MOSAIC - A Phase 2b, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel Group, Multicenter Study Evaluating the Efficacy and Safety of Selonsertib in Subjects With Moderate to Advanced Diabetic Kidney Disease

The primary objective of this study is to evaluate whether selonsertib (SEL) can slow the decline in kidney function in participants with moderate to advanced diabetic kidney disease (DKD).

开始日期2019-07-24

申办/合作机构

Gilead Sciences, Inc.

ACTRN12618001377224

/ Recruiting临床1期

A Phase 1b, Randomized, Blinded, Placebo-Controlled Study toEvaluate the Effect of Selonsertib on Renal Function as Assessedby Markers of Glomerular Filtration Rate in Subjects with ChronicKidney Disease

开始日期2018-07-31

申办/合作机构

Gilead Sciences, Inc.

NCT03449446

/ Completed临床2期

A Phase 2, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study Evaluating the Safety and Efficacy of Selonsertib, GS-0976, GS-9674, and Combinations in Subjects With Bridging (F3) Fibrosis or Compensated Cirrhosis (F4) Due to Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH)

The primary objectives of this study are:
* To assess the safety and tolerability of selonsertib (SEL), firsocostat (FIR) and cilofexor (CILO), administered alone or in combination, in participants with bridging fibrosis or compensated cirrhosis due to NASH
* To evaluate changes in liver fibrosis, without worsening of NASH

开始日期2018-03-21

申办/合作机构

Gilead Sciences, Inc.

100 项与 Selonsertib 相关的临床结果

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100 项与 Selonsertib 相关的转化医学

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100 项与 Selonsertib 相关的专利（医药）

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项与 Selonsertib 相关的文献（医药）

2026-05-04·DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY

An innovative RP-HPLC strategy for dual-drug analysis: simultaneous estimation of selegiline and biochanin A in bulk and SNEDDS

Article

作者: Kumar, Jayendra ; Tyagi, Shivani ; Trivedi, Manisha

INTRODUCTION:

This study aimed to develop and validate a rapid, accurate, and robust RP-HPLC method for the simultaneous quantification of Selegiline (SEL) and Biochanin A (BCA) in bulk and in self-nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS). Developing a validated analytical method for the novel SEL-BCA combination is important for ensuring precise quantification of the combination's potential applicability in Parkinson's disease (PD) management.

METHODS:

Chromatographic separation was performed using an Agilent 1220 Infinity II HPLC system equipped with a 5TC-C18(2) column (250 × 4.6 mm, 5 µm) and a variable wavelength detector (VWD). An isocratic mode with mobile phase of acetonitrile (ACN) and water containing 0.1% o-phosphoric acid (50:50 v/v) was used at a flow rate of 1 mL min^-1, with detection at isosbestic wavelength of 208 nm. Validation followed ICH Q2(R1) guidelines. SEL-BCA SNEDDS was formulated and characterized for particle size and PDI, and the validated method was applied to quantify in vitro drug release and % drug assay.

RESULTS:

The method displayed excellent linearity over the 0.4-50 µg mL^-1 concentration range, with correlation coefficients of 0.9997 for SEL and 0.9995 for BCA. System suitability parameters, including tailing factor < 1.5, resolution > 2, and theoretical plates > 2000, were satisfactory. The method remained robust despite small variations in flow rate, column temperature, injection volume, wavelength, and mobile phase composition. The developed SNEDDS presented a particle size of 120.3 nm and a PDI of 0.1925.

DISCUSSION:

A simple, sensitive, and robust RP-HPLC method was successfully developed and validated for the concurrent estimation of SEL and BCA in bulk drug and SNEDDS.

2026-05-01·AMERICAN JOURNAL OF HEMATOLOGY

Selinexor and Venetoclax Combination in Patients With Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia

Article

作者: Sanjay R. Mohan ; Ashwin Kishtagari ; Zhiguo Zhao ; Michael T. Byrne ; Michael R. Savona ; Somedeb Ball ; Farrukh T. Awan ; Melissa A. Fischer ; Gregory D. Ayers ; Tess Stopczynski ; Ben K. Tomlinson ; Kateryna Fedorov

ABSTRACT:

Preclinical studies showed a synergistic antileukemia activity with combination of selective XPO1 inhibitor selinexor (SEL) and venetoclax (VEN), with potential to overcome VEN resistance by reducing the anti‐apoptotic protein MCL1. In an investigator‐sponsored, open‐label, phase Ib study (NCT03955783), adult patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia (R/R AML) were enrolled. After the dose‐escalation phase, SEL 80 mg po weekly plus VEN 400 mg/day following ramp‐up was deemed the recommended phase II dose. Responses were assessed with IWG2003 and ELN 2022 criteria. Nineteen patients with R/R AML were enrolled. Median age at enrollment was 67.2 (range, 21.1–83.8) years. Overall, patients received median of 3 (range, 1–5) prior lines of therapy. The most common grade 3–5 treatment emergent adverse events (TEAE) were anemia (39%), neutropenia (33%), febrile neutropenia (28%), and thrombocytopenia (28%). Overall, the response rate with SEL‐VEN was 21%. Two (11%) patients, one with prior allo‐HSCT and one with prior VEN and both treated with SEL 80 mg/week, experienced complete remissions, with duration of response of 7 and 9.1 months, respectively. After a median follow up of 3.0 (range, 0.6–15.4) months, median event‐free survival was 2.4 (95% CI: 1.9–12.1) months and median overall survival was 6.4 (95% CI: 2.5–12.1) months. In conclusion, SEL‐VEN was feasible and active in a heavily pretreated AML cohort, with no new toxicity signal, but survival outcomes remained poor. The second‐generation XPO1‐inhibitor eltanexor, combined with VEN may further improve outcomes in VEN resistant AML in an ongoing study (NCT06399640).

