SYNB-1618

▎药明康德内容团队报道12月1日，微生物组药物开发领域迎来一项重要里程碑。Rebiotix公司粪便微生物组疗法Rebyota（RBX2660）获得美国FDA批准上市，用于避免艰难梭菌感染（CDI）成人病患在接受抗生素治疗后的感染复发。根据FDA新闻稿，这也是首款获FDA批准的粪便微生物组疗法。众所周知，人体生活着数以亿计的微生物，它们与人体相互作用，并密切影响着我们的生命健康。自1923年青霉素被发现以来，能够杀死特定微生物的抗生素已成为20世纪伟大的医学发明之一。反其道而行，补充特定微生物的微生物组疗法，能否成为下一个激动人心的研究领域？简单直接的初创疗法——粪便微生物移植（FMT）微生物包括细菌、病毒、真菌以及一些小型的原生生物、显微藻类等在内的一大类生物群体。它们对于人体健康的影响意义重大，一些“好”微生物可以帮助人体消化食物、抵抗外来入侵者等，一些“坏”微生物则会引起身体不适或者让人生病。这也激发了一批新锐公司去发掘微生物菌群中的信息，力图设计出基于人体微生物菌群中特定“好”细菌的创新疗法。 早期的微生物组公司采取简单直接的方法来治疗疾病，他们尝试在不健康的肠道消化生态系统上创造一个新的健康的共生生态系统。这种初创疗法的故事，要从20世纪中期开始说起。彼时医学上出现一种相当致命的手术后并发症“难治性腹泻”，当时的抗生素对它毫无作用，死亡率一度高达75%！这常常让医生们束手无策。就在这时，美国科罗拉多大学医学院外科医生Ben Eiseman和他的同事突发奇想，能否用健康人的粪水对病人进行灌肠以重建病人的肠道微生态环境？这在当时实属不得已而为之。他们跟病人家属沟通后，决定用患者家属的大便制成粪水对患者进行灌肠。结果让人出乎意料，其中3名患者在几天之内奇迹般地康复出院了！图片来源：123RF直到20世纪70年代，人们才搞清楚这种”难治性腹泻“就是伪膜性肠炎。它是肠道菌群失调后，由难辨梭状芽胞杆菌的疯狂繁殖直接导致。不过，Ben Eiseman医生“以菌治菌”的超前疗法着实让人眼前一亮，这也就是早期的微生物组疗法——粪便微生物移植（fecal microbiota transplantation，FMT）。此后的多项研究表明，使用FMT治疗艰难梭菌感染能够达到80%的成功率。这为微生物在疾病病理发生中的重要作用提供了强有力的证据，同时显示出基于微生物的疗法的潜力。创新升级——从剂型到合成生物学尽管FMT疗效在临床上已被证实，不过这类疗法并不完美。以往通过结肠镜或鼻胃管等侵入性的手段进行粪菌移植，对于患者而言并不太友好，同时可能带来一些并发症。临床急需更人性、更方便的给药途径的创新疗法。对此，不少公司将目光放在直肠给药上，来自Rebiotix公司粪便微生物组疗法Rebyota就是其中之一。该产品由符合资格捐赠者的粪便制成，不含任何抗生素，通过单剂直肠给药，旨在帮助患者恢复肠道微生物群落。在两项临床试验的综合分析当中显示，Rebyota可以有效避免患者艰难梭菌感染（CDI）复发。数据显示，Rebyota组患者成功避免CDI复发的比率为70.6%，显著优于安慰剂组的57.5%。口服剂型是另一个受欢迎的创新方向。来自Finch Therapeutics公司的CP101正是一款口服肠溶胶囊。它以口服肠溶胶囊形式递送完整的微生物群落，旨在通过恢复定植抗性，或健康的微生物组，来防止潜在病原体定植的能力，从而预防复发性CDI。在名为PRISM3的关键性2期试验中，CP101达到了主要疗效终点，接受CP101单次给药的复发性CDI患者中74.5%（vs 61.5%）在第8周达到了持续的临床治愈。图片来源：123RF除了从健康人体中收集粪便加以利用外，将合成生物学用于编辑肠道菌群也是一个新思路。这种方法有望产生一种安全且耐受性良好的治疗性细菌，通过转移部分人体器官功能或者创造新的代谢途径，从而达到治疗疾病的目的。