Diffuse large B-cell lymphoma refractory

据公开资料显示，2024年7-8月共有FDA批准新适应症5条，NMPA批准新适应症5条。靶向药物新获批主要针对ALK、HER2、IDH1/2、EGFR、KRAS等靶点基因。 详细7-8月获批上市药物及药物新获批适应症见下文。 1 Part.1 新药速递（概括版） 2 Part.2 新药速递（详细版） 1.  阿来替尼 / 商品名：安圣莎 通用名：阿来替尼 适应症：ALK阳性的IB期至IIIA期非小细胞肺癌 临床试验：ALINA 原研公司：罗氏 获批日期：2024.06.28 获批机构：NMPA 2024年6月28日，NMPA批准阿来替尼用于ALK阳性的IB期至IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者术后辅助治疗。此前，NMPA已批准阿来替尼用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC。此次阿来替尼新适应症的获批，填补了国内ALK阳性早期肺癌治疗领域的空白，也标志着阿来替尼成为了目前国内首个同时覆盖早期和晚期的ALK-TKI。 本次获批是基于一项国际多中心、开放标签、随机、III期临床试验ALINA，旨在评估阿来替尼对比含铂化疗辅助治疗术后ALK阳性的NSCLC患者的疗效和安全性。研究共纳入了257例IB-IIIA期且成功接受手术切除的ALK阳性NSCLC患者，以上患者随机1:1分配到阿来替尼辅助治疗组和含铂化疗辅助治疗组。研究主要终点为研究者评估的无病生存期（DFS），其他终点包括中枢神经系统无病生存期（CNS-DFS）、总生存（OS）及安全性。 结果显示，阿来替尼2年DFS率和3年DFS率都优于化疗组（2年：93.6%vs. 63.7%；3年：88.7%vs. 54%），对比辅助化疗，阿来替尼辅助治疗可降低ALK阳性早期NSCLC患者76%的复发或死亡风险（HR：0.24，P＜0.001）；其次，阿来替尼在颅内也展示着优越的疗效，可以降低中枢神经系统78%的复发或死亡风险（HR：0.22）。安全性方面，阿来替尼展现出了完全可控的安全性特征：治疗期间只有5%的患者因不良事件退出治疗；健康相关生活质量（HRQoL）分析结果显示，接受阿来替尼治疗的患者，心理状态和生理状态都得到快速恢复；在2年治疗中，心理和生理状态均保持改善，与健康人群无异。 ALINA研究数据 2. 塞利尼索/ 商品名：希维奥 通用名：塞利尼索 适应症：复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤 临床试验：SEARCH 原研公司：德琪医药 获批日期：2024.07.05 获批机构：NMPA 2024年7月5日，NMPA批准塞利尼索用于既往接受至少2线系统性治疗后，复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL)，包括由滤泡性淋巴瘤转化的DLBCL成人患者。塞利尼索是一款口服选择性核输出蛋白（XPO1）抑制剂。通过抑制核输出蛋白XPO1，塞利尼索可促使肿瘤抑制蛋白和其他生长调节蛋白的核内储留和活化，并下调细胞浆内多种致癌蛋白水平，从而达到抗肿瘤的效果。此前，NMPA已批准塞利尼索用于既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单克隆抗体药物难治的复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。 本次获批基于一项中国注册性临床试验SEARCH （NCT03992339），该研究共入组60例中国DLBCL患者，所有受试者由中心放射影像实验室评估的总体缓解率（ORR）达到试验预设的主要终点。研究结果表明，塞利尼索单药口服在中国受试者中具有明确的临床疗效，包括显著的缓解率、持久的缓解时间和生存期。 3. 达雷妥尤单抗和透明质酸酶-fihj/ 商品名：Darzalex Faspro 通用名：达雷妥尤单抗和透明质酸酶-fihj 适应症：新诊断多发性骨髓瘤 临床试验：PERSEUS 原研公司：强生 获批日期：2024.07.30 获批机构：FDA 2024年7月30日，FDA批准达雷妥尤单抗和透明质酸酶-fihj与硼替佐米、来那度胺和地塞米松（D-VRd）联合用于符合自体干细胞移植（ASCT）条件的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者的诱导和巩固治疗。 本次获批是基于一项随机、开放标签的临床试验PERSEUS （NCT03710603），研究纳入了70岁及以下的符合自体干细胞移植条件的新诊断多发性骨髓瘤患者，随机1：1分配到达雷妥尤单抗和透明质酸酶-fihj联合硼替佐米、来那度胺和地塞米松治疗组（D-VRd）及硼替佐米、来那度胺和地塞米松治疗组（VRd），主要疗效结果指标是独立审查委员会（IRC）基于国际骨髓瘤工作组（IMWG）缓解标准评估的无进展生存期（PFS）。 结果显示，D-VRd组的PFS优于VRd组，两组中位PFS均未达到；与VRd相比，D-VRd治疗可使疾病进展或死亡风险降低60%（HR [95% CI]: 0.40 [0.29, 0.57]；p<0.0001）；此外，D-VRd组的完全缓解率（CR）为44.5%，高于VRd组的34.7%；D-VRd组的微小残留病灶（MRD）阴性率显著高于VRd组（57.5%vs. 32.5%）。