2026-05-01·CNS DRUGS

Seletracetam Revisited: A Missed Opportunity for Effective Epilepsy Therapy

Review

作者: Klein, Pavel ; Löscher, Wolfgang ; Koepp, Matthias ; Rundfeldt, Chris ; Trinka, Eugen

Seletracetam (SEL) is a second-generation racetam derivative of the benchmark antiseizure medication (ASM) levetiracetam, discovered in a drug discovery program conducted by UCB Pharma in the early 2000s to optimize binding to synaptic vesicle glycoprotein 2A (SV2A), the main target of levetiracetam. SEL (administered orally) reached phase IIa clinical trials, but its further development was stopped, and its patent expired in 2021. In preclinical studies, SEL showed very potent seizure suppression in several acquired and genetic epilepsy models, with high CNS tolerability. Phase I human studies indicated rapid and extensive oral absorption (> 90% bioavailability), linear pharmacokinetics, and an elimination half-life of about 8 h, with mostly mild to moderate CNS adverse events. Several phase IIa trials found SEL to be effective and to have a good safety profile in patients with photosensitive epilepsy and drug-resistant focal epilepsy. A unique aspect of SEL is its high potency and water solubility that-unlike any other non-benzodiazepine (non-BDZ) ASMs-allows it to be formulated at therapeutic doses in a very low liquid volume suitable for intranasal administration and potential use in acute seizure rescue therapy. The US-based company PrevEp, Inc. (Bethesda, MD) filed a new US patent application in 2024, followed by a worldwide Patent Cooperation Treaty (PCT) application in 2025 on intranasal and orobuccal SEL formulations and new medical uses as the first potential non-BDZ rescue treatment of acute repetitive seizures and rapid epileptic seizure termination (REST). The clinical development of this novel formulation is derisked by the favorable oral SEL administration phase I and phase IIa clinical data. SEL offers several important advantages for rescue treatment in comparison with BZDs. It is only moderately sedative even at the highest doses tested orally, does not cause respiratory depression, and has no addictive potential. Thus, SEL has the potential to become the first non-BDZ acute rescue therapy. Because SEL has never been approved for use in humans, it is a new chemical entity (NCE). In this review, we describe the pharmacology of SEL, its clinical profile after oral administration, and the development of the new intranasal formulation, including first-in-human data.

