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【编者荐语】白细胞介素-18（IL-18）是一种具有微环境调控能力的细胞因子，最近被用于“武装”CAR-T细胞等免疫细胞治疗。 相关研究： NEJM|宾大Carl H June团队开发IL-18增强型CAR-T细胞治疗既往CD19 CAR-T失败后的淋巴瘤 Blood| IL-18增强型CD371 CAR-T治疗AML的Ⅰ期临床试验 Mol Ther| IL-18 代谢重编程CAR-NKT 细胞并增强其抗肿瘤活性 Blood| Carl H. June团队：单日未激活的IL-18武装CAR-T细胞形成持久的干细胞样状态并增强体内存续能力     近日， nature reviews immunology杂志发表一项综述文章，系统分析了IL-18的基础生物学特性，包括其起源、细胞来源与调控网络，及其在增强抗肿瘤效应细胞和细胞免疫治疗中的作用。     现全文翻译如下，原文PDF在文末小程序免费下载。 白细胞介素-18（interleukin-18, IL-18）是IL-1家族的一种多效细胞因子，在抗肿瘤与抗病毒免疫中发挥重要作用。学界对其治疗潜力的兴趣日益浓厚，推动研究者探索利用IL-18调控肿瘤微环境（tumour microenvironment, TME）的策略。例如，经工程化改造的T细胞可被IL-18“武装”，以增强过继细胞疗法的效果，并强化其他免疫治疗手段。随着这些策略逐步向临床应用推进，一项核心的转化挑战在于明确影响治疗应答与耐药的分子机制，这对指导不同肿瘤类型的试验设计与患者选择至关重要。本综述回顾了IL-18的基础生物学特性，包括其起源、细胞来源与调控网络，尤其是涉及IL-18结合蛋白（IL-18 binding protein, IL-18BP）与IL-37的调控通路。本文阐述了IL-18如何促进TME内干扰素-γ（interferon-γ, IFNγ）的产生，进而支持M1样巨噬细胞极化、CD8+细胞毒性T细胞与CD4+ 1型辅助性T细胞应答、自然杀伤（natural killer, NK）细胞活性以及持久的T细胞记忆形成。本文还讨论了IL-18递送的临床前模型，包括树突状细胞（dendritic cell, DC）平台与细胞疗法，并重点介绍了IL-18BP阻断、分泌IL-18的嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）T细胞等新兴策略。最后，本文总结了早期临床研究的结果，概述了转化应用面临的关键挑战，包括IL-18兼具的促肿瘤与抗肿瘤双重作用。引言 IL-18是通过两项同期开展的小鼠模型研究被发现的：研究人员用痤疮丙酸杆菌或卡介苗（Bacillus Calmette–Guérin, BCG）疫苗预处理小鼠，再用脂多糖进行攻毒。早期研究提出，存在一种未知因子可与IL-2协同诱导IFNγ产生。该因子后来被命名为IFNγ诱导因子（IFNγ-inducing factor, IGIF），并被证实由库普弗细胞与活化巨噬细胞产生。由于与IL-1β存在结构相似性——包括无信号肽、需经蛋白水解切割激活——IGIF曾被短暂命名为IL-1γ，之后正式定名为IL-18。尽管被归为IL-1家族，但IL-18（与IL-33）与IL-1家族其他成员的序列同源性很低，且编码基因位于11号染色体，而非2号染色体上的IL1基因簇，这引发了学界对其与家族其他成员进化关系的疑问。 IL-18在癌症中发挥重要且复杂的作用。一方面，多种癌症患者的循环IL-18水平升高，且与肿瘤分期较晚、疾病进展、转移及生存期较差相关，提示IL-18具有促肿瘤与促转移效应。另一方面，IL-18可发挥强效的免疫刺激与抗肿瘤作用：它能激活CD4+与CD8+ T细胞以及NK细胞，增强细胞毒性与IFNγ产生，促进DC成熟，并驱动巨噬细胞向促炎（M1样）表型极化。这些效应可将TME从免疫抑制状态转变为免疫活化状态（图1）。 图1 | IL-18浓度梯度对肿瘤微环境的影响    高水平的促炎细胞因子IL-18可通过增强细胞毒性T细胞功能、提升1型辅助性T（TH1）细胞应答以及驱动M1样炎症性巨噬细胞表型，强化抗肿瘤免疫。相比之下，IL-18水平降低会导致肿瘤杀伤作用减弱、效应细胞因子产生减少，并诱导抗炎性巨噬细胞表型。 缩写：CTL，细胞毒性T淋巴细胞；EMT，上皮-间充质转化；GZMB，颗粒酶B；IFNγ，干扰素-γ；MHC，主要组织相容性复合体；TNF，肿瘤坏死因子；PD-1，程序性细胞死亡蛋白1；PD-L1，程序性死亡配体1；VEGF，血管内皮生长因子。 早期使用重组IL-18的临床试验显示其耐受性良好，但抗肿瘤疗效有限。然而，联合治疗策略展现出了更大的应用前景。IL-18与免疫检查点抑制剂联用时，可增加NK细胞介导的1型常规DC（type 1 conventional DC, cDC1）募集，支持抗肿瘤T细胞应答，同时减少调节性T（regulatory T, Treg）细胞数量。与之类似，分泌IL-18的CAR T细胞与T细胞受体（T cell receptor, TCR）工程化T细胞可通过招募内源性免疫细胞、减轻TME内的免疫抑制，提升抗肿瘤活性。 作为IFNγ的上游调控因子，IL-18是决定肿瘤控制效果与治疗应答的关键因素。鉴于直接给予IFNγ存在毒性且疗效有限，将IL-18作为一种“核心调控”细胞因子加以利用，是增强抗肿瘤免疫的更有效策略。本综述重点阐述IL-18的生物学特性，包括其来源、调控机制与治疗潜力。IL-18的来源 IL-18以无活性前体的形式在多种细胞中组成型表达，既可以快速发挥作用，又受到严格调控以避免过度炎症。除库普弗细胞与活化巨噬细胞外，炎症单核细胞、DC亚群以及肠道上皮细胞、肝细胞、角质形成细胞、破骨细胞、滑膜成纤维细胞、软骨细胞等非造血细胞在炎症条件下也可产生IL-18。 