Selonsertib

回首往昔，2023年算是NASH（后更名为MASH）治疗领域黎明前夕的最后一抹暗夜。这一年，Intercept做出了最终决定，宣告终止奥贝胆酸用于NASH领域的开发。历经十数载的坎坷探索，奥贝胆酸在NASH战场上几经挫折、屡败屡战的研发历程至此画上了句号。令人唏嘘的结果背后，映射的是业界对MASH治疗挑战的困顿挣扎。而奥贝胆酸的无奈退出，不过是整个MASH新药研发领域的一个缩影。2024年的今天，Madrigal的Resmetirom如破晓之光，脱颖而出。多数人都在高歌Resmetirom独占鳌头，抢占了价值百亿美元的庞大市场的同时，也在期望未来MASH治疗领域的繁荣。    但毋庸置疑的是，创新药“实力”固然重要，但“运气”也必不能少。正是有了过去无数创新药的前赴后继，才能为后来者奠定“成功基础”。下文，笔者将盘点9款曾经折戟MASH的药物，他们有的戛然而止、有的因换适应症而重焕生机，有的在被收购后被暂时搁置……吉利德：selonsertibselonsertib是一种ASK1抑制剂。ASK1是一种抗纤维化类靶点，可以激活JNK、P38等关键调节蛋白诱发炎症和纤维化。2019年2月，selonsertib用于NASH引起的代偿性肝硬化（F4）患者治疗的III期临床stellar-4研究未达主要终点；两个月后，该药另一项III期临床stellar-3研究（用于NASH引起的桥接性纤维化患者）相继失败。同年12月，吉利德又陆续披露了一项selonsertib联用疗法的II期临床ATLAS研究。在比较ACC抑制剂firsocostat（20mg），FXR激动剂cilofexor （30mg），selonsertib（18mg）以及三者之间两两组合与安慰剂相比对改善纤维化的影响。结果显示，对病人纤维化都没有改善效果。吉利德：SimtuzumabSimtuzumab是一种靶向LOXL2的人源化IgG4单克隆抗体，LOXL2是一种催化胶原蛋白和弹性蛋白共价键形成的赖氨酰氧化酶，在纤维化中具有重要的功能。而疗效不足在抗纤维化药物中比较多见，simtuzumab便在多个II期临床中没有显示积极的疗效。在一项IIb期临床试验中，PSC患者经96周simtuzumab治疗后临床疗效仍不佳，simtuzumab对胶原蛋白含量，纤维化期和门静脉压均无治疗作用。诺华/Conatus：emricasan有一种理论认为，NASH是受伤的肝细胞启动了凋亡程序但未能完成，持续刺激伤口愈合和纤维化的结果。emricasan便是一种含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶抑制剂，可有效降低肝细胞炎症和减少凋亡。2019年6月，Conatus和诺华联合开发的pan-caspase抑制剂emricasan在一个以“改善一级纤维化，NASH不恶化”为终点的IIb临床研究中，低高剂量组的疗效（11.2%/12.3%）比安慰剂组（19%）表现更差。最终，诺华宣布退出合作，emricasan的开发也以失败告终。Ipsen/Genfit：elafibranorelafibranor是一款PPARα/δ激动剂，PPAR与FXR属于同一核受体家族，是胆汁酸形成的转录修饰剂并可调节肝脏炎症和纤维化。2020年5月，elafibranor的III期临床RESOLVE-IT研究宣告失败，结果显示elafibranor治疗72周后，未能达主要终点。elafibranor组138名患者（19.2%）和安慰剂组52名患者（14.7%）达到了NASH缓解且纤维化无恶化的替代终点（P=0.066），关键次要治疗终点（纤维化改善≥1期）也无显著差异。值得一提的是，elafibranor在NASH领域失利后，转战原发性胆汁性胆管炎（PBC）的二线疗法，并于2023年底获FDA受理。Intercept：奥贝胆酸奥贝胆酸是一种口服FXR激动剂，该药于2016年5月被FDA批准用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）之后，迅速进入NASH的III期临床，并一度被业界寄予厚望。但由于奥贝胆酸“易引发严重瘙痒症状”这一副作用，极大限制了临床应用。且高剂量奥贝胆酸，还可能导致晚期肝病患者出现肝功能恶化。2018年，奥贝胆酸被FDA授予“黑框警告”；2020年，奥贝胆酸用于治疗NASH引起的肝纤维化上市被拒；2023年，奥贝胆酸又因“代替终点”、“药物性肝损伤”等原因再次被FDA拒之门外。2023年9月，Intercept已同意以约8亿美元价格被Alfasigma收购。NGM Bio：aldaferminaldafermin是一款FGF19类似物，可通过靶向NASH的多种致病途径显著降低肝脏脂肪含量并改善肝功能。2021年5月，aldafermin治疗NASH伴2期或3期肝纤维化（F2/F3）的IIb期临床ALPINE 2/3宣告失败。24周时，患者肝纤维化程度改善≥1期并且NASH没有恶化的主要终点。不过在2023年5月，aldafermin的另一项IIb期临床ALPINE 4研究宣布达到主要终点，即ELF评分（可重复的定量无创肝预后监测）实现统计学意义下降。但关键次要终点（达到肝纤维化程度改善≥1级）并未达到。