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2026-05-23

·DeDrug

Circulation Research | 一种治疗乳腺癌的临床药物奈拉替尼，可预防血管炎症和动脉粥样硬化

研究背景动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是全球发病率和死亡率最高的疾病，其发病始于内皮功能障碍与血管壁内胆固醇滞留，进而引发慢性炎症反应。目前临床以他汀类、PCSK9 抑制剂等降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）为核心治疗手段，但患者仍存在较高的残留炎症风险，炎症是推动动脉粥样硬化进展、导致斑块不稳定破裂的关键因素。现有抗炎治疗药物存在明显局限：秋水仙碱、卡那单抗、泽韦奇单抗等虽被证实有心血管保护作用，但药物数量有限，且部分药物会损害宿主免疫反应（如卡那单抗增加致命感染风险）。同时，传统新药研发存在耗时长、成本高、失败率高的问题，因此FDA 已批准药物的重定位成为解决这一困境的高效途径，可显著降低研发风险与周期。连接图谱（CMap）技术通过药物与疾病的基因表达特征关联，能系统性筛选潜在重定位药物。奈拉替尼是一种口服泛 HER 酪氨酸激酶抑制剂，已获批用于HER2 阳性乳腺癌的治疗，但此前其对血管内皮功能和动脉粥样硬化的作用及机制完全未知，且多数酪氨酸激酶抑制剂被认为会增加心血管毒性风险，这也为该研究提供了重要的探索方向。研究结果 1. CMap 筛选与细胞验证研究首先利用TNF-α和IL-1β两种动脉粥样硬化关键促炎因子刺激人静脉内皮细胞（HUVECs）构建炎症模型，通过RNA测序筛选出 150 个显著上调和下调的炎症相关基因，构建炎症基准数据集并上传至CMap数据库进行反向匹配筛选，根据化合物逆转炎症基因特征的评分排名，初步选出 24 种候选化合物。以炎症内皮细胞中ICAM1和VCAM1的蛋白表达为核心功能读值进行细胞水平验证，通过平均排名法评估抗炎强度，结果显示奈拉替尼（编号 12）的抗炎效果最为突出。同时，研究排除了copanlisib（库潘尼西）、ponatinib（泊那替尼）等虽有一定抗炎作用，但会显著降低内皮细胞活力、且已有文献报道存在严重心血管副作用（如肺动脉高压、血栓性微血管病）的候选药物，最终确定奈拉替尼为后续研究的核心化合物。图1 基于连接性图(Cmap)的奈拉替尼作为一种针对内皮炎症的新药的发现 2. 奈拉替尼对多种血管相关细胞类型具有广谱抗炎活性细胞层面实验证实，奈拉替尼对TNF-α、IL-1β、脂多糖三种不同促炎刺激诱导的内皮细胞炎症均有广谱抑制作用。在 HUVECs 中，5μM奈拉替尼可显著下调IL-6、CCL2、VCAM1、SELE等炎症基因的mRNA表达，减少培养上清中IL-1β和MCP-1的分泌量；且能浓度依赖性地降低TNF-α或IL-1β诱导的ICAM1和VCAM1蛋白水平，同时显著抑制THP-1单核细胞与炎症内皮细胞的黏附，该效应在人主动脉内皮细胞中同样得到验证。此外，奈拉替尼的抗炎作用不局限于内皮细胞，在RAW264.7细胞和小鼠腹腔巨噬细胞中，其可逆转脂多糖诱导的TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症基因上调，降低iNOS和COX-2的蛋白表达，减少IL-1β和MCP-1的分泌；在大鼠主动脉平滑肌细胞中，奈拉替尼也能显著抑制VCAM1的表达，展现出对动脉粥样硬化发生发展中多种关键细胞类型的抗炎活性。图2 奈拉替尼(NER)减轻内皮细胞炎症 3. 奈拉替尼的抗炎作用不依赖其经典靶点 HER2 为探究奈拉替尼抗炎作用的靶点特异性，研究首先通过单细胞RNA测序分析发现，HER家族所有成员在小鼠和人类正常动脉组织、动脉粥样硬化病变组织中均呈极低水平表达，且TNF-α刺激不会上调内皮细胞中HER家族基因的表达。进一步的功能实验证实，利用siRNA沉默HER2/ERBB2基因，或使用吡咯替尼、拉帕替尼等其他临床常用的EGFR/HER2双抑制剂，均无法降低TNF-α诱导的内皮细胞ICAM1和VCAM1表达；反之，通过腺病毒在内皮细胞中过表达 HER2，也不能逆转奈拉替尼的抗炎效果。这一系列结果明确表明，奈拉替尼在血管内皮细胞中的抗炎作用与其经典的HER2酪氨酸激酶抑制活性无关，存在全新的作用靶点。 4. ASK1 是奈拉替尼发挥抗炎作用的直接分子靶点通过对奈拉替尼处理后的炎症内皮细胞进行转录组学分析，发现差异表达基因显著富集于MAPK信号通路，其中JNK和p38的磷酸化水平被奈拉替尼强烈抑制，而二者的上游激酶ASK1的激活也被显著阻断。