MOSAIC - A Phase 2b, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel Group, Multicenter Study Evaluating the Efficacy and Safety of Selonsertib in Subjects With Moderate to Advanced Diabetic Kidney Disease

The primary objective of this study is to evaluate whether selonsertib (SEL) can slow the decline in kidney function in participants with moderate to advanced diabetic kidney disease (DKD).

开始日期2019-07-24

申办/合作机构

Gilead Sciences, Inc.

ACTRN12618001377224

/ Recruiting临床1期

A Phase 1b, Randomized, Blinded, Placebo-Controlled Study toEvaluate the Effect of Selonsertib on Renal Function as Assessedby Markers of Glomerular Filtration Rate in Subjects with ChronicKidney Disease

开始日期2018-07-31

申办/合作机构

Gilead Sciences, Inc.

NCT03449446

/ Completed临床2期

A Phase 2, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study Evaluating the Safety and Efficacy of Selonsertib, GS-0976, GS-9674, and Combinations in Subjects With Bridging (F3) Fibrosis or Compensated Cirrhosis (F4) Due to Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH)

The primary objectives of this study are:
* To assess the safety and tolerability of selonsertib (SEL), firsocostat (FIR) and cilofexor (CILO), administered alone or in combination, in participants with bridging fibrosis or compensated cirrhosis due to NASH
* To evaluate changes in liver fibrosis, without worsening of NASH

开始日期2018-03-21

申办/合作机构

Gilead Sciences, Inc.

100 项与 Selonsertib 相关的临床结果

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100 项与 Selonsertib 相关的转化医学

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100 项与 Selonsertib 相关的专利（医药）

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245

项与 Selonsertib 相关的文献（医药）

2025-12-01·BIOORGANIC CHEMISTRY

Pyrazolopyridine derivatives as potent ASK1 inhibitors: design, synthesis, and biological evaluation

Article

作者: Wan, Pingnan ; Wang, Zengtao ; Wang, Xiumei ; Pang, Lidan ; He, Mengni ; Hu, Mike ; Liu, Hao ; Han, Xiaorui ; Wang, Tiantian ; Peng, Mengyao

Currently, there is a lack of effective therapies for NASH, and ASK1 is considered a key therapeutic target. In this study, using the clinical candidate drug GS-4997 as a reference structure, a series of pyrazolopyridine-based ASK1 inhibitors were designed and synthesized through a fused-ring cyclization strategy and azacyclic modification of the benzamide aromatic ring. SAR studies identified three key pharmacophoric fragments: nitrogen substitution at the W-position of the core aromatic ring, an (S)-trifluoropropyl-modified triazole moiety, and a meta-isopropylpyrazole substitution on the left-hand aromatic ring. Based on these findings, compound 20 was constructed. This compound exhibited excellent ASK1 inhibitory activity (IC₅₀ = 6.3 nM), comparable to that of GS-4997 (IC₅₀ = 6.0 nM). In the concentration range of 0.5-5 μM, it showed no significant cytotoxicity toward LO2 cells, with cell viability consistently above 80 %, indicating a better safety profile than GS-4997. In a free fatty acid (FFA)-induced NASH cell model, compound 20 concentration-dependently alleviated lipid accumulation and significantly reduced T-CHO, TG, and LDL-C levels at concentrations of 1-6 μM (P < 0.05). Mechanistic studies revealed that compound 20 concentration-dependently inhibited TNF-α-induced activation of the ASK1-p38/JNK pathway, significantly reducing the p-ASK1/ASK1 ratio at a dose as low as 100 nM. Molecular docking results indicated that compound 20 forms key hydrogen bonds with VAL757 (1.90 Å) and LYS709 (2.27 Å) of ASK1, while its (S)-trifluoropropyl side chain further interacts with LYS688 (2.51 Å). These results demonstrate that compound 20 is a promising lead candidate for the treatment of NASH.

2025-12-01·HEPATOLOGY

Comparison of pharmacological therapies in metabolic dysfunction–associated steatohepatitis for fibrosis regression and MASH resolution: Systematic review and network meta-analysis

Review

作者: Antunes, Vanio L.J. ; Huang, Daniel Q. ; Souza, Matheus ; Al-Sharif, Lubna ; Loomba, Rohit

Background and Aims::

Metabolic dysfunction–associated steatohepatitis (MASH) is a leading cause of liver disease. With the advent of multiple therapeutic targets in late-phase clinical drug development for MASH, there is a knowledge gap to better understand the comparative efficacy of various pharmacological agents. We conducted an updated network meta-analysis to evaluate the relative rank order of the different pharmacological agents for both fibrosis regression and MASH resolution.

Approach and Results::

We searched PubMed and Embase databases from January 1, 2020 to December 1, 2024, for published randomized controlled trials comparing pharmacological interventions in patients with biopsy-proven MASH. The co-primary endpoints were fibrosis improvement ≥1 stage without MASH worsening and MASH resolution without worsening fibrosis. We conducted surface under the cumulative ranking curve (SUCRA) analysis. A total of 29 randomized controlled trials (n=9324) were included. Pegozafermin, cilofexor + firsocostat, denifanstat, survodutide, obeticholic acid, tirzepatide, resmetirom, and semaglutide were significantly better than placebo in achieving fibrosis regression without worsening MASH. Pegozafermin (SUCRA: 79.92), cilofexor + firsocostat (SUCRA: 71.38), and cilofexor + selonsertib (SUCRA: 69.11) were ranked the most effective interventions. Pegozafermin, survodutide, tirzepatide, efruxifermin, liraglutide, vitamin E + pioglitazone, resmetirom, semaglutide, pioglitazone, denifanstat, semaglutide, and lanifibranor were significantly better than placebo in achieving MASH resolution without worsening fibrosis. Pegozafermin (SUCRA: 91.75), survodutide (SUCRA: 90.87), and tirzepatide (SUCRA: 84.70) were ranked the most effective interventions for achieving MASH resolution without worsening fibrosis.