其受体IL-18R在免疫细胞群中广泛表达，包括T细胞、B细胞、NK细胞、多种固有样淋巴细胞，以及巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞等髓系细胞。这种广泛的表达模式凸显了IL-18对免疫系统的广谱影响。本文重点关注IL-18在1型免疫应答中的作用；关于其对2型、17型与22型免疫应答的影响，可参阅其他文献。值得注意的是，部分肿瘤细胞也可产生高水平IL-18，其在该场景下的作用十分复杂，已有研究报道了促肿瘤与抗肿瘤两种效应。IL-18R的调控 具有生物活性的IL-18（18 kDa）以低亲和力结合IL-18Rα（也称为IL-1R5）（图2）。功能性信号传导需要与IL-18Rβ（也称为IL-1R7）形成三元复合物。尽管IL-18Rα呈广泛表达，但IL-18Rβ的表达具有诱导性：主要由IL-12p70、Ⅰ型干扰素与IL-15诱导。IL-12p70是IL-18Rβ的快速强效诱导剂，它与IFNα共同作用，可使T细胞与NK细胞对低水平IL-18产生应答。IFNα与IL-12p70均可上调IL-18R组分的转录，包括辅助蛋白样分子与IL1R相关蛋白；而IFNα可独特地增强衔接蛋白MYD88的表达。 图2 | IL-18的结合与下游信号级联反应 pro-IL-18经caspase-1切割后，IL-18与IL-18受体（IL-18R）结合。Toll/白细胞介素-1受体（TIR）结构域招募衔接蛋白MYD88，进而激活IL-1受体相关激酶（IRAK）。该信号级联反应导致核因子-κB（NF-κB）从其抑制因子IκB上释放，从而促进下游炎症基因的转录。与此同时，肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）使磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）的催化亚基发生泛素化，导致AKT磷酸化。此外，IRAK1激活JUN活化激酶（JNK），使AP-1发生翻译后修饰，进而产生肿瘤坏死因子（TNF）与干扰素-γ（IFNγ）。细胞因子信号抑制因子1（SOCS1）可作为IL-18R的负向调控因子，减弱该信号级联反应。另外，IL-37可替代IL-18结合IL-18R，通过STAT3抑制下游促炎信号传导。 MYD88将Toll样受体或IL-1R信号与下游通路相连接，例如支持T细胞与NK细胞的存活、增殖、细胞毒性及细胞因子产生。靶向敲除MYD88或IL-18R会损伤IFNγ产生，且基因敲除小鼠对肿瘤的易感性升高；但MYD88也可抑制TCR信号传导，凸显了其调控作用的环境依赖性。 与IL-12p70不同，单独使用IL-15不足以诱导IL-18Rβ表达，但它发挥“调控辅助”作用，为具备信号传导功能的IL-18R组装创造有利条件。IL-15与IL-12家族细胞因子（IL-12p70、IL-21与IL-27）联用时，可增强T细胞与NK细胞的效应功能与IFNγ产生。IFNγ进一步支持IL-18R的上调，形成协同信号传导的正反馈循环：IL-12p70、IL-15与IL-18共同作用，增强NK细胞的IFNγ产生。IL-15的反式呈递——即通过邻近细胞表面的IL-15-IL-15Rα复合物递送IL-15——可延长细胞对IL-15的应答时间，放大这些协同效应。 细胞因子组合可显著调控NK细胞应答。IL-2、IL-15与IL-18共同作用，可快速强效激活固有NK细胞与记忆样NK细胞。IL-2维持IL-18Rα的表达，而IL-18R信号通路上调CD25（高亲和力IL-2R的组成部分），形成正反馈环路。IL-2与IL-18联合可通过NF-κB-STAT3-STAT5通路促进NK细胞增殖，增强IFNγ产生（尤其是再次激活时），并提升抗体依赖性细胞毒性——即使在细胞因子浓度较低时也可发挥作用。NK细胞对低浓度细胞因子的这种应答特性，可为过继细胞疗法中扩增强效NK细胞的策略提供参考。然而，NK细胞过度激活可引发免疫病理损伤，如小鼠肺损伤模型中所示。在特定条件下，IL-2与IL-18还可诱导NK细胞产生IL-13。 在CD4+ T细胞中，单独使用IL-2会降低初始细胞的IL-18Rα表达，但对TH1细胞无此作用。IL-2与IL-18联合可根据环境不同，促进TH1或TH2细胞分化。胸腺细胞中也存在类似的细胞因子依赖性极化现象：IL-18R在双阴性（DN）阶段即可表达，而IL-2R的表达呈动态变化，但在DN2至DN3阶段始终维持高水平。这些受体表达模式的发育调控作用目前尚不明确。与NK细胞类似，在细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte, CTL）中，IL-2可作为启动因子，促进IL-18Rα表达，最大化效应功能，包括细胞毒性、增殖与IFNγ产生。 IL-18R的直接负向调控机制目前研究较少。IL-18BP与IL-37通过隔离IL-18而非下调受体表达来抑制IL-18R信号传导（见下文）。相比之下，TH2细胞因子IL-4可通过STAT6降低CD4+ T细胞的IL-18Rα表达；IL-13（同样依赖IL-4Rα与STAT6）对IL-18R的调控作用尚不明确。 在CTL中，转化生长因子β（ TGFβ）通过抑制CD8+ T细胞记忆的关键调控因子T细胞因子1（T cell factor 1, TCF1），下调IL-18R的表达。慢性刺激同样会下调IL-18R，且与TIM3、LAG3、eomesodermin等耗竭标志物相关，这可能有助于限制旁观者激活与免疫病理损伤。然而，高表达IL-18Rα的CTL亚群具有自我更新能力，且化疗后存活能力更强。这些发现具有治疗意义。