为验证奈拉替尼与ASK1的直接相互作用，研究采用细胞热位移实验（CETSA）和药物亲和力响应靶点稳定性实验（DARTS），证实奈拉替尼可显著提高 ASK1 蛋白的热稳定性和蛋白酶抗性；分子对接模拟显示奈拉替尼结合于ASK1的ATP结合域，潜在结合位点为D756、K708 和V757残基；表面等离子体共振（SPR）实验进一步测得二者的解离常数Kd为2.12×10-6M，证明存在直接的物理结合。同时在内皮细胞中过表达ASK1可完全逆转奈拉替尼对ICAM1、VCAM1表达及单核细胞黏附的抑制作用；而使用selonsertib(司隆色替)、GS-444217 两种独立的 ASK1 抑制剂，能模拟奈拉替尼的抗炎效果，最终明确ASK1是奈拉替尼发挥抗炎作用的直接分子靶点。图3 细胞凋亡信号调节蛋白1(ASK1)作为奈拉替尼(NER)分子靶点的研究 5. 奈拉替尼显著抑制Ldlr -/-小鼠动脉粥样硬化进展并提升斑块稳定性动物实验前，研究先通过 4 周毒理实验确定 20mg/kg/d 为奈拉替尼的安全给药剂量（对应 60kg 人体约 97mg/d，低于其抗癌临床剂量 240mg/d），该剂量仅轻微升高雄性小鼠血清尿素水平，对心、肝、肾等主要脏器无明显毒性。随后对喂食高胆固醇饮食14周的Ldlr -/-小鼠进行干预，结果显示奈拉替尼不影响小鼠的体重、血糖及总胆固醇、甘油三酯等主要血脂指标（仅雄性小鼠HDL和ALT略有下降），但能显著减少雌雄小鼠主动脉整体和主动脉窦的斑块面积，减小斑块内坏死核心的大小。免疫荧光染色结果表明，奈拉替尼可显著降低病变部位CD68阳性巨噬细胞的浸润和VCAM1的表达，同时增加斑块表面α-SMA 阳性平滑肌细胞的含量；通过公式计算的斑块稳定性评分显示，奈拉替尼能显著提升雌雄小鼠动脉粥样硬化斑块的稳定性，且该作用与巨噬细胞泡沫细胞形成及胆固醇摄取、外排相关基因（Cd36、Lox1、Abca1 等）的表达无关。图4 奈拉替尼(NER)对Ldlr−/−小鼠动脉粥样硬化的保护作用 6. 奈拉替尼与瑞舒伐他汀联用产生协同抗动脉粥样硬化效应鉴于动脉粥样硬化的脂质异常与炎症双重病理机制，研究进一步评估了奈拉替尼与标准降脂药瑞舒伐他汀联用的治疗效果。结果显示，奈拉替尼或瑞舒伐他汀单药治疗均能减少小鼠动脉粥样硬化斑块面积和脂质沉积，但二者联用的效果显著优于瑞舒伐他汀单药，可进一步降低斑块负荷和坏死核心大小，减少巨噬细胞浸润。Olink 蛋白质组学分析发现，联合治疗能显著降低小鼠血清中CCL2、CCL4、CSF2、CXCL9等多种炎症相关细胞因子的水平，且能逆转瑞舒伐他汀单药引起的ALT、AST、LDH升高，改善其肝脏毒性。机制上，瑞舒伐他汀对TNF-α诱导的ASK1激活无影响，二者分别通过抑制HMGCR降低血脂和抑制ASK1减轻炎症，形成互补的作用机制，从而发挥协同抗动脉粥样硬化效应。图5 瑞舒伐他汀-奈拉替尼联合疗法相较单用治疗具有更优越的抗动脉粥样硬化效果总结本研究通过CMap药物筛选技术，首次发现已获批用于HER2阳性乳腺癌治疗的奈拉替尼具有显著的抗血管炎症和抗动脉粥样硬化作用，其效应不依赖经典靶点HER2，而是通过直接结合并抑制ASK1，阻断下游JNK/p38 及NF-κB信号通路实现。在 Ldlr-/-小鼠模型中，奈拉替尼可有效延缓动脉粥样硬化进展、提升斑块稳定性，且与标准降脂药瑞舒伐他汀联用能产生更优的治疗效果，同时改善他汀的肝脏副作用。该研究为动脉粥样硬化的抗炎治疗提供了新的药物重定位候选，支持将奈拉替尼推进至人体临床试验，用于血管炎症和动脉粥样硬化的临床管理。考虑到乳腺癌患者本身ASCVD风险升高，且多数抗肿瘤药物存在心血管毒性，奈拉替尼有望为这类患者带来抗癌与心血管保护的双重获益。参考文献 [1] ZHANG F-S, HE C, YIN Y. et al. Neratinib, a Clinical Drug Treating Breast Cancer, Protects Against Vascular Inflammation and Atherosclerosis. Circulation Research. 2026, 138(4): e326508. 供稿：唐晨扬校稿：余涛/张璐琪编辑：汤荣凡华东师范大学药学院/人工智能新药创智中心/李洪林教授课题组 ▼ 招聘博后 ▼ 华东师范大学李洪林教授团队诚聘博士后 Li's Lab 地址:上海市中山北路3663号电话：021-54836386 课题组网站：http://www.lilab-ecust.cn 长按扫码可关注

