Selonsertib

2026年9月2日，国际顶级期刊《自然》在线发表了一篇由国际顶尖肝病与代谢研究团队共同完成的权威综述。这篇题为《Current therapeutic landscape and future treatment perspectives of MASH》的文章，系统梳理了代谢相关脂肪性肝炎（MASH）领域在疾病分型、无创诊断、生活方式干预、药物研发及精准医学等方面的最新进展。随着Resmetirom和Semaglutide在2024年至2025年相继获得美国FDA加速批准，MASH已正式进入"药物可治"的新时代。但单一药物难以覆盖全部患者，未来真正属于分层策略与联合治疗。 一、MASH：不仅仅是肝脏的问题 综述纠正了一个长期存在的认知偏差——MASH不是一种孤立的肝脏疾病，而是一种系统性疾病。 从流行病学数据来看，全球约38%的成人患有MASLD，其中约5%已存在有临床意义的肝纤维化。更值得警惕的是，MASLD在儿童和青少年中的患病率已达5%至10%，在肥胖儿童群体中更高达34%，且呈现早发、早进展趋势。MASH不仅驱动肝硬化和肝细胞癌的发生，更显著增加心血管疾病、2型糖尿病和慢性肾病等重大健康威胁的发生风险。 在诊断层面，肝活检仍是金标准，但其有创性、采样误差和判读变异限制了大规模应用。综述系统梳理了无创生物标志物的进展。在血清学评分方面，FIB-4、ELF、PRO-C3等指标主要用于初筛和排除进展期纤维化；在影像弹性成像方面，FibroScan和磁共振弹性成像能够直接测量肝硬度，辅助确诊；而基于多组学的新型标志物如AKR1B10、TREM2、ADAMTSL2等，则展现出识别"高危MASH"的潜力，未来有望部分替代活检。目前临床指南推荐序贯策略，即先做FIB-4评分，再行弹性成像，必要时才进行活检，以优化诊断效能。二、生活方式干预：基石地位不可动摇 在药物时代到来之际，综述反复强调一个容易被忽视的事实——生活方式干预依然是MASH管理的"第一块基石"。 体重减轻与组织学改善之间存在明确的"剂量-效应"关系。减重达到7%以上，可以实现MASH缓解；减重达到10%以上，才能有效逆转纤维化；若能达到15%以上，则可能带来更显著的临床获益。 在具体方案中，5:2间歇性禁食方案脱颖而出。该方案要求每周有2天严格限制热量摄入。近期一项发表于《细胞代谢》的机制研究揭示，5:2间歇性禁食不仅能预防MASH，还能逆转已建立的肝纤维化，其效应由肝脏PPARα和PCK1两条信号通路协同介导，且独立于单纯的体重下降。这一发现为"禁食模拟剂"的研发提供了全新靶点。 此外，多项随机对照试验证实，热量限制联合有氧与抗阻训练，在降低肝脂肪含量、改善胰岛素敏感性和逆转MASH组织学活动度方面，均优于单一干预。运动与饮食的协同效应不容忽视。 三、两大里程碑药物获批，开启治疗新纪元 2024年至2025年是MASH药物史上的转折点。两种药物相继获得美国FDA加速批准及欧洲EMA有条件批准，让MASH患者首次拥有了经III期验证的药物治疗选项。 第一个是Resmetirom，一种肝脏选择性的THR-β激动剂。它是首个肝靶向药物，能够直接改善肝细胞代谢并降低低密度脂蛋白胆固醇。在III期临床试验中，Resmetirom治疗组的MASH缓解率较安慰剂组提高了20个百分点，纤维化改善率提高了12个百分点。该药物的优势在于靶向精准，但其疗效相对温和，长期心血管安全性仍有待验证。 第二个是Semaglutide 2.4毫克剂量，一种GLP-1受体激动剂。在III期ESSENCE试验中，Semaglutide治疗组的MASH缓解率较安慰剂组提高了29个百分点，纤维化改善率提高了14个百分点。其核心优势在于明确的心血管获益——SELECT试验已证实该药能显著降低主要不良心血管事件。