IL-18可增强CAR T细胞的扩增与持久性，而调控TCF1或其调控因子（如Regnase-1）可进一步提升细胞存活能力。因此，对过继细胞疗法进行工程改造使其分泌IL-18，同时结合可控的TCF1调控，或可优化细胞的持久性与抗肿瘤活性。 总体而言，IL-18R复合物的调控是合理设计基于IL-18的免疫疗法、提升其调控免疫激活与TME能力的核心。IL-18的调控转录与转录后水平的调控 IL-18在转录与翻译后水平均受到调控。转录因子BCL6可结合IL18基因内的位点，抑制pro-IL-18的转录。鉴于BCL6在人体组织（包括角质形成细胞等结构细胞）中广泛表达，它可能是防止过度炎症的重要保护机制。 微小RNA（microRNA, miRNA）同样可在非免疫细胞中限制IL-18的诱导。例如，miRNA-346通过抑制BTK，减少滑膜成纤维细胞的IL-18产生；而BTK是已知的NLRP3炎症小体抑制因子。不过，该调控通路在巨噬细胞中具有环境依赖性。例如在利什曼原虫感染中，内质网应激会上调miRNA-346，减少THP-1巨噬细胞的IL-18产生。 翻译后水平上，pro-IL-18的活化涉及多种蛋白酶。产生成熟、具有生物活性IL-18的经典通路，是由转化酶样酶（即caspase-1）切割pro-IL-18。Caspase-1的激活依赖于炎症小体；炎症小体可响应微生物基序与无菌炎症信号发生组装。炎症小体的详细生物学机制超出本综述范围，可参阅其他文献。此外，caspase-4与caspase-5可通过gasdermin诱导巨噬细胞焦亡，释放IL-18与IL-1β。Caspase-8也可在巨噬细胞与DC中FAS信号激活后，介导IL-18成熟。此外，中性粒细胞来源的组织蛋白酶G与肥大细胞来源的糜酶已被证实可将pro-IL-18加工为活性形式。细胞因子的调控作用 细胞因子间的相互作用进一步调控IL-18的活性（图3）。IL-18与IL-12p70联合可促进TH1细胞极化、增强NK细胞毒性、诱导B细胞产生IFNγ（需同时联用IL-12p70或CD40L共刺激），并激活CTL。IL-12p70通过在基因表达水平与细胞表面受体组分水平上调T细胞的IL-18R，增强IL-18的信号传导。在髓系细胞中，IL-12p70与IL-18同时存在可显著增强细胞成熟与效应功能。值得注意的是，尽管单独使用IL-18对破骨细胞的作用不一，但在IL-12p70存在时，IL-18会发挥抑制作用。 图3 | IL-12p70与IL-18在塑造肿瘤微环境中发挥互补但非冗余的作用              a-f：可对嵌合抗原受体（CAR）T细胞进行工程改造，使其表达IL-12p70与IL-18。IL-12p70与IL-18在肿瘤微环境（TME）中发挥互补且非冗余的作用。IL-12p70与IL-18协同作用，诱导CD4+与CD8+ T细胞表达T-bet，分别促进1型辅助性T（TH1）表型与1型细胞毒性T（TC1）表型。TH1与TC1细胞可高效产生肿瘤坏死因子（TNF）与干扰素-γ（IFNγ）等促炎细胞因子。 a-c：IL-12p70与IL-18联合信号的下游效应包括诱导抗肿瘤M1样巨噬细胞（a、b）、激活抗原特异性CD8+ T细胞增强细胞裂解作用、增强自然杀伤（NK）细胞的细胞毒性（b、c）。 d-f：IL-18通过上调肿瘤细胞的FASL促进肿瘤排斥（d）；通过诱导基质细胞释放趋化因子、上调细胞黏附分子，促进免疫细胞向TME归巢（e）；同时，IL-18可不依赖TCR，强效激活表达半恒定TCR的非经典T细胞（f）。 缩写：CCL，CC趋化因子配体；CXCL，CXC趋化因子配体；ICAM1，细胞间黏附分子1；iNKT cell，恒定自然杀伤T细胞；MAIT cell，黏膜相关恒定T细胞。 IL-23（IL-12家族成员）发挥启动因子作用，使细胞对IL-18刺激更敏感，而非直接调控IL-18的表达或加工。事实上，单独使用IL-18不足以在银屑病小鼠模型中诱导炎症，但与IL-23联用时，可驱动IFNγ介导的病理损伤。与之类似，在小鼠胶原诱导性关节炎模型中，IL-23可启动中性粒细胞，增强IL-18驱动的（IL-17介导的）炎症应答。这种对IL-17介导的中性粒细胞应答的调控作用，在某些情况下可能抵消IL-18的抗肿瘤活性。相反，在NK细胞中，IL-23与IL-18协同促进IFNγ产生，增强其激活DC的能力，提示其可通过激活“辅助样”NK细胞发挥环境依赖性的抗肿瘤潜力。 其他IL-12家族细胞因子也可调控IL-18。IL-27与IL-15协同增强IL-18的促炎效应，但同时通过STAT1信号诱导其天然抑制剂IL-18BP，从而限制IL-18活性。相比之下，IL-35可抑制NK细胞产生IL-18与IFNγ。脓毒症的临床观察显示，IL-18与IL-35水平升高，且与血小板数量呈负相关。尽管活化的血小板可同时释放IL-18与IL-18BP，但目前尚不清楚IL-18是否通过促进IL-35产生来调控自身水平。值得注意的是，IL-12细胞因子家族由共享亚基的异二聚体组成（IL-12p70：p40-p35；IL-23：p40-p19；IL-35：p35-Ebi3；IL-27：p28-Ebi3）。对这些共享亚基的竞争可能间接影响IL-18的调控及其在健康与肿瘤中的作用，但该观点仍属推测。 IL-22是IL-10家族细胞因子，也可直接调控IL-18的转录。IL-22通过使STAT3结合IL18启动子，增强上皮细胞中pro-IL-18的表达。但它不会驱动IL-18成熟，提示还需要其他信号。功能上，IL-18-IL-22轴通过增强TH1细胞应答支持屏障免疫，但也可促进病理损伤，如弓形虫病期间的回肠炎。尽管该通路可能促进肿瘤生长（例如通过上皮增殖或扩增产生IL-22的固有淋巴细胞），但直接证据仍然有限。不过，已有研究描述了IL-22结合蛋白（IL-22BP，一种控制组织微环境中IL-22供给的诱饵受体）作为IL-18-IL-22轴的一部分，调控癌症发生的潜在作用。