2026-05-22

·医学论坛网消化肝病

代偿期肝硬化的至暗时刻与一线曙光：aldafermin的临床启示与领域价值

导语：如果一位代偿期NASH肝硬化患者问：“医生，除了等待肝衰或肝癌，我还有什么选择？”过去十年，这个问题的答案几乎是一片空白。simtuzumab、selonsertib、pegbelfermin乃至semaglutide，这些在非肝硬化阶段曾让人眼前一亮的分子，无一例外地在肝硬化这道“高墙”前止步。图源：CMT 更深层的问题是：当肝活检风险让研究者望而却步，当硬终点事件稀疏到需要数十年才能凑齐统计效力，我们究竟该如何证明一种药物对晚期肝病的真正价值？一项最新的2b期研究给出了颠覆性的回答——它不仅首次在这一“药物坟场”中取得了阳性结果，更用一管血液里的ELF评分，将疗效验证从有创活检的枷锁中解放出来，为整个领域示范了一条“以无创预后工具驱动药物研发”的全新路径。这不仅仅是一种新药的胜利，更可能是NASH肝硬化治疗逻辑的一次范式跃迁。 01 ▼ 代偿期NASH肝硬化： "药物坟场"中的破冰曙光非酒精性脂肪性肝炎（NASH）已成为全球肝病领域最沉重的公共卫生负担之一，全球逾2亿患者正与其相伴而行。当疾病悄然进展至代偿期肝硬化，肝脏虽尚能维持基本功能，却已是站在悬崖边缘——肝衰竭、肝癌、移植乃至死亡的风险如影随形。然而，这一领域的药物研发堪称"荆棘之路"：simtuzumab、selonsertib、belapectin、pegbelfermin乃至semaglutide等候选药物在非肝硬化NASH中曾显露曙光，却在代偿期肝硬化阶段接连折戟，无一成功。监管层面，FDA要求以临床硬终点（如失代偿事件）作为获批依据，但代偿期患者事件发生率极低，这意味着需要数十年、数千例患者的超大规模试验，几乎成为不可能完成的任务。更棘手的是，肝活检作为传统疗效评估手段，在此类患者中风险陡增且存在显著的取样误差，亟需可靠的非侵入性替代终点。正是在这样的至暗时刻，一种靶向胆汁酸代谢的创新药物带来了转机。Aldafermin作为FGF19的工程化类似物，通过偏向性激活FGFR4-KLB受体强力抑制胆汁酸合成限速酶CYP7A1，同时经FGFR1c-KLB通路改善胰岛素抵抗与脂代谢，其降低肝毒性胆汁酸的独特机制，理论上正契合肝硬化阶段"胆汁酸淤积-肝细胞损伤"的病理核心。2023年8月，Hepatology杂志发表了一篇题为"A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of aldafermin in patients with NASH and compensated cirrhosis"的文章，首次将这一药物推向代偿期NASH肝硬化的舞台中央，试图在绝望的困境中凿出一道裂缝。 02 ▼ 首创ELF为主要终点，全球多中心双盲设计验证 aldafermin在代偿期NASH肝硬化中的疗效与安全性本研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2b期临床试验，旨在评估aldafermin在NASH伴代偿期肝硬化患者中的疗效与安全性。研究横跨澳大利亚、比利时、中国（香港）、法国、德国、波兰、英国及美国共48个临床中心，纳入160例18至75岁的代偿期NASH肝硬化患者，要求入组时经中心病理阅片确认为NASH CRN纤维化4期（允许至多10%临床诊断为肝硬化但病理为F3的患者），总胆红素不超过1.3 mg/dL，ALT/AST不超过正常上限5倍，且Child-Pugh为A级、无失代偿病史。受试者按4:3:4比例随机分配至安慰剂组（56例）、aldafermin 1 mg组（42例）或3 mg组（55例），每日一次皮下注射，持续48周，随后进入6周随访；原0.3 mg组因疫情期间的剂量优化考量在入组7例后终止。研究最初以肝活检纤维化改善为主要终点，但在2021年11月（距数据库锁定逾一年前）依据FDA最新批准，将主要终点修订为血清Enhanced Liver Fibrosis（ELF）评分从基线至48周的变化，由中心实验室统一检测；次要终点包括NASH CRN纤维化分期改善≥1期、胆汁酸合成中间产物C4、血清总胆汁酸、纤维化生成标志物Pro-C3、ALT、AST及FibroScan肝脏硬度值（LSM）等。统计学采用重复测量混合模型（MMRM），以基线ELF、2型糖尿病状态和随机化比例为协变量，并通过分层检验控制整体I类错误率。图1：研究设计 03 ▼ Aldafermin 3mg显著降低ELF评分，多维度抗纤维化与降胆汁酸效应全面显现在160例意向治疗人群中，137例（86%）完成研究。主要终点方面，aldafermin 3 mg组展现出压倒性优势：第48周时，该组ELF评分较基线下降0.1（SE 0.1），而安慰剂组上升0.3（SE 0.1），两组最小二乘均值差异达−0.5（95%CI −0.7至−0.2，p=0.0003），恰好达到作者所述"与1期纤维化改善相关的临床有意义阈值"；1 mg组虽呈下降趋势（变化+0.2），但与安慰剂差异仅为−0.1（p=0.31），未达统计学显著。进一步拆解ELF三大组分可见，3 mg组在PIIINP上实现−5.9 ng/mL的显著降幅（p=0.0003），TIMP-1降低32.7 ng/mL（p=0.068），透明质酸降低15.1 ng/mL，呈现出以早期胶原合成抑制为核心的抗纤维化特征。