来自Synlogic公司的候选药SYNB1618和SYNB1934正是利用合成生物学改造的微生物疗法。它们是利用经基因工程改造后的益生菌E. coli Nissle成功开发的生物药产品，通过消耗胃肠道中的苯丙氨酸（Phe）来降低患者血液中的苯丙氨酸水平。今年10月，这两款产品已经在治疗苯丙酮尿症的2期临床试验中取得积极顶线结果，表现出有效减少血浆Phe的能力。此外，大量研究表明，肠道微生物组在塑造机体免疫系统功能上扮演着关键角色，微生物与肿瘤成为另一个备受关注的领域。这也吸引了一些大型医药公司的目光，例如阿斯利康（AstraZeneca）、罗氏（Roche）、默沙东（MSD）等均已与微生物组公司达成合作，以探索微生物对抗癌免疫力和免疫检查点抑制剂疗效的影响。▲微生物对抗癌免疫力和免疫检查点抑制剂疗效的影响（图片来源：参考资料[4]）新锐加入，多款产品迈向临床阶段这些活跃的研发管线和研发合作也意味着，微生物组疗法的领域正在迎来重要转变。目前，全球已有多家公司正在开发微生物组疗法，中国公司慕恩生物也是其中之一。下面我们将节选部分已有微生物产品进入临床开发阶段的公司作介绍。Rebiotix：成立于2011年，专注于利用人体的微生物组治疗具有挑战性的疾病。该公司通过将活的有益微生物重新引入患者肠道，微生物间的竞争关系将帮助恢复“生态平衡”，抑制有害微生物过度繁殖，从而帮助患者恢复健康。在该公司在研管线中，除了开头提到已经获得FDA批准的Rebyota外，另外还有一款代号为RBX7455的在研产品正在开展治疗肝性脑病的微生物修复治疗2期研究。Seres Therapeutics：旨在通过恢复、重建生理性微生物组的功能（恢复细菌的多样性并重建其功能状态平衡）来实现治疗目的。目前，Seres公司已有多款在研疗法进入临床试验阶段。其中，口服微生物疗法SER-109已向FDA递交预防复发性艰难梭菌感染（rCDI）的生物制品许可申请（BLA），并获得优先审评资格。Finch Therapeutics：专注用AI开发新型微生物疗法。该公司采用创新的机器学习算法，基于高通量微生物分子数据，反向分析推导构建成功的临床微生物疗法，这类创新疗法是以粪便移植科学为基础的。该公司在研产品CP101口服胶囊已经获得美国FDA授予的快速通道资格和突破性疗法认定，目前正在进行治疗复发性艰难梭菌感染的3期临床试验。Vedanta Biosciences：一家临床阶段微生物组疗法研发公司，正在使用克隆细胞库生产的特定细菌联合体开发免疫介导疾病潜在新型口服疗法。该公司口服在研产品VE303是一款理性设计的微生物疗法，已在预防高危患者艰难梭菌感染复发（CDI）的一项2期临床试验中达到主要终点，使高危患者复发风险降低了80%以上。4D pharma：致力于开发活体生物疗法，这是一种新兴药物类型，它包括一种活的生物（比如细菌）。该公司的活体生物疗法产品来源于健康人体肠道，是一种口服给药的细菌菌株。今年3月，该公司基于微生物组的在研疗法MRx0518与抗PD-1疗法Keytruda联用，在治疗肾细胞癌的1/2期临床试验中达到主要疗效终点。慕恩生物：成立于2015年，由蒋先芝博士领衔创办。2021年12月，该公司完成由国投创业领投的2亿元C轮融资。根据慕恩生物官网，该公司已在肿瘤免疫和代谢疾病领域建立研发管线。其中，活菌生物药MNC-168单药及分别联用PD-1抑制剂帕博利珠单抗、PD-L1抑制剂舒格利单抗治疗晚期恶性实体瘤的临床试验，均已在中国获批开展。此外，慕恩生物还与诺和诺德（Novo Nordisk）、恒瑞医药、德国默克（Merck KGaA）等知名生物医药公司建立合作。机遇与挑战当下，微生物组疗法正在迅速崛起。一方面，使用微生物疗法可以向宿主递送生理浓度的分子，并有望提供一种长期治疗的选择。