研究显示，IL-18可提高人肠道组织中IL-22与IL-22BP的比值，增强IL-22信号传导并促进肿瘤发生。目前尚不清楚是否存在双向调控，以及这些潜在机制是否影响肿瘤生物学，这对治疗方案的设计具有启示意义，有待进一步研究。IL-18BP的调控作用 IL-18BP是IL-18的关键内源性抑制剂。人体内存在四种IL-18BP异构体，其中IL-18BPa与IL-18的亲和力最高。在稳态条件下，IL-18BP含量充足，确保血清中游离IL-18维持在极低水平。在脓毒症、病毒感染、自身免疫病等炎症状态下，IL-18BP水平与IL-18同步升高，这一过程通常由IL-12p70、IL-27与IFNγ驱动。尽管二者存在协同诱导，但当IL-18的产生速度超过IL-18BP的代偿能力时，仍会出现失衡，导致游离IL-18过量。这种现象已在重度炎症疾病与精神分裂症、双相情感障碍等神经精神疾病中被观察到。因此，IL-18与IL-18BP的平衡对于控制IL-18介导的炎症至关重要。 另一层调控机制涉及IL-37——另一种IL-1家族细胞因子，在人体大多数组织（尤其是髓系细胞）中组成型表达。尽管IL-37最初被描述为IL-18R拮抗剂，可结合IL-18Rα但不诱导IFNγ产生，但它对IL-18Rα的亲和力较弱（解离常数Kd约为130 nM），远低于IL-18对同一受体亚基的亲和力（Kd约为0.25 nM），提示IL-37的调控作用不太可能主要通过竞争性受体抑制介导。相反，IL-37通过形成多分子复合物发挥作用，这些复合物既可传导信号，也可通过空间位阻阻碍受体相互作用。值得注意的是，caspase-1介导的IL-37切割可产生胞内与胞外两种形式。本文重点关注胞外IL-37，因其可与IL-18BP及IL-18R复合物直接相互作用；框1简要介绍了胞内IL-37。 框1 | 胞内IL-37：一种抗炎核受体？ 胞内IL-37的作用靶点主要是抗炎信号通路的组分。胞内IL-37结合磷酸化的SMAD3形成复合物，转位至细胞核内，诱导多种非受体蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPN）的表达。PTPN是ERK、JNK、PI3K、NF-κB与STAT3等炎症信号级联反应的重要负向调控因子。 此外，胞内IL-37可与小GTP酶RHEB相互作用，抑制mTORC1的激活——mTORC1是与抗炎细胞状态相关的核心代谢开关。胞内IL-37还可结合RHO GTP酶RAC1，调控肌动蛋白细胞骨架动力学与细胞运动，提示其可能在肿瘤生长与转移中发挥作用。 IL-37作为核因子调控的多条信号通路，均可被IL-18及其他促炎细胞因子激活。总体而言，胞内与胞外IL-37的作用共同抑制炎症。不过，胞外IL-37对IL-18介导的信号传导似乎具有更高的特异性。 IL-37因与IL-18存在结构相似性，可结合IL-18BP；但这种相互作用的功能后果尚未完全阐明。在胶原诱导性关节炎模型中，给予高剂量IL-18BP反而未能减轻炎症。一种解释是，过量的IL-18BP会隔离IL-37，使两种分子均无法调控IL-18活性。值得注意的是，小鼠基因组中不存在IL-37，且该机制在人体中的直接证据仍然有限。 另有研究提出，IL-18BP-IL-37复合物可结合IL-18Rβ，阻止其与IL-18Rα配对，从而限制功能性IL-18R的信号传导。尽管该模型看似合理，但主要基于体外实验（检测NK细胞系或外周血单核细胞的IFNγ产生），且尚未通过生物物理学方法直接证实这种假定的三元复合物。不过，这些研究确实表明，低浓度IL-37与IL-18BP联用时，抗炎效应更强。这一发现提示，IL-18诱导的IFNγ产生至少存在两种缓冲机制：第一，IL-18BP-IL-37与IL-18Rβ相互作用，干扰IL-18R的组装；第二，IL-37通过IL-18Rα传导抗炎信号，并招募IL-1R8（见下文）。高浓度下，IL-37可能形成同源二聚体，生物活性降低，从而限制其抗炎能力。重要的是，目前的体外研究无法明确区分IL-37与IL-18BP在调控IL-18时是相加作用还是协同作用。 尽管存在这些不确定性，IL-37与IL-18BP显然是IL-18生物学中相互关联的调控因子。它们的结构与功能特性提示，二者在调控IL-18驱动的炎症中发挥协同作用（不过IL-37也可广泛抑制其他IL-1家族细胞因子）。因此，IL-18BP-IL-18-IL-37轴值得更深入的研究，尤其是在设计靶向TME的IL-18类免疫疗法的背景下。 相比之下，由IL-37、IL-18Rα与IL-1R8（也称为SIGIRR或TIR8）形成的抗炎复合物的作用机制更为明确。功能研究证实，该复合物通过利用抗炎信号通路和/或直接抑制促炎级联反应，抑制炎症。 这些效应延伸至多种IL-1家族细胞因子的下游通路，以及TNF与IL-6通路。关于IL-37与IL-1R8活性分子机制的更详细阐述，可参阅其他文献。其他IL-1R家族成员也可能影响IL-18信号传导（框2），且组织特异性因素可能决定IL-18在不同组织中的活性。 框2 | 尚未充分研究的IL-1家族“刹车”分子 IL-1R9（TIGIRR2）：一种海马区的孤儿受体，参与学习与记忆过程。已有研究显示其可结合IL-38，介导下游抗炎信号传导。鉴于IL-38与IL-18BP存在结构相似性，IL-1R9可能参与IL-18的调控。这提示靶向IL-1R9或可调控神经炎症通路，但该领域目前研究较少。 IL-1R10（TIGIRR1）：另一种主要在脑部表达的孤儿受体，与IL-18BP具有结构相似性。其功能，尤其是在IL-18信号传导中的作用，仍有待阐明。 IL-1R8L1：IL-1R8的长异构体，目前仍在研究中。鉴于其与IL-18信号的负向调控因子IL-1R8存在紧密结构关联，它可能参与IL-18的生物学过程，是颇具前景的研究方向。 