A Phase 3, Double-blind, Placebo-controlled, Randomized Withdrawal Study to Evaluate the Efficacy and Safety of SYNB1934 in Patients With PKU (SYNPHENY-3)

SYNB1934-CP-003 was designed as a 3-part, adaptive study consisting of a dose-escalating, open-label period (DEP; Part 1) of up to 15 weeks, followed by a 4-week, double-blind, placebo-controlled, randomized withdrawal period (RWP; Part 2), and an open-label extension (OLE; Part 3) of up to 36 months

开始日期2023-07-05

申办/合作机构

Synlogic, Inc.

NCT04984525 / Completed临床1期

A Phase 1, Dose-escalation, Placebo- and Active-Controlled Crossover Study to Assess the Safety, Tolerability, and Pharmacodynamics of SYNB1934 and the Effect of Concomitant Proton Pump Inhibitor Administration in Healthy Volunteers

This Phase 1, first-in-human, multiple dose-escalation, randomized, double-blinded, placebo-controlled study is evaluating SYNB1934 in healthy volunteers (HV). Eligible subjects receive investigational product (IP) and undergo safety monitoring, evaluations, and subsequent follow-up after IP administration.

开始日期2021-07-02

申办/合作机构

Synlogic, Inc.

NCT04534842 / Completed临床2期

An Open-label Study of the Efficacy and Safety of SYNB1618 and SYNB1934 in Patients With Phenylketonuria (SynPheny-1)

This Phase 2 study in patients with phenylketonuria (PKU) will be an open-label, dual-arm study of either a SYNB1618 or SYNB1934 dose-ramp regimen. All evaluations and assessments throughout this study may be conducted either at the clinical site or by a home healthcare professional at an alternative location (e.g., patient's home, hotel).

开始日期2020-08-25

申办/合作机构

Synlogic, Inc.

100 项与 SYNB-1934 相关的临床结果

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100 项与 SYNB-1934 相关的转化医学

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100 项与 SYNB-1934 相关的专利（医药）

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项与 SYNB-1934 相关的文献（医药）

2023-10-01·Nature metabolism

Efficacy and safety of a synthetic biotic for treatment of phenylketonuria: a phase 2 clinical trial.

Article

作者: McWhorter, Nicole ; Phillips, John A ; Grange, Dorothy K ; Humphreys, Kristina ; Searle, Shawn ; Diaz, George A ; Brennan, Aoife M ; Denney, William S ; Thomas, Janet A ; Vockley, Jerry ; Ernst, Sharon L ; Sondheimer, Neal ; Zori, Roberto ; Ginevic, Ilona ; Kurtz, Caroline ; Northrup, Hope ; Puurunen, Marja ; Harding, Cary

Despite available treatment options, many patients with phenylketonuria (PKU) cannot achieve target plasma phenylalanine (Phe) levels¹. We previously modified Escherichia coli Nissle 1917 to metabolize Phe in the gut after oral administration (SYNB1618) and designed a second strain (SYNB1934) with enhanced activity of phenylalanine ammonia lyase^2,3. In a 14-day open-label dose-escalation study (Synpheny-1, NCT04534842 ), we test a primary endpoint of change from baseline in labeled Phe (D5-Phe AUC_0-24; D5-Phe area under the curve (AUC) over 24 hours after D5-Phe administration) in plasma after D5-Phe challenge in adult participants with screening Phe of greater than 600 µM. Secondary endpoints were the change from baseline in fasting plasma Phe and the incidence of treatment-emergent adverse events. A total of 20 participants (ten male and ten female) were enrolled and 15 completed the study treatment. Here, we show that both strains lower Phe levels in participants with PKU: D5-Phe AUC_0-24 was reduced by 43% from baseline with SYNB1934 and by 34% from baseline with SYNB1618. SYNB1934 led to a decrease in fasting plasma Phe of 40% (95% CI, -52, -24). There were no serious adverse events or infections. Four participants discontinued because of adverse events, and one withdrew during the baseline period. We show that synthetic biotics can metabolize Phe in the gut, lower post-prandial plasma Phe levels and lower fasting plasma Phe in patients with PKU.