Conclusions::

This study provides updated rank-order efficacy of MASH pharmacological therapies for fibrosis regression and MASH resolution. These data are helpful to inform practice and clinical trial design.

2025-12-01·Quantitative Imaging in Medicine and Surgery

Quantitative assessment of changes in left ventricular myocardial work and energy loss in HER2-positive breast cancer patients undergoing combination therapy with chemotherapy and targeted treatment using pressure-strain loop and vector flow mapping

Article

作者: Chen, Ruoxi ; Zhang, Caiyun ; Shi, Wenrong ; Qin, Wenjuan ; Chen, Chuncui ; Huang, Lei ; Dong, Shanshan ; Liu, Kuican ; Lu, Guilin ; Guo, Xueting

Background:

To date, no studies have examined the myocardial ventricular wall mechanics and intracardiac hemodynamics in human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer (HER2⁺ BC) patients undergoing chemotherapy combined with targeted therapy. This study aimed to synchronously assess the myocardial work (MW) of the left ventricle (LV), as well as the summation of energy loss (SEL) and average energy loss (AEL) of the intracavitary blood flow of the LV in HER2⁺ BC patients after chemotherapy combined with targeted therapy using the pressure-strain loop (PSL) and vector flow mapping (VFM). It sought to provide novel diagnostic indicators for the regular clinical assessment of left ventricular dysfunction induced by chemotherapy and targeted therapy.

Methods:

This study prospectively enrolled 55 patients with HER2⁺ BC receiving chemotherapy combined with targeted therapy, and 55 gender- and age-matched normal controls. Echocardiographic examinations were conducted at three-time points: before treatment initiation (T0), after the second cycle of treatment (T2), and after the fourth cycle of treatment (T4).

Results:

No statistically significant differences were observed in the parameters between the HER2⁺ BC and control groups at T0. In terms of the global MW, the global work index (GWI) was significantly decreased at T2 and T4 compared to T0, showing a marked downward trend as the treatment progressed. In terms of the global MW of the HER2⁺ BC patients after the second cycle of the combination therapy, the global constructive work (GCW), global work efficiency (GWE), and global longitudinal strain (GLS) were significantly decreased at T4, while the global waste work (GWW) was significantly increased at T4. The regional myocardial work index (MWI) showed a significant reduction at T2 in various left ventricular segments, including the basal anterior, basal anterolateral, basal inferolateral, basal inferoseptal, mid-anteroseptal, mid-anterolateral, mid-inferolateral, mid-inferior, apical anterior, apical lateral, apical inferior, apical septal, and apex. The regional MWI showed a significant reduction at T4 in the remaining segments, including the basal anteroseptal, basal inferior, mid-anterior, and mid-inferoseptal. During the atrial contraction (AC) period, the AEL and SEL were significantly increased at T2 and T4 in the HER2⁺ BC patients. During the rapid-filling (RF), isovolumic-contraction (IVC) and rapid-ejection (RE) periods, the AEL and SEL were significantly increased at T4. The apical segment exhibited the most significant increases in both AEL and SEL as the treatment progressed.

Conclusions:

The GWI of the HER2⁺ BC patients was significantly lower at both T2 and T4, the GLS, GCW, and GWE were decreased at T4, while the GWW was increased at T4. The SEL and AEL of the HER2⁺ BC patients were significantly increased at T2 and T4 during the AC period, and the SEL and AEL were increased during the RF, IVS, and RE periods at T4. The energy loss (EL) and PSL metrics reflect the left ventricular wall mechanics and hemodynamics of HER2⁺ BC patients undergoing combined therapy.