另外，活细菌能够激发宿主的多种信号通路，可能通过尚未发现的机制来增强治疗效果。目前，在研微生物组疗法针对多种疾病领域，包括感染性疾病、代谢性疾病、中枢神经系统疾病、肿瘤等。不过，这个领域还有许多未知。比如很多疾病领域，从临床患者身上获得的纵向微生物组样本仍然非常稀少。这些样本，以及与之相关的遗传学、饮食、疾病历史等大数据的缺失，是阻碍科学研究进展的一大障碍。再如，哪些“好的”微生物能够对疾病产生治疗作用，目前研究有待深入。即便是历史久远的FMT疗法，粪便中哪些成分带来了该疗法的成功还没有得到完全澄清。即便如此，不少人对这一领域的前景仍然持乐观态度。因为一旦解决了这些问题，微生物组疗法将有望开辟一个全新的天地。参考资料（可上下滑动查看） [1] FDA Approves First Fecal Microbiota Product. Retrieved November 30, 2022 from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-fecal-microbiota-product[2] Obesity, heart disease, and diabetes may be communicable. Retrieved Jan. 18, 2020, from https://medicalxpress.com/news/2020-01-obesity-heart-disease-diabetes-communicable.html[3] Megan Cully, Microbiome therapeutics go small molecule. Nature Reviews Drug Discovery. Doi: 10.1038/d41573-019-00122-8[4] Skelly et al., (2019). Mining the microbiota for microbial and metabolite-based immunotherapies. Nature Reviews Immunology, https://doi.org/10.1038/s41577-019-0144-5.[5] Your Nose Has Its Own Microbiome, And It Might Be Possible to Change It, Study Shows. Retrieved June 1, 2020, from https://www.sciencealert.com/your-nose-bacteria-might-play-a-role-in-good-health-just-like-the-gut-microbiome[6] Rebiotix and Ferring Announce World’s First With Positive Preliminary Pivotal Phase 3 Data for Investigational Microbiome-based Therapy RBX2660. Retrieved 2020-05-06, from https://www.businesswire.com/news/home/20200506005454/en本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

