药物 科伦博泰研发的TROP-2靶向ADC药物SKB264入组人群 经EGFR-TKI（含第三代）治疗失败、且接受过含铂化疗的EGFR敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌患者试验设计 多队列Ⅱ/Ⅲ期研究，核心终点为客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）核心结果 Ⅱ期数据显示，整体人群ORR达44.7%，DCR达86.8%，中位PFS达5.7个月；安全性以血液学毒性为主，整体可控试验进度 正在推进Ⅲ期注册临床试验临床意义 国产TROP-2 ADC的重要代表，为EGFR-TKI耐药患者提供了更多的国产治疗选择（二）CAR-T细胞治疗临床试验29. EGFR-CAR-T Ⅰ期临床试验（中国）试验全称 piggyBac修饰的EGFR靶向CAR-T细胞治疗晚期EGFR阳性非小细胞肺癌的单中心、开放标签Ⅰ期临床试验发起方/药物 自体EGFR-CAR-T细胞，采用piggyBac转座子系统制备入组人群 经多线治疗（含第三代EGFR-TKI）失败的EGFR阳性晚期复发/难治性非小细胞肺癌患者试验设计 单臂Ⅰ期研究，评估CAR-T细胞治疗的安全性、耐受性、体内扩增及初步抗肿瘤活性核心结果 共入组9例患者，中位PFS为7.13个月（95%CI 2.71-17.10个月），中位OS为15.63个月（95%CI 8.82-22.03个月）；不良反应以细胞因子释放综合征（CRS）为主，均为1-2级，无3级以上严重不良反应发生试验进度 已完成Ⅰ期研究，数据已公布临床意义 国内首个证实EGFR-CAR-T细胞治疗在三代EGFR-TKI耐药人群中具有明确抗肿瘤活性的临床研究，为终末期耐药患者提供了全新的细胞治疗方向30. NCT05060796 CXCR5修饰的EGFR CAR-T Ⅰ期临床试验（中美同步）试验全称 CXCR5修饰的抗EGFR嵌合抗原受体自体T细胞治疗EGFR阳性晚期非小细胞肺癌的单臂、开放标签Ⅰ期临床试验发起方/药物 经C-X-C趋化因子受体5型（CXCR5）修饰的EGFR-CAR-T细胞，增强肿瘤组织浸润能力入组人群 经多线治疗（含第三代EGFR-TKI）失败的EGFR阳性晚期非小细胞肺癌患者试验设计 单臂Ⅰ期研究，计划入组11例受试者，核心终点为安全性评估，次要终点为抗肿瘤活性、体内扩增及持久性核心结果 试验处于长期随访阶段，初步数据显示安全性可控，CAR-T细胞在体内具有良好的扩增和持久性试验进度 2019年9月启动，预计2034年11月完成临床意义 通过趋化因子修饰解决了CAR-T细胞在实体瘤中浸润不足的核心难题，有望提升CAR-T治疗在肺癌中的疗效31. CEA CAR-T Ⅰ期临床试验（中国）试验全称 CEA靶向CAR-T细胞治疗晚期非小细胞肺癌的多中心、开放标签Ⅰ期临床试验发起方/药物 自体CEA靶向CAR-T细胞入组人群 经多线治疗（含第三代EGFR-TKI）失败的CEA阳性晚期非小细胞肺癌患者试验设计 单臂Ⅰ期研究，核心终点为安全性和客观缓解率（ORR）核心结果 共入组15例患者，47%的患者治疗后肿块明显缩小，ORR达47%，DCR高达86.7%；不良反应可控，无严重治疗相关不良事件发生试验进度 已完成Ⅰ期研究，数据已公布临床意义 证实了CAR-T细胞治疗在多线耐药的晚期肺癌患者中的有效性，为EGFR-TKI耐药患者提供了另一种细胞治疗选择（三）肿瘤疫苗临床试验32. BNT116 mRNA肿瘤疫苗Ⅰ/Ⅱ期临床试验（欧美+中国同步）试验全称 BNT116 mRNA疫苗联合帕博利珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌的多中心、开放标签Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT05142189）发起方/药物 