但胃肠道副作用较为常见，且在肝硬化患者中48周疗效未达到主要终点。 这两个药物的获批标志着MASH治疗的一个分水岭，但临床医生必须根据患者的主要风险——究竟是肝病进展风险更高还是心血管事件风险更高——进行个体化选择。四、在研管线全景：百花齐放，但多数仍在途中 综述详细梳理了处于II期和III期的众多候选药物，涵盖代谢调控、抗炎、抗纤维化及基因靶向等多条技术路径。 在肠促胰岛素类似物领域，Tirzepatide作为一种GLP-1和GIP双受体激动剂，在II期试验中展现出高达53%的MASH缓解率，目前已进入III期。Survodutide和Pemvidutide属于GLP-1与胰高血糖素双受体激动剂，同样在III期进行中。而Retatrutide作为GLP-1、GIP和胰高血糖素三受体激动剂，减重效果强劲，肝脂肪含量下降显著，II期数据亮眼，III期已经启动。 在抗纤维化领域，FGF21类似物表现尤为突出。Efruxifermin在代偿期肝硬化患者中经过96周治疗，实现了21%至29%的纤维化逆转，而安慰剂组仅为11%，这一数据令人振奋。Pegozafermin同样展现出抗纤维化潜力，目前均处于III期。此外，泛PPAR激动剂Lanifibranor在II期试验中实现了26%的MASH缓解率和18%的纤维化改善率，是目前唯一进入III期的PPAR类药物。 然而，并非所有前景药物都走到了终点。综述明确列出了多个失败案例：FXR激动剂奥贝胆酸因疗效与安全性平衡不佳，开发已终止；ACC抑制剂虽能降低肝脂肪，但因甘油三酯升高、血小板减少等副作用而受限；Cenicriviroc和Selonsertib等抗炎抗纤维化药物在III期均未达到纤维化改善的主要终点。这些教训深刻提示：单一靶点很难解决MASH的多维度病理机制。五、精准分层：MASH治疗的"下一个风口" 综述最终指向一个核心判断——MASH不是一种疾病，而是多种亚型的集合。 目前已鉴定出两种主要亚型。第一种是"肝型"，其特征是肝内损伤重、纤维化进展快，但心血管风险相对较低，这类患者更适合肝靶向药物如Resmetirom或FGF21类似物。第二种是"心代谢型"，以胰岛素抵抗、肥胖和糖尿病为突出表现，心血管事件风险高，更适合GLP-1受体激动剂或SGLT2抑制剂等全身代谢调节药物。 遗传风险正在成为指导治疗的重要依据。PNPLA3 p.I148M是最强的遗传风险因素，纯合子个体进展为肝硬化和肝细胞癌的风险可增加9至12倍。针对PNPLA3的反义寡核苷酸药物AZD2693已在早期临床中实现约89%的肝脏靶点敲低，并伴随肝脂肪含量下降和炎症标志物改善。靶向HSD17B13的siRNA疗法如GSK4532990和Rapirosiran同样已进入II期。这些进展意味着，未来MASH的治疗可能像肿瘤一样，先做"基因分型"，再选"靶向药"。六、联合治疗：从理念走向现实 鉴于MASH的复杂性，综述明确预测：单药很难实现全面疗效，联合用药将成为主流方向。 有前景的联合策略包括将GLP-1受体激动剂与FGF21类似物联用，实现"减重加直接抗纤维化"的双重获益；将Resmetirom与SGLT2抑制剂联用，兼顾肝脏靶向与全身代谢改善；在药物治疗基础上强化间歇性禁食或结构化运动，实现疗效倍增。 但联合治疗也面临现实挑战：安全性叠加风险、医疗成本升高、患者依从性下降。因此，未来的临床研究必须在"增效"与"减毒"之间找到最佳平衡点，通过平台试验和适应性设计等创新方法加速验证最优组合。七、未来展望：从"经验医学"走向"精准医学" 综述在结尾处呼吁，MASH的管理应借鉴肿瘤学的成功经验。第一步是建立更精细的分类体系，整合遗传、代谢、免疫和临床数据，重新定义MASH亚型。