前景光明，但最大的风险警示或在20年前就被提出。“自去年来，很多投资人联系我。但我们现在随着产品落地加速，想先把市场布局打开，融资想先放放。”某合成生物企业创始人向E药经理人表达了他的烦恼。翻开这家企业的融资记录，成立三年，融资5轮，融资总金额近3亿元。除了多家投资机构的支持外，该企业还曾在研发实验室的搭建，以及GMP生产线组装上得到所在地政府的支持。资本追捧，地方政府助力，这家企业可视为合成生物领域的一个缩影。从2022年至今，微构工场、未名拾光、贻如生物、百葵锐、擎科生物、森瑞斯、蓝晶微生物等近30家企业相继完成融资。甚至有多家企业在一年中完成2轮，或2轮以上融资。其中，蓝晶微生物以8亿的融资额刷新了国内合成生物领域的记录。中科院、麻省理工博士纷纷入场，公司估值动辄翻倍，在合成生物领域并非传说。但如同硬币有两面，在对合成生物热情拥抱的同时，一些医药从业者刻意和合成生物这一概念保持距离。“合成生物只是一个技术。”一位深耕医药领域20多年的从业人员表示，“如果药企标榜自己是合成生物企业，那么他在和医院对接时会不会很尴尬呢？”一位专注医药赛道的投资人透露，他认识的不少制药公司，尤其是AI制药领域的企业，“哪怕在药物研发过程中使用了合成生物技术，但企业官网上仍然将自己定位为AI制药公司，而非合成生物公司。”一面拥趸，一面刻意保持距离。这种“怪”现象在波诡云谲的商业世界中并不多见。近两年火起来的合成生物到底是什么？在医药领域有哪些具体应用，以及未来发展趋势什么？01合成生物为什么能火起来？“合成生物学”这一名词自1911年由法国生物学家勒迪克（S. Leduc）在“Lancet”杂志上首次提出，至今已有100多年历史。1953年，沃森和克里克提出DNA双螺旋结构。1970年，限制性内切酶、逆转录酶，和已鉴定成功的DNA聚合酶和DNA连接酶等，使体外DNA操作成为可能。1972年，第一个重组DNA产生。1980年后，DNA测序的进一步完善、高通量测序（第二代测序技术）的发明等，为合成生物学提供了重要素材。在2011年、2012年时，Emmanuelle charpentier和Jennifer a. doudna发现用CRISPR基因剪刀可以改变动物、植物和微生物的 DNA。在对“剪刀”进行重新编程后，可识别来自病毒的 DNA，并在基因链预定的位置剪掉目标DNA，插入准确片段，可提升基因编辑、基因工程的效率。2020年10月7日，两人凭借被称为基因魔剪的“开发基因组编辑方法”获得诺贝尔化学奖。这一发现不仅为植物育种带来机遇，还为医学治疗方法带来突破性进展。同时，将合成生物这一赛道带到市场聚光灯下。目前合成生物学尚无公认的定义。但就业内目前达成的共识来看，它是汇集生物学、基因组学、工程学和信息学等多种学科的交叉学科，通过设计、改造、重建生物分子、生物元件等，进行具有生命活性的生物元件、系统以及人造细胞或生物体的构建。“我们可能面对一个上世纪的瀛海威，合成生物的高速公路由此开启。”有专家表示。早已存在的“合成生物”，为何在最近两三年才备受追捧？“国家政策和投入支持力度是合成生物发展的最大助力。”某从业人士说到。一个鲜明的例证，不管是从企业数量，还是市场份额来看，美国和中国是合成生物企业的两大聚集地。据Golden数据库显示，在全球600余家合成生物学企业中，有415家来自美国。在市场份额上，2021年美国合成生物学市场份额近40%。从资本市场看，全球合成生物学上市公司共18家，登陆美股的有13家，中国资本市场4家，多伦多证券交易所1家。美国对合成生物的政策支持力度及资金投入度较大。美国国防部将合成生物作为未来“重点关注的六大颠覆性基础研究领域”。2022年9月，美国总统签署的《国家生物技术和生物制造计划》其意图在于继续重振合成生物学制造业，维持其在合成生物学的领先优势。据CSIRO数据，从2005年至2015年，美国在合成生物学领域的公共投资规模达到14亿美元。再看中国。“十二五”期间，国家科技部启动了合成生物学研究项目。《“十三五”生物技术创新专项规划》中将合成生物技术列为“构建具有国际竞争力的现代产业技术体系”和“发展引领产业变革的颠覆性技术”之一。《“十四五”生物经济发展规划》中，合成生物被列为科技前沿攻关方向。