项与 Selonsertib 相关的新闻（医药）

2025-12-25

·秀刀师XDS

柳叶刀综述：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的治疗进展

1. 流行病学与疾病进程代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），旧称非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），全球患病率估计已达38.2%，其自然病程为从相对良性的肝脏脂肪变性发展到具有进行性特征的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），后者的病理特征为肝细胞损伤、炎症和纤维化。大约20%的脂肪变性患者会发展为MASH，其中又有约20%可能进展为肝硬化。肝硬化患者每年发生肝细胞癌的风险约为1.5–2%。肝纤维化分期是预测肝脏相关结局的独立指标。纤维化进展，特别是从F2期开始（即“高危MASH”），与失代偿和死亡风险显著增加相关。 MASLD患者的主要死因依次为心血管疾病、肝外癌症和肝硬化相关并发症，凸显了其作为系统性代谢疾病的本质。 2. 现有管理与治疗方法 MASH的基础管理依赖于生活方式干预，包括减肥、地中海饮食模式和体育锻炼。然而，只有10-20%的个体能够长期维持必要的体重减轻水平，成功率有限。在Resmetirom和Semaglutide获批之前，仅有维生素E和吡格列酮被专业指南建议用于部分MASH患者，属于超适应症使用。减重手术可显著改善MASH的组织学特征和纤维化，但其应用受限于手术可及性以及手术相关的并发症。随着高效减重药物（如GLP-1受体激动剂）的出现，患者接受手术的意愿可能降低。3. 治疗领域的重大突破在经历了包括Selonsertib、Emricasan和Elafibranor在内的多种药物试验失败后，MASH治疗在2024-2025年迎来了两个里程碑式的药物批准。 Resmetirom 机制：一种每日口服一次的肝脏靶向性甲状腺激素受体-β（THR-β）激动剂。它能选择性激活肝脏中的THR-β，从而增强肝脏脂肪酸氧化，降低脂毒性，并改善血脂水平。关键试验：MAESTRO-NASH（3期）。疗效数据：治疗52周后，与安慰剂组（9.7%）相比，80mg和100mg剂量组分别有25.9%和29.9%的患者实现MASH消退且纤维化无恶化。在纤维化改善方面，两个剂量组分别为24.2%和25.9%，而安慰剂组为14.2%。批准状态：于2024年3月获美国FDA批准，2025年8月获EMA批准，用于治疗伴有F2至F3期纤维化的MASH。 Semaglutide 机制：一种每周皮下注射一次的GLP-1受体激动剂。由于肝细胞不表达GLP-1受体，其对肝脏的改善作用被认为是间接的，主要通过抑制食欲、减轻体重和改善全身代谢实现。关键试验：ESSENCE（3期）。疗效数据：治疗72周后，62.9%的Semaglutide组患者实现MASH消退且纤维化无恶化，而安慰剂组为34.1%。37.0%的治疗组患者实现纤维化改善且MASH无恶化，安慰剂组为22.5%。批准状态：于2025年8月获得FDA的加速批准，用于治疗伴有中度至重度纤维化的MASH。这两款药物批准是基于肝脏的组织学终点，这两项试验仍在进行中，已评估药物治疗对肝硬化进展、肝癌预防等长期临床结局的影响。4. 研发中的新兴疗法 MASH的复杂病理生理学催生了多样化的药物研发管线，主要可分为作用于代谢的药物和肝脏特异性药物。作用于代谢的药物 PPAR激动剂：通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）来调节脂质代谢和炎症。 GLP-1受体激动剂及其组合：利用肠促胰素的多效性来改善血糖、减轻体重和改善肝脏组织学。 FGF21类似物：成纤维细胞生长因子21是一种代谢应激激素，可增强脂肪酸氧化并提高胰岛素敏感性。肝脏特异性药物与基因疗法 THR-β激动剂：VK2809机制与Resmetirom类似，在2b期VOYAGE研究中也取得了积极结果，预计将进入3期试验。基因疗法：靶向与MASLD风险相关的基因变异。其他机制：包括磷酸二酯酶抑制剂（ZSP1601）、A3腺苷受体激动剂（Namodenoson）和DGAT2抑制剂（ION224）等，均处于2期开发阶段。 5. 联合疗法与代偿期肝硬化联合疗法由于MASH病理机制复杂，联合用药被认为是提高疗效的潜在策略。然而，临床试验结果好坏参半。例如，TANDEM（Tropifexor + Cenicriviroc）和ATLAS研究均未达到主要终点。但近期一项Lanifibranor联合Empagliflozin（SGLT-2抑制剂）的2期研究在改善非侵入性肝脏标志物方面取得了积极成果。将作用于全身代谢的药物与肝脏靶向药物相结合，是未来联合治疗的合理方向。 MASH代偿期肝硬化为已发展至肝硬化的患者开发疗法是当务之急，但挑战巨大。多项针对肝硬化患者的试验（包括Semaglutide、Selonsertib等）均以失败告终。近期研究带来了一些新启示：非侵入性标志物的价值：研究发现纤维化消退与临床结局改善相关，且增强型肝纤维化（ELF）评分的变化与组织学改善有良好的一致性，支持将NITs作为肝硬化试验的替代终点。更长的治疗周期：Efruxifermin在代偿期肝硬化患者中的SYMMETRY研究在延长至96周后，观察到组织学纤维化分期和NITs均有显著改善，提示肝硬化治疗可能需要更长的观察时间。 6. 未来挑战与展望随着新药进入临床使用，两大实践性问题凸显。如何在临床实践中识别合适的患者？新药获批的标签并未强制要求肝活检，这表明监管机构认可了使用非侵入性检测（NITs）来筛选患者。然而，挑战在于：阈值问题：MAESTRO-NASH试验入组患者的基线FIB-4和ELF评分均值落在人群水平的“不确定”范围内，提示广泛应用的转诊阈值可能排除部分符合治疗条件的患者。种族差异：NITs在不同种族人群中的表现存在差异，统一阈值可能导致对某些人群的过度或不足治疗。美国MASLD专家组建议，在使用Resmetirom时，不应单独使用FIB-4评分，而应结合多种NITs（如VCTE、MRE、ELF等）来综合判断患者是否符合F2/F3期纤维化的标准。如何评估药物的真实世界疗效？由于缺乏长期疗效数据，如何监测治疗反应尚不明确。 Resmetirom的监测：基于12个月数据，专家组提出了一些潜在的监测指标。例如，治疗12个月后，若肝脏硬度（VCTE）增加>30%，或肝酶增加>20%，或肝脏脂肪含量（MRI-PDFF）相对基线降低<30%，可能预示着治疗无反应，应考虑停药。 Semaglutide的监测：其疗效与体重减轻密切相关。但体重减轻通常在52周内达到平台期，此后药物对肝脏的长期影响以及如何通过NITs进行评估，仍然未知。 MASH药物治疗的最新进展令人振奋，但是任何单一药物都不太可能成为解决MASH问题的“万能药”。生活方式干预、食品技术、社会变革和政府政策在疾病防控中仍扮演着不可或缺的角色。当前，长期疗效和成本效益数据的缺乏限制了对新药卫生经济学影响的评估。而且Resmetirom和Semaglutide的早期积极信号是否能在长期临床结局研究中得到验证仍未可知。未来的研究应关注将创新疗法与生活方式干预和稳健的医疗护理路径相结合，以应对真实世界中的挑战。阅读原文： Li W, Alazawi W, Loomba R. Current and emerging therapeutic landscape for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025 Nov 27:S2468-1253(25)00260-2. doi: 10.1016/S2468-1253(25)00260-2 . Epub ahead of print. PMID: 41319672. 由于公众号平台的最新推荐机制，如您想第一时间收到更新的文章，请将公众号加入星标，如下图所示：