目前，aldafermin原研公司NGM Bio仅以1.35亿美元的价格被风投公司 The Column Group收购。CymaBay：seladelparseladelpar是一款在研的“first-in-class”口服PPARδ激动剂。2019 年 6 月，seladelpar 治疗NASH的IIb期临床试验未达主要终点，即治疗组患者肝脏脂肪含量（LFC）的减少程度劣于安慰剂组。此外，该试验由于潜在的肝损伤风险而停止试验。虽然Seladelpar在NASH领域遇挫，但参考奥贝胆酸的获批路径，该药却在PBC适应症有所建树。2024年2月12日，CymaBay宣布seladelpar用以二线治疗PBC。同日，CymaBay与吉利德达成合作，后者将以总价值43亿美元收购前者。Enanta：EDP-305EDP-305是一种FXR激动剂，在体外抑制造血干细胞的活化，减少MCD诱导的脂肪性肝炎和肝纤维化。2019年9月，EDP-305的临床IIa（ARGON-1）研究的有效性虽然过了统计学意义的阈值，但奥贝胆酸与耐受性相似：瘙痒。ARGON-1研究中，高剂量组（2.5mg）大约有51%的受试者存在瘙痒，且在高剂量组的所有停药，均是由于中度瘙痒。最终，Enanta决定终止评估 EDP-305 作为单一疗法的ARGON-2 研究和谋求对外授权，不再内部开发。Tobira：cenicriviroccenicriviroc（cvc）是一种新型的、口服的、强效的小分子激动剂，其作用是阻断趋化因子2和5受体（CCR2/CCR5）。cvc最初由Tobira/Takeda原研，其CENTAUR IIb期因未观察到显著的纤维化改善宣告宣告失败。后来，cvc被艾尔建收购继续开展III期试验，目前试验已终止，且结果尚未披露。此外，在另一项在IIb期试验中，cvc与诺华FXR激动剂tropifexor联用方案与tropifexor单药治疗未发现治疗益处。结语自1980年NASH首次命名并提出，关于该领域的新药研发便从未止步。因为长达40年研发无果，众多MNC/Biotech纷纷入场却统统铩羽而归。因此，NASH/MASH便被冠以“研发黑洞”之名，与阿尔兹海默症、RSV等疾病一并成为众多药企眼中“最难啃”的骨头。    即便如此，业界仍愿意孜孜不倦投入研发。投资者愿意砸钱，去买个“千万分之一”的成功概率，开发者更是愿意大胆尝试，探索未知。在时光流转之中，MASH、阿尔茨海默病以及RSV等顽疾的治疗领域终于迎来了重要转折点，陆续取得了研发成果。考虑到一款药物从研发到上市平均所需耗时10年之久，每一款成功获批的新药背后，往往是无数同行竞品在研发竞赛中的沉浮与迭代。正所谓：一将功成万骨枯，一药获批“万”药无。封面图来源：123rf版权声明/免责声明本文为汇编文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn点击这里，观看精彩直播！

正文共3079字 共12图预计阅读时间：8分钟对于庞大的MASH（非酒精性脂肪性肝炎，原称为NASH，现已更名为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）患者群体而言，今天是个值得庆祝的好日子！就在北京时间今天凌晨，全球首款MASH新药——Resmetirom获FDA批准上市了！这是一个具有里程碑意义的行业大事件！Resmetirom是由Madrigal Pharmaceuticals开发的甲状腺激素受体-β（THR-β）激动剂，此次被FDA批准用于治疗伴有肝纤维化的成人MASH患者。在此之前，MASH治疗药物领域长期处于一片空白的状态，MASH患者群体基本上无药可用。MASH药物向来是研发黑洞，吉利德、诺华等不少研发实力雄厚的药企纷纷在MASH领域折戟。如今Resmetirom成功获批上市，在一众竞争者中抢先踏入MASH这片百亿美元蓝海，填补了领域空白，对于长达四十余年的MASH药物研发领域来讲是个重要的里程碑。何为MASH？代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）由代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）进一步发展而来。MASH患者常常伴随着脂肪变性、炎症和肝纤维化，并可进一步发展为肝硬化。如果不及时治疗，肝硬化风险将增加，诱导患者出现肝衰竭和肝癌，最终导致死亡。因此在MASH药物的临床试验中患者纤维化改善程度是常用的主要终点。目前MASH的发病机制还不明确，但是大量研究表明肥胖和2型糖尿病与MASH发展密切相关。有数据指出，在肥胖率偏高的美国MAFLD患病率达到24%，其中约20%-30%的MAFLD患者被认为患有MASH。而随着肥胖率的上升，MAFLD和MASH的全球患病率或将继续上涨。据弗若斯特沙利文预测，到2025年全球MASH药物市场将达到107亿美元，并于2030年达到322亿美元。Resmetirom的临床数据Resmetirom（MGL-3196 ）的首次亮相要追溯到十几年前。在2012年美国心脏协会科学年会（AHA2012）上，Madrigal公布该公司核心产品MGL-3196的 I期临床数据。结果显示，低密度脂蛋白胆固醇轻度升高的健康志愿者在每天两次服用MGL-3196两周后，与安慰剂组相比生物标志物明显改善，且安全性较高。