总而言之，IL-18的严格调控尤为重要：它可由免疫细胞分泌，但不会影响邻近的非免疫细胞；由于缺乏信号肽，IL-18在经caspase介导的加工后可快速释放。因此，受体可用性、前体加工、IL-18BP的诱导，以及将受体信号转向抗炎通路（如通过IL-37与IL-1R8）等调控机制，对于限制IL-18的活性至关重要（图4）。这种严格调控在治疗场景中也具有优势。与IL-12p70、IFNγ等临床应用受毒性限制的细胞因子相比，IL-18可能为增强细胞疗法提供更可控的手段。 图4 | IL-18的来源与调控机制 a：pro-IL-18呈广泛表达，多种免疫细胞与非免疫细胞经caspase-1切割后，可快速分泌具有生物活性的IL-18。IL-18通过由IL-18Rα与IL-18Rβ组成的受体传导信号，通常激活促炎信号级联反应，最终产生干扰素-γ（IFNγ）。IL-18的水平受到其诱饵受体IL-18结合蛋白（IL-18BP）的严格控制：IL-18BP以高亲和力结合IL-18，阻止其与IL-18R结合。 b：IL-18还受到另一种IL-1家族细胞因子IL-37的调控。IL-37可与IL-18BP及IL-18Rβ形成复合物，阻止功能性IL-18R复合物的组装。 c：IL-37也可结合IL-18Rα，并招募IL-1R8——IL-1R家族的一种抗炎跨膜蛋白，三者共同形成三元复合物，激活抗炎信号。 d：IL-22通过磷酸化的STAT3增强IL18的转录。但IL-22可被其诱饵受体IL-22BP隔离，构成IL-18调控的另一层机制。IL-18驱动的肿瘤微环境中IFNγ的调控 IL-18的严格调控为精细调控下游炎症应答，尤其是TME中的IFNγ产生，提供了契机。尽管IL-12p70等细胞因子也被用于类似目的，但其安全性不佳限制了临床应用。本节阐述IL-18的下游信号传导及其调控TME中IFNγ的能力。 在CD4+与CD8+ T细胞中，IL-18诱导信号的核心介导因子是T-bet——1型免疫的标志性转录因子。在CD4+ TH1细胞与CD8+ 1型细胞毒性T（TC1）细胞中，T-bet驱动IFNγ产生，同时促进TC1细胞的细胞毒性功能，即穿孔素与颗粒酶的分泌。尽管T-bet的诱导需要IFNγ信号，但IFNγ的最初来源尚不明确。潜在的来源包括IL-18激活的抗原经历T细胞、T-bet+ DC、巨噬细胞、NK细胞，或不依赖TCR信号激活的固有样T细胞。这些来源并非互斥，但均依赖IL-18诱导IFNγ。 单独使用IL-18不足以在初始T细胞中诱导T-bet。相反，TCR结合会上调IL-12R的表达；而如前所述，IL-12p70信号会增加IL-18Rβ的表达。随后，IL-18通过激活JNK通路发挥作用，使JUN的Ser63与Ser73位点磷酸化。磷酸化的JUN与STAT4（由IL-12p70激活）协同作用，结合AP-1并驱动IFNG的转录。STAT4还可上调TH1细胞中IL-18Rα的转录，进一步放大IL-18应答。分泌的IFNγ随后通过自分泌与旁分泌环路，经STAT1与STAT4传导信号，与IL-12p70共同建立稳定的T-bet表达与1型免疫程序的定向分化。 T-bet随后重塑靶基因的染色质，包括IFNG、CCR5、CXCR3与HLX1，强化效应功能。在TME中，IFNγ发挥关键作用：促进趋化因子分泌（如CXCR3配体），增强T细胞募集，提升CD4+与CD8+ T细胞的效应功能。它对肿瘤细胞还具有直接的细胞毒性与细胞生长抑制作用，且对CAR T细胞等疗法的疗效至关重要。然而，IFNγ也可促进肿瘤进展：它诱导免疫检查点分子（如PD-1、PD-L1与CTLA4）的表达，降低T细胞上的促存活因子（如IL-7Rα），并可能支持癌症干细胞转移与免疫逃逸。这些相反的效应似乎具有剂量依赖性：高浓度IFNγ可诱导肿瘤细胞凋亡，而低水平则促进干细胞特性与转移。另一项研究同样显示，低剂量IFNγ会上调PD-L1、PD-L2与CTLA4的表达，而更高剂量则抑制肿瘤生长。 有研究提出，TME内的空间动力学可进一步调控IFNγ的活性。活体成像研究显示，IFNγ形成浓度梯度，其源头是肿瘤浸润淋巴细胞（tumour-infiltrating lymphocyte, TIL）聚集的抗原富集微环境。IFNγ从这些位点扩散至周围肿瘤区域，诱导广泛的表型变化，如MHCⅠ类分子与PD-L1的上调。尽管组织范围内的IFNγ信号传导并非新概念，但时空因素是治疗方案设计的重要考量。半乳糖凝集素3等因子可在TME中隔离IFNγ，干扰其扩散，从而改变IFNγ诱导的趋化因子梯度与T细胞募集。在此框架下，IL-18作为关键的上游调控因子，可同时塑造IFNγ的表达强度与空间分布。对于TCR工程化T细胞或CAR T细胞等工程化T细胞疗法，IL-18武装策略为调控TME内的IFNγ梯度提供了可能，有望在维持调控的同时，增强肿瘤对免疫攻击的敏感性。肿瘤微环境中IL-18、IL-37和IL-18BP的平衡 如前所述，IL-18是TME中IFNγ产生与抗肿瘤T细胞功能的关键调控因子。然而，当其调控失衡时，IL-18反而会促进肿瘤生长与转移。介导这一效应的核心伙伴是血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）——肿瘤血管生成、肿瘤迁移与T细胞抑制的驱动因子。IL-18可诱导VEGF表达，部分作为控制TME中IL-18水平的反馈机制，但二者的关系是双向且环境依赖的。在胃癌细胞系中，VEGF通过ERK-MAPK信号增强IL-18产生，而IL-18通过肌动蛋白聚合与张力蛋白下调，促进VEGF驱动的肿瘤细胞迁移。该轴支持癌症新生血管形成、肿瘤细胞运动与CD44+癌症干细胞样细胞的维持，且与胃癌患者的不良预后相关。