Nature Communications1区 · 综合性期刊

Improvement of a synthetic live bacterial therapeutic for phenylketonuria with biosensor-enabled enzyme engineering

1区 · 综合性期刊

ArticleOA

作者: Isabella, Vincent M ; Monahan, Catherine E ; Greisen, Per Jr ; Castillo, Mary Joan ; Mirabella, Teodelinda ; Momin, Munira ; Renaud, Lauren ; Abin-Fuentes, Andres ; Spoonamore, James ; Fitch, Lauren E ; Weile, Carl J ; Callihan, Isolde ; Adolfsen, Kristin J ; Lawrence, Adam G ; Weng, Lindong ; Konieczka, Jay H

AbstractIn phenylketonuria (PKU) patients, a genetic defect in the enzyme phenylalanine hydroxylase (PAH) leads to elevated systemic phenylalanine (Phe), which can result in severe neurological impairment. As a treatment for PKU, Escherichia coli Nissle (EcN) strain SYNB1618 was developed under Synlogic’s Synthetic Biotic™ platform to degrade Phe from within the gastrointestinal (GI) tract. This clinical-stage engineered strain expresses the Phe-metabolizing enzyme phenylalanine ammonia lyase (PAL), catalyzing the deamination of Phe to the non-toxic product trans-cinnamate (TCA). In the present work, we generate a more potent EcN-based PKU strain through optimization of whole cell PAL activity, using biosensor-based high-throughput screening of mutant PAL libraries. A lead enzyme candidate from this screen is used in the construction of SYNB1934, a chromosomally integrated strain containing the additional Phe-metabolizing and biosafety features found in SYNB1618. Head-to-head, SYNB1934 demonstrates an approximate two-fold increase in in vivo PAL activity compared to SYNB1618.