第二步是开发预测性生物标志物，不仅用于诊断，更用于指导药物选择和疗效监测。第三步是扩大治疗可及性，在非肝硬化、肝硬化、青少年及特殊人群中开展针对性研究。第四步是优化联合策略，通过创新的临床试验设计加速验证最佳组合。 原文信息：Gallage S, Govaere O, Anstee QM, Shulman GI, Tacke F, Heikenwalder M. Current therapeutic landscape and future treatment perspectives of MASH. Nature. 2026 Sep;657(8130):76-91. doi: 10.1038/s41586-026-10672-8. Epub 2026 Sep 2. PMID: 42687024.

本文系统阐释莫诺苷（Morroniside，山茱萸来源的环烯醚萜苷）抗肝纤维化药效与完整分子机制。研究构建四氯化碳（CCl₄）中毒型、GAN 饮食诱导代谢性两种经典小鼠肝纤维化体内模型，结合人肝组织样本、人肝星状细胞 LX-2、原代小鼠肝星状细胞（HSCs）体外体系，运用转录组、DARTS、分子对接、SPR、Co-IP、AAV 体内基因干预等多层次技术，证实莫诺苷直接靶向酰基磷酸酶 1（ACYP1），抑制 E3 泛素连接酶 HERC2 介导的核受体辅激活因子 4（NCOA）泛素化降解，上调 NCOA4 蛋白水平，激活 HSCs 中铁自噬（Ferritinophagy）并诱发铁死亡（Ferroptosis），抑制 HSCs 活化、减少细胞外基质（ECM）大量沉积，最终逆转肝纤维化。ACYP1 过表达或 NCOA4 敲低可完全抵消莫诺苷的抗纤维化作用，确立ACYP1/HERC2/NCOA4轴为莫诺苷核心作用通路。该研究首次揭示 ACYP1 在肝纤维化中的病理作用，为天然保肝中药活性成分开发提供全新靶点与机制依据。 一、研究背景与科学问题 肝纤维化是各类慢性肝病（病毒性、代谢、中毒、自身免疫性肝病）共有的可逆病理阶段，核心特征为持续肝损伤下肝星状细胞（HSCs）活化，大量分泌 Ⅰ、Ⅳ 型胶原等 ECM，最终进展为肝硬化、肝细胞癌，全球年死亡超百万例。当前临床抗纤维化药物研发存在明显瓶颈：Ⅲ 期临床药物（Selonsertib、Aldafermin）疗效有限，仅约 1/3 代谢相关脂肪性肝炎（MASH）患者对司美格鲁肽、Resmetirom 应答，尚无获批专用抗纤维化药物，亟待发掘天然产物新型干预靶点。 活化 HSCs 是肝纤维化核心效应细胞，静息 HSCs 富含铁离子；铁稳态失衡、游离 Fe²⁺蓄积通过芬顿反应产生脂质过氧化物（LPO），诱发铁死亡，清除活化 HSCs 是抗纤维化关键策略。铁自噬是选择性自噬亚型，由 NCOA4 作为货物受体介导铁蛋白降解、释放游离铁，是调控 HSCs 铁死亡的核心通路，上调 NCOA4 可显著缓解肝纤维化，但调控 NCOA4 上游分子尚不清晰。 莫诺苷为药食同源中药山茱萸活性成分，已有研究证实其抗炎、抗氧化、保肝及体外抑制 HSCs 活化活性，但能否通过调控铁自噬 - 铁死亡通路改善体内肝纤维化、直接作用靶点、完整分子轴未见报道。同时酰基磷酸酶 ACYP1 仅在肝癌代谢研究中被报道，其在肝纤维化发生发展中的表达、功能完全未知。基于以上空白，本研究提出科学假说：莫诺苷直接结合 ACYP1，阻断 HERC2 介导 NCOA4 泛素降解，激活 HSCs 铁自噬与铁死亡，抑制 HSCs 活化、缓解化学及饮食诱导小鼠肝纤维化。 二、实验材料与技术体系 2.1 体内动物模型 构建两种独立纤维化小鼠模型验证药效： CCl₄诱导中毒肝纤维化模型：C57BL/6 雄鼠腹腔注射 CCl₄橄榄油溶液，每周 2 次，持续 6 周；同步灌胃低剂量 10 mg/kg、高剂量 20 mg/kg 莫诺苷（Mo-L、Mo-H）（图 1A）。