与之类似，IL-18诱导的血管细胞黏附分子1表达，虽可促进白细胞黏附，但也会促进黑色素瘤、乳腺癌与结直肠癌的转移。 临床观察进一步凸显了细胞因子平衡的重要性。研究发现，鳞状细胞癌患者的血清IL-18与IL-37水平高于健康对照。值得注意的是，血清IL-18与IL-37的高比值与疾病进展及淋巴结转移相关，而瘤内高IL-18水平则与肿瘤受控、转移概率低相关。如前所述，IL-37水平升高可能具有自限性——因为IL-37同源二聚化，或IL-37与IL-18BP相互结合，会使平衡向炎症方向偏移。 该轴提供了治疗机遇。在早期临床试验中，重组人IL-18BP（tadekinig alfa）在炎症疾病成人斯蒂尔病中显示出安全性与疗效，目前正被用于研究X连锁凋亡抑制因子缺乏症——该病具有克罗恩病样症状，被认为由巨噬细胞过度激活驱动。但在癌症中，阻断IL-18BP可能更有益处。在临床前模型中，抗IL-18BP抗体与可隔离IL-18BP的IL-18诱饵变体，可增加TME内的IFNγ水平，增强T细胞与NK细胞活性。 调控IL-18还可减轻化疗毒性。在伊立替康诱导的黏膜炎中，通过基因敲除或引入IL-18BP抑制IL-18，可减轻组织损伤。不过，该研究使用的小鼠模型并非肿瘤模型，因此IL-18抑制对肿瘤的影响尚不明确。同样，目前尚不清楚内源性IL-37水平降低是否会增强IL-18BP在该场景下的抗炎效应。值得注意的是，TME中总IL-18水平高并不一定代表具有生物利用度的细胞因子水平高，因为大部分IL-18会与IL-18BP结合——而IL-37水平升高会进一步增加这一复杂性。 IL-37本身主要发挥抗肿瘤作用，但具体效应受环境影响。它可抑制血管生成（例如通过VEGF与基质金属蛋白酶），并通过增强NK细胞功能、促进DC激活、驱动M1巨噬细胞极化、增强对Treg细胞介导抑制的抵抗力、减少髓源性抑制细胞，强化抗肿瘤免疫。IL-37还可限制免疫检查点分子（PD-1与TIM3）的表达，可能对抗T细胞耗竭。然而，需要注意的是，已有研究观察到IL-18可增加PD-1与TIM3的表达水平，但可提升抗PD-1疗法的疗效（尽管需在低浓度下或使用经修饰的减毒形式）。 相反，在特定条件下，IL-37可通过增强Treg细胞活性、诱导致耐受性DC、支持M2巨噬细胞极化、拮抗IL-18介导的CTL细胞毒性、驱动HIF1α依赖性的肿瘤细胞增殖，促进肿瘤进展。它还与部分肿瘤的凋亡通路存在关联（如BAX与caspase-8，通常在caspase-1缺失的场景下），但其对IL-18调控的意义尚不明确。 总体而言，IL-18与IL-37的作用存在重叠但有时相互对立，受浓度、环境与时机的调控。IL-18BP通过与两种细胞因子的紧密相互作用，构成了额外的调控层。因此，IL-18功能（作为促肿瘤还是抗肿瘤因子）的表面矛盾，可能反映了IL-18BP或IL-37调控下细胞因子可用性的差异。对于基于细胞因子的免疫疗法，尤其是IL-18工程化过继T细胞策略，仅关注IL-18本身可能不够。TME内IL-18、IL-18BP与IL-37的局部平衡，很可能是决定治疗结局的关键因素。IL-18增强的临床前研究 临床前动物模型是评估生物制剂治疗潜力的关键试验场。对于IL-18，小鼠模型已基本验证了其基础生物学所提示的免疫调节功能。总体而言，这些研究表明，IL-18是TC1与TH1细胞介导的抗肿瘤免疫的强效驱动因子。其增强IFNγ产生的能力，使IL-18成为调控NK细胞活性与长期T细胞记忆形成的关键因子。此外，IL-18对多种免疫细胞群的影响，凸显了其可通过直接与间接机制介导抗肿瘤效应。本节介绍癌症免疫治疗中利用IL-18的主要临床前策略（表1）。表1 | 基于IL-18的癌症治疗策略的临床前与转化研究 缩写说明： CAR，嵌合抗原受体；cDC1，1型常规DC；CPM，环磷酰胺；CRS，细胞因子释放综合征；CTL，细胞毒性T淋巴细胞；DC，树突状细胞；DIPG，弥漫内生型桥脑胶质瘤；ID，皮内；IP，腹腔内；IT，瘤内；IV，静脉内；MBD2，小鼠β-防御素2；MDSC，髓源性抑制细胞；NK，自然杀伤；PT，瘤周；r，重组；rh，重组人；RO，眶后；SC，皮下；SCC，鳞状细胞癌；SCID，重症联合免疫缺陷；TIL，肿瘤浸润淋巴细胞；TLR，Toll样受体；TNBC，三阴性乳腺癌；Treg cell，调节性T细胞。 肿瘤工程化策略 对肿瘤细胞进行工程改造使其表达IL-18已被证实有效，尤其适用于缺乏明确肿瘤抗原、但需在TME中激活免疫的场景。在小鼠模型中，用重组小鼠Il18 cDNA转染肿瘤细胞系，可导致肿瘤排斥并建立免疫记忆。体外实验中，IL-18与IL-12p70协同，以剂量依赖的方式增强IFNγ产生；但体内全身联合给药会因IFNγ过量释放导致致死毒性。为减轻毒性，研究者探索了替代递送策略，包括瘤周注射IL-18联合全身注射IL-12p70、肿瘤限制性细胞因子表达以及分区给药方案。尽管这些联合方案在小鼠中显示出疗效与安全性的提升，但全身IL-12p70因不可接受的毒性，临床转化潜力仍然有限。更具前景的策略是肿瘤局部表达IL-18，联合免疫细胞招募方案，如共给予未成熟DC或MBD2等趋化因子。这些研究表明，相对低水平的IL-18即可通过激活多个免疫区室诱导强效肿瘤抑制，同时促进持久的免疫记忆。全身免疫调控 IL-18作为佐剂在小鼠中已被广泛研究。经工程改造表达IL-18的DC疫苗，可通过IFNγ依赖性途径增强TH1细胞应答、细胞因子产生与抗原特异性CTL应答。尽管该方法提升了抗原呈递能力，但其克服免疫抑制（T细胞耗竭与Treg细胞活性）、产生持久临床应答的能力仍不明确。与之类似，将Il18作为分子佐剂整合入DNA疫苗，在小鼠模型中显示出免疫原性提升，CTL应答增强，肿瘤保护作用增强。但与许多DNA疫苗策略一样，向人体疗效的转化仍是挑战。 全身给予IL-18，尤其是腹腔注射，已显示出抗肿瘤活性，但与IL-12p70联用时引发了安全性担忧。