项与 SYNB-1934 相关的新闻（医药）

2024-08-15

·CPHI制药在线

微生态药物研究进展

关注并星标CPHI制药在线微生态药物（live biotherapeutic products, LBP）又称活体菌药物，是指利用正常微生物或影响微生物生长代谢的物质制成的药物制剂，是继小分子、大分子、细胞治疗和基因治疗之后的另一种新型的药物形式，通过干预人体微生物群落来发挥治疗作用，目前以活体生物药为主。 2016年，美国食品药品监督管理局生物制品评价与研究中心(Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research,FDA/CBER)发布了全球第一部明确将活体生物药作为药物使用的指南，该指南侧重的是活体生物药早期临床阶段化学制造和控制(chemical manufacturing and control, CMC)相关技术要求，明确了活体生物药的定义。活体生物药是一种生物活性药物，具有以下的特点：(1) 含有活的生物体，如细菌；(2) 具有预防、治疗人类疾病或适应证的功能；(3) 不是疫苗。其核心要素是要按新药的标准开发，明确适应症并进行系统的菌株安全性、药效、CMC以及临床评价。除了生物制品的一些共同特征以外，食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)指南突出了活菌药物特有的研究重点，如鉴定菌株的稳定性、抗生素敏感性、耐药性、是否转移以及存在移位的可能，还有产品的生产控制与稳定性等。天然菌株 LBP 研发现状近年来，随着测序与分离技术的发展，人们不断发现了更多与疾病密切相关、但尚无人体应用历史的天然新菌种，并将其按照药物进行开发，成为天然菌株LBP，其包含单菌LBP和复合菌 LBP，这2种类型的LBP 已在多种疾病治疗的临床试验中有所报道。 01 单菌 LBP 的开发单菌LBP已在癌症、消化道疾病等多种疾病的研究领域中有所报道。在癌症治疗方面，英国4D pharma plc公司基于鸡肠球菌(Enterococcus gallinarum)开发了活体生物药MRx0518，该药物可以与pembrolizumab单抗联合治疗实体瘤，其机理是 MRx0518 的鞭毛蛋白可以激活细胞受体TLR5 和核因子(nuclear factor kappa-B, NF-κB)并诱导HT29-MTX细胞产生 IL-8，引发强烈的促炎反应，从而抑制肿瘤细胞的生长。此外，还有研究报道MRx0518可以与放射疗法联合治疗胰腺癌，受试者将在放射治疗开始前一周时每天服用MRx0518，且在整个放射治疗期间一直服用直至患者进行肿瘤切除手术。在消化道疾病方面，广州知易生物科技有限公司基于脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)开发了SK08 药物，该药物可有效治疗肠应激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)，并在临床前研究中展现出了良好的药效与安全性，多项研究表明，脆弱拟杆菌产生的多聚糖可调节辅助性 T 细胞 1(Th1)/(Th2)比例的平衡，增强机体 T 细胞的功能，同时可以诱导 Treg 细胞分化并产生 IL-10，抑制炎症因子 IL-17，从而达到调节机体的免疫功能的效果。4D pharma plc 公司开发了一种治疗克罗恩病(Crohn’s disease, CD)的LBP 药物—thetanix，该药物由一株多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)构成，其作用机理是抑制与多种炎症性疾病相关的NF-κB 活化，产生的 pirin-like 蛋白已成为候选效应分子，该药物在Ⅰb期临床试验中展现出良好的安全性，达到了预期结果。此外，单菌 LBP 在呼吸系统疾病、妇科疾病以及神经系统疾病的治疗中也有所报道，由短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)制成的单菌药物 MRx-4DP0004 可治疗哮喘。OSel 公司基于干酪乳杆菌(Lactobacillus crispatus)开发了一种活体生物药 Lactin-V，该药物可以治疗复发性阴道炎。由马赛巨型球菌(Megasphaera massiliensis)构成的 MRx-0029 以及由狄氏副拟杆菌(Parabacteroides distasonis)构成的 MRx-0005在临床前均表现出治疗帕金森症的潜力，这2种菌株可以降低神经系统炎症反应，保护神经元免受氧化应激损伤并且恢复肠壁屏障完整性，目前这2款 LBP 的在研新药(investigational new drug, IND)申报已获得了FDA 批准，已进入临床试验阶段。 02 复合菌 LBP 的开发 21世纪初以来，艰难梭菌感染（CDI）一直是全球主要的公共卫生问题之一，基于粪菌移植 (fecal microbiota transplantation, FMT)的微生物组疗法在临床试验中对CDI疗效显著。Seres Therapeutics公司研发的复合菌药物SER-109是一种由纯化的厚壁菌门孢子组成的微生物组治疗剂，可以有效治疗 CDI，其核心逻辑是厚壁菌孢子有机体与艰难梭菌竞争性代谢生长所必需的营养素和胆汁酸，从而抑制艰难梭菌的繁殖。类似地，Rebiotix公司研发的复合菌药物RBX2660 是一种广谱微生物群混悬液，也可以治疗 CDI，该复合菌药物中的克劳氏芽孢杆菌和罗伊氏乳杆菌所分泌的化合物能抑制艰难梭菌的生长，此外该复合菌药物中的梭状芽孢杆菌代谢产生的次级胆汁酸能够增强艰难梭菌定殖抗性，同时提供营养生态位竞争的无毒艰难梭菌也会抑制艰难梭菌感染。此外，FinchTherapeutics 公司正在研发的CP-101 是一种胶囊给药的微生物组疗法，基于冻干保存的粪便，也用来防止CDI 复发。还有许多复合菌 LBP 是从唾液或粪便等生物样本中分离出来的微生物组治疗剂，这些细菌被分离以后可以在克隆细胞库中繁殖。VEDANTA公司研发的VE303包含8 种共生梭状芽孢杆菌菌株，可以治疗CDI。该公司的另一款药物VE800 是从健康人类供体粪便中分离出的由11种细菌菌株组成的联合体，这些菌株可以诱导CD8+ T 细胞的激活、增强免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力并显著增强抗 PD-1治疗的效果，该药物与Nivolumab 联合治疗多种肿瘤已经取得了一定进展。VE202含有经试验鉴定后的11株粪便来源的菌株，该药物可以通过调节肠道菌群诱导免疫耐受进而治疗自身免疫性疾病，例如炎症性肠病(IBD)。此外，Biomica公司研发的复合菌药BMC128 含有4种来自人类肠道的天然菌株，它能够通过多种生物学过程增强免疫治疗效果并促进机体抗肿瘤免疫活性，从而抑制肿瘤的生长。MRM Health公司基于CORAL 平台开发了一种复合菌 LBP，该药物包含了经过合理搭配的9株肠道共生菌，在动物模型中，它能够改善门静脉高压、胰岛素信号传导、非酒精性脂肪肝活动指数以及预防肝纤维化的发展，还可以改善血管内皮功能、重塑肠道菌群。虽然FMT 疗法已经有诸多临床试验，但科学家始终无法掌握其明确的作用机制，因此具有一定的风险，包括不可预料的副作用、疗效不稳定和监管困难等。相比之下，成分明确的细菌组合体构成的复合菌 LBP 更加安全、可控，作用机制更加明确，人们更容易接受。基因工程菌株工程菌是采用现代生物工程技术加工出来的新型微生物，具有多功能、高效和适应性强等特点。近年来，微生物药物领域有较多工程菌已经进入临床研究阶段。研究表明，特定的酶或包含特定途径的工程益生菌能够缓解生物体的代谢紊乱，工程菌可以合成代谢所必需的酶从而恢复代谢，并且可以抑制有毒产物的合成或将其代谢成无毒产物，进而治疗此类代谢疾病。Synlogic 通过将编码苯丙氨酸解氨酶和 L-氨基酸脱氨酶的基因插入到大肠杆菌(Escherichia coli) Nissle 1917(缩写为“ECN”)的基因组中，得到苯丙酮尿症治疗药物 SYNB1934，在动物试验中，SYNB1618 可显著降低 Pahenu2/enu2小鼠的血浆苯丙氨酸浓度且防止健康的非人类灵长类动物(NHPs)食蟹猴血浆中苯丙氨酸浓度的激增。高尿酸治疗的菌株SYNB1353可消耗蛋氨酸，从而用于治疗高胱氨酸尿症。Advaxis的ADXS-503 (减毒活单核细胞增生李斯特菌)，单用和联合派姆单抗可用于治疗非小细胞肺癌 (NSCLC)。此外，还有多种工程菌用于治疗酶缺乏引起的代谢紊乱疾病、细菌感染、炎症性肠病和癌症等。随着人们对基因工程编辑药物的认识更加全面和客观，工程菌药物将会越来越受到人们的青睐，虽然人们对于转基因的安全性一直心存疑虑，但面对一些严重疾病的治疗剂选择，例如肿瘤治疗上，病人的抗风险能力更高，依从性和接受度更好。且工程菌药物拥有独特的优势，例如靶向性更好，可以增加目标部位的药物积累并最大限度地减少脱靶效应；给药的剂量低，产生的毒副作用也很小，最重要的是它可以通过人为改造，使其具有人们想要的特定功能，能够“因病制宜”，因此它的应用范围更广泛。小分子微生态调节剂小分子微生态调节剂 (small molecule microbiome modulator, SMMM) 是指能选择性地促进宿主肠道内的有益细菌生长繁殖的物质，通过促进有益菌的繁殖，抑制有害细菌的生长，达到调整肠道菌群，促进机体健康的目的。Second Genome的SGM-1019 可用于治疗非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)；Enterome的 EB8018 可用于治疗炎症性肠病（IBD）；绿谷制药于2019 年 11 月在我国上市了甘露特钠胶囊(GV-971)，GV-971 可以调节肠道菌群失衡，抑制 α-突触核蛋白的聚集，减少肠道与脑内 α- 突触核蛋白的沉积，减轻神经炎症并保护多巴胺能神经元，改善运动和非运动症状。Intrinsic Medicine使用人乳寡糖小分子微生态调节剂治疗疼痛、调节肿瘤免疫、抗病毒和呼吸道感染等。参考资料： [1]朱永亮.活体菌药物产业化[J].生命科学,2023,35(03):340-346. [2]邹丹阳, 董雨萌, 陈晶瑜. 活体生物药：生物技术推动的创新药研发前沿[J].生物工程学报, 2023, 39(4): 1275-1289. 作者简介：小泥沙，食品科技工作者，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品及功能性食品的开发与研究。 END 【智药研习社直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