2025-11-07

·涛大白知识库

【消化】非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的诊断与治疗

引言非酒精性脂肪肝病（Non-alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD）是全球最常见的慢性肝脏疾病，已成为我国第一大慢性肝病，成人患病率高达29.2%（2018年数据）。其疾病谱涵盖单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌（HCC）。更严峻的是，NAFLD与代谢综合征（MS）、2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病（CVD）互为因果，形成“代谢-肝病”恶性循环，显著增加全因死亡风险。本文结合最新指南（如2023年国际NAFLD命名共识、美国肝病研究协会AASLD指南、中国NAFLD防治指南）及循证证据，系统梳理NAFLD的诊断逻辑与分层治疗策略，供临床医生参考。一、定义与病理机制：从“排除酒精”到“多系统代谢紊乱”的认知升级1. 定义演变传统定义强调“无过量饮酒史（男性＜20g/d，女性＜10g/d）”且排除其他肝损伤因素（如病毒性肝炎、药物性肝损伤、自身免疫性肝病等）的脂肪性肝病。2023年国际共识建议更名为“代谢相关脂肪性肝病（Metabolic Dysfunction-associated Steatotic Liver Disease, MASLD）”，更突出其与代谢异常的核心关联，但仍沿用“NAFLD”作为过渡术语。2. 病理机制：胰岛素抵抗是核心，多因素交织 NAFLD的发生发展遵循“二次打击”假说，现扩展为“多击模型”：•• 第一次打击（脂肪沉积）：胰岛素抵抗（IR）导致肝细胞摄取和代谢脂肪（尤其是游离脂肪酸FFA）增加，甘油三酯（TG）在肝细胞胞质内堆积，形成肝脂肪变（单纯性脂肪肝，NAFL）。•• 第二次打击（炎症与氧化应激）：脂肪组织释放促炎因子（TNF-α、IL-6）、内毒素（LPS）入血，激活肝Kupffer细胞，引发氧化应激（ROS增多），导致肝细胞损伤、死亡，诱发炎症反应（NASH）。•• 第三次打击（纤维增生）：持续炎症激活肝星状细胞（HSC），分泌胶原纤维，最终进展为肝纤维化、肝硬化。新认知：肠道菌群失调（短链脂肪酸减少、次级胆汁酸增加）、遗传易感性（PNPLA3、TM6SF2等基因变异）、表观遗传调控（DNA甲基化异常）等“第四次打击”参与疾病进展。二、诊断策略：分层评估，精准识别高危人群1. 筛查人群：谁需要主动排查？•• 高风险人群：T2DM（尤其合并肥胖/胰岛素抵抗）、代谢综合征组分（腹型肥胖、高血压、高脂血症）、慢性肾病、睡眠呼吸暂停综合征（OSA）、多囊卵巢综合征（PCOS）患者，以及有NAFLD家族史者。•• 机会性筛查：常规体检人群中，腹部超声提示“肝脂肪浸润”或肝功能异常（ALT/AST轻度升高，无其他肝病病因）者。2. 诊断标准：“排除+确认”双路径•• 排除其他肝病：需检测乙肝表面抗原（HBsAg）、丙肝抗体（抗-HCV）、自身免疫性抗体（ANA、SMA等）、铁代谢（排除血色病），近期无大量饮酒史（折算乙醇量男性＜20g/d，女性＜10g/d）。•• 确认肝脂肪变：•• 影像学：腹部超声（最常用）：肝回声增强、血管模糊（敏感度60-70%，特异度80-90%，适用于初筛）；超声瞬时弹性成像（CAP值≥248dB/m提示肝脂肪变≥5%）；•• MRI-PDFF（磁共振质子密度脂肪分数）：金标准之一（≥5%诊断脂肪变，可量化评估）；•• 血清标志物：FibroTest-AST（FibroSURE）、NAFLD脂肪变评分（基于ALT、AST、BMI、糖尿病史等），用于无法行影像学检查者。•• 评估炎症与纤维化（区分NAFL与NASH，判断进展风险）：•• 血清学指标：FIB-4指数（年龄、AST、PLT、ALT）：≥1.3提示显著纤维化（≥F2）；APRI（AST/PLT比值）：≥1.5提示F2；ELF评分（透明质酸、PIIINP、TIMP-1）：≥9.8提示晚期纤维化（F4）；•• 影像学：肝脏弹性成像（LSM，M探头）：≥10kPa提示显著纤维化（≥F2），≥15kPa提示肝硬化（F4）；•• 肝活检（金标准）：适用于NASH不确定、快速进展风险高（如T2DM合并肝酶持续升高）、临床试验入组者。病理采用SAF评分（Steatosis, Activity, Fibrosis）：Activity评分（0-4）≥2且纤维化≥1为NASH。三、治疗原则：以“逆转肝脂肪变”为核心，多靶点干预治疗目标是消除肝脂肪变（至少改善5%以上），阻止NASH进展，降低肝硬化/HCC风险。需结合生活方式干预、代谢控制、抗炎抗纤维化治疗，并管理共病。1. 