BioNTech研发的mRNA肺癌疫苗BNT116，表达NSCLC特异性抗原（含EGFR突变体、KRAS G12C等）入组人群 经第三代EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌患者试验设计 多队列Ⅰ/Ⅱ期研究，评估疫苗单药/联合PD-1抑制剂的安全性、免疫原性及抗肿瘤活性核心结果 Ⅰ期数据显示，未报告≥3级的治疗相关不良事件，安全性优异；整体人群ORR达27%，响应持续时间与PD-L1表达水平呈正相关试验进度 正在进行Ⅱ期扩展队列入组临床意义 全球首个针对EGFR耐药突变的mRNA肿瘤疫苗，通过激活特异性T细胞免疫实现抗肿瘤效果，为耐药患者提供了长期生存的潜在可能33. CIMAvax-EGF肿瘤疫苗真实世界及临床研究（多国含中国）试验全称 CIMAvax-EGF疫苗治疗晚期非小细胞肺癌的多中心、真实世界研究发起方/药物 古巴分子免疫学中心研发的EGF靶向肿瘤疫苗CIMAvax-EGF入组人群 经多线治疗（含第三代EGFR-TKI）失败的EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌患者，用于耐药后维持治疗试验设计 多中心真实世界研究，核心终点为总生存期（OS）核心结果 真实世界数据显示，接受CIMAvax-EGF维持治疗的患者，2年总生存率达45.5%；产生良好抗体反应（抗EGF抗体滴度≥1:4000）的患者，生存期显著优于抗体反应较低的患者；安全性极佳，无严重不良反应发生试验进度 已完成多项真实世界研究，数据已公布临床意义 为EGFR-TKI耐药后疾病稳定的患者提供了安全、有效的长期维持治疗选择，可显著延长患者的总生存期五、可直接检索的官方登记试验编号汇总 试验编号 试验名称 国别 核心方案 NCT07181499 培美曲塞联合铂类化疗后序贯贝福替尼治疗三代EGFR-TKI耐药NSCLC 中国 化疗序贯贝福替尼 NCT03091491 纳武利尤单抗±伊匹木单抗治疗EGFR-TKI耐药NSCLC 美国 单免/双免治疗 NCT05060796 CXCR5修饰EGFR CAR-T治疗晚期NSCLC 中美同步 EGFR-CAR-T细胞治疗 NCT05142189 BNT116 mRNA疫苗治疗晚期NSCLC 全球多中心 mRNA肿瘤疫苗 ChiCTR2500083690 黄芩苷联合三代EGFR-TKI治疗耐药肺腺癌 中国 中药联合靶向治疗 HERTHENA-Lung02 HER3-DXd对比化疗治疗EGFR-TKI耐药NSCLC 全球多中心 HER3靶向ADC治疗 ORIENT-31 信迪利单抗联合方案治疗EGFR-TKI耐药NSCLC 中国 免疫+抗血管+化疗四药联合 SACHI 赛沃替尼联合奥希替尼治疗MET扩增耐药NSCLC 中国 EGFR+MET双靶联合 MARIPOSA-2 埃万妥单抗联合方案治疗奥希替尼耐药NSCLC 全球多中心 EGFR/MET双抗+三代TKI±化疗 TROPION-Lung05 Dato-DXd治疗EGFR-TKI耐药NSCLC 全球多中心 TROP-2靶向ADC治疗 OptiTROP-Lung04 芦康沙妥珠单抗对比化疗治疗EGFR-TKI耐药NSCLC 中国 国产TROP-2 ADC治疗 COMPEL 奥希替尼联合化疗对比化疗治疗奥希替尼耐药NSCLC 全球多中心 靶向+化疗联合 KEYNOTE-789 帕博利珠单抗联合化疗对比化疗治疗EGFR-TKI耐药NSCLC 全球多中心 免疫+化疗联合 CheckMate 722 纳武利尤单抗联合化疗对比化疗治疗EGFR-TKI耐药NSCLC 全球多中心 免疫+化疗联合 END 试验入组报名 找到试验小助理！！ 01 微信：15541090371（同📞） 02 转发美好：他入组了，他CR了，功德一件，福生无量！！