安全性方面，接受 D-VRd 治疗的患者最常见的（≥20%）不良反应为周围神经病变、乏力、水肿、发热、上呼吸道感染、便秘、腹泻、肌肉骨骼疼痛、失眠和皮疹。 PERSEUS研究数据 4. Dostarlimab-gxly/ 商品名：Jemperli 通用名：Dostarlimab-gxly 适应症：原发性晚期或复发性子宫内膜癌 临床试验：RUBY 原研公司：葛兰素史克（GSK） 获批日期：2024.08.01 获批机构：FDA 2024年8月1日，FDA批准Dostarlimab-gxly联合卡铂和紫杉醇，随后单药Dostarlimab-gxly，用于原发性晚期或复发性子宫内膜癌（EC）的成人患者。此前，FDA已批准Dostarlimab-gxly联合卡铂和紫杉醇，随后单药Dostarlimab-gxly，用于dMMR/MSI-H的原发性晚期或复发性子宫内膜癌患者。此次获批扩大了Dostarlimab-gxly联合化疗的适应症，涵盖了pMMR/MSS肿瘤患者，这类患者占子宫内膜癌的70~75%，且治疗选择有限。 本次获批基于一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验RUBY（NCT03981796），研究纳入494例原发性晚期或复发性EC患者，随机1：1分配到Dostarlimab-gxly组（先Dostarlimab-gxly联合卡铂和紫杉醇，随后Dostarlimab-gxly单药治疗）及安慰剂组（先安慰剂联合卡铂和紫杉醇，随后安慰剂治疗），该研究主要疗效结局指标是根据RECIST v1.1评估的无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）。 结果显示，不考虑MMR和MSI状态情况下，Dostarlimab-gxly组的中位OS显著高于安慰剂组（44.6个月vs. 28.2个月）；Dostarlimab-gxly组和安慰剂组的中位PFS分别为11.8个月和7.9个月。针对pMMR/MSS的EC患者，Dostarlimab-gxly组的中位OS也高于安慰剂组（32.5个月vs. 28.2个月），中位PFS也相对较长（9.8个月vs. 7.9个月）。安全性方面，Dostarlimab-gxly组的安全性特征与已知的各个单一药物的安全性特征总体一致；接受Dostarlimab-gxly联合化疗治疗的患者中，最常见的治疗相关不良事件（≥20%）包括恶心、脱发、疲劳、周围神经病变、贫血、关节痛、便秘、腹泻、肌痛、皮疹、低镁血症、食欲减退、周围感觉神经病变和呕吐。 RUBY研究数据 5. 德曲妥珠单抗/ 商品名：优赫得 通用名：德曲妥珠单抗 适应症：HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌成人患者 临床试验：DESTINY-Gastric06 原研公司：阿斯利康、第一三共 获批日期：2024.08.05 获批机构：NMPA 2024年8月5日，NMPA批准德曲妥珠单抗用于治疗既往接受过两种或两种以上治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌成人患者。这是德曲妥珠单抗在国内获批的第3项重磅适应症。此前，NMPA批准其单药用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者；NMPA批准其单药用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者。 本次获批基于一项开放标签、单臂、II期的中国桥接试验DESTINY-Gastric06（NCT04989816），研究纳入了95例既往接受过至少两种治疗方案（包括氟嘧啶和铂类药物）的HER2阳性（IHC3+或IHC2+/ISH+）晚期胃/胃食管结合部腺癌患者，以上患者接受德曲妥珠单抗治疗，主要研究终点为独立中心评审（ICR）根据RECIST v1.1评估确认的客观缓解率（ORR），次要终点包括研究者评估（INV）确认的ORR、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及安全性和耐受性。 结果显示，中位随访时间8.0个月时，ICR确认的德曲妥珠单抗治疗组的ORR为28.8%，INV确认的ORR为35.6%；中位DoR、OS和PFS分别为7.9个月、10.2个月和5.7个月。安全性方面，3.2%的患者因药物相关AE而停止治疗，5.3%患者因COVID-19相关AE而停止治疗；与药物相关的间质性肺病/肺炎发生率为3.2%，且均为1-2级。 DESTINY-Gastric06研究数据 6. Vorasidenib/ 商品名：Voranigo 通用名：Vorasidenib 适应症：IDH1或IDH2突变的2级少突胶质细胞瘤或星形细胞瘤 临床试验：INDIGO（Study AG881-C-004） 原研公司：施维雅 获批日期：2024.08.06 获批机构：FDA 2024年8月6日，FDA批准Vorasidenib用于12岁及以上伴有易感IDH1或IDH2突变的2级少突胶质细胞瘤或星形细胞瘤儿童和成人患者，这些患者此前接受过手术包括活检、次全切或全切。这是FDA首次批准的可用于这类患者的全身疗法。 