机制回补实验采用尾静脉注射 HSCs 特异性 AAV8-ACYP1 过表达病毒、AAV8-shNCOA4 沉默病毒，联合高剂量莫诺苷干预（图 9A）。 GAN 饮食诱导 MASH 相关肝纤维化模型：高脂高果糖 GAN 饲料喂养 12 周造模，后续 12 周同步给予莫诺苷灌胃（图 2A）。 实验终点采集血清检测肝功能（AST、ALT、ALP、GGT）、纤维化标志物（HA、LN、Col-Ⅳ、PCⅢ）；肝脏组织行 H&E、Masson、天狼星红染色，采用 Ishak 纤维化评分定量；检测组织羟脯氨酸（胶原特征指标）；免疫组化、WB 检测 α-SMA、Col-Ⅰ 等活化标志物。 2.2 体外细胞体系 采用人 HSCs 细胞系 LX-2、正常肝细胞 AML-12、小鼠原代 HSCs；以 TGF-β1 诱导构建 HSCs 活化体外模型。干预手段包括梯度莫诺苷处理、siRNA 沉默 ACYP1/NCOA4、ACYP1/HERC2 过表达质粒转染、自噬抑制剂 3-MA/CQ、铁死亡抑制剂 Fer-1。检测手段包含 CCK8 细胞活力、转录组测序、WB、免疫荧光、Co-IP、透射电镜、DCFH-DA 活性氧（ROS）、FerroOrange 亚铁离子（Fe²⁺）、LPO 脂质过氧化荧光定量。 2.3 靶点与互作验证技术 靶点筛选：DARTS 联合液相质谱筛选莫诺苷结合蛋白（图 7A-B）； 分子互作验证：分子对接（结合能 - 8.0 kcal/mol）、表面等离子共振 SPR（KD=0.4 μM）证实莫诺苷与 ACYP1 稳定直接结合（图 7E-F）； 蛋白互作：Co-IP 验证 ACYP1 与 HERC2、HERC2 与 NCOA4 结合（图 8I-J）； 临床样本：8 例健康人、8 例纤维化患者肝组织免疫组化，结合 GSE 公共单细胞、转录数据集分析 ACYP1 表达与纤维化分级、促纤维化基因相关性（图 7K-T）。 三、实验结果 3.1 莫诺苷显著改善两类小鼠肝纤维化 CCl₄模型结果（图 1B-V）：与模型组对比，莫诺苷剂量依赖性降低血清 AST、ALT、ALP、GGT 肝损伤酶，下调 HA、LN、Col-Ⅳ、PCⅢ 纤维化标志物；组织病理显示模型组肝细胞坏死、炎症浸润、大量胶原沉积，莫诺苷干预后 Ishak 纤维化评分、Masson / 天狼星红阳性胶原面积、肝羟脯氨酸含量显著下降；免疫组化与 RT-qPCR 证实 HSCs 活化标志物 α-SMA、Col-Ⅰ 及促纤维化基因Acta2、Col1a1、Tgfβ1表达显著抑制，高剂量药效更突出，且无明显脏器毒性。 图1 莫诺苷改善四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化 GAN 饮食代谢纤维化模型（图 2B-U）重现上述全部药效：莫诺苷缓解肝脏肿大、降低肝指数，改善肝脏脂肪变性与纤维增生，抑制炎症因子 TNF-α、IL-6、IL-1β 释放，证实莫诺苷对毒性、代谢两类肝纤维化均具备广谱治疗作用。 图2 莫诺苷改善 GAN 饮食诱导的小鼠肝纤维化 3.2 莫诺苷体外直接抑制 HSCs 活化 CCK8 结果显示莫诺苷选择性抑制 LX-2 活力，对正常肝细胞 AML-2 无明显毒性（图 3A）；单纯莫诺苷处理、TGF-β 活化 LX-2 两种体系中，20、40 μM 莫诺苷均显著下调 α-SMA、Col-Ⅰ 蛋白（图 3B-E、G-H）与Acta2、Col1a1、Timp1、Tgfβ1 mRNA（图 3F、I-L），明确莫诺苷可直接靶向 HSCs 阻断其纤维化表型，不依赖肝细胞间接作用。 