组织学层面，尽管研究未对此终点进行统计学效力预设，但3 mg组仍有23%的患者实现纤维化改善≥1期（安慰剂15%），20%实现纤维化改善且不伴NASH恶化（安慰剂13%），较此前同类试验中药物组不劣于甚至优于安慰剂的"负向delta"形成鲜明对比。药理学靶点engagement方面，aldafermin的效应堪称惊艳——3 mg组C4水平较安慰剂相对降幅达71.8%（p<0.0001），血清总胆汁酸相对降幅达82.3%（p<0.0001），1 mg组亦分别达65.1%和67.3%，有力证实了其对胆汁酸合成的深度抑制。这种代谢干预迅速转化为肝损伤的缓解：3 mg组ALT较安慰剂绝对降低17.0 U/L（相对降低41.5%，p<0.0001），AST降低11.6 U/L（相对降低28.3%，p=0.0001），且降幅在治疗早期即出现并维持全程。更具深意的是，作为"真正反映纤维化生成活性"的标志物，Pro-C3在3 mg组下降13.1 ng/mL（p=0.0034），相对降幅较安慰剂达59.7%，提示aldafermin可能直接抑制了胶原新生。无创影像学亦给出积极信号：1 mg组肝脏硬度值（LSM）相对降幅较安慰剂达30.1%（p=0.036），3 mg组为21.3%（p=0.12），22%的3 mg组患者LSM降幅超过10 kPa。安全性谱整体可控，最常见不良事件为剂量依赖性腹泻（安慰剂18%，1 mg 26%，3 mg 40%），多为轻中度；3 mg组9%因治疗相关不良事件停药，安慰剂组为0%，但无一例严重不良事件被判定与药物相关。值得关注的是，aldafermin初期引起的LDL-C升高通过方案预设的独立医学监察员管理的瑞舒伐他汀干预，至48周时各组均低于基线，且试验期间未出现药物相关心血管事件、失代偿事件或肝细胞癌。正如作者所言，"aldafermin 3mg resulted in a significant reduction in Enhanced Liver Fibrosis in patients with compensated NASH cirrhosis"，且"markers of liver injury and fibrogenesis were reduced in a dose-dependent manner to a greater extent with aldafermin than with placebo"。图2：从基线到TP12的FAP水平变化 04 ▼ 总结 ALPINE-4试验首次在NASH伴代偿期肝硬化这一"药物研发坟场"中点亮了阳性信号：aldafermin 3 mg以−0.5的ELF评分降幅击败安慰剂（p=0.0003），成为该领域首个取得主要终点成功的晚期开发阶段随机对照试验。其核心贡献不仅在于疗效本身，更在于以ELF这一FDA批准的非侵入性预后工具替代传统肝活检作为主要终点，为代偿期肝硬化试验的终点设计提供了可借鉴的范式，巧妙破解了"事件率低、活检风险高"的双重困局。同时，研究在COVID-19大流行期间通过终止低效剂量组、放宽胃镜要求等务实修订保障了入组效率，展现了临床试验的灵活性。作者指出，ELF降低0.5与1期纤维化改善相关，而Pro-C3近60%的降幅进一步从胶原新生层面佐证了抗纤维化活性，加之C4和胆汁酸的大幅抑制及ALT、AST的持续下降，共同勾勒出aldafermin通过"代谢干预-损伤减轻-纤维化逆转"的多通路作用机制。尽管组织学改善未达预设统计学效力，且更长周期的临床硬终点仍需验证，但本研究无疑为FGF19类似物在晚期NASH中的应用奠定了关键基石，也为后续开展大规模、长期结局试验铺平了道路——正如作者所言，"larger and longer trials are required to determine the efficacy and safety of aldafermin in this disease"，而ALPINE-4已经迈出了破冰的第一步。参考文献 Rinella ME, Lieu HD, Kowdley KV, Goodman ZD, Alkhouri N, Lawitz E, Ratziu V, Abdelmalek MF, Wong VW, Younes ZH, Sheikh AM, Brannan D, Freilich B, Membreno F, Sinclair M, Melchor-Khan L, Sanyal AJ, Ling L, Harrison SA. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of aldafermin in patients with NASH and compensated cirrhosis. Hepatology. 2024 Mar 1;79(3):674-689. doi: 10.1097/HEP.0000000000000607. Epub 2023 Sep 21. PMID: 37732990; PMCID: PMC10871650. “医学论坛网”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。编辑：常寂光审核：连翘排版：蓝桉封面图源：CMT