生活方式干预：基石中的基石所有患者均需长期坚持，减重是关键！•• 减重目标：体重下降≥5%可改善肝脂肪变；≥7-10%可逆转NASH；≥10%可能逆转肝纤维化（尤其早期）。•• 饮食调整：•• 热量限制：每日减少500-750kcal（低热量饮食，1200-1500kcal/d）；•• 优质碳水：减少精制糖（添加糖＜25g/d），增加全谷物、膳食纤维（如燕麦、蔬菜）；•• 健康脂肪：限制饱和脂肪（＜总热量7%），增加单不饱和脂肪（橄榄油、坚果）和ω-3脂肪酸（深海鱼、亚麻籽）；•• 蛋白质：适量优质蛋白（鱼、蛋、豆制品），避免过量红肉。•• 推荐模式：地中海饮食（已被多项RCT证实可改善肝脂肪变和纤维化）。•• 运动处方：每周≥150分钟中等强度有氧运动（如快走、游泳）联合≥2次抗阻训练（如举哑铃、深蹲），可增加肌肉量、改善胰岛素敏感性，即使未减重也能减少肝脂肪沉积。2. 针对代谢异常的药物治疗（1）改善胰岛素抵抗（IR）•• 二甲双胍：一线选择（尤其合并T2DM或IR），可减少肝糖输出、改善外周IR，但对肝脂肪变改善有限（证据等级B），不建议单独用于NASH治疗。•• GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）：司美格鲁肽、利拉鲁肽等，通过抑制食欲、延缓胃排空减重，同时直接作用于肝细胞减少脂毒性。III期研究（如FLOW试验）显示，司美格鲁肽2.4mg可显著改善NASH（59% vs 29%），并延缓肝纤维化进展（37% vs 23%）。推荐T2DM合并NAFLD/NASH患者优先使用。•• SGLT2抑制剂：恩格列净、达格列净，通过尿糖排泄改善IR，研究显示可减少肝脂肪变（约30%），并降低肝纤维化进展风险（证据等级B），尤其适用于合并糖尿病或CVD的患者。（2）调节脂代谢•• 他汀类药物：降低LDL-C同时，可改善肝脂肪变（可能与减少肝细胞胆固醇沉积有关），且不增加肝损伤风险（相反，NAFLD患者他汀使用不足会增加CVD风险）。推荐长期使用，监测ALT（短暂升高可继续用药）。•• 贝特类/依折麦布：用于高甘油三酯或混合性高脂血症，但改善肝脂肪变证据较弱，需结合整体代谢管理。（3）抗氧化与抗炎•• 维生素E（α-生育酚）：800IU/d，仅推荐用于无糖尿病的NASH患者（PIVENS试验证实可改善肝炎症，但对纤维化无显著影响）。注意大剂量可能增加前列腺癌风险，不建议长期＞2年使用。•• 吡非尼酮：抗纤维化药物（抑制TGF-β），II期研究显示可改善NASH纤维化（20% vs 10%），但需更多证据支持。3. 抗肝纤维化治疗目前无明确抗纤维化特效药，需通过控制原发病（如减重、改善IR）间接阻断进展。靶向药物研发聚焦于：•• FXR激动剂：奥贝胆酸（OCA）II/III期研究显示可改善NASH（51% vs 29%），但可能引起瘙痒和高胆红素血症，需个体化调整剂量；•• ASK1抑制剂：Selonsertib，III期试验未达主要终点，目前研究转向联合治疗；•• PPAR激动剂：Elafibranor（PPARα/δ），改善NASH但纤维化无显著获益。4. 代谢共病管理：“肝-代谢”轴的整体调控•• T2DM：严格控糖（HbA1c＜7%），优先选择GLP-1RA或SGLT2i；•• 高血压：目标＜130/80mmHg，优选ACEI/ARB（兼具肾脏保护）；•• 高脂血症：LDL-C目标＜1.8mmol/L（极高危患者），他汀为基础，必要时联合依折麦布或PCSK9抑制剂；•• OSA：中重度患者需使用持续气道正压通气（CPAP），可改善IR和肝脂肪变。5. 肝移植：终末期患者的唯一选择 NAFLD肝硬化患者10年HCC风险达10-15%，符合条件者应考虑肝移植。但术后NAFLD复发率高达30-70%，需严格管理代谢（控制体重、血糖、血脂）。四、随访与预后：动态监测，分层管理1. 随访频率•• 低风险（单纯脂肪肝，无纤维化）：每6-12个月复查肝功能、血糖、血脂，每年评估肝脂肪变（超声或CAP）；•• 中风险（NASH或F2纤维化）：每3-6个月复查肝酶、FIB-4/ELF评分，每6-12个月行肝脏弹性成像；•• 高风险（F3-F4纤维化）：每3个月评估肝纤维化进展，筛查HCC（每6个月超声+AFP）。2. 预后评估•• 肝纤维化程度：F4（肝硬化）患者10年生存率降至50%，主要死因是HCC和CVD；•• 代谢控制情况：持续IR、未控制的T2DM是疾病进展的独立预测因素；•• 新兴标志物：血清CK-18片段（M30/M65）可反映肝细胞凋亡，辅助评估NASH活动度。结语 NAFLD是代谢异常在肝脏的“窗口”，其管理需突破“肝病专科”局限，整合内分泌、营养、心血管等多学科协作。临床医生应基于患者代谢状态、肝损伤程度制定个体化方案，通过强化生活方式干预联合靶向代谢治疗，实现“逆转脂肪变-阻止NASH-阻断纤维化”的全程管理，最终改善患者长期预后。