图3 莫诺苷抑制 LX-2 细胞的纤维化活化 3.3 莫诺苷激活 HSCs NCOA4 介导铁自噬与铁死亡 转录组 KEGG 富集提示莫诺苷显著调控铁死亡、自噬通路（图 4A-B）；蛋白检测显示莫诺苷上调自噬标志物 LC3Ⅱ、NCOA4，下调铁蛋白 FTH1/FTL、自噬底物 p62（图 4G-J）；免疫荧光可见 NCOA 与 LC3 共定位增强（图 4D-F）；Fe²⁺、ROS、LPO 水平显著升高，透射电镜观察到线粒体皱缩、膜破裂等典型铁死亡超微结构（图 4K-P）。TGF-β 活化 LX-2 体系、CCl₄小鼠原代 HSCs 中可重复该现象（图 4Q-S、图 5）；肝组织双荧光染色显示纤维化区域 α-SMA 阳性 HSCs 内 NCOA4 升高、FTH1 降低，证明体内 HSCs 中铁自噬被激活。 图4 莫诺苷促进 LX-2 细胞中 NCOA4 介导的铁自噬与铁死亡 图5 莫诺苷促进四氯化碳造模小鼠原代肝星状细胞中 NCOA4 介导的铁自噬与铁死亡 3.4 NCOA4 / 自噬是莫诺苷抗纤维化必需通路 沉默 NCOA-siRNA 后，莫诺苷诱导的铁蓄积、脂质过氧化、LC3 上调完全消失，促纤维化基因表达恢复，α-SMA 重新升高（图 6A-L）；自噬抑制剂 3-MA、铁死亡抑制剂 Fer-1 同样逆转莫诺苷对 HSCs 的抑制效果（图 6M-Q）。该结果证明NCOA4 依赖铁自噬、铁死亡是莫诺苷抑制 HSCs 活化的必要条件，缺失该通路则药效丧失。 图6 NCOA4 依赖型铁自噬是山茱萸苷抑制纤维化活化的关键 3.5 ACYP1 为莫诺苷直接靶点，高表达于纤维化肝组织 DARTS 质谱筛选得到 ACYP1 为莫诺苷高亲和力结合蛋白（图 7C-D）；分子对接、SPR 证实二者稳定物理结合（图 7E-F）。动物与细胞实验显示纤维化模型 ACYP1 蛋白显著上调，莫诺苷剂量依赖性降低 ACYP1 表达（图 7G-J）。人肝组织免疫组化显示纤维化患者 ACYP1 表达远高于健康对照（图 7K-L）；GSE 多组学数据集证实 ACYP1 表达随纤维化分级升高，与Acta2、Col1a1正相关；单细胞测序（GSE186343）证明 ACYP1 主要在 HSCs / 间质细胞高表达，直接关联 HSCs 活化（图 7P-T），首次阐明 ACYP1 是肝纤维化标志物与潜在致病蛋白。 图7 ACYP1 是山茱萸苷的直接作用靶点，且与人肝纤维化高度相关 3.6 莫诺苷通过 ACYP1 抑制 HERC2 介导 NCOA4 泛素化 ACYP1 过表达下调 NCOA 蛋白，沉默 ACYP1 上调 NCOA，但Ncoa4 mRNA 无变化（图 8A-D），说明 ACYP1 调控 NCOA 蛋白翻译后修饰。泛素化实验证实沉默 ACYP1 抑制 NCOA 泛素降解（图 8E）；Co-IP 证明 ACYP1 结合 HERC2，HERC2 可直接结合 NCOA 并介导其泛素化（图 8I-J）；莫诺苷处理降低 HERC2 蛋白水平（图 8K-M）。过表达 ACYP1 或 HERC2 可抵消莫诺苷促铁自噬、降促纤维化基因的作用（图 8N-R），明确分子轴：莫诺苷靶向 ACYP1→下调 HERC2→减少 NCOA4 泛素化降解→累积 NCOA4。 图8 莫诺苷靶向 ACYP1，抑制 HERC2 介导的 NCOA4 泛素化修饰 3.7 体内基因回补验证通路唯一性 CCl₄小鼠尾静脉注射 HSCs 特异性 AAV-ACYP1 过表达病毒、AAV-shNCOA4 沉默病毒后，莫诺苷改善肝功能、降低纤维化标志物、减轻胶原沉积、抑制 HSCs 活化的药效全部逆转（图 9B-M）；分离原代 HSCs 检测通路蛋白：ACYP1 过表达组 HERC2 回升、NCOA4 下降、铁蓄积减少；沉默 NCOA4 仅阻断铁自噬，不影响 ACYP1/HERC2 表达（图 9N-S）。 