本周全球小分子新药研发专利涵盖了 γ‑secretase、K-Ras G12D、KRAS、EGFR以及 TYK2 等多个核心靶点。横跨神经退行性疾病、肿瘤、炎症与自身免疫性疾病，以及血液系统疾病等多个前沿领域。本文所呈现的专利信息与解析内容，均由泓博医药 DiOrion 平台进行智能解析与结构化生成，并选取具有代表性的部分专利进行展示并逐一进行解读。 01 WO2026061922 靶点：γ‑secretase 申请机构：F. HOFFMANN-LA ROCHE AG; HOFFMANN-LA ROCHE INC. 生物机制：该类氘代双环杂芳基化合物通过调节 γ‑分泌酶（gamma‑secretase）活性，影响 APP 跨膜区的切割模式，从而改变不同长度 Aβ 肽的生成比例。药物可选择性降低易聚集、神经毒性更强的 Aβ42，并提升 Aβ38、Aβ37 等短链同种型生成，减少淀粉样蛋白沉积与毒性聚集体形成，从源头干预阿尔茨海默病等 Aβ 相关神经退行性疾病。 可治疗疾病：阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、多发性脑梗死性痴呆等 02 WO2026064378 靶点：OX2R 申请机构：VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED 生物机制：该化合物通过调节 Orexin 受体 2（OX2R）的活性，影响其在神经信号传导中的作用，从而干预由 OX2R 介导的疾病进程。OX2R 是一种 G 蛋白偶联受体，参与调节觉醒和食欲等生理功能，其异常激活可能导致相关病理状态。 可治疗疾病：发作性嗜睡症等睡眠障碍相关疾病 03 WO2026061466 靶点：K-Ras G12D 申请机构：JACOBIO PHARMACEUTICALS CO., LTD. 生物机制：该化合物通过选择性抑制 K-Ras G12D 蛋白的活性，阻断其在细胞信号传导通路中的异常激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖与存活。K-Ras G12D 是一种具有 G12D 突变的 Ras 家族 GTP 酶，其突变导致持续信号传导，促进肿瘤的发生与转移。 可治疗疾病：癌症 04 WO2026064385 靶点：NLRP3 申请机构：VENTUS THERAPEUTICS U.S., INC. 生物机制：该专利涉及的噁二唑酮类化合物能够有效抑制 NLRP3 炎症小体的激活，从而减少炎症因子的释放。NLRP3 炎症小体在多种炎症和自身免疫性疾病中发挥关键作用，抑制其活性有助于缓解炎症反应和相关病理过程。 可治疗疾病：炎症和自身免疫性疾病 05 WO2026064520 靶点：KRAS 申请机构：TESSERACT MEDICINES US, LLC 生物机制：该专利技术通过共价诱导药物偶联物靶向 KRAS，将结合部分与微管抑制剂有效载荷结合，从而在癌细胞内释放微管抑制剂，干扰细胞分裂过程，抑制肿瘤细胞的增殖。KRAS 的异常激活常导致肿瘤细胞不受控制的生长，而该技术可针对性地破坏其功能。 可治疗疾病：癌症 06 WO2026060616 靶点：CALMODULIN 申请机构：FULCRUM THERAPEUTICS, INC.; PHARMARON BEIJING CO., LTD. 生物机制：该专利涉及通过吩噻嗪和吩嗪类化合物抑制钙调蛋白（CALMODULIN）的活性。钙调蛋白在调控多种细胞功能中起关键作用，包括信号传导和转录因子活化。抑制钙调蛋白可阻断其与靶蛋白的相互作用，从而影响异常的细胞活动，有效治疗镰刀状细胞贫血相关疾病。 可治疗疾病：镰刀状细胞贫血（DBA） 07 WO2026064728 靶点：EGFR 申请机构：BLACK DIAMOND THERAPEUTICS, INC. 生物机制：该化合物通过炔基取代的喹唑啉结构，有效抑制表皮生长因子受体（EGFR）的活性。