本次获批是基于一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照的临床试验INDIGO（NCT04164901），研究纳入了331伴有IDH1或IDH2突变的2级少突胶质细胞瘤或星形细胞瘤患者，他（她）们之前进行过手术（包括活检、次全切除术或全切除术），以上患者随机1：1分配到Vorasidenib治疗组和安慰剂治疗组，主要疗效终点是无进展生存期（PFS），关键次要终点为至下一次干预时间（TTNI）。 结果显示，对比安慰剂治疗组，Vorasidenib治疗能够显著延长患者PFS（27.7个月vs. 11.1个月；HR=0.39；95% CI：[0.27, 0.56]，p<0.0001）。此外，Vorasidenib组中位TTNI未达到，安慰剂组的中位TTNI为17.8个月（HR=0.26；95% CI：[0.15, 0.43]，p<0.0001）。安全性方面，研究最常见的（≥15%）不良反应是疲劳、头痛、COVID-19感染、肌肉骨骼疼痛、腹泻、恶心和癫痫发作；最常见的3级或4级实验室异常（>2%）是丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、GGT升高和中性粒细胞减少。 INDIGO研究数据 7. 度伐利尤单抗/ 商品名：英飞凡 通用名：度伐利尤单抗 适应症：无EGFR突变或ALK重排的可切除非小细胞肺癌围手术期治疗 临床试验：AEGEAN 原研公司：阿斯利康 获批日期：2024.08.15 获批机构：FDA 2024年8月15日，FDA批准度伐利尤单抗联合含铂化疗作为新辅助治疗，术后度伐利尤单抗单药作为辅助治疗，用于无已知EGFR突变或ALK重排的可切除的（肿瘤≥4cm和/或淋巴结阳性）NSCLC成人患者。 本次获批是基于一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验AEGEAN（ NCT03800134  ），根据AJCC第8版标准，研究纳入了未经治疗、可切除且不携带已知EGFR突变或ALK重排的IIA至IIIB期NSCLC患者，以上患者随机1：1分配到实验组（度伐利尤单抗联合含铂化疗新辅助治疗，度伐利尤单抗辅助治疗）和对照组（安慰剂联合含铂化疗新辅助治疗，安慰剂辅助治疗），研究的主要终点是由盲法中心病理实验室确定的病理学完全缓解率（pCR）和盲法独立中心审查（BICR）确定的无事件生存期（EFS）。 结果显示，实验组的中位EFS未达到（95%CI，31.9-NR），对照组的中位EFS为25.9个月（95%CI，18.9-NR）（HR=0.68；95%CI，0.53-0.88）；对比对照组，实验组的pCR更优（17.2%vs. 4.3%），两组反映出绝对差异为12.9%（95% CI，8.7%-17.6%；P< 0.0001）。安全性方面，两组3-4级不良事件的发生率相当（42.4%vs. 43.2%），最常见的不良反应（≥20%）是贫血、恶心、便秘、疲劳、肌肉骨骼疼痛和皮疹；在接受度伐利尤单抗新辅助治疗的患者中，1.7%因不良反应而无法接受手术，而安慰剂组为1%。 AEGEAN研究数据 8. 维恩妥尤单抗/ 商品名：Padcev 通用名：维恩妥尤单抗 适应症：接受过PD-1/PD-L1抑制剂和含铂化疗治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌 临床试验：EV-203 原研公司：安斯泰来、辉瑞 获批日期：2024.08.19 获批机构：NMPA 2024年8月19日，NMPA批准维恩妥尤单抗用于治疗既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂和含铂化疗治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）患者。维恩妥尤单抗是全球首个获批的Nectin-4靶向ADC药物，此前，国外已经获批其用于局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中，本次获批也使其成为了首个在国内获批的Nectin-4靶向ADC药物。 本次获批是基于一项在中国开展的单臂、开放标签、多中心的II期桥接临床试验EV-203 （NCT04995419），该研究纳入了40例既往接受过含铂化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌中国患者，旨在评估维恩妥尤单抗治疗以上患者的疗效、安全性和药代动力学特征，主要终点是独立审查委员会（IRC） 确认的客观缓解率（ORR）。 结果显示，IRC评估的ORR为37.5%，其中1位患者达到完全缓解（CR），14位患者达到部分缓解（PR），IRC 评估的疾病控制率（DCR）为 72.5%；研究者评估的ORR为42.5%，DCR为 82.5%。安全性方面，研究中未发现新的安全性信号，大多数治疗相关的不良反应多为1-2级，2例患者因治疗相关不良反应（急性冠状动脉综合征和高血糖/皮疹）而停药。 EV-203研究数据 9. 拉泽替尼+埃万妥单抗/ 商品名：Leclaza+Rybrevant 通用名：拉泽替尼（Lazertinib）+埃万妥单抗（Amivantamab-vmjw） 适应症：EGFR 19del或L858R突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 临床试验：MARIPOSA 原研公司：强生 获批日期：2024.08.19 获批机构：FDA 2024年8月19日，FDA批准拉泽替尼（Lazertinib） 联合埃万妥单抗（Amivantamab-vmjw）用于具有EGFR 19del或L858R突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。 