放射疗法疫苗基因疗法微生物疗法

2024-08-01

·Pharmaceutical Technology

Otsuka snaps up Jnana with its phenylketonuria drug for $800m

Otsuka will gain Jnana’s lead candidate JNT-517 for treating phenylketonuria (PKU), along with its drug discovery RAPID chemoproteomics platform. Image Credit: Ratana21 / Shutterstock. Otsuka Pharmaceutical is looking to acquire US-based Jnana Therapeutics in a deal worth up to approximately $1.1bn. The Japanese company will pay Jnana’s shareholders $800m through its US subsidiary, Otsuka America. Jnana will also be in line to receive up to $325m in milestone-based payments. The deal is expected to close in Q3 this year. Otsuka plans for Jnana to operate as its subsidiary following the acquisition. To achieve this, it plans to merge Jnana with a special purpose company, established under Otsuka America, with the Jnana remaining as the surviving company. Jnana’s lead asset is JNT-517 being developed to treat phenylketonuria (PKU), a rare inherited metabolic disorder that causes an amino acid called phenylalanine to build up in the body. JNT-517 inhibits SLC6A19 or solute carrier family 6 member 19, a transmembrane protein that regulates phenylalanine absorption and reuptake in the small intestine and kidney. In June, Jnana reported positive topline data from a Phase I trial (NCT05781399) evaluating JNT-517 in 64 healthy individuals. The therapy was safe and well tolerated at all dose levels, with no serious adverse events. The company plans to start a registrational trial for JNT-517 next year. See Also: AbCellera and Lilly broadens antibody discovery partnership NICE recommends BeiGene’s MZL tablet for NHS use The deal will also give Otsuka access to Jnana’s drug discovery technology, the RAPID chemoproteomics platform. The platform has been successful in identifying therapies against various cancers, and immune-mediated and neurological targets, with Jnana signing two drug discovery deals with Roche. There are a limited number of therapies in development to treat PKU. PTC Therapeutics has found success with sepiapterin, which was studied in a positive Phase III AFFINITY trial (NCT06302348). The placebo-controlled portion of the study included 98 patients with PKU who achieved a mean phenylalanine reduction of 63% when treated with sepiapterin. However, this area has also seen some disappointments. Synlogic was not that successful with its PKU therapy SYNB1934, which was designed to reduce phenylalanine levels in the gastrointestinal (GI) tract. In February, Synlogic had to terminate SYNB1934’s development after an interim data review found that the Phase III Synpheny-3 trial (NCT05764239) was unlikely to meet the primary endpoint. Following that news, the company laid off more than 90% of its staff.