EGFR在许多非小细胞肺癌（NSCLC）中过度激活，驱动肿瘤细胞的增殖和存活。该专利化合物能够阻断EGFR介导的信号通路，从而抑制肿瘤的发展。 可治疗疾病：非小细胞肺癌 08 WO2026061483 靶点：LPAR1 申请机构：XIZANG HAISCO PHARMACEUTICAL CO., LTD.; 西藏海思科制药有限公司 生物机制：该化合物通过拮抗 LPAR1 受体的活性，阻断其介导的信号传导通路，从而干预由 LPAR1 异常激活引发的病理过程。LPAR1 受体在多种炎症和免疫相关疾病中起关键作用，拮抗该受体有助于缓解相关症状并改善疾病状态。 可治疗疾病：炎症和免疫相关疾病 09 WO2026061498 靶点：TYK2 申请机构：SHANGHAI EQUVIE BIOSCIENCE CO., LTD.; 上海羿博维医药有限公司 生物机制：该三并环化合物能够有效抑制TYK2激酶的活性，尤其是对携带TYK2-E957D突变的细胞表现出显著的增殖抑制作用。TYK2属于JAK激酶家族，其异常激活与多种免疫相关疾病的发生发展密切相关。通过抑制TYK2，该化合物可调节异常的信号传导路径，从而发挥治疗作用。 可治疗疾病： 免疫相关疾病 10 WO2026061441 靶点：RAS 申请机构：BEONE PHARMACEUTICAL (SUZHOU) CO., LTD.; BEONE MEDICINE Ⅰ GMBH 生物机制：该专利提供了一类大环化合物，能够调节多种 RAS 突变体的活性。RAS 蛋白在细胞信号传导中起关键作用，其突变通常导致信号通路的异常激活，促进细胞增殖和肿瘤发生。通过抑制 RAS 突变体的活性，该化合物可有效干预相关病理过程。 可治疗疾病：肿瘤 关于DiOrion PlatForm DiOrion平台是泓博医药自主研发并持续迭代的旗舰级AI药物设计系统，集成九大核心模块，全面覆盖从立项调研、化合物设计到成药性研究的新药研发全流程。平台在底层深度整合学术文献、专利、新闻与临床实验等多源数据，构建起支撑全流程药物研发的基座。 本文的专利情报解析，正是DiOrion实战能力的缩影。依托MolExtract与PatChk等模块的深度耦合，平台打通了从数据挖掘到侵权风险评估的功能闭环，将繁杂信息转化为精准决策依据，真正实现数据驱动研发。 向右滑动查看更多图片 👉 如需获取完整报告或想进一步了解平台功能，欢迎留言联系我们 泓博医药 科学主导 不断创新 扫码关注 了解更多

会议推荐 2026第三届中国医药企业项目管理大会 2026第二届中国AI项目管理大会 2026第十五届中国PMO大会 2026第五届中国项目经理大会 本 文 目 录 1、共价药物设计的五大热门靶点 2、新药设计之共价抑制剂③：共价药物的设计理念 3、共价药物设计:被忽视的动态因素 一、共价药物设计的五大热门靶点 （原创 医药芒草 药研视角） 背景概述 专利态势分析 热门靶点分析 2020至2023年期间共价药物发现领域专利申请中涉及的分子靶点的分析：在这段时间内，共识别出71个的分子靶点，这些靶点大多数是酶或酶联受体。这些靶点中，有20个被认为是高热度的靶点，它们包括BTK、EGFR、FGFR、KRAS和SARS-CoV-2 Mpro，这些靶点的专利申请数量占到了总申请数的63%。这些高热度靶点都是临床上已经验证的，并且市场上至少有一个与共价机制相关的FDA批准药物与之相关联。 这些靶点所属的12个靶点类别中，前四个类别（酶、酶联受体、转录因子/共调节因子和E3泛素连接酶/底物受体/适配蛋白）的专利申请数量占到了总数的90%以上。特别是GTP水解酶、激酶和肽酶/蛋白酶等酶类靶点，每个类别的专利申请数量都超过了95个。这些数据表明，共价药物发现领域的研究主要集中在少数几个经过临床验证的靶点上，这些靶点通常与癌症治疗相关，并且存在对新疗法的需求，以解决耐药性问题、提高疗效和降低副作用。 