临床结果临床研究ASH会议申请上市

2025-10-12

·药时代

这个赛道终于又火了起来！

药时代寻找对创新药Biotech实实在在感兴趣且资金充沛的投资公司请立即联系药时代BD团队（BD@drugtimes.cn）！正文共：2004字 2图预计阅读时间：5分钟（图片来源：公众号AI配图） 2019年，NASH（非酒精性脂肪性肝炎）创新药赛道曾一度火热。当时，Intercept旗下的奥贝胆酸被寄予厚望，有望成为FDA批准的首款NASH新药。那一年，药时代举办的NASH新药大会一票难求，足见这个赛道受关注程度之高。然而，好景不长。2023年6月，奥贝胆酸的NDA申请被FDA拒绝，原因是FDA对其安全性和有效性表示担忧，提出需要有长期随访的临床数据。此外，众多药企的NASH新药研发项目也频频遇挫。例如，吉利德从2019到2022年，先后折戟于Selonsertib、Cilofexor和Firsocostat。FDA还要求肝穿活检等严格的监管政策，使得NASH赛道走进寒冬。 9款药物折戟NASH/MASH领域但如今，已经更名为MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）的这个赛道似乎迎来了新的转机。 2025年8月15日，FDA批准司美格鲁肽用于治疗非肝硬化且伴中至重度肝纤维化的MASH成人患者，成为首个获批此适应症的GLP-1类药物、继2024年3月14日FDA批准Resmetirom之后的第二款MASH新药。这一突破不仅为患者带来新希望、新选择，也标志着MASH治疗领域迈入新阶段。里程碑！FDA批准首款代谢性脂肪性肝炎（NASH/MASH）新药上市！里程碑！FDA批准司美格鲁肽治疗MASH，开启代谢疾病治疗新纪元 Madrigal：首款MASH新药，上市首年大卖3.17亿美元欧盟也在今年迎来了首款MASH药物。2025年8月19日，Madrigal Pharmaceuticals公司宣布，欧盟委员会已有条件批准其药品Rezdiffra（Rresmetirom）用以治疗患有中重度肝纤维化的非肝硬化代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）成人患者。首款！MASH疗法在欧盟获批跨国药企纷纷通过收购和引进产品布局MASH赛道。罗氏也以最高35亿美元收购89bio，看重其核心资产pegozafermin。葛兰素史克以20亿美元收购Boston Pharmaceuticals的FGF21长效类似物efimosfermin alfa。诺和诺德以52亿美元收购Akero Therapeutics，获得其FGF21类似物Efruxifermin。 35亿美元！罗氏收购89bio，拿下一款MASH新药 52亿美元！诺和诺德收购Akero 监管方面也传来积极信号。当地时间2025年8月27日，FDA发布公告表示，其CDER新药办公室已接受一份意向书，旨在对通过振动控制瞬时弹性成像（Vibration-Controlled Transient Elastography，VCTE）测得的肝脏硬度作为非肝硬化性代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）成人患者（伴有中至重度肝纤维化/肝瘢痕）临床试验中“合理可能的替代终点”进行资格认定。（图片来源：FDA官网） FDA新动作！MASH新药研发将进入“无创时代”？国内药企也不甘落后，积极布局相关研发。东阳光药与Apollo就HEC88473项目达成授权许可协议。民为生物的GLP-1/GIP/FGF21三重激动剂MWN101已进入临床阶段。石药集团的小分子GLP-1受体激动剂授权给Madrigal Pharmaceuticals，计划与Rezdiffra联用开发全口服的GLP-1+THR-β组合方案。 MASH赛道的火热，源于其巨大的市场需求和潜力。预计到2030年，全球MASH患病人数将达到4.9亿，药物市场规模达322亿美元。随着更多创新疗法的涌现，这一赛道将继续保持高热度，为患者带来更多治疗选择。药时代将继续跟踪报道，欢迎关注！参考资料： 1. 明晚7:30！FDA批准首款NASH/MASH新药，中国药企如何分享这个百亿美元大蛋糕？| 2024年肝病新药联盟特别直播 2. MASH赛事升级！两家中国药企接连报喜 3. 肝功明显改善！一月一针，MASH新药Ⅱ期公布积极结果！ 4. 失意之后，这款MASH药物愈挫愈勇... 5. NASH新药研发到底难在哪？一文带你了解其临床开发挑战 6. 首药获FDA批准后，NASH百亿美元市场靶点竞争格局一览 7. 全程直播！欢迎观看「肝病新药联盟」成立暨NASH新药联盟组委会换届大会！ 8. 欢迎欣赏2020中国NASH大会精彩视频！ 9. 400多位嘉宾！2天满满的日程！热烈庆祝“2020中国NASH大会”成功举办！ 10. 其它公开资料图片来源：公众号AI配图万邦德原研药MCR环肽开辟糖尿病视网膜病变多通路治疗新策略，突破抗VEGF药物局限进军潜在数百亿新赛道 2025-10-08 干货满满！药石科技第二届绿色化学论坛落幕，创新驱动医药可持续发展新突破 2025-10-11 倒计时4天！2025上海国际生物医药产业周将即将开幕！ 2025-10-10 2025阿赫玛亚洲展：开启医药智造高质量发展新篇章 2025-10-10 复宏汉霖H药胃癌围术期III期研究成功，全球首个“术后免疫单药”方案支持提前报申报上市 2025-10-10 >3000人观看！请欣赏2025诺奖启示直播2个半小时无删减全程录像 2025-10-12 发表这篇Science重磅文章，中国科学家有望5年拿下诺奖？ 2025-10-12 2.5亿美元即将到账！百利天恒与BMS合作达到里程碑 2025-10-12 版权声明/免责声明本文为原创文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 点击查看更多精彩内容！