临床3期临床结果临床1期并购临床2期

2024-07-08

·药融圈

63项失败临床研究汇总 | 2024 H1

▲8月15-16日 NDC2024生物医药创新者峰会扫码报名注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。创新药物的研发总是充满失败的可能，据不完全统计，2024年上半年共有63项临床研究宣告失败，其中6月份有13项，涉及知名药企辉瑞、武田、阿斯利康等。这些研究中的大部分折戟在III期临床，新药研发有其不可违背的客观规律，如果前期基础研究不够扎实，则后期试验推进将困难重重。小编将这些失败临床研究汇总如下：本文中小编主要对6月失败研究进行介绍，其他月份可参考往期文章： Gilead：Trodelvy治疗非小细胞肺癌 III期研究 2024年1月22日，Gilead公布Trop2 ADC新药Trodelvy治疗非小细胞肺癌的三期临床EVOKE-01研究没有达到OS主要终点。EVOKE-01正在评估Trop2 ADC药物Trodelvy®（sacituzumab-govitecan-hziy；SG）与多西他赛在铂类化疗和检查点抑制剂治疗期间或之后进展的转移性或晚期NSCLC患者中的疗效。 Trodelvy是一款Trop-2 ADC单抗药物。Trop-2是一种跨膜糖蛋白，它的高表达与很多肿瘤的发生以及预后较差相关，是一个非常热门的ADC研究靶点，热度仅次于HER2。目前全球只有吉利德的Trop-2 ADC药物Trodelvy获批上市，用于治疗既往接受过至少2种疗法的转移性三阴乳腺癌（mTNBC）成人患者和局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者。 Synlogic：SYNB1934治疗苯丙酮尿症 Ⅲ期研究 2月8日，Synlogic公司（纳斯达克股票代码：SYBX）宣布终止Synpheny-3研究，该研究是对labafenogene marselecobac (SYNB1934)作为苯丙酮尿症（PKU）的一种潜在治疗方法正在进行的Ⅲ期临床研究。SYNB1934是利用合成生物学改造的细菌菌株，具有降解苯丙氨酸的能力。终止Synpheny-3试验的决定是基于即将进行的独立数据监测委员会（DMC）评估前的内部审查结果，该结果表明该试验不太可能达到主要终点。该决定并非基于对安全性或耐受性的担忧。Synlogic现在将与相关的Synpheny-3临床试验机构合作，执行终止试验的决定。 BMS：Zeposia治疗中重度活动性克罗恩病患者 Ⅲ期研究 3月28日，BMS宣布1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 受体口服小分子调节剂 Zeposia（ozanimod），治疗中重度活动性克罗恩病患者的安慰剂对照临床III期试验YELLOWSTONE研究失败，在第12周未达到临床缓解的主要终点。 Ozanimod是一款1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体调节剂，能够抑制一个特定亚组的活化淋巴细胞从淋巴结迁移到中枢神经系统，从而缓解免疫系统对神经髓鞘的攻击。目前，该产品已在美获批治疗多发性硬化症、溃疡性结肠炎。本次公布的III期YELLOWSTONE研究项目包含两项为期12周的诱导研究、一项为期52周的维持研究和264周的开放标签扩展研究，旨在评估ozanimod较安慰剂的安全性和有效性。其中，诱导研究主要终点为患者临床缓解情况，即克罗恩病活动指数（CDAI）评分低于150的患者比例。不过，这项诱导研究（n=600）结果显示，第12周时未达到临床缓解主要终点。 Sage：dalzanemdor治疗帕金森病轻度认知障碍 II期研究 4月17日，Sage Therapeutics宣布一项针对帕金森病 (PD) 轻度认知障碍 (MCI) 患者的研究性口服药物dalzanemdor (SAGE-718) 的双盲、安慰剂对照2期研究PRECEDENT研究的初步结果未达到主要终点，即在第42天时接受每日一次dalzanemdor治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者在WAIS-IV编码测试得分方面与基线相比不存在显著统计学差异。Dalzanemdor (SAGE-718)的耐受性总体良好，没有发现新的安全信号。公司预计在2024年实现dalzanemdor（SAGE-718）2期临床开发项目的以下里程碑：2024年年中：报告针对HD认知障碍患者的SURVEYOR研究的初步数据;2024年底：报告针对MCI和AD轻度痴呆症患者的LIGHTWAVE研究的初步数据;报告针对HD认知障碍患者的DIMENSION研究的初步数据。辉瑞：PF-06939926治疗杜氏肌营养不良症 III期研究 6月12日，辉瑞宣布其杜氏肌营养不良症基因疗法PF-06939926治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的III期临床CIFFREO失败，与安慰剂相比，PF-06939926在III期试验中未达到主要和关键次要终点。 PF-06939926是一款在研静脉注射基因疗法，使用重组腺相关病毒9 (rAAV9)衣壳在人类肌肉特异性启动子的控制下传递缩短的人类肌营养不良蛋白基因。该疗法已获得美国FDA授予的孤儿药资格和快速通道资格。此次试验招募了约99名4~7岁的可行走DMD男孩，主要评估接受PF-06939926后与安慰剂相比患者运动功能改善情况。结果显示：PF-06939926按照北极星移动评价量表（NSAA）未能在用药一年后给受试者提供运动功能的改善。