五大靶点分析 1 KRAS (G12C variant) KRAS是RAS GTP酶家族的成员，在细胞表面生长因子的信号转导途径中扮演着重要角色。KRAS在GDP结合的非活跃状态和GTP结合的活跃状态之间循环，这一过程需要鸟嘌呤交换因子（GEFs）的协助。KRAS突变在所有癌症中约占三分之一，导致酶持续激活，从而引起细胞异常增殖。例如，在非小细胞肺癌中，一种在第12位将甘氨酸替换为半胱氨酸的突变（KRAS G12C）非常普遍。这种G12C突变引入了一个可以被sotorasib等靶向共价抑制剂利用的亲核氨基酸，这些抑制剂能够结合到GDP形式的KRAS的switch II区域的变构位点，将蛋白锁定在非活跃构象。 图片来源：Taylor & Francis  2 EGFR EGFR是一个经过验证的共价药物发现靶点，FDA已经批准了多个针对EGFR的共价药物。新型抑制剂的发现，这些抑制剂可以调节特定的EGFR亚型，包括变体和点突变，或者是不同EGFR亚型（例如EGFR (HER1)/HER2）的组合，已经吸引了70个组织参与。EGFR专利申请数量占总专利申请数量的17%。2020年和2021年出现的专利申请数量相似，但在2022年有所增加。Black Diamond Therapeutics已经将共价抑制剂BDTX-1535推进到I期剂量递增研究中，用于治疗非小细胞肺癌或胶质母细胞瘤（一种罕见的脑部肿瘤）的患者，并最近宣布了初步结果。该化合物是一种口服生物可利用的、能穿透大脑的EGFR多种致癌突变的抑制剂。此外，韩国制药公司Voronoi提交了一项专利申请，该申请涉及HER2和HER4变体的双重抑制剂，使用丙烯酰胺作为共价反应基团（CRGs）和独特的6-(异恶唑啉-2-基)-N-苯基嘧啶-4-胺核心基团。 3 FGFR 发现新的FGFR抑制剂的驱动力在于临床上对亚型选择性调节剂的需求，以减少由于不同亚型之间高度同源性而难以降低的不良反应。新一代FGFR抑制剂的发现吸引了35个组织参与，专利申请数量占总数的6%。在专利申请数量最多的前十名组织中，有九家是小型制药公司和一家大型制药公司（辉瑞）。FGFR的专利申请数量在2020年达到高峰，但在随后的年份中对该靶点的兴趣仍然很高。拥有最多共价FGFR调节剂专利申请的公司是Kinnate Biopharma和Abbisko Therapeutics。Kinnate Biopharma正在研究一种不可逆的泛FGFR抑制剂KIN-3248，据报导该抑制剂对带有耐药性突变的FGFR家族成员表现出活性。Relay Therapeutics和D. E. Shaw提交了一项有12位发明人的专利申请，披露了lirafugratinib的结构，这是一种不可逆的、高选择性的FGFR2抑制剂。为了克服FGFR亚型之间的高同源性问题，这些公司的计算化学家采用了长时间的分子动力学模拟FGFR1和FGFR2，从而能够识别出两种亚型P-环之间的微妙构象差异。这些观察结果随后被用于设计更具选择性的抑制剂。在临床试验中，lirafugratinib显示出与非选择性FGFR调节剂相比更少的副作用和更好的疗效。 4 BTK BTK的第一个靶向共价抑制剂ibrutinib于2013年获得FDA批准用于治疗白血病。随后，为了解决耐药突变和改善副作用，又有几款靶向共价抑制剂获得了批准。在ibrutinib获批十年后，针对耐药突变具有差异化安全性和有效性档案的新一代抑制剂的发现吸引了41个组织，这些抑制剂的专利申请总数占所有已识别文件的7%。专利申请数量最多的前十名组织包括六家小型制药公司、三家大型制药公司和一家学术机构。这些组织中的大多数专利活动出现在2021年和2022年。在BTK专利申请中拥有最大组合的两个组织分别是Newave Pharmaceuticals和Biogen。