A Phase II Non-inferiority Study Comparing Point-of-care Produced CAR T-cell to Commercial CAR T-cells in Patients with Relapsed/refractory Non-Hodgkin Lymphoma

A phase II, multi-center study to compare the feasibility, and clinical efficacy of local manufacturing of CD19-directed CAR T-cells (ARI-0001 CAR T-cells) with commercial produced CAR T-cells (for example axicabtagene ciloleucel, a CD19 targeting commercially available CAR T-cell) in patients with relapsed or refractory (R/R) DLBCL.

开始日期2022-10-18

申办/合作机构

University Medical Center Groningen

[+1]

CTRI/2022/03/041162 / Active, not recruiting临床2期

A phase 2 study to determine the safety and efficacy of IMN-003A cell therapy in patients with relapsed and refractory CD19 positive B cell malignancies - IMAGINE

开始日期2022-03-17

申办/合作机构

Immuneel Therapeutics Pvt Ltd.

NCT04778579 / Active, not recruiting临床2期IIT

Phase 2 Study of the Infusion of Differentiated Autologous T-cells From Peripheral Blood, Expanded and Transduced With a Lentivirus to Express a Chimeric Antigen Receptor With Anti-CD19 Specificity (A3B1) Conjugated With the Co-stimulatory Regions 4-1BB and CD3z (ARI-0001 Cells) in Patients With CD19+ Acute Lymphoid Leukemia Resistant or Refractory to Therapy

To assess the efficacy (in terms of response rate and duration) of the infusion of ARI-0001 cells (Adult differentiated autologous T-cells from peripheral blood, expanded and transducted with a lentivirus to express a chimeric antigen receptor with anti-CD19 specificity [A3B1] conjugated to the 4-aBB and CD3z co-stimulatory regions) in patients with resistant or refractory CD19+ acute lymphoid leukemia

开始日期2021-05-11

申办/合作机构

Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi I Sunyer

[+2]

100 项与法基奥仑赛相关的临床结果

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100 项与法基奥仑赛相关的转化医学

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100 项与法基奥仑赛相关的专利（医药）

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项与法基奥仑赛相关的文献（医药）

2024-02-01·British Journal of Haematology

The academic point‐of‐care anti‐CD19 chimeric antigen receptor T‐cell product varnimcabtagene autoleucel (ARI‐0001 cells) shows efficacy and safety in the treatment of relapsed/refractory B‐cell non‐Hodgkin lymphoma

Article

作者: Español-Rego, Marta ; Lozano, Miquel ; Rodríguez, Sonia ; Navarro, Sergio ; Castellà, Maria ; Mozas, Pablo ; Benítez-Ribas, Daniel ; Blázquez, Andrea ; López-Guillermo, Armando ; Cid, Joan ; Sáez-Peñataro, Joaquín ; Urbano-Ispizua, Álvaro ; Pascal, Mariona ; Cabezón, Raquel ; Giné, Eva ; Correa, Juan G ; Setoaín, Xavier ; Guillén, Elena ; Alserawan, Leticia ; González-Navarro, E Azucena ; Brillembourg, Helena ; Olesti, Eulalia ; Varea, Sara ; Magnano, Laura ; Ayora, Pilar ; Juan, Manel ; Montoro-Lorite, Mercedes ; Ortiz-Maldonado, Valentín ; de Larrea, Carlos Fernández ; Sánchez-Castañón, María ; Rivero, Andrea ; Martínez-Cibrián, Núria ; Delgado, Julio ; Rodríguez-Lobato, Luis Gerardo

SummaryVarnimcabtagene autoleucel (var‐cel) is an academic anti‐CD19 chimeric antigen receptor (CAR) product used for the treatment of non‐Hodgkin lymphoma (NHL) in the CART19‐BE‐01 trial. Here we report updated outcomes of patients with NHL treated with var‐cel. B‐cell recovery was compared with patients with acute lymphoblastic leukaemia (ALL). Forty‐five patients with NHL were treated. Cytokine release syndrome (any grade) occurred in 84% of patients (4% grade ≥3) and neurotoxicity in 7% (2% grade ≥3). The objective response rate was 73% at Day +100, and the 3‐year duration of response was 56%. The 3‐year progression‐free and overall survival were 40% and 52% respectively. High lactate dehydrogenase was the only covariate with an impact on progression‐free survival. The 3‐year incidence of B‐cell recovery was lower in patients with NHL compared to ALL (25% vs. 60%). In conclusion, in patients with NHL, the toxicity of var‐cel was manageable, while B‐cell recovery was significantly prolonged compared to ALL. This trial was registered as NCT03144583.