此外，在10米走跑耗时测试和从卧位到站起耗时测试中，治疗组也未能显著优于安慰剂组。安全性方面，PF-06939926总体安全性可控，大多数不良事件为轻度至中度，治疗相关的严重不良事件通常对临床管理有反应。武田：Soticlestat治疗Lennox-Gastaut综合征 III期研究 2024年6月17日，武田公布了其同类首创的强效选择性胆固醇24-羟化酶 (CH24H) 抑制剂Soticlestat (TAK-935)的SKYLINE和SKYWAY研究的顶线数据。 SKYWAY (TAK-935-3002)是一项多中心、随机、双盲3期研究，评估了 Soticlestat 联合标准治疗与安慰剂联合标准治疗对难治性Lennox-Gastaut综合征 (LGS)患者的疗效。与安慰剂相比，Soticlestat未能达到降低严重运动减退性癫痫发作频率的主要终点。 Soticlestat是一种高效、高选择性胆固醇24-羟化酶（CH24H）首创小分子抑制剂，此前已被美国FDA授予了治疗Dravet综合征的孤儿药资格认定。2021年，武田以1.96亿美元预付款和6.6亿美元里程碑付款收购Ovid。其预期作用机制为通过抑制胆固醇24-羟化酶CH24H，降低其产物24S-羟化胆固醇在脑内的浓度，从而改善DS患者的惊厥性发作控制。 Aerovate：AV-101治疗肺动脉高压 IIb期研究 6月17日，Aerovate Therapeutics宣布了伊马替尼吸入剂AV-101治疗肺动脉高压IIb/III期IMPAHCT研究中IIb期部分的初步结果未达主要终点。 AV-101是一种新型伊马替尼干粉吸入制剂，采用易于使用的干粉吸入器直接进入肺部给药，以最大限度地提高潜在的临床疗效并限制全身不良反应。IIb期IMPAHCT试验（NCT05036135）旨在评估三种不同剂量的AV-101相较于安慰剂的疗效和安全性，其主要终点为肺血管阻力（PVR）的变化。结果表明，虽然AV-101在所有剂量组的耐受性都很好，但与安慰剂相比，研究的任何剂量都没有达到改善PVR的主要终点，也没有在六分钟步行距离（6MWD）变化的次要终点上显示出有意义的改善。在其他几个次要终点上也未能显示出有意义的改善。基于这些结果，Aerovate与独立研究咨询委员会达成一致，停止了IMPAHCT试验III期部分的入组和长期扩展研究。 Marinus：加奈索隆治疗难治性癫痫持续状态 III期研究 6月17日，Marinus Pharmaceuticals宣布了3期双盲、随机、安慰剂对照RAISE试验（NCT04391569）的初步结果仅达到了两个关键终点中的一个。公司将继续分析RAISE的全部数据集，并计划与美国FDA接触，讨论静脉注射加奈索隆治疗RSE的潜在发展方向。该试验评估了静脉注射靶向GABAA受体的阳性别构调节剂加奈索隆治疗难治性癫痫持续状态（RSE）的安全性和有效性。在RAISE试验中，至少两种抗癫痫药物治疗无效的RSE患者除接受标准治疗外，还随机接受静脉注射加奈索隆或安慰剂治疗。意向治疗人群包括96名患者，其中静脉注射加奈索隆组49人，安慰剂组47人。试验达到了第一个共同主要终点：与安慰剂相比，在开始静脉注射加奈索隆后30分钟内停止癫痫状态的患者比例具有统计学意义：分别为80%和13%（p<0.0001）。该试验未达到第二个共同主要终点：与安慰剂相比，RAISE试验未能在开始静脉注射加奈索隆后36小时内不进行静脉麻醉的患者比例上达到统计学意义：分别为63%对51%（P=0.162）。治疗组和安慰剂组的严重不良事件发生率相似（静脉注射加奈索隆为19例，安慰剂为18例），低血压在静脉注射加奈索隆组更为常见。阿斯利康：Truqap+紫杉醇治疗三阴性乳腺癌 III期研究 6月18日，阿斯利康宣布其首创AKT抑制剂Truqap（capivasertib）与紫杉醇联合治疗局部晚期（无法手术）或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者的CAPItello-290 III期试验未达到双重主要终点，即在整个试验人群或肿瘤携带特定生物标志物改变（PIK3CA、AKT1或PTEN）的亚组患者中，总生存期（OS）与紫杉醇联合安慰剂相比均有所改善。在CAPItello-290中，Truqap与紫杉醇联用的安全性与每种药物的已知安全性基本一致，没有发现新的安全性问题。 Truqap是一款“First-in-class”AKT抑制剂，可选择性靶向3种AKT激酶异形体AKT1/2/3的腺苷三磷酸（ATP）。该药物首次获批于2023年11月，被FDA批准用于与氟维司群联用治疗HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌成年患者。Truqap目前正在与既有疗法联合治疗乳腺癌（CAPItello-292）和前列腺癌（CAPItello-280 和 CAPItello-281）的III期试验中接受评估。 Jazz：suvecaltamide治疗成人原发性震颤 IIb期研究 6月20日，Jazz制药公布了T型钙通道调节剂suvecaltamide（JZP385）在成人原发性震颤（ET）患者中的IIb期临床试验（NCT05122650）主要结果，与安慰剂相比，30mg suvecaltamide在主要终点（原发性震颤分级评估量表（TETRAS）改良综合结局评分从基线到第12周的变化）和次要终点（临床总体印象-严重程度量表（CGI-S）评分）上，没有达到统计学意义。与安慰剂相比，30毫克药物在主要终点和关键次要终点上的数值改善虽然在统计学上并不显著。安慰剂从基线到第12周的改善程度也超出了公司的预期，并且高于之前suvecaltamide的T-CALM 试验中安慰剂的改善程度。