本次获批基于一项随机、阳性药物对照、多中心的III期临床试验MARIPOSA（NCT04487080），研究纳入了1074例既往未经治疗的EGFR 19del或L858R突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，随机2：2：1分配到拉泽替尼+埃万妥单抗治疗组、奥希替尼单药治疗组或拉泽替尼单药治疗组，研究的主要终点是由独立盲法中心评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性。 结果显示，拉泽替尼+埃万妥单抗组和奥希替尼组的中位PFS分别为23.7个月和16.6个月（HR=0.70，P<0.001）；无论患者是否伴脑转，拉泽替尼+埃万妥单抗组的PFS获益一致（HR均为0.69）；拉泽替尼+埃万妥单抗组和奥希替尼组的ORR分别为78%和73%；在确认达到缓解的患者中，拉泽替尼+埃万妥单抗组的中位DoR优于奥希替尼组（25.8个月vs. 16.7个月）。安全性方面，联合治疗组和奥希替尼组因治疗相关不良事件（TRAE）导致停药的发生率分别为10%和3%，联合治疗组最常见的AE包括甲沟炎（68%；≥3级为11%）和输液相关反应（63%；≥3级为6%）；静脉血栓栓塞（VTE）是特别关注的AE，多为1-2级，且大多数VTE发生在拉泽替尼+埃万妥单抗治疗开始后4个月内，并通过抗凝治疗得到了有效控制。 MARIPOSA研究数据 10. 氟泽雷塞/ 商品名：达伯特 通用名：氟泽雷塞 适应症：至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌 临床试验：NCT05005234 原研公司：信达生物、劲方医药 获批日期：2024.08.21 获批机构：NMPA 2024年8月21日，NMPA批准氟泽雷塞用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。截至到目前，全球范围内目前共有3款KRAS G12C抑制剂获批上市，分别为安进的索托拉西布（Sotorasib）、百时美施贵宝的阿达格拉西（Adagrasib）、信达/劲方医药的氟泽雷塞（Fulzerasib）。本次获批药物氟泽雷塞不仅是首个在国内获批的KRAS抑制剂，也是全球范围内首个获批上市的国产KRAS抑制剂。 本次获批是基于一项在中国开展的临床II期单臂注册研究（NCT05005234），旨在评估氟泽雷塞单药在标准治疗失败或不耐受且携带KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者中的安全性、耐受性和疗效。 结果显示，经独立影像学评审委员会（IRRC）评估的患者的客观缓解率（ORR）达 49.1%，高于此前已获批的两款KRAS G12C抑制剂的ORR（Sotorasib：32.7%；Adagrasib：43%）；疾病控制率（DCR）达 90.5% ；中位缓解持续时间（DoR）未达到；中位无进展生存期（mPFS）为 9.7 个月；中位生存期（OS）尚未达到。亚组分析显示，各亚组在氟泽雷塞单药治疗中基本取得一致获益，包括预后较差的脑转移患者，35例（30.2%）基线脑转移患者经IRRC确认的ORR为48.6%，DCR为94.3%；81例基线无脑转移患者经IRRC确认的ORR为49.4%，DCR为88.9%，两者肿瘤应答状况相似；与脑转移患者相比，基线无脑转移患者的mPFS较好（10.4个月vs. 6.4个月）。安全性方面，患者总体安全性良好，共有90.5%（105/116）的受试者发生治疗相关不良事件（TRAE），大部分为1-2级，最常见的TRAEs为贫血、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、乏力和蛋白尿，40.5%的受试者发生3级及以上TRAEs。 临床研究数据 药物筛选中心（暨南大学）对外提供新药筛选服务 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

WEDNESDAY, Sept. 11, 2024 -- Contrary to a warning placed on labels for CART-T cancer therapies, use of these treatments does not appear to boost the odds for a secondary cancer later, a new study shows. Researchers at Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKC) in New York City believe CAR-T may be safer in that regard than is now assumed, and warning labels may need to be revised. The new data "do not suggest that there