2026-05-14

·药研途

ZSP1601片治疗MASH的IIb期临床试验取得积极顶线数据（Top-line Data）

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis，MASH，原称非酒精性脂肪性肝炎/NASH）是一种与代谢综合征密切相关的进展性肝脏疾病，以肝细胞脂肪变性、小叶炎症和肝细胞气球样变为病理特征，可进一步发展为肝纤维化、肝硬化乃至肝细胞癌。近年来，随着全球肥胖症和2型糖尿病（T2DM）的流行，MASH已成为全球重大公共卫生挑战。流行病学数据显示，全球MASLD患病率约为25%–33%，其中MASH患病率约为3%–5%，影响全球约1.15亿人口。在中国，成人MASLD总体患病率已达30.4%，MASH患病率约为2.4%–6.1%，且呈现显著的时间上升趋势。预计到2030年，中国MASH患者数量将达到4830万。然而，长期以来MASH的治疗手段极为有限，生活方式干预（饮食控制、减重、运动）虽是基础治疗，但患者依从性差、长期维持困难。2024年3月美国FDA批准了甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂Resmetirom（商品名Rezdiffra）作为首个MASH靶向治疗药物，但其疗效仍有限，仅25%–30%的患者获益，且对纤维化逆转的效果尚不突出。此外，包括奥贝胆酸（FXR激动剂）、Cenicriviroc（CCR2/5拮抗剂）及Selonsertib（ASK1抑制剂）在内的多款候选药物在III期临床试验中相继失败，凸显了MASH药物研发的高风险性与复杂性。近期，中国创新药企开发的泛磷酸二酯酶（pan-PDE）抑制剂ZSP1601片作为全球首创（First-in-Class）的MASH治疗药物，其IIb期临床试验于2026年5月取得积极顶线数据，标志着中国在MASH这一全球难治性疾病领域取得了里程碑式突破。 ZSP1601的基本信息 ZSP1601属于口服小分子化学药物，为泛磷酸二酯酶（pan-phosphodiesterase, pan-PDE）抑制剂。其制剂类型为普通片剂，给药途径为口服，推荐剂量方案为每日两次（BID）给药。在临床前研究中，ZSP1601基于己酮可可碱（Pentoxifylline, PTX）的化学框架经结构修饰与优化而获得，通过整合药物化学设计、化学合成、分子对接模拟及体外酶学实验等多种手段，被确认为非选择性PDE抑制剂。 ZSP1601的适应症拟用于代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis，MASH，原称非酒精性脂肪性肝炎/NASH）患者的治疗。具体针对经肝脏穿刺活组织检查（肝活检）病理学确诊的MASH患者，尤其是伴有显著肝纤维化（F2–F3期）的人群。 ZSP1601的作用机制 ZSP1601通过泛PDE抑制，对PDE2、PDE1A、PDE4B、PDE5A均具有抑制活性，其中对PDE2的抑制效力最强，同时作用于肝脏炎症、脂肪变性和纤维化三个MASH的核心病理环节，实现“三重获益”的药理学基础。这种多靶点协同的治疗策略，使其具有成为MASH联合治疗方案中核心基础药物的潜力。 ZSP1601的临床研究进展 Ia期临床试验（健康人群） ZSP1601的首次人体试验（First-in-Human）为在中国健康志愿者中开展的Ia期临床试验，采用随机、双盲、安慰剂对照设计，涵盖单次剂量递增（25–350 mg）和多次剂量递增（50–100 mg QD）以及食物效应研究（100 mg）。结果显示，ZSP1601在健康人群中耐受性良好，安全性与安慰剂相当，未出现严重不良事件。药代动力学参数支持口服给药后快速吸收、线性动力学特征，为后续患者人群的试验提供了关键剂量选择依据。 Ib/IIa期临床试验（NAFLD/MASH患者） ZSP1601的Ib/IIa期临床试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的早期探索性研究，入组了36例基线时磁共振质子密度脂肪含量（MRI-PDFF）≥10%且ALT≥1.5倍正常值上限的NAFLD（含MASH表型）患者，随机分配至50 mg QD组、50 mg BID组、100 mg BID组及安慰剂组，治疗4周并随访2周。该研究结果于2023年10月发表于国际权威期刊《Nature Communications》。核心疗效数据包括：肝脏脂肪含量：ZSP1601治疗4周后，MRI-PDFF显示肝脏脂肪含量显著降低，呈现剂量依赖性改善趋势；肝酶指标：100 mg BID组ALT较基线显著降低，降幅达49.03%（vs 安慰剂组14.06%），AST亦显著下降；纤维化生物标志物：多个无创纤维化指标（如FibroScan值）及生物标志物呈下降趋势，提示抗纤维化潜力；代谢指标：对代谢相关参数（如血脂、血糖）亦有改善趋势。安全性方面，ZSP1601在NAFLD患者中表现出良好的安全性和耐受性，不良事件发生率与安慰剂组相当，主要为轻中度胃肠道反应，无严重肝脏毒性。该研究首次在人体中证实了ZSP1601针对MASH病理核心环节（炎症、脂肪变性、纤维化）的多重获益，为开展长周期、大样本的IIb期试验提供了有力支持。 IIb期临床试验（2026年5月公布顶线数据）采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计，纳入181例经肝活检确诊且基线纤维化为F2–F3期的MASH患者，治疗48周后，100 mg BID组和50 mg BID组在主要终点（MASH改善且纤维化无恶化，或纤维化改善≥1分且MASH无恶化）的应答率分别为64.9%和57.6%，显著优于安慰剂组（32.5%），率差分别达31.85%和27.37%；在纤维化逆转方面，100 mg组实现纤维化改善≥1分且MASH无恶化的率差为29.50%，改善≥2分的率差为10.60%，均具有统计学意义。此外，MRI-PDFF显示100 mg组自第12周起肝脏脂肪含量降低即显著优于安慰剂，至48周时相对下降≥50%的患者比例达35.1%（安慰剂组为0%）；肝酶指标自第4周起快速、显著且持续性下降，100 mg组ALT、AST、GGT较基线分别降低40.19 U/L、19.12 U/L和20.10 U/L，显著优于安慰剂组，表明ZSP1601可迅速且持久地减轻肝脏炎症与脂肪变性，并有效逆转肝纤维化。在安全性方面，ZSP1601片在长达48周的治疗中表现出优异的安全性与耐受性：试验组与安慰剂组的不良事件（AE）及不良反应发生率相当，各剂量组严重不良事件（SAE）发生率均较低，因不良事件退出试验的比例亦较低，且未发生导致死亡的不良事件。这一安全性特征与早期临床研究一致，证实ZSP1601在48周长期给药过程中安全性可控，为其作为MASH长期治疗药物奠定了坚实基础。 ZSP1601片作为全球首个进入IIb期临床并取得积极结果的泛磷酸二酯酶（pan-PDE）抑制剂，在MASH治疗领域展现了独特的创新价值与临床潜力。其First-in-Class的作用机制——通过多靶点抑制PDE、升高cAMP/cGMP水平、协同抗炎与抗纤维化——为MASH这一多因素、多通路驱动的复杂疾病提供了"一药多效"的治疗策略。从非临床到临床的完整数据链显示，ZSP1601不仅能改善MASH的炎症和脂肪变性，更在逆转肝纤维化这一最具挑战性的治疗目标上取得了统计学意义的显著获益，同时保持了优异的安全性 profile。 ZSP1601的IIb期成功无疑为中国创新药在MASH这一全球难治性疾病领域赢得了重要话语权。随着III期临床试验的推进及更多机制研究的深入，ZSP1601有望为全球数亿MASH患者提供一种全新、有效且安全的治疗选择，开启MASH精准治疗的新篇章。参考文献： [1]众生药业官网 [2]doi.org/10.1038/s41587-024-02265-5 [3]doi.org/10.1038/s41467-023-42162-0 [4]NMPA官网 [5]doi: 10.3892/ijmm.2025.566 本文中涉及的信息仅供参考，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。若您想了解具体疾病诊疗信息，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。本公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。另外，因水平有限，不足之处在所难免，敬请谅解！