地方政府也在布局。以深圳为例，从2019年起至今，全国有50%以上的新成立合成生物公司在深圳落户。在深圳20+8的产业方向中，合成生物是八大未来产业方向之一。由于起步早，深圳在合成生物领域已构建了基础研究、技术攻关、成果产业化、科技金融和人才支撑的全过程创新生态链模式。“我们国家对合成生物学的支持力度还是相当大的。”中科院微生物所微生物生理与代谢工程重点实验室主任陶勇在经纬创投举办的科创汇上表示，很多国家级的合成生物学重点专项和绿色生物制造重点专项，都是在支持合成生物领域的发展。同时，相关法律法规也在逐步健全，“有些菌种已经在安全性方面获批，会有越来越多的产品上市，这是大趋势，方向不会有问题。政府的持续支持和法规的完善会使合成生物学的发展进入快速通道。”在陶勇看来，除了政策支持，合成生物在近年火爆起来的原因，还和Amyris、Zymergen等公司将生命科学与工程学相结合开发了全新的方法和理念有关系，比如，在生产菌株的开发时，引入了工程学理念后，在设计时就考虑了代谢网络的全局，经过构建-测试-学习-再设计的循环，研发效率的提升结合研发成本的降低大大促进了合成生物学的发展。这一观点和经纬创投合伙人喻志云的观点相一致，“合成生物在近两年爆火，和过去多年代谢工程的积累，以及自动化、算力的不断提升有密不可分的关系。这一领域从学术到商业化落地到了发展临界点。”02合成生物在医疗健康领域带来的变革目前合成生物技术应用在医药、化学品、生物材料、生物能源、农业、食品等多个领域。其中，对医药领域可探索的空间最为宽广。截至2022年11月10日，全球共有18家合成生物领域的上市公司，17家属于医药领域，1家为传统行业。在中国合成生物企业的应用领域上，目前应用合成生物技术的医疗类企业有105家，传统行业和先进制造分别为12家和1家。在医疗健康细分领域的应用上，目前合成生物学在细胞免疫疗法、益生菌、RNA药物、天然化合物合成和酶催化药物合成等众多细分领域均有涉及。据东兴证券报告，合成生物技术的应用，使酶催化在手性药物开发中显优势；定向设计与进化加速了催化酶的研发。近年来上市的小分子新药，化学合成的收率和成本成为突出。但通过计算机的辅助设计，DNA合成基因等工具组合，用于催化反应的工具酶得以快速研发制备。比如西他列汀的合成方法创新性使用了生物转氨酶反应，对比使用贵金属催化剂的化学反应，不仅转化率大幅提高，反应时间和能耗均大幅缩减。在拓宽生物转化的应用前景上，东兴证券以辉瑞新冠口服药物PAXLOVID的有效成分之一Nirmatrelvir为例进行了说明。Nirmatrelvir 拥有多个手性中心，在其合成专利路径中，原料中间体制备成本相对较高，目前PAXLOVID已获得专利池组织授权，开发可以低成本上次关键中间体的催化酶成为研发的热点。来源：东兴证券此外，合成生物学在治疗代谢疾病上发挥着重要作用。美国Synlogic公司研发出用以治疗苯丙酮尿症 (PKU) 药物SYNB1618和SYNB1934，其开发原理为用合成生物学改造益生菌，在大肠杆菌中插入编码苯丙氨酸氨裂解酶（PAL）和遗传回路的基因。编号为NTLA-2001的疗法是全球首个体内CRISPR基因编辑疗法的临床试验，原理为Car-T疗法以“基因魔剪”的方式改造细胞，在免疫细胞上增加嵌合抗原结构，以增强与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合和T细胞激活能力。此外，在疫苗研发过程中，合成生物在优化减活疫苗，比如CodaVax-H1N、CodaVax-RSV等，制造DNA和RNA疫苗、实现实时高效、高敏感性、高特异性的非侵入式检测时，均起到重要作用。综上，如果说合成生物学技术的本质是科技革命带来生产方式变革，那么从目前应用来看，变革出现的层面主要体现在：改变传统研发手段，增加效率；突破原有技术瓶颈，克服不可成药；出现新的基于合成生物技术的新业态。