is an increased risk of second primary malignancies relative to other standard-of-care therapies,” said study lead author Dr Kai Rejeski , a visiting investigator and research fellow in the Adult Bone Marrow Transplant Service at MSKC. “I worry that the warning labels may intimidate patients who receive this therapy, which may not be entirely founded," Rejeski said in a news release from the American Association for Cancer Research. According to the American Cancer Society , in CAR-T therapy, immune system T-cells "are taken from the patient's blood and are changed in the lab by adding a gene for a receptor (called a chimeric antigen receptor or CAR ), which helps the T-cells attach to a specific cancer cell antigen. The CAR-T cells are then given back to the patient." These supercharged T-cells are then able to target and destroy the specific type of cancer cell singled out by the antigen. "This type of treatment can be very helpful in treating some types of cancer, even when other treatments are no longer working," the ACS said. However, in January the U.S. Food and Drug Administration acted on available data and placed a boxed warning on CAR-T therapies. The warning advises that use of the treatment could raise a patient's odds for later developing a new (secondary) T-cell cancer, one that isn't related to the B-cell lymphoma or multiple myeloma for which the patients received CAR-T. The warning was based on data from the FDA's Adverse Event Reporting System. However, Rejeski and others believe the FDA data does not take into account other patient risk factors that might be at play. Those factors include age, other treatments the patient might have received, and the length of patient follow-up. “Patients are reading this in the news and, appropriately, asking questions to providers,” Rejeski explained. “We need to understand the potential risks, but at the same time, we need to interpret the data cautiously and contextualize it for our patients.” In the new study, Rejeski and colleagues reviewed data from 18 clinical trials and seven "real-world" studies involving more than 5,500 patients with lymphoma or multiple myelomas. Patients in the studies received one of six currently approved CAR T-cell therapies: Overall, 326 secondary cancers developed among the patients over a median follow-up period