Selonsertib

引言 非酒精性脂肪肝病（Non-alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD）是全球最常见的慢性肝脏疾病，已成为我国第一大慢性肝病，成人患病率高达29.2%（2018年数据）。其疾病谱涵盖单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌（HCC）。更严峻的是，NAFLD与代谢综合征（MS）、2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病（CVD）互为因果，形成“代谢-肝病”恶性循环，显著增加全因死亡风险。本文结合最新指南（如2023年国际NAFLD命名共识、美国肝病研究协会AASLD指南、中国NAFLD防治指南）及循证证据，系统梳理NAFLD的诊断逻辑与分层治疗策略，供临床医生参考。 一、定义与病理机制：从“排除酒精”到“多系统代谢紊乱”的认知升级1. 定义演变 传统定义强调“无过量饮酒史（男性＜20g/d，女性＜10g/d）”且排除其他肝损伤因素（如病毒性肝炎、药物性肝损伤、自身免疫性肝病等）的脂肪性肝病。2023年国际共识建议更名为“代谢相关脂肪性肝病（Metabolic Dysfunction-associated Steatotic Liver Disease, MASLD）”，更突出其与代谢异常的核心关联，但仍沿用“NAFLD”作为过渡术语。2. 病理机制：胰岛素抵抗是核心，多因素交织 NAFLD的发生发展遵循“二次打击”假说，现扩展为“多击模型”：•• 第一次打击（脂肪沉积）：胰岛素抵抗（IR）导致肝细胞摄取和代谢脂肪（尤其是游离脂肪酸FFA）增加，甘油三酯（TG）在肝细胞胞质内堆积，形成肝脂肪变（单纯性脂肪肝，NAFL）。•• 第二次打击（炎症与氧化应激）：脂肪组织释放促炎因子（TNF-α、IL-6）、内毒素（LPS）入血，激活肝Kupffer细胞，引发氧化应激（ROS增多），导致肝细胞损伤、死亡，诱发炎症反应（NASH）。•• 第三次打击（纤维增生）：持续炎症激活肝星状细胞（HSC），分泌胶原纤维，最终进展为肝纤维化、肝硬化。 新认知：肠道菌群失调（短链脂肪酸减少、次级胆汁酸增加）、遗传易感性（PNPLA3、TM6SF2等基因变异）、表观遗传调控（DNA甲基化异常）等“第四次打击”参与疾病进展。二、诊断策略：分层评估，精准识别高危人群1. 筛查人群：谁需要主动排查？•• 高风险人群：T2DM（尤其合并肥胖/胰岛素抵抗）、代谢综合征组分（腹型肥胖、高血压、高脂血症）、慢性肾病、睡眠呼吸暂停综合征（OSA）、多囊卵巢综合征（PCOS）患者，以及有NAFLD家族史者。•• 机会性筛查：常规体检人群中，腹部超声提示“肝脂肪浸润”或肝功能异常（ALT/AST轻度升高，无其他肝病病因）者。2. 诊断标准：“排除+确认”双路径•• 排除其他肝病：需检测乙肝表面抗原（HBsAg）、丙肝抗体（抗-HCV）、自身免疫性抗体（ANA、SMA等）、铁代谢（排除血色病），近期无大量饮酒史（折算乙醇量男性＜20g/d，女性＜10g/d）。•• 确认肝脂肪变：•• 影像学：腹部超声（最常用）：肝回声增强、血管模糊（敏感度60-70%，特异度80-90%，适用于初筛）；超声瞬时弹性成像（CAP值≥248dB/m提示肝脂肪变≥5%）；•• MRI-PDFF（磁共振质子密度脂肪分数）：金标准之一（≥5%诊断脂肪变，可量化评估）；•• 血清标志物：FibroTest-AST（FibroSURE）、NAFLD脂肪变评分（基于ALT、AST、BMI、糖尿病史等），用于无法行影像学检查者。•• 评估炎症与纤维化（区分NAFL与NASH，判断进展风险）：•• 血清学指标：FIB-4指数（年龄、AST、PLT、ALT）：≥1.3提示显著纤维化（≥F2）；APRI（AST/PLT比值）：≥1.5提示F2；ELF评分（透明质酸、PIIINP、TIMP-1）：≥9.8提示晚期纤维化（F4）；•• 影像学：肝脏弹性成像（LSM，M探头）：≥10kPa提示显著纤维化（≥F2），≥15kPa提示肝硬化（F4）；•• 肝活检（金标准）：适用于NASH不确定、快速进展风险高（如T2DM合并肝酶持续升高）、临床试验入组者。病理采用SAF评分（Steatosis, Activity, Fibrosis）：Activity评分（0-4）≥2且纤维化≥1为NASH。三、治疗原则：以“逆转肝脂肪变”为核心，多靶点干预 治疗目标是消除肝脂肪变（至少改善5%以上），阻止NASH进展，降低肝硬化/HCC风险。需结合生活方式干预、代谢控制、抗炎抗纤维化治疗，并管理共病。1. 生活方式干预：基石中的基石 所有患者均需长期坚持，减重是关键！