Suvecaltamide的耐受性良好，总体安全性与之前的研究一致，没有观察到新的安全性信号。舒伐他胺对帕金森病震颤的2期概念验证试验正在进行中（NCT05642442），预计将于2025年第一季度获得结果。德国默克：xevinapant+化放疗治疗晚期头颈部鳞状细胞癌 III期研究 6月24日，德国默克宣布终止TrilynX III期随机研究，该研究评估了口服的凋亡抑制蛋白（IAPs）拮抗剂xevinapant联合化放疗（CRT）治疗未切除的局部晚期头颈部鳞状细胞癌（LA SCCHN）患者的效果。该决定是在该研究的独立数据监控委员会进行了预先计划的中期分析后做出的，该委员会认为该试验不太可能达到延长无事件生存期的主要目标。消息发布后，德国默克股价下跌8%。鉴于数据的全面性，该公司决定同时停止在接受局部晚期头颈癌切除术的患者中进行的III期临床试验X-Ray Vision（xevinapant+放疗与安慰剂+放疗相比）。 G1 Therapeutics：trilaciclib治疗转移性三阴性乳腺癌 III期研究 6月24日，G1 Therapeutics公布了其3期PRESERVE 2试验的最终OS分析结果，该试验评估了CDK4/6抑制剂曲拉西利（trilaciclib）在转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者化疗（吉西他滨和卡铂；GCb）前给药的疗效和安全性，该研究未显示出具有统计学意义的治疗效果。试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，招募了至少18岁、可评估局部晚期或转移性TNBC患者。主要终点为OS，次要终点包括无进展生存期（PFS）、生活质量和骨髓保护作用。在ITT人群（187人）中，危险比（HR）为0.91（P=0.884）。trilaciclib+GCb治疗组的中位OS为17.4个月，对照组为17.8个月。在两个PD-L1亚组（阳性和阴性）中，trilaciclib治疗组的OS在数值上更优，但均未达到统计学意义。试验中观察到的trilaciclib与GCb的安全性与之前的研究一致，没有发现新的安全性信号。与其他 trilaciclib 研究一致的是，观察到了骨髓保护的证据，包括严重中性粒细胞减少症的发生率降低，接受trilaciclib治疗的患者中发生严重中性粒细胞减少症的比例为8%，而对照组患者中发生严重中性粒细胞减少症的比例为29%。公司将在未来的医学会议上提交这项试验的结果。勃林格殷格翰：avenciguat治疗门静脉高压症 3项II期研究 6月，勃林格殷格翰制药公司终止了其sGC激活剂avenciguat治疗门静脉高压症的所有研究，涉及三项II期临床试验。其中包括一项测试avenciguat单独或与 Empagliflozin联用是否有助于门静脉高压的病毒性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 肝硬化患者的研究（NCT05282121）；一项测试avenciguat对食道出血或腹腔积液的肝硬化患者和门静脉高压患者是否有帮助的研究（NCT06082843）；一项测试两种不同剂量的avenciguat对肝硬化和门静脉高压症患者是否有帮助的研究（NCT05161481）。公司发言人表示该药安全且耐受性良好，但与安慰剂相比，治疗8周后未达到预定的疗效标准。该药物仍在进行系统性硬化症的II期试验。总结即使临床试验失利的消息频传，实际上能够挺进临床环节的分子已是百里挑一。我们仍保持积极态度看待，毕竟新药研发之路处处存在反转，只要一息尚存，就有赢的可能，重要的是了解临床失败的原因并从中汲取教训，避免重蹈失败的覆辙。参考资料：各公司官网版权声明：本文转自生物药大时代，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除 8月15日 C馆C103 临床开发论坛大会主席：杨修诰，石药集团，高级医学总监；郑航，重庆医科大学，教授会议日程 09:00-09:25 从临床角度看中枢神经系统药物的临床开发策略及案例分享申华琼 | 纽维申医药，创始人&CEO 09:25-09:50 新药临床研发的适应症选择策略朱永红 | 岸迈生物，CMO 09:50-10:15 关键临床试验失败案例分析陈霞 | 泰格医药，高级副总裁&首席医学官 10:15-10:40 抗体偶联药物（ADCs）的剂量优化相关临床研究及安全管理措施分析杨修诰 | 石药集团，高级医学总监 10:40-11:05 从临床角度看ADC开发的挑战和前景石燕 | 启德医药，首席医学官 11:05-11:30 中国制造，出海有多难？杜一鸣 | 上海海和药物，，高级副总裁 11:30-12:10 圆桌：中国创新药注册及临床全球化操作技术的短板？李一 | 凯博思，副总裁黄薇 | 石药集团，首席医学官刘艳玮 | 武田中国，副总裁，武田大中华区注册事务部负责人 12:10-13:30 午餐 13:30-13:55 从临床视角看抗肿瘤创新药的临床开发策略及案例分享隋红 | 浙江瀛康生物医药有限公司，医学总监 13:55-14:20 神经退行性疾病药物发展：从过去看未来陈柏州 | 加立生科，CEO 14:20-14:45 TBD 黄艳 | 苏州信诺维，医学负责人 14:45-15:10 司美格鲁肽临床开发之路（拟定，以会议现场为准）孟杰天 | 安徽万邦，医学总监 15:10-15:35 CNS药物临床开发进展及案例分析嘉宾行程确定中 15:35-16:00 AI医学翻译及自动临床试验方案撰写案例嘉宾行程确定中扫码报名参会【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。