of just under 22 months. Overall, 5.8% of patients developed the new cancers. Four of the trials compared outcomes for patients who received CAR-T therapy versus standard regimens. Rates of secondary cancers were similar regardless of treatment type: 5% of patients treated with CAR-T developed a new tumor compared to 4.9% of those who did not receive CAR-T. Also, the risk of developing a secondary cancer did not change based on the type of cancer the patient was being treated for or the type of CAR-T therapy they received. Patients who received more than three courses of non-CAR-T treatments before receiving CAR-T therapy did have a higher risk for a secondary cancer, compared to patients who got three or fewer such treatments, the researchers noted. Furthermore, most of the new malignancies that arose during follow up were not T-cell specific, Rejeski's team found. Only five cases (0.09%) were T-cell malignancies. In three of these cases, malignant T-cells were tested to see if they had any genetic relation to the T-cells used in the patients' CAR-T therapy. Only one such case tested positive, the researchers reported. According to Rejeski, it's also possible that CAR-T therapies are a victim of their own success: Patients are now living longer thanks to the treatments, giving new cancers more years in which to arise. “CAR-T therapy is the first treatment in more than 20 years to show an overall survival benefit compared to the standard of care in refractory large B-cell lymphoma,” Rejeski noted. His advice: “I would strongly caution against withholding this therapy because of the miniscule risk of developing T-cell malignancies," he said. The study was published Sept. 11 in Clinical Cancer Research . Whatever your topic of interest, subscribe to our newsletters to get the best of Drugs.com in your inbox.

▎药明康德内容团队编辑 本期看点 1. 现货型同种异体嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法azer-cel在一项1b期临床试验中使3名复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者获得完全缓解（CR），CR率为33%。 2. 治疗因GUCY2D双等位基因突变引起的Leber先天性黑蒙（LCA1）患者的在研基因疗法ATSN-101的早期临床试验结果积极，高剂量组患者的一项视力指标改善了100倍。 3. 治疗杜氏肌营养不良（DMD）的在研抗体偶联寡核苷酸疗法DYNE-251在一项早期临床试验中使多个队列患者的抗肌萎缩蛋白表达达到前所未有的水平，且患者的临床功能获得改善。 药明康德内容团队整理 Azer-cel：公布1b期临床试验数据 Imugene公司宣布，其现货型同种异体CD19靶向CAR-T细胞疗法azercabtagene zapreleucel（azer-cel）治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（一种非霍奇金淋巴瘤）的1b期临床试验取得了令人鼓舞的初步结果。