•• 减重目标：体重下降≥5%可改善肝脂肪变；≥7-10%可逆转NASH；≥10%可能逆转肝纤维化（尤其早期）。•• 饮食调整：•• 热量限制：每日减少500-750kcal（低热量饮食，1200-1500kcal/d）；•• 优质碳水：减少精制糖（添加糖＜25g/d），增加全谷物、膳食纤维（如燕麦、蔬菜）；•• 健康脂肪：限制饱和脂肪（＜总热量7%），增加单不饱和脂肪（橄榄油、坚果）和ω-3脂肪酸（深海鱼、亚麻籽）；•• 蛋白质：适量优质蛋白（鱼、蛋、豆制品），避免过量红肉。•• 推荐模式：地中海饮食（已被多项RCT证实可改善肝脂肪变和纤维化）。•• 运动处方：每周≥150分钟中等强度有氧运动（如快走、游泳）联合≥2次抗阻训练（如举哑铃、深蹲），可增加肌肉量、改善胰岛素敏感性，即使未减重也能减少肝脂肪沉积。2. 针对代谢异常的药物治疗（1）改善胰岛素抵抗（IR）•• 二甲双胍：一线选择（尤其合并T2DM或IR），可减少肝糖输出、改善外周IR，但对肝脂肪变改善有限（证据等级B），不建议单独用于NASH治疗。•• GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）：司美格鲁肽、利拉鲁肽等，通过抑制食欲、延缓胃排空减重，同时直接作用于肝细胞减少脂毒性。III期研究（如FLOW试验）显示，司美格鲁肽2.4mg可显著改善NASH（59% vs 29%），并延缓肝纤维化进展（37% vs 23%）。推荐T2DM合并NAFLD/NASH患者优先使用。•• SGLT2抑制剂：恩格列净、达格列净，通过尿糖排泄改善IR，研究显示可减少肝脂肪变（约30%），并降低肝纤维化进展风险（证据等级B），尤其适用于合并糖尿病或CVD的患者。（2）调节脂代谢•• 他汀类药物：降低LDL-C同时，可改善肝脂肪变（可能与减少肝细胞胆固醇沉积有关），且不增加肝损伤风险（相反，NAFLD患者他汀使用不足会增加CVD风险）。推荐长期使用，监测ALT（短暂升高可继续用药）。•• 贝特类/依折麦布：用于高甘油三酯或混合性高脂血症，但改善肝脂肪变证据较弱，需结合整体代谢管理。（3）抗氧化与抗炎•• 维生素E（α-生育酚）：800IU/d，仅推荐用于无糖尿病的NASH患者（PIVENS试验证实可改善肝炎症，但对纤维化无显著影响）。注意大剂量可能增加前列腺癌风险，不建议长期＞2年使用。•• 吡非尼酮：抗纤维化药物（抑制TGF-β），II期研究显示可改善NASH纤维化（20% vs 10%），但需更多证据支持。3. 抗肝纤维化治疗 目前无明确抗纤维化特效药，需通过控制原发病（如减重、改善IR）间接阻断进展。靶向药物研发聚焦于：•• FXR激动剂：奥贝胆酸（OCA）II/III期研究显示可改善NASH（51% vs 29%），但可能引起瘙痒和高胆红素血症，需个体化调整剂量；•• ASK1抑制剂：Selonsertib，III期试验未达主要终点，目前研究转向联合治疗；•• PPAR激动剂：Elafibranor（PPARα/δ），改善NASH但纤维化无显著获益。4. 代谢共病管理：“肝-代谢”轴的整体调控•• T2DM：严格控糖（HbA1c＜7%），优先选择GLP-1RA或SGLT2i；•• 高血压：目标＜130/80mmHg，优选ACEI/ARB（兼具肾脏保护）；•• 高脂血症：LDL-C目标＜1.8mmol/L（极高危患者），他汀为基础，必要时联合依折麦布或PCSK9抑制剂；•• OSA：中重度患者需使用持续气道正压通气（CPAP），可改善IR和肝脂肪变。5. 肝移植：终末期患者的唯一选择 NAFLD肝硬化患者10年HCC风险达10-15%，符合条件者应考虑肝移植。但术后NAFLD复发率高达30-70%，需严格管理代谢（控制体重、血糖、血脂）。四、随访与预后：动态监测，分层管理1. 随访频率•• 低风险（单纯脂肪肝，无纤维化）：每6-12个月复查肝功能、血糖、血脂，每年评估肝脂肪变（超声或CAP）；•• 中风险（NASH或F2纤维化）：每3-6个月复查肝酶、FIB-4/ELF评分，每6-12个月行肝脏弹性成像；•• 高风险（F3-F4纤维化）：每3个月评估肝纤维化进展，筛查HCC（每6个月超声+AFP）。2. 预后评估•• 肝纤维化程度：F4（肝硬化）患者10年生存率降至50%，主要死因是HCC和CVD；•• 代谢控制情况：持续IR、未控制的T2DM是疾病进展的独立预测因素；•• 新兴标志物：血清CK-18片段（M30/M65）可反映肝细胞凋亡，辅助评估NASH活动度。 结语 NAFLD是代谢异常在肝脏的“窗口”，其管理需突破“肝病专科”局限，整合内分泌、营养、心血管等多学科协作。临床医生应基于患者代谢状态、肝损伤程度制定个体化方案，通过强化生活方式干预联合靶向代谢治疗，实现“逆转脂肪变-阻止NASH-阻断纤维化”的全程管理，最终改善患者长期预后。