相比之下，瘤内注射IL-18在胶质瘤、肝癌等模型中显示出更优的安全性与疗效。局部IL-18治疗通常依赖NK细胞，可诱导肿瘤特异性免疫记忆，同时将毒性降至最低。但它通常需要频繁给药，且肿瘤部位需可及，这可能限制临床应用。 大量证据表明，全身IL-18还可调控转移性疾病。在乳腺癌与肺癌小鼠模型中，全身给予IL-18可减少骨转移，机制可能为下调IL-6与抑制破骨细胞介导的骨吸收。在原发性骨肿瘤中，IL-18还可削弱肿瘤细胞运动能力与转移潜能，同时增强NK细胞与CTL活性。这些发现提示，除经典的免疫激活外，IL-18还可通过影响细胞因子信号、肿瘤细胞运动与血管生成，独特地调控转移微环境。化疗与免疫治疗增强 IL-18已被评估与多种化疗药物联合使用。例如，脂质体多柔比星联合IL-18在小鼠模型中可导致肿瘤消退，部分实现长期控制。与之类似，异环磷酰胺联合IL-18通过增强NK细胞与CTL激活，改善了肺转移性骨肉瘤小鼠的结局。 IL-18在过继免疫治疗场景中也展现出前景。在免疫缺陷小鼠中，重组人IL-18可增强人CTL的植入，抵消Treg细胞介导的抗肿瘤免疫抑制。但这与异种移植物抗宿主病相关。重要的是，IL-18可使肿瘤对免疫检查点阻断敏感。在荷瘤模型中，IL-18增加NK细胞上PD-1与PD-L1的表达，为联合检查点阻断以恢复NK细胞活性提供了理论依据。这种协同作用已在多项小鼠研究中得到证实，包括使用抗IL-18BP结合的工程化IL-18变体（抗诱饵IL-18）、IL-18预激活的NK细胞，以及减毒IL-18或抗诱饵IL-18与抗PD-1抗体融合蛋白的研究。武装CAR T细胞 对CAR T细胞进行工程改造使其分泌IL-18（“武装”CAR T细胞），已成为提升抗肿瘤疗效的极具前景的策略。在同基因与异种移植模型中，分泌IL-18的CAR T细胞均显示出增殖、持久性与肿瘤控制能力的提升。该方法已应用于多种CAR T细胞靶点，包括DLL3（小细胞肺癌）、CEA（胰腺癌与肺癌）、BCMA与BAFFR（多发性骨髓瘤）、HER2（卵巢癌与黑色素瘤）、NKG2D（未明确肿瘤模型）、CD19或间皮素（黑色素瘤与胰腺癌）、GD2（神经母细胞瘤）以及CD371（急性髓系白血病），其中部分靶点现已进入Ⅰ期临床试验（NCT05989204、EUCT 2022-501725-21-00与NCT06017258）。 为解决IL-18武装CAR T细胞可能出现的急性毒性与长期免疫耗竭问题，研究者开发了新的工程策略，包括组成型活化的嵌合IL-18R（如Zip18R）——其亮氨酸拉链基序替代了胞外结构域，可不依赖配体结合诱导受体复合物形成；模块化细胞因子受体系统，如GM18——将GM-CSF受体胞外结构域与IL-18R信号结构域相结合；以及可控的IL-18释放系统。武装CAR T细胞的可控IL-18分泌可通过在pro-IL-18中引入颗粒酶B切割位点（替代caspase-1切割位点）实现，从而将细胞因子的活化限制在CAR结合的部位，即颗粒酶B释放的位点。此外，多西环素诱导系统可通过亚治疗剂量的多西环素，实现IL-18表达的时间调控。这些创新旨在平衡效力与安全性，同时保留基础T细胞功能。未来的策略可能整合多种工程改造手段，进一步优化治疗效果。IL-18的临床研究 如前所述并在其他综述中详细阐述的，IL-18既具有抗肿瘤效应，也具有促肿瘤效应。多种恶性肿瘤患者的血液中IL-18水平升高，且与疾病晚期、进展与转移相关。与促肿瘤效应一致的是，IL-18可能促进肿瘤免疫逃逸，增强肿瘤细胞与微血管内皮的黏附，并促进血管生成与肿瘤生长刺激因子的产生。临床上，胃癌手术切除后IL-18水平下降，而血清IL-18升高提示肝细胞癌患者预后更差。利用IL-18BP融合蛋白治疗性阻断IL-18的尝试，在转移性疾病临床前模型中显示出活性，但目前临床评估仅局限于全身性自身炎症疾病。 在食蟹猴中全身给予重组人IL-18，显示出可接受的安全性：仅在最高剂量下出现轻度可逆的血液学计数变化与蛋白管型肾病。这些发现支持了重组人IL-18单药（SB-485232，iboctadekin）用于晚期实体瘤患者的早期临床试验推进。多项研究显示，该治疗耐受性良好，未确定最大耐受剂量，但客观应答极少。与间歇性每日给药相比，每周给药可实现持续的NK细胞激活与循环，伴随TH1细胞因子释放。后续试验探索了IL-18单药治疗转移性黑色素瘤，以及联合脂质体多柔比星治疗复发性卵巢癌、联合利妥昔单抗或奥法木单抗治疗CD20+淋巴瘤的方案。这些研究显示NK细胞激活与炎症标志物表达增加，且存在剂量依赖性活性的部分证据。近期，抗诱饵IL-18变体（如ST-067）已进入临床开发阶段，包括联合特立妥单抗（靶向BCMA与CD3的双特异性抗体）治疗多发性骨髓瘤（NCT06588660），以及移植后复发的急性髓系白血病（NCT06492707）。总体而言，重组IL-18展现出良好的安全性，但疗效有限，这促使研究转向克服IL-18BP介导的中和作用、提升持久性的策略。 其他纳入IL-18的临床策略（表2）包括IL-18武装CAR T细胞、激活诱导型IL-18武装CAR T细胞以及联合免疫治疗方案。临床前与转化研究显示，激活IL-18信号通路的CAR T细胞疗效提升，且已实现符合GMP标准的产品制备。在一项针对21例经多线治疗的CD19+非霍奇金淋巴瘤患者的首次人体研究中，靶向CD19的IL-18武装CAR T细胞疗法（huCART19IL18）展现出令人鼓舞的安全性：无治疗相关死亡，细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS）以低级别为主，无高级别神经毒性。研究观察到CAR T细胞持久存在，且临床应答显著：52%的患者达到完全缓解。