有趣的是，与其它顶级靶点相比，炔丙胺基团在这一靶点的CRGs中占据了较大比例，这可能是由于acalabrutinib的批准，为丁炔丙胺基团成为特权CRG铺平了道路。Biogen提交的一项专利申请特别引人注目。这项申请描述了含有（多）环烷氧链和丙烯酰基及炔丙胺基CRGs的吡唑并[1,5-a]吡嗪化合物的合成。由于发明人数量众多，这项申请中可能包含了潜在的开发候选物质。 5 SARS-CoV-2 Mpro 首个用于治疗COVID-19的药物产品是一种包含两种药物的组合，其中包括一个可逆共价SARS-CoV-2主要蛋白酶（Mpro）抑制剂nirmatrelvir，以及一个HIV蛋白酶/细胞色素P450（3A4）抑制剂ritonavir。这种每天两次、每次三片的药物组合（即两片nirmatrelvir和一片ritonavir）在2021年获得了美国FDA的紧急批准，用于治疗COVID-19症状并减少住院，随后在2022年获得了完全批准。尽管存在取代首创药物的挑战，但发现新的SARS-CoV-2 Mpro抑制剂还是吸引了39个组织，专利申请数量占总专利申请数量的7%。在专利申请数量最多的前十名组织中，包括六家小型制药公司和四所大学/学术机构，但没有大型制药公司。专利申请数量最多的两家小型制药公司分别是Enanta Pharmaceuticals（在抗病毒药物发现领域的重要参与者）和Pardes Biosciences（一家生物技术公司，在其可逆共价SARS-CoV-2 Mpro抑制剂pomotrelvir在II期临床试验中未能显示出疗效后，最近被医疗保健提供商MediPacific收购）。 辉瑞公司迅速发现了nirmatrelvir，这一发现得益于对与SARS-CoV-1（一种与SARS-CoV-2密切相关的病毒）的主要蛋白酶（Mpro）抑制剂的设计知识，以及其他蛋白酶和抗病毒目标的抑制剂，从中借鉴了结构模式和共价反应基团（CRGs）。 总结 二、新药设计之共价抑制剂③：共价药物的设计理念 （原创 笔跟不辍的 砌块化学） 一般共价药物的设计必须经历四个过程 靶点识别和残基选择 命中识别 结合表征 进一步优化 识别靶点和选择残基 目标识别方法：目前，大多数研究都是通过 ABPP 使用反应性共价片段来确定可能的共价作用靶点。此外，虚拟筛选也是目标识别过程的一种工具。 验证药物靶点：所谓 "药物靶点验证"，是指用科学方法证明靶点（通常是蛋白质）受到调控（通常是抑制）并具有治疗作用。靶点验证可以是化学验证，也可以是基因验。 选择合适的残基：在设计共价分子时，必须仔细考虑弹头和残基的反应性。开发共价抑制剂需要仔细处理和选择几个具有相似生物反应和毒性的生物靶点。此外，还必须考虑与特定共价机制相适应的生物靶点，以避免潜在毒性，同时还要实现高选择性，从而设计出安全有效的共价抑制剂。 命中识别 靶点识别是指发现对完全验证的靶点具有预期活性的化合物。在这一关键步骤中，经鉴定的小分子将被证明能与靶标（通常是蛋白质）结合，从而改变其功能。命中识别方法一般包括 X 射线晶体学、质谱法、结构虚拟筛选、配体虚拟筛选、高通量筛选、虚拟筛选等。 结合表征 一般来说，共价抑制剂与目标蛋白质的结合过程分为两个步骤。第一步是抑制剂与目标蛋白的可逆非共价结合，这使得弱亲电配体上的活性官能团接近蛋白上特定的亲核残基。第二步是配体与蛋白质中涉及的亲核氨基酸残基发生反应，形成共价键，产生被抑制的复合物。 (A) 不可逆共价抑制剂与目标蛋白质结合的一般机制 (B) 可逆共价抑制剂与靶蛋白结合的一般机制 (C) 共价抑制剂与靶蛋白结合袋结合的示意图 (D) 常见亲核氨基酸残基的结构，但脯氨酸只有在 N 端（或可能在 C 端）才起作用 (E) 已出现的不可逆亲核弹头 (F) 已出现的可逆亲核弹头 进一步优化 药物结构与活性之间的关系：共价抑制剂的结构会影响其结合动力学。根据 SAR 关系和结合动力学数据，可以针对相互作用的靶点对共价抑制剂进行专门优化，以产生预期的生物效应。