临床3期抗体药物偶联物临床2期临床失败申请上市

100 项与 SYNB-1934 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
苯丙酮尿症	临床3期	加拿大	Synlogic, Inc.	2023-07-05
苯丙酮尿症	临床3期	土耳其	Synlogic, Inc.	2023-07-05
苯丙酮尿症	临床3期	格鲁吉亚	Synlogic, Inc.	2023-07-05
苯丙酮尿症	临床3期	美国	Synlogic, Inc.	2023-07-05

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05764239 (SYNPHENY-3, CTgov)	临床3期	苯丙酮尿症	35	SYNB1934v1 (DEP (Part 1, SYNB1934v1))	鬱遞齋醖觸遞構觸餘顧(襯艱鹽壓獵鹽積構築淵) = 遞鑰範製艱襯範願顧膚壓顧糧糧糧廠鏇鹽顧簾 (夢鏇蓋齋範顧憲範築築, 鏇範願糧鏇願遞膚齋選 ~ 餘願鏇範鏇廠衊襯顧鑰) 更多	-	2024-06-20
				SYNB1934v1 (RWP (Part 2, SYNB1934v1))	鬱遞齋醖觸遞構觸餘顧(襯艱鹽壓獵鹽積構築淵) = 遞餘積艱齋廠構願鹹願壓顧糧糧糧廠鏇鹽顧簾 (夢鏇蓋齋範顧憲範築築, 艱構醖積簾淵簾獵艱選 ~ 網積蓋願窪網觸繭齋憲) 更多