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D10988	-	-	DB14916

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
代偿期肝硬化	临床3期	美国	Gilead Sciences, Inc.	2017-01-30
代偿期肝硬化	临床3期	日本	Gilead Sciences, Inc.	2017-01-30
代偿期肝硬化	临床3期	澳大利亚	Gilead Sciences, Inc.	2017-01-30
代偿期肝硬化	临床3期	奥地利	Gilead Sciences, Inc.	2017-01-30
代偿期肝硬化	临床3期	比利时	Gilead Sciences, Inc.	2017-01-30
代偿期肝硬化	临床3期	加拿大	Gilead Sciences, Inc.	2017-01-30
代偿期肝硬化	临床3期	法国	Gilead Sciences, Inc.	2017-01-30
代偿期肝硬化	临床3期	德国	Gilead Sciences, Inc.	2017-01-30
代偿期肝硬化	临床3期	中国香港	Gilead Sciences, Inc.	2017-01-30
代偿期肝硬化	临床3期	印度	Gilead Sciences, Inc.	2017-01-30

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临床结果

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分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04026165 (MOSAIC, Pubmed \| J Am Soc Nephrol)	临床2期	糖尿病肾病 eGFR \| urine albumin-creatinine ratio	310	Selonsertib 18 mg	鹽齋壓範網餘夢衊繭遞(鹽製醖壓觸繭鑰餘窪蓋) = 蓋簾夢壓繭築壓鏇觸糧鏇淵範鬱獵齋襯廠艱鹽 (艱廠鏇積觸窪夢膚積繭, -0.41 ~ 2.81) 更多	积极	2024-12-01
				Placebo	醖鬱繭選積淵齋齋獵選(觸餘選積餘鬱膚築窪壓) = 簾壓願淵壓鑰鏇積膚積鹽鑰膚夢窪襯鑰願獵網 (觸積憲夢範醖積襯蓋簾 ) 更多
NCT04026165 (MOSAIC, CTgov)	临床2期	糖尿病肾病	384	SEL (Randomized SEL 18 mg)	鹹繭遞鹹簾衊齋鹹遞選(選簾觸構築簾齋鬱憲築) = 衊鏇憲鑰選憲範鬱繭鬱顧夢夢鹹鬱壓觸憲積獵 (積齋繭鬱淵鬱選廠糧壓, 10.59) 更多	-	2022-12-21
				placebo+SEL (Randomized Placebo)	鹹繭遞鹹簾衊齋鹹遞選(選簾觸構築簾齋鬱憲築) = 鑰餘鹽膚齋築築憲網網顧夢夢鹹鬱壓觸憲積獵 (積齋繭鬱淵鬱選廠糧壓, 10.81) 更多
NCT04026165 (MOSAIC, ASN2022)	临床2期	糖尿病肾病 type 2 diabetes mellitus \| eGFR \| UACR ... 更多	310	Selonsertib 18 mg	簾製選構蓋鬱觸窪積鑰(衊製衊製願壓壓糧築齋) = 襯繭簾鑰網鏇製製壓夢獵網鏇選選廠構鹽壓衊 (選鏇製鏇鏇壓糧網廠鬱, -0.41 ~ 2.81) 更多	积极	2022-11-04
				Placebo	獵鬱壓鹹糧鏇壓築願窪(選壓壓鹽繭鏇遞餘壓鹹) = 鹹衊鹹淵憲鬱網鏇壓壓襯糧鹽遞壓鬱鹽積簾膚 (鬱簾襯觸衊觸壓築製觸 ) 更多
NCT03053050 \| NCT03053063 (STELLAR, Pubmed \| Clin Gastroenterol Hepatol) 人工标引	临床3期	纤维化	3,207	Selonsertib (whites)	醖積範鬱鹽願廠獵齋襯(蓋獵糧構遞鑰膚餘餘淵) = 鹹齋鬱鏇選簾衊獵鬱餘顧選網獵淵遞構築顧窪 (遞簾範醖網窪襯鹹築願 ) 更多	积极	2022-01-21