图9 尾静脉注射 AAV8-ACYP1 过表达病毒或 AAV8-NCOA4 沉默病毒可逆转莫诺苷对小鼠肝纤维化的治疗作用 四、讨论创新与局限 4.1 研究创新点 药效创新：首次在化学、双模型体内证实莫诺苷抗肝纤维化活性，完善其体内药理证据链，突破既往仅体外细胞实验局限； 靶点创新：首次发现 ACYP1 参与肝纤维化病理进程，证实其为莫诺苷直接分子靶点，拓展 ACYP1 代谢调控功能从肝癌到肝纤维化领域； 通路创新：完整阐明ACYP1/HERC2/NCOA4铁自噬 - 铁死亡调控轴，明确 HERC2 介导 NCOA 泛素化的中间环节，打通天然产物调控 HSCs 铁稳态全新机制； 转化价值：莫诺苷来源药食同源，安全性高，区别于化学小分子，为抗纤维化天然药物先导化合物开发提供坚实机制支撑，同时为 MASH 纤维化新型干预策略提供思路。 4.2 研究局限性 药效与机制全部基于啮齿动物模型，缺乏类器官、人原代 HSCs 高等级转化验证，暂无人体临床试验数据； 仅开展短期干预实验，莫诺苷体内药代动力学、长期系统毒理学未评价； ACYP1 调控糖酵解乳酸微环境、乳酸调控铁蛋白的次级关联机制仅做理论推测，未开展直接验证实验； 未探究莫诺苷对肝细胞、肝巨噬细胞的间接调控作用，仅聚焦 HSCs 单一细胞群体。 4.3 临床转化展望 现有临床抗纤维化药物应答率低，铁死亡靶向疗法是前沿方向。本研究证明莫诺苷通过靶向 ACYP1 稳定 NCOA4，特异性清除活化 HSCs，区别于泛抗炎、泛代谢调节药物，具备靶向特异性。后续可开展肝类器官验证、优化给药剂型、评价联合抗病毒 / 降脂药物协同抗纤维化效果，推动莫诺苷活性成分开发为慢性肝病辅助治疗候选药物。 五、研究结论 本研究通过体内双纤维化动物模型、多层次体外细胞实验、人临床样本、多靶点互作验证与体内 AAV 基因回补实验，系统证实：莫诺苷可直接靶向在纤维化肝星状细胞中异常高表达的 ACYP1，下调 E3 泛素连接酶 HERC2 表达，阻断 HERC2 介导 NCOA4 蛋白泛素化降解，提升 NCOA4 蛋白丰度，显著促进活化 HSCs 中铁自噬发生，诱导铁依赖的铁死亡，抑制 HSCs 转分化为肌成纤维细胞，减少胶原等 ECM 沉积，进而逆转 CCl₄中毒、GAN 饮食诱导两种小鼠肝纤维化。ACYP1 过表达或NCOA4 敲低可完全废除莫诺苷的抗纤维化效应，证明ACYP1/HERC2/NCOA4 介导铁自噬 - 铁死亡通路是莫诺苷发挥保肝抗纤维化的核心分子机制。研究明确莫诺苷作为天然植物活性分子的开发潜力，同时首次将 ACYP1 确立为肝纤维化全新致病靶点，为慢性肝纤维化新药研发提供全新理论依据与实验支撑。 病理状态 ACYP1/HERC2 升高，NCOA4 降解、铁自噬抑制、HSCs 持续活化；莫诺苷结合 ACYP1 后整条通路逆转，诱发活化 HSCs 铁死亡，缓解肝纤维化。 参考文献： Cong Zhang , Yingying Song , Yurou Huang , Yingxi Luo , Han Zhao , Yani Huang , Haixia Zhao , Zhenpeng Qiu , Morroniside ameliorates hepatic fibrosis in mice by targeting ACYP1 to promote NCOA4-mediated ferritinophagy and ferroptosis, Phytomedicine(2026), doi:https://doi.org/10.1016/j.phymed.2026.158673