然而，后续靶向CD371治疗急性髓系白血病的IL-18武装CAR T细胞研究显示，高剂量水平下存在剂量限制性毒性，包括严重CRS与长期血细胞减少。其他评估靶向CD19（NCT05989204与NCT06287528）与nectin-4（NCT07101549）的IL-18武装CAR T细胞，以及诱导型IL-18系统（EUCT 2022-501725-21-00）的试验正在进行中。表2 | 涉及IL-18的临床试验 缩写说明： ≥Gr3，3级及以上；AE，不良事件；alloHCT，异基因造血干细胞移植；AML，急性髓系白血病；autoHCT，自体造血干细胞移植；BCMA，B细胞成熟抗原；CR，完全缓解；CRS，细胞因子释放综合征；DLT，剂量限制性毒性；doxil，多柔比星脂质体；DVT，深静脉血栓；DOR，缓解持续时间；ICANS，免疫效应细胞相关神经毒性综合征；LVEF，左室射血分数；mAb，单克隆抗体；MDS，骨髓增生异常综合征；MRD，微小残留病；MTD，最大耐受剂量；NFAT，活化T细胞核因子；NHL，非霍奇金淋巴瘤；PR，部分缓解；SD，疾病稳定；s/p，术后；TrAE，治疗相关不良事件。 利用IL-18作为免疫治疗辅助手段的研究也在进行中，包括ST-067联合帕博利珠单抗等免疫检查点抑制剂、奥妥珠单抗等抗CD20抗体（NCT04787042）以及CAR T细胞疗法（NCT07098364）。PD-1-IL-18融合蛋白（BPT567）等新构建体也正在实体瘤中接受评估（NCT06779851）。 毒性考量 临床前研究既凸显了IL-18类策略的治疗前景，也揭示了其风险。值得注意的是，全身联合给予IL-18与IL-12p70会因IFNγ过量释放、NK细胞与CTL过度激活导致严重毒性，凸显其治疗窗相对较窄。后续小鼠研究优化了递送策略，证实可控的IL-18信号传导可在维持可接受安全性的同时，增强抗肿瘤免疫——尤其是与检查点阻断或过继细胞疗法联用时。武装CAR T细胞模型进一步显示，IL-18表达可能降低对高强度清淋预处理方案的需求，且低剂量CAR T细胞即可驱动持久应答，同时限制毒性。然而，向人体系统的转化仍然复杂。重组IL-18的早期临床试验证实了安全性，但疗效有限，即使在联合方案中也是如此，偶见血液学毒性。相比之下，分泌IL-18的CAR T细胞疗法出人意料地安全有效，在淋巴瘤中毒性可控，但白血病的早期数据显示剂量升高时毒性更大，提示治疗窗可能取决于肿瘤类型或既往治疗。 关于IL-18相关毒性的机制见解已逐步显现：研究显示，IL-18BP水平降低（如髓系细胞区室耗竭的患者）会导致IL-18活性不受抑制，IFNγ产生过量，进而引发严重血细胞减少。这些发现强调了IL-18类疗法中调控平衡的重要性。未来方向 新兴策略旨在优化IL-18的递送与活性，包括抗诱饵IL-18变体与激活诱导型表达系统。其他正在研究的方法包括CAR-NKT细胞、基于DC与NKT细胞的疗法、肿瘤来源细胞外囊泡，以及设计用于规避IL-18BP介导隔离的溶瘤病毒。蛋白质工程研究也聚焦于增强IL-18的稳定性与半衰期，以及改进工程化细胞疗法的体内追踪技术（NCT07343934）。 在肿瘤学之外，IL-18可能在免疫调控中具有应用价值。矛盾的是，已有研究显示IL-18可支持FOXP3+ Treg细胞功能，抑制TH17细胞应答，这提示将IL-18整合入CAR-Treg细胞平台，或可用于治疗自身免疫炎症与移植物抗宿主病。调控IL-18的复杂网络——涉及IL-18BP、IL-37与IL-1R8——既带来挑战，也蕴含机遇。例如，敲除IL-1R8可增强IL-18依赖性NK细胞活性，目前正被考虑作为一种免疫检查点靶点，但其转化相关性仍不明确，因为存在物种差异且我们对这些通路的理解尚不完整。结论 IL-18是一种多效细胞因子，具有增强抗肿瘤免疫的潜力。然而，其兼具的抑瘤与促瘤双重效应，以及严格的内源性调控，要求治疗方案的设计必须审慎。IL-12p70等细胞因子对IL-18的调控作用，以及IL-18诱导强效TH1细胞应答、促进NK细胞毒性的能力，凸显了其通过促进内源性免疫应答，克服实体瘤免疫抑制性TME的潜力。然而，仍需进一步研究以明确：与其他潜在的细胞因子疗法相比，IL-18最适合哪些患者与适应症。重要的是，IL-18的严格调控特性，可能使其在人体中具有良好的临床安全性。总体而言，深入理解IL-18的信号动力学，对于充分发挥其治疗潜力至关重要，尤其是在历来对免疫治疗耐药的“冷”实体瘤中。 声明：尽管本公众号译者对本文进行了二轮审校，以尽力确保内容的准确和完整，但仍然可能存在翻译或理解的不当，请读者以原文为准。如有翻译不当处，您可在公众号对话框中发送反馈，译者会尽快校对并予以回复。尽管竭力避免，但论文翻译可能引入生成式AI的幻觉问题，指导临床实践的内容须以原文为准。 预打样（Proof）稿件内容说明：部分论文在推送发布时，期刊尚在校稿，所提供的原文为非正式版本。可能存在排版、表述等问题，需以正式版为准。如果在您阅读本文时正式版已发表（至少在本推送发布后3个月以后），您可以在评论区留言，编者将更换PDF源。 文献：Sharma, A., Bishara, G. G., Olejniczak, S. H., Ohm, J. E., Brentjens, R. J., & Gupta, A. (2026). Interleukin-18 armours antitumour immune effectors. Nature reviews. Immunology, 10.1038/s41577-026-01330-1. Advance online publication. https://doi.org/10.1038/s41577-026-01330-1 文献原文：Interleukin-18 armours antitumour immune effectors.pdf