2022-06-01·American Journal of Hematology1区 · 医学

Results of ARI‐0001 CART19 cell therapy in patients with relapsed/refractory CD19‐positive acute lymphoblastic leukemia with isolated extramedullary disease

1区 · 医学

Article

作者: Juan, Manel ; Alonso‐Saladrigues, Anna ; Rovira, Montserrat ; Garcia‐Rey, Enric ; Montoro‐Lorite, Mercedes ; Rozman, María ; Magnano, Laura ; Urbano‐Ispizua, Álvaro ; Torrebadell, Montserrat ; Correa, Juan Gonzalo ; Rodríguez‐Lobato, Luis Gerardo ; Esteve, Jordi ; Español‐Rego, Marta ; Pedrals, Georgina ; Cabezón, Raquel ; Benítez‐Ribas, Daniel ; Delgado, Julio ; Martínez‐Roca, Alexandra ; Cid, Joan ; Pascal, Mariona ; Conde, Nuria ; Setoain, Xavier ; Martínez‐Cibrián, Nuria ; Lozano, Miquel ; Rives, Susana ; Ortiz‐Maldonado, Valentín ; Faura, Anna ; Català, Albert ; Rodríguez, Sonia ; Giné, Eva ; Díaz‐Beyá, Marina

AbstractWe evaluated outcomes of 18 patients with isolated extramedullary disease (iEMD) relapsed/refractory (R/R) B‐cell acute lymphoblastic leukemia (B‐ALL) treated with the CD19‐directed CAR T cells ARI‐0001 in two centers (adult and pediatric), including patients treated in the CART19‐BE‐01 trial and the consecutive compassionate use program. iEMD was detected by PET‐CT in 78% (14/18), and/or by cerebrospinal fluid analysis in 28% (5/18). Patients received cyclophosphamide and fludarabine followed by 1 × 106 ARI‐0001 cells/kg, initially as a single dose (first patient) and later split into three fractions (10%, 30%, and 60%). Cytokine release syndrome (CRS) occurred in 50% (9/18) of patients, with no cases of grade ≥3 CRS, and 1 case (6%) of grade 1 neurotoxicity. Tocilizumab was used in 6% of patients (1/18). Procedure‐related mortality was 0% at 2 years. Objective responses were seen in 94% (95% confidence interval [CI]: 73%–99%) of patients, with complete responses (CR) seen in 78% (95% CI: 52%–94%) of them. Progression‐free and overall survival were 49% (95% CI: 30%–79%) and 61% (95% CI: 40%–92%) at 2 years. In conclusion, the use of ARI‐0001 cells in patients with R/R ALL and iEMD was associated with a safety and efficacy profile that is comparable with what is observed in patients with marrow involvement and in line with other CART19 products.

2022-02-01·Bone Marrow Transplantation3区 · 医学

The hospital exemption pathway for the approval of advanced therapy medicinal products: an underused opportunity? The case of the CAR-T ARI-0001

3区 · 医学

Review

作者: Juan, Manel ; Calvo, Gonzalo ; Urbano-Ispizua, Alvaro ; Trias, Esteve

AbstractIn February 2021, the ‘Advanced Therapy Medicinal Product’ (ATMP) ARI-0001 (CART19-BE-01), developed at Hospital Clínic de Barcelona (Spain), received authorization from the Spanish Agency of Medicines and Medical Devices (AEMPS) under the ‘hospital exemption’ (HE) approval pathway for the treatment of patients aged >25 years with relapsed/refractory (RR) acute lymphoblastic leukemia (ALL). The HE pathway foreseen by the European Regulation establishing the legal framework for ATMPs intended to be placed on the market in the EU, allows access to ATMPs prepared on a non-routine basis, according to quality standards, like a custom-made product for an individual patient. Its use is limited to the same Member State where it was developed, in a hospital under the responsibility of a medical practitioner. HE-ATMPs must comply with national traceability and pharmacovigilance requirements and specific quality standards. HE offers an opportunity to develop ATMPs in close contact with clinical practice, with the quality and rapid access needed by patients and at a lower cost compared to regular market authorization. However, many barriers need to be overcome. Here we discuss relevant aspects of the development and authorization of ARI-0001 in the context of the heterogeneous frame of the European Regulation implementation across the Member States.