该研究针对的是接受自体CAR-T细胞疗法治疗后复发的DLBCL患者，所有患者在试验前均接受过4-5线治疗。截至目前，已有10名患者接受了azer-cel治疗，A队列的6名患者接受了azer-cel+清淋化疗治疗，B队列的4名患者接受了azer-cel+清淋化疗+白介素-2（IL-2）治疗。 研究结果显示，所有接受azer-cel和清淋化疗的患者都显示出可接受的安全性。此外，azer-cel+清淋化疗+IL-2的治疗在DLBCL患者中显示出了临床上有意义的疗效和持续性。在所有接受治疗的患者中，总缓解率为44%，其中3名患者达到了CR，1名患者达到了部分缓解（PR）。队列B中获得CR的两名患者已分别持续缓解超过90天和120天。目前，B队列的4名患者均仍在试验中，1名患者在等待评估。 ▲Azer-cel的1b期研究结果（图片来源：参考资料[1]） 除了研究azer-cel在血液癌症中的疗效外，Imugene公司还计划将azer-cel与其新颖的onCARlytics结合，用于治疗实体肿瘤患者。 ATSN-101：公布1/2期临床试验数据 Atsena Therapeutics公司公布了其在研基因疗法ATSN-101治疗因GUCY2D双等位基因突变引起的Leber先天性黑蒙患者的1/2期临床试验数据。ATSN-101是一种以腺相关病毒5（AAV5）为载体的基因治疗药物，通过视网膜下注射将功能性的人类GUCY2D基因引入光感受器。ATSN-101已获得美国FDA授予的罕见儿科疾病认定、再生医学先进疗法认定和孤儿药资格，用于治疗GUCY2D相关LCA1。 该研究中，15名经过确认的LCA1患者接受了单侧视网膜下注射，以确定ATSN-101的安全性和初步有效性。结果显示，在高剂量组中，暗适应全视场刺激测试（FST）的平均变化为20.3 dB，这意味着接受治疗眼睛的暗适应FST改善了100倍。这种改善在第28天时首次被观察到，并持续了12个月（p=0.012）。在最佳矫正视力（BCVA）方面也观察到轻微的改善，治疗后第12个月时高剂量组的平均改善为0.16 logMAR，或相当于视力表上的8个字母（p=0.10）。 安全性方面，所有不良事件的严重程度均为轻度（91%）或中度（9%）。没有报告与药物相关的严重不良事件，且大多数治疗伴发不良事件与手术过程相关。眼部炎症为轻度，并可通过类固醇治疗逆转。 DYNE-251：公布1/2期临床试验的新数据 Dyne Therapeutics公司公布了其进行中的1/2期试验DELIVER的最新临床数据。该试验旨在评估其在研抗体偶联寡核苷酸疗法DYNE-251在适合进行外显子51跳跃治疗的杜氏肌营养不良患者中的疗效与安全性。DYNE-251由磷酸二氨基甲酰吗啉寡核苷酸（PMO）与靶向转铁蛋白受体1（TfR1）的抗体片段（Fab）偶联而成，TfR1在肌肉组织中高度表达。该疗法旨在实现靶向肌肉组织递送，促进核内外显子跳跃，从而使肌肉细胞生成截短但功能正常的抗肌萎缩蛋白，目标是停止或逆转疾病的进展。 此次公布的结果显示，在接受DYNE-251治疗后，多个队列患者的抗肌萎缩蛋白表达达到前所未有的水平，且患者的临床功能获得改善。接受20 mg/kg剂量治疗患者的平均绝对抗肌萎缩蛋白表达为正常值的3.71%（未根据肌肉含量进行调整），比接受每周一次标准治疗的临床试验中所报告的0.3%高出10倍以上。接受20 mg/kg和10 mg/kg剂量治疗的患者在多个临床功能终点均有显著改善，包括北极星步行评估（NSAA）、步速95百分位数（SV95C）、10米步行/跑步时间（10-MWR）、从地面起身的时间。在试验6个月到12个月期间，10 mg/kg组患者在所有的指标中均显示出持续改善。基于这些积极数据和与监管单位讨论的结果，Dyne正在准备启动DELIVER试验中的注册性队列。 VAX-31：公布1/2期临床试验数据 Vaxcyte公司宣布，其候选31价肺炎球菌结合疫苗VAX-31在一项针对1015名50岁及以上健康成人的1/2期临床试验中取得了积极的顶线结果。基于这一积极结果，该公司已决定将VAX-31推进至成人3期临床试验。 在这项1/2期研究中，VAX-31在所有研究剂量中均显示出良好的耐受性，并在整个六个月的评估期间展现了与获批20价肺炎球菌结合疫苗相似的安全性。VAX-31在所有研究剂量中对所有31种血清型均表现出强劲的调理吞噬作用（OPA）免疫反应。在中剂量和高剂量下，VAX-31与获批疫苗相比，针对两种疫苗共享的20种血清型，均达到或超过了OPA反应非劣效性标准。高剂量的VAX-31与获批20价疫苗相比，20种血清型中18种的平均OPA免疫反应更强，其中7种血清型的免疫反应显著高于活性对照。对于VAX-31独有的11种血清型，所有三种剂量与获批20价疫苗相比均达到了优效性标准。 JNT-517：公布1/2期临床试验的新数据 Jnana Therapeutics公司公布了其在研疗法JNT-517治疗苯丙酮尿症（PKU）成人患者的1/2期临床试验中的第二剂量组（150 mg，每日两次）的试验结果。JNT-517是一种针对苯丙氨酸（Phe）转运蛋白SLC6A19的小分子抑制剂，为潜在“first-in-class”口服疗法，适用于所有年龄段和基因型的PKU患者。 此次公布的150 mg组数据基于18名受试者，其中11人服用JNT-517，7人服用安慰剂，历时28天。