03药企的商业化落地大考随着在医药领域中的应用落地，合成生物学逐步成为投资热点。据公开数据显示，2021年，合成生物学初创公司共融资近200亿美元。在国内医药企业中，比较有代表性的博雅基因，融资4亿，投资方中有礼来亚洲、红杉中国、IDG等；恩和生物，融资1亿，红杉、经纬创投是其股东；在迪赢生物的投资人队伍中，有字节跳动，博裕资产等；微构工场融资2.5亿，获得红杉、国中资本等加注。资本的布局考量，以及投资逻辑是什么？以经纬创投在合成生物领域的布局为例，或许可见一级市场对这一领域的视角。经纬创投投医药领域多年，合成生物是经纬在创新药投资节点上的延伸。截至2022年3月，经纬创投在生物制造、长链DNA合成、细胞基因电路等上游基础设施和下游应用的各个细分赛道均有系统性布局。在生物制药领域，经纬创投投资的代表性企业有呈源和华昊中天。呈源生物是长链DNA合成+个性化细胞治疗。Senti Bio为基因电路的细胞治疗。华昊中天用细菌发酵生产新型的手性化疗药。“合成生物学叫工程化生物学更贴切。”喻志云称，工程化的改造，就是让它做人们想让它做的事情。同时，工程化意味着可定量衡量，无论是改造微生物体来生产大宗原料，还是识别并杀掉肿瘤细胞或病毒，都是工程化改造应用。在合成生物学制药领域，除了新药研发需要考虑效果的差异化、临床需求、选适应症等诸多考量因素。企业的技术与商业化要并重，是投资机构在选择标的时看重的一个重要因素。“从0到1，从1到100，都非常重要。”在经纬创投看来，就合成生物学的未来商业化前景看，公司距离商业化的路径、技术厚度，以及技术转化拐点都很关键。“合成生物学其实特别接地气。除技术平台之外，归根到底是要做出有明确商业化场景和需求，且成本低的产品，而不是纯粹实验室级的东西。”这意味着，对于大多数合成生物企业来说，商业化落地将是一场大考。如果不赚钱，不但很难进入投资机构的筛选范围，还会消失在市场大潮中。04合成生物企业面临的问题及挑战选品和规模化生产，是摆在所有合成生物企业的主要问题。陶勇表示，一定从需求出发，先调研好市场对什么产品有需求，再回来设计，这样成功的可能性会大很多。结合国外合成生物企业经验，他认为，选品失败的原因主要为，对市场的判断不准，以及在国内选择轮技术壁垒不高的品类。“做别人做不出来或者做得差的品类，这样才能在市场上立足。”清华大学合成与系统生物学中心主任陈国强认为，选品思路就是两种，一种是选单品价格高，目前市场规模小一些的；另一种是选单品价格低，但是市场规模非常大，需求很高的。用新的技术突破，去替代或是与传统化工方法更高效地结合。在规模化生产上，陶勇观察到，一套简单的模型解决不了工艺放大的问题，但AI技术可以在该领域有较大的应用，当AI遇到无法解决的问题时，就会去从海量的数据里寻找规律，这或许可以帮助解决工艺放大的问题。但前提是要有足够的数据量，去支持AI寻找最佳逻辑，也就是前面要建很多菌株，去收集足够多的行为数据。据Reportlinker发布的《2022年合成生物学全球市场报告》显示，合成生物学全球市场规模在2021年底已超过百亿美元。麦肯锡预测合成生物学在未来10-20年将带来每年高达3万亿美元规模的经济效益。前景一片光明之时，风险也同样存在。“领域发展需要时间。”多位被采访对象表达了一致的看法。目前合成生物学技术仍在发展过程中，在技术进展、新产品工艺放大落地的不确定性，企业开发的菌种和工艺被侵权的风险，以及政策监管等方面，存在诸多不确定性。除此之外，这一赛道面临人才匮乏的现象。最大的风险提示，或在20年前就被提出，2002年，纽约大学的病毒学家埃卡德·维默尔宣布制造出了人工合成的脊髓灰质炎病毒。同时，他向人们发出警告，或存在生物恐怖主义分子制造出即便人们拥有药物也无法消灭的病毒。