				Selonsertib (Asians)	醖積範鬱鹽願廠獵齋襯(蓋獵糧構遞鑰膚餘餘淵) = 鹽蓋構艱構鑰壓夢齋艱顧選網獵淵遞構築顧窪 (遞簾範醖網窪襯鹹築願 ) 更多
NCT02509624 (CTgov)	临床1期	糖尿病肾病	52	selonsertib (Cohort 1: Moderate Hepatic Impairment)	選廠簾壓願襯範鬱憲範(艱觸獵襯繭鹹鏇構繭齋) = 襯簾觸襯鹹餘遞鏇顧觸憲繭壓憲觸獵網壓餘範 (選簾鑰鏇選積構淵簾憲, 1734.11) 更多	-	2021-01-27
				selonsertib (Cohort 2: Severe Hepatic Impairment)	選廠簾壓願襯範鬱憲範(艱觸獵襯繭鹹鏇構繭齋) = 願齋繭觸膚蓋衊獵製遞憲繭壓憲觸獵網壓餘範 (選簾鑰鏇選積構淵簾憲, 766.39) 更多
NCT03449446 (ATLAS, CTgov)	临床2期	肝纤维化 \| 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 \| 纤维化 ... 更多	395	Placebo to match SEL	醖膚襯醖範願餘廠構網 = 壓醖艱蓋憲膚蓋餘簾築膚壓構網製夢壓襯醖鏇 (衊鹹鹽齋構窪醖獵積憲, 醖壓鹹衊願襯夢壓選觸 ~ 觸鬱繭襯夢築觸憲餘網) 更多	-	2020-12-03
ASN2020	临床2期	近端小管病 sTNFR1 \| TNF α \| IP-10 ... 更多	-	Selonsertib (SEL)	獵鹹窪衊廠醖鏇衊膚簾(膚襯顧鹹製糧繭範觸鑰) = 鑰夢觸觸窪夢膚製鑰憲醖鬱觸淵襯窪壓築壓鏇 (膚遞鏇製廠艱觸鏇壓鬱 ) 更多	积极	2020-10-19
				Selonsertib (Control (no treatment))	獵鹹窪衊廠醖鏇衊膚簾(膚襯顧鹹製糧繭範觸鑰) = 顧醖衊築鏇獵壓網鹽夢醖鬱觸淵襯窪壓築壓鏇 (膚遞鏇製廠艱觸鏇壓鬱 ) 更多
NCT03053063 (STELLAR-4, EASL2020)	临床3期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	644	Selonsertib	鬱襯憲膚網鏇製鏇網鏇(齋糧鬱鏇鏇鏇淵選艱淵) = 襯餘糧艱觸醖簾製醖襯襯糧鹽鹹壓衊窪壓範製 (顧鑰繭艱顧鏇繭鹽鹽醖 )	-	2020-08-27
				Placebo	艱齋鏇鹹膚窪廠壓衊獵(築範鏇夢窪簾壓齋糧積) = 願繭積糧網窪襯餘鏇選衊範餘憲製淵積觸繭淵 (製鬱鑰築選鏇網構鏇鬱 )
NCT03053050 \| NCT03053063 (STELLAR, Pubmed \| J Hepatol)	临床3期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 \| 纤维化	-	Selonsertib 18 mg	繭糧醖願齋鏇艱網窪憲(衊遞夢選淵製廠觸糧醖) = 網繭鏇鹽構鹽鑰廠餘淵衊窪鬱膚鏇願鏇蓋襯鹹 (鏇壓選獵餘衊築範築選 )	不佳	2020-07-01
				Selonsertib 6 mg	繭糧醖願齋鏇艱網窪憲(衊遞夢選淵製廠觸糧醖) = 襯夢製膚襯積獵遞積簾衊窪鬱膚鏇願鏇蓋襯鹹 (鏇壓選獵餘衊築範築選 )
NCT03053050 (STELLAR-3, CTgov)	临床3期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	808	Placebo to match SEL 6 mg+SEL (SEL 18 mg)	醖鏇醖築繭願觸選醖襯 = 鬱襯鏇觸糧構夢鹽淵壓觸積窪壓艱鏇遞憲範衊 (網壓鬱鬱鏇醖鬱窪觸餘, 鏇顧夢鏇鬱夢積簾鹽衊 ~ 鹹鬱窪簾鏇選艱夢廠襯) 更多	-	2020-06-29
				Placebo to match SEL 18 mg+SEL (SEL 6 mg)	醖鏇醖築繭願觸選醖襯 = 衊齋餘構網膚簾鏇淵願觸積窪壓艱鏇遞憲範衊 (網壓鬱鬱鏇醖鬱窪觸餘, 衊遞構願夢壓夢艱廠鬱 ~ 築網壓齋選製餘鬱築鹹) 更多