结果显示，JNT-517在第14、21、28天将患者平均血液Phe水平较基线降低了60%（p<0.0001）。相比之下，之前研究的75 mg剂量组在相同时间段内的平均血液Phe水平降低了44%。患者在用药开始后7天内观察到快速的疗效，血液Phe水平显著降低，并在28天的用药期间持续维持。无论基线Phe水平或之前的PKU治疗史如何，所有参与者均表现出显著的疗效。安全性方面，JNT-517耐受性良好，无严重不良事件，无临床显著的实验室参数变化，除Phe外，未观察到血液氨基酸的临床显著变化，与75 mg剂量组和1a期健康志愿者研究的安全性一致。基于这些积极结果，该公司计划在2025年初启动关键性3期临床试验，评估JNT-517治疗PKU的效果。 BX004：公布1b/2a期临床试验的新数据 BiomX公司公布了其用于治疗铜绿假单胞菌（PsA）引起慢性肺部感染的囊性纤维化（CF）患者的固定多噬菌体组合疗法BX004的1b/2a期研究的新数据。PsA是引起CF患者肺部感染和死亡的主要因素。BX004旨在靶向和破坏PsA。 此次公布的结果显示，在研究的第一部分，接受BX004-A鸡尾酒疗法的受试者在第15天时，其痰液中的PsA菌落形成单位（CFU）/g的减少幅度较基线相比更大，而安慰剂组没有这种效果。在试验的第二部分，14%的BX004-A治疗组受试者在第10天（治疗结束）时痰液中的PsA培养结果为阴性，而安慰剂组的这一比例为0%。此外，在持续使用相同吸入抗生素且未更换或交替使用抗生素、正在接受elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor（ETI）标准治疗、1秒用力呼气量（FEV1）＜70%的肺功能较差的患者亚组中，BX004-A治疗组患者的肺功能（以FEV1衡量）增加了5.66%，而安慰剂组则下降了3.23%。此外，所有接受BX004-A治疗的受试者痰液中均检测到了噬菌体，治疗过程中未发现与治疗相关的噬菌体耐药性，也没有严重的不良事件。 APTN-101：IND申请获得FDA许可 Adaptin Bio公司宣布其主打项目APTN-101的IND申请已获美国FDA批准，该公司即将推动该候选药物的“first-in-human”临床1期试验，以评估其用于治疗胶质母细胞瘤（GBM）的疗效与安全性。APTN-101是该公司专有的BRiTE（大脑双特异性T细胞接合剂）疗法，设计靶向EGFRvIII分子，这是一种与侵袭性脑肿瘤相关的蛋白。在临床前研究中，APTN-101具有超过对照药物7倍的大脑分布增强的效果，并在消除恶性胶质瘤肿瘤方面表现强劲，具有成为“best-in-class”药物的潜力。 MDG1015：IND申请获得FDA许可 Medigene公司宣布，其主打项目MDG1015的IND申请已获得美国FDA的批准，可启动1期临床试验，针对晚期胃癌、卵巢癌、粘液样/圆细胞脂肪肉瘤和滑膜肉瘤患者。MDG1015是一种潜在“first-in-class”的第三代T细胞受体（TCR）工程化T细胞疗法，靶向NY-ESO-1/LAGE-1a，其TCR能够特异性识别靶点，同时具有较高的安全性和敏感性。这些TCR-T细胞通过添加专有的PD1-41BB共刺激开关蛋白（CSP）技术得到进一步增强，对表达不同水平PD-L1的肿瘤细胞均具有显著增强的抗肿瘤活性。 与第一代TCR-T疗法相比，MDG1015的生产过程更快，只需要6天就可以扩增出治疗所需的细胞。这些细胞更年轻、更健康，在治疗时需要的细胞数量可能更少。整个治疗过程从采集患者的细胞到输注治疗的时间缩短到大约20天。此外，生成的MDG1015细胞几乎都是CD8+细胞，其中大约95%的细胞都具有类似干细胞的特质，这意味着它们可以在体内存活更长时间，提供更持续的治疗效果，同时可能减少不良事件。 OpCT-001：IND申请获得FDA许可 BlueRock Therapeutics公司宣布OpCT-001的IND申请已获得美国FDA的批准。OpCT-001是一种在研诱导多能干细胞（iPSC）衍生的细胞疗法，旨在治疗原发性光感受器疾病。原发性光感受器疾病是遗传性视网膜病变的一个亚组，影响视网膜中光感受器细胞的结构和功能，导致儿童和成人视力的不可逆丧失。新闻稿指出，OpCT-001是首个针对原发性光感受器疾病进行临床测试的iPSC衍生细胞疗法。 LA-GLA：IND申请获得FDA许可 Hanmi Pharmaceutical公司宣布，其用于治疗法布里病的候选药物LA-GLA的IND申请已获得美国FDA的批准。目前，大多数法布里病患者通过使用基因重组技术开发的酶替代疗法进行治疗，患者每两周需要到医院接受长时间的静脉注射。LA-GLA是一种每月一次皮下注射的下一代长效酶替代疗法，使用更具便利性。在非临床研究中，LA-GLA在改善肾功能、血管疾病和外周神经障碍方面显示出优于现有治疗药物的效果。基于这些成果，该药物于2024年5月获得了美国FDA授予的孤儿药资格。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料（可上下滑动查看） [1] Three Complete Responses in Azer-Cel Allogeneic CD19 CAR T Phase 1b Trial in Blood Cancer (Diffuse Large B-Cell Lymphoma). 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