“相比于其他药物，MGL-3196具有独特的降脂功能。且与其他THR-β激动剂不同的是MGL-3196还表现出了出色的安全性。”Madrigal Pharmaceuticals首席执行官Rebecca Taub医学博士在AHA2012上表示。出色的I期临床数据给Madrigal打了一针强心剂，Resmetirom的命运齿轮自此开始转动。历经十几年的临床研发，2023年9月FDA正式受理Resmetirom的新药上市申请。Resmetirom的此次批准基于其III期临床试验（MAESTRO-MASH研究）。MAESTRO-MASH是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，试验共入组966名经活检验证存在肝纤维化的MASH患者，以1:1:1的比例随机分配到80mg QD组、100mg QD组 或安慰剂组。最终结果显示，其III期试验达到两个主要终点：52周时不同剂量的Resmetirom组NAS评分（即NASH活动度，是脂肪变性、小叶炎症和气球样变积分的总和）下降超过2分的患者比例均超过安慰剂组，且出现至少一个阶段的纤维化改善的患者比例相比于安慰剂组也均有明显提高，并均没有出现NAS恶化的情况。此外关键次要终点低密度脂蛋白含量（LDL-C）相比于安慰剂组出现明显降低。图片来源：Madrigal官网“钱路”不易早前，包括吉利德的Selonsertib，诺华的Emricasan等在内的20多个MASH新药研发项目陆续传出暂停、被放弃或临床试验失败的消息，MASH领域一度成为众所周知的研发黑洞。但在高达百亿美元的市场规模诱惑下，这个领域却也从来都不缺少探索者的加入。根据智慧芽数据库显示，目前全球有超过一百余款药物在进行MASH相关的临床研究，靶点主要集中在FXR、GLP-1以及THR-β。FXR是一种核受体，在小肠、肝、肾中表达。奥贝胆酸曾是全球第一个进入III期临床的MASH新药，但也最终以“虽能改善纤维化，但对MASH消退无统计学意义”的结果草草收场。除了已折戟的奥贝胆酸，目前还有三十余款FXR激动剂布局MASH，但大部分还处于临床II期或更早的临床前阶段。与Resmetirom同靶点的竞争对手中目前进展最快的是Viking的VK2809，其IIb期VOYAGE 临床研究结果显示VK2809可显著降低患者的肝脏脂肪含量和血浆脂质水平，且与安慰剂组相比血浆生物标志物含量也有明显下降趋势。而就在几天前，这家公司因VK2735优异的减重数据股价大涨121%。目前，Viking也已就这款GLP-1/GIP双靶点激动剂产品开展了MASH相关的临床试验，不过尚处于I期临床状态。而业界认为，对于Resmetirom来讲最大的影响或许来自半路杀出的GLP-1类药物。首先，作为总带来意外之喜的跨界选手，MASH也在GLP-1类药物的可及范围内。据悉，诺和诺德的司美格鲁肽在中国开展的关于MASH的全球性研究已进入III期临床阶段。但是，Resmetirom上市后的销售额可能并不只受到那些在开发MASH适应症的GLP-1类药物的影响。正如前文所提及的，肥胖和2型糖尿病与MASH的发展有一定相关性，而降糖和减重恰恰是GLP-1类药物的主攻方向。转头再看现在的GLP-1类药物也是英才辈出，前有处于热点中心的司美格鲁肽和替尔泊肽，后有VK2735 13周减重14.7%。未来的MASH市场中，GLP-1类药物势必是要分一杯羹的。除此之外，发表在Scientific Report上的一篇文章提到：尽管发病率很高，但是由于无明显患者症状，MASH常常不能被第一时间察觉。这就导致了一部分患者可能并不会及时寻求药物治疗方案，这将是MASH药物商业化要面临的一个现实问题。综合来看，尽管Resmetirom已经拿下FIC，但是其未来商业前景还将面临不少挑战。参考资料1.https://www.atherosclerosis-journal.com/article/S0021-9150(13)00462-0/abstract2.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10667098/3.https://www.biospace.com/article/nash-on-the-cusp-an-emerging-market-opportunity4. 药时代BD-092项目 | 高活性，低风险THRβ靶向NASH新药寻求合作5. FDA官网6. https://www.fiercepharma.com/pharma/fda-approves-first-mash-drug-madrigal-breasts-tape-resmetirom7. 各公司官网药时代BD-092项目 | 高活性，低风险THRβ靶向NASH新药寻求合作封面图来源：magrigal 官网版权声明/免责声明本文为团队原创文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn430亿美元收购后，辉瑞重塑抗肿瘤版图BCMA ADC复活！退市后「群狼环伺」，归来前「一团乱麻」全球首款端粒酶抑制剂能否获批？为什么这场ODAC会议值得关注点击这里，欣赏更多精彩内容！