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D10988	-	-	DB14916

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
代偿期肝硬化	临床3期	美国	Gilead Sciences, Inc.	2017-01-30
代偿期肝硬化	临床3期	日本	Gilead Sciences, Inc.	2017-01-30
代偿期肝硬化	临床3期	澳大利亚	Gilead Sciences, Inc.	2017-01-30
代偿期肝硬化	临床3期	奥地利	Gilead Sciences, Inc.	2017-01-30
代偿期肝硬化	临床3期	比利时	Gilead Sciences, Inc.	2017-01-30
代偿期肝硬化	临床3期	加拿大	Gilead Sciences, Inc.	2017-01-30
代偿期肝硬化	临床3期	法国	Gilead Sciences, Inc.	2017-01-30
代偿期肝硬化	临床3期	德国	Gilead Sciences, Inc.	2017-01-30
代偿期肝硬化	临床3期	中国香港	Gilead Sciences, Inc.	2017-01-30
代偿期肝硬化	临床3期	印度	Gilead Sciences, Inc.	2017-01-30

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04026165 (MOSAIC, Pubmed \| J Am Soc Nephrol)	临床2期	糖尿病肾病 eGFR \| urine albumin-creatinine ratio	310	Selonsertib 18 mg	夢壓膚願鏇鬱餘壓觸繭(繭廠鏇壓廠憲蓋鏇簾醖) = 艱積觸餘鹽網觸鬱繭壓觸願鬱鏇鏇構鏇壓鹽憲 (衊艱窪遞獵膚網範憲選, -0.41 ~ 2.81) 更多	积极	2024-12-01
				Placebo	積積積選願衊廠鹹糧淵(鹹製鬱網廠築鏇鏇糧蓋) = 夢憲製顧壓積鹹繭襯廠選衊簾鏇窪衊製鏇遞膚 (襯製廠鹹構淵壓簾構鏇 ) 更多
NCT04026165 (MOSAIC, CTgov)	临床2期	糖尿病肾病	384	SEL (Randomized SEL 18 mg)	廠醖憲簾遞鹹餘鹽顧網(繭築壓簾艱選憲範夢築) = 顧艱築糧廠鹽齋鹹餘膚糧鹽繭鹹窪淵憲廠憲憲 (鹽餘憲糧觸積積選鑰壓, 10.59) 更多	-	2022-12-21
				placebo+SEL (Randomized Placebo)	廠醖憲簾遞鹹餘鹽顧網(繭築壓簾艱選憲範夢築) = 夢衊積願廠築鑰夢築餘糧鹽繭鹹窪淵憲廠憲憲 (鹽餘憲糧觸積積選鑰壓, 10.81) 更多
NCT04026165 (MOSAIC, ASN2022)	临床2期	糖尿病肾病 type 2 diabetes mellitus \| eGFR \| UACR ... 更多	310	Selonsertib 18 mg	製窪襯蓋構醖網願餘窪(憲築範膚遞廠繭簾齋衊) = 觸醖願顧壓願顧鏇顧選壓築構遞鏇鹽衊鑰鹹觸 (餘廠醖遞願製築網鬱鑰, -0.41 ~ 2.81) 更多	积极	2022-11-04
				Placebo	憲鏇願製夢構繭鑰餘窪(繭選窪餘鏇鑰選艱觸壓) = 醖鏇簾蓋願繭築艱襯齋構窪廠顧壓繭願夢餘餘 (壓鬱鬱齋蓋築膚獵製網 ) 更多
NCT03053050 \| NCT03053063 (STELLAR, Pubmed \| Clin Gastroenterol Hepatol) 人工标引	临床3期	纤维化	3,207	Selonsertib (whites)	夢鏇壓夢衊餘廠衊壓鏇(淵糧簾鏇構鹹淵鬱鹹鹹) = 鏇醖醖衊鹽淵餘鹽製獵蓋積積鬱簾壓築繭襯鑰 (壓構獵艱膚齋淵觸淵鹹 ) 更多	积极	2022-01-21
				Selonsertib (Asians)	夢鏇壓夢衊餘廠衊壓鏇(淵糧簾鏇構鹹淵鬱鹹鹹) = 鬱繭簾襯鹽窪製夢鏇鑰蓋積積鬱簾壓築繭襯鑰 (壓構獵艱膚齋淵觸淵鹹 ) 更多
NCT02509624 (CTgov)	临床1期	糖尿病肾病	52	selonsertib (Cohort 1: Moderate Hepatic Impairment)	構觸範簾遞築製膚艱遞(顧製遞遞窪築鹽鹹襯獵) = 齋蓋餘壓齋窪膚衊淵願網壓憲繭壓窪膚鏇鏇積 (簾網製選鑰鹹窪餘構艱, 1734.11) 更多	-	2021-01-27
				selonsertib (Cohort 2: Severe Hepatic Impairment)	構觸範簾遞築製膚艱遞(顧製遞遞窪築鹽鹹襯獵) = 淵鏇鹽鹽齋鏇觸窪壓蓋網壓憲繭壓窪膚鏇鏇積 (簾網製選鑰鹹窪餘構艱, 766.39) 更多
NCT03449446 (ATLAS, CTgov)	临床2期	肝纤维化 \| 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 \| 纤维化 ... 更多	395	Placebo to match SEL	淵築獵膚獵蓋選鹹積淵 = 鹽糧糧憲選顧觸糧鏇襯鹽獵廠繭艱蓋築製顧鹽 (襯顧簾憲蓋夢齋網憲齋, 醖壓範選糧願網積積膚 ~ 齋鑰網簾鹹壓選積積顧) 更多	-	2020-12-03
ASN2020	临床2期	近端小管病 sTNFR1 \| TNF α \| IP-10 ... 更多	-	Selonsertib (SEL)	艱鹹觸簾製夢築艱願壓(鹽醖選齋製襯糧醖齋鏇) = 鬱廠憲簾膚願膚願壓艱艱鬱衊願鹽壓餘製襯蓋 (構繭製鬱願憲淵鏇鑰餘 ) 更多	积极	2020-10-19
				Selonsertib (Control (no treatment))	艱鹹觸簾製夢築艱願壓(鹽醖選齋製襯糧醖齋鏇) = 觸構範夢鏇願製繭襯餘艱鬱衊願鹽壓餘製襯蓋 (構繭製鬱願憲淵鏇鑰餘 ) 更多
NCT03053063 (STELLAR-4, EASL2020)	临床3期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	644	Selonsertib	鑰顧製膚製選襯積衊築(衊製範壓繭構願膚鏇夢) = 繭醖醖糧繭製範夢齋膚餘衊膚淵糧鬱選範襯選 (積網選鑰範蓋願顧壓鑰 )	-	2020-08-27
				Placebo	獵構觸顧衊蓋衊範夢醖(選夢繭淵糧觸糧遞醖糧) = 鹹糧願網齋蓋選鏇糧齋鬱鹽襯鹹顧醖觸顧窪鑰 (齋艱簾願鏇廠繭鏇獵積 )
NCT03053050 \| NCT03053063 (STELLAR, Pubmed \| J Hepatol)	临床3期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 \| 纤维化	-	Selonsertib 18 mg	衊夢範積餘構醖積築顧(鏇選觸夢積蓋構憲構艱) = 蓋淵範顧壓鹹鏇襯構餘繭窪膚鹹網艱鑰積憲製 (窪範積構鹹獵鬱鹽製鏇 )	不佳	2020-07-01
				Selonsertib 6 mg	衊夢範積餘構醖積築顧(鏇選觸夢積蓋構憲構艱) = 顧網憲製鏇網願獵齋窪繭窪膚鹹網艱鑰積憲製 (窪範積構鹹獵鬱鹽製鏇 )
NCT03053050 (STELLAR-3, CTgov)	临床3期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	808	Placebo to match SEL 6 mg+SEL (SEL 18 mg)	獵衊夢願鏇蓋艱蓋簾憲 = 鑰膚廠積觸鏇齋鬱衊壓衊壓齋醖選壓鬱鏇艱顧 (鬱淵壓製憲襯簾憲糧鹹, 繭選繭襯繭襯蓋積夢夢 ~ 構壓鬱餘蓋鏇範醖鬱獵) 更多	-	2020-06-29
				Placebo to match SEL 18 mg+SEL (SEL 6 mg)	獵衊夢願鏇蓋艱蓋簾憲 = 製夢膚遞壓壓鹹網範築衊壓齋醖選壓鬱鏇艱顧 (鬱淵壓製憲襯簾憲糧鹹, 鹹鏇簾鏇遞範範醖鏇鬱 ~ 鏇鬱構衊鏇顧壓憲壓顧) 更多