此外，还可以通过调节化合物的 k1 来优化 Ki，91 并通过监测 k2 的增加来反映抑制剂的效力和选择性。 优化弹头反应性：要优化共价抑制剂弹头的反应性，就必须在最大限度地提高与目标蛋白质上所选的亲核氨基酸残基的反应速率和最小限度地降低与非目标亲核残基的反应速率之间取得平衡。 优化停留时间：停留时间的优化需要以生化反应的特性为基础。优化药物结合动力学的停留时间，包括 PK、PD 和其他特性。此外，CADD 还可用于对共价配体的相对亲电反应性、停留时间和共价键能进行排序，以及对动力学特性进行评分和排序，从而预测共价配体的更多趋势。 优化选择性：为了降低非目标毒性风险，需要使共价抑制剂具有高选择性。在设计共价抑制剂时，优化两个关键因素非常重要：第一步中的抑制常数（Ki）和第二步中的反应速率常数（K2）。为了实现高选择性，还需避免使用反应性过强的亲电体。 总结与展望 靶向共价抑制剂的设计是一个有前景的领域，种类和数量不断增加。化学蛋白质组学、计算化学技术和其他生化分析方法对于它们的设计至关重要。靶向共价抑制剂的设计仍是一个巨大的挑战，但已有新技术和策略被提出。例如，针对远端半胱氨酸残基的共价抑制策略已被探。共价抑制剂的合理开发将继续吸引研究人员的关注。 三、共价药物设计:被忽视的动态因素 （原创 LYL,ZY 靶向设计） 共价药物相较于可逆药物具有一系列的优势，其较长的作用时间、优异的选择性及能力克服耐药突变等。在最新一篇发表于J. Chem. Inf. Model.的研究中，暨南大学陆小云教授和周洋副研究员深入探讨了动态因素在共价相互作用中的调控作用，以及如何通过计算方法提高共价药物设计的成功率。 研究团队通过对比两种化合物的结合行为来阐述其发现。化合物5可以和粘着斑激酶（FAK）形成共价，而方酸酰胺替换为三氮唑的化合物7则不能发生共价（图1）。单纯通过共价对接，无法有效判断这两个化合物与靶标共价活性的差异。 图1. 化合物5和7的结构 为了深入理解这一现象，研究人员综合应用一系列的计算方法研究化合物与靶标的作用机制： （1）利用自由能微扰（FEP）等方法计算可逆结合自由能； （2）通过GBNeck2-CpHMD方法计算半胱氨酸的反应性； （3）运用QM/MM方法计算共价反应能垒；     （4）采用MD和副本交换动力学（REST2）方法，研究共价弹头与半胱氨酸的碰撞频率； （5）利用Infrequent元动力学（InMetaD）方法，研究化合物的解离速率和停留时间。 研究结果表明，FEP预测的可逆结合自由能和QM/MM预测的共价反应能垒，均无法有效区分化合物的共价活性。在这一体系中，化合物在活性位点的解离速率及与目标氨基酸的碰撞频率，是影响共价反应的关键因素。即化合物母核和弹头相似的情况下，在活性位点的驻留时间越长，与氨基酸的碰撞频率越高，越容易发生共价反应（图2），而这些因素是简单通过静态计算模拟无法得到的。 图2. 蛋白（P）和化合物（L）可逆结合（P∙L）及形成共价（P-L）的机制和影响因素 此研究不仅揭示了动态机制对共价药物相互作用的影响，还为未来设计高效的共价抑制剂提供了宝贵的参考。所采用的各种计算方法，分析化合物与靶标形成共价键的各个阶段的关键影响因素，展现了动态计算模拟在共价药物研发中的应用潜力。     end 本公众号声明： 1、如您转载本公众号原创内容必须注明出处。 2、本公众号转载的内容是出于传递更多信息之目的，若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者或发布单位与我们联系，我们将及时进行修改或删除处理。 3、本公众号文中部分图片来源于网络，版权归原作者所有，如果侵犯到您的权益，请联系我们删除。 4、本公众号发布的所有内容，并不意味着本公众号赞同其观点或证实其描述。其原创性以及文中陈述文字和内容未经本公众号证实，对本文全部或者部分内容的真实性、完整性、及时性我们不作任何保证或承诺，请浏览者仅作参考，并请自行核实。