项与法基奥仑赛相关的新闻（医药）

2024-08-03

·药明康德

FDA批准首款TCR-T细胞疗法；体内制造CAR-T疗法获许可进入临床…… | CGT周报

▎药明康德内容团队编辑近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。FDA批准首款T细胞受体（TCR）T细胞疗法Tecelra，该疗法也是十多年来治疗滑膜肉瘤的首个有效疗法。治疗阿尔茨海默病（AD）的自然杀伤（NK）细胞疗法SNK01在一项1期临床试验中使90%患者的认知功能稳定或有改善。体内制造嵌合抗原受体（CAR）-T细胞的创新疗法UB-VV111的IND申请获得FDA许可，预计将于今年年底前启动1期临床试验。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。图片来源：123RF ———✦研发进展✦——— ◇ Adaptimune Therapeutics公司宣布，美国FDA批准其在研工程化T细胞疗法Tecelra（afami-cel）用以治疗既往接受过化疗的某些HLA类型的晚期MAGE-A4+滑膜肉瘤成人患者。Afami-cel是一种针对MAGE-A4癌症靶点的工程化TCR-T细胞疗法，被设计作为一种用于晚期滑膜肉瘤的一次性疗法。根据新闻稿，afami-cel为首款用于治疗实体瘤的工程化T细胞疗法，也是十多年来治疗滑膜肉瘤的首个有效疗法。此次批准主要是基于一项关键性研究SPEARHEAD-1中队列1的积极数据。该研究达到了主要疗效终点，44例患者的总缓解率（ORR）为43%，完全缓解率为4.5%，中位缓解持续时间为6个月（95% CI：4.6，未达到）。在获得缓解的患者中，39%患者的缓解持续时间≥12个月。安全性方面，毒性反应包括细胞因子释放综合征和可逆的血液学毒性，这与之前的研究结果一致，表明afami-cel的安全性是可以接受的。 ◇ NKGen Biotech公布了其在研NK细胞疗法SNK01治疗阿尔茨海默病患者的临床试验数据。SNK01是一款自体、非基因工程改造的NK细胞产品，它具有增强的细胞毒性，活化受体表达率超过90%，可从任何供体中稳定生产。该候选疗法能够有效降低AD患者脑脊液（CSF）中的α-突触核蛋白（α-syn）水平，该蛋白的升高被认为与认知能力下降有关。目前，已批准的AD疗法均未将α-syn作为靶点。此前公布的1期试验结果显示，SNK01除了先前披露的对淀粉样蛋白β（Aβ）和神经炎症生物标志物的积极影响外，对晚期AD患者的认知功能也具有临床疗效。在10名可评估的AD患者中，90%患者的阿尔茨海默病综合评分（ADCOMS，一种反映患者认知功能的评分）较基线时有改善或保持稳定。此次公布的结果显示，尽管70%的受试者接受的是相对低剂量的SNK01治疗，仍有60%的受试者（6/10）的CSF α-syn水平较基线时有所下降。第11周时，6名患者中有5名受试者的α-syn下降与ADCOMS的稳定/下降相对应。安全性方面，没有观察到与治疗相关的不良事件。AD受试者对SNK01的耐受性良好，在所有测试剂量下均未观察到剂量限制性毒性。该公司表示，这些数据值得在更大剂量、更长疗程、更大规模的2期试验中进一步研究。 ◇ REGENXBIO公司宣布，其在研杜氏肌营养不良症（DMD）基因疗法RGX-202在治疗1至11岁DMD患者的1/2期临床试验中获得了积极的中期安全性和疗效数据。在接受关键性临床试验推荐剂量（剂量水平2）的RGX-202治疗的5.8岁和8.5岁患者中，接受治疗后三个月时微抗肌营养不良蛋白表达水平分别为健康对照组的77.2%和46.5%。该试验中按剂量和年龄分类的微抗肌营养不良蛋白表达结果如下表所示： ▲AFFINITY DUCHENNE试验中接受不同剂量RGX-202治疗患者的微抗肌营养不良蛋白表达水平（图片来源：参考资料[7]） RGX-202是一种一次性基于腺相关病毒载体（AAV）的基因疗法，它编码包含天然抗肌营养不良蛋白C端（CT）结构域的微抗肌营养不良蛋白，以更好地模拟天然蛋白的功能。临床前研究中，CT结构域已被证明可以保护肌肉免受收缩引起的应力，并提高其自我修复的能力。 ◇ Umoja Biopharma宣布，美国FDA已批准其在研CD19靶向原位生成（in-situ generated）CAR-T细胞疗法UB-VV111的IND申请，用以治疗血液恶性肿瘤。Umoja预计将在2024年底前启动1期试验并进行首位患者给药。根据新闻稿，UB-VV111可能是血液学人体试验中首个原位生成CD19靶向CAR-T细胞疗法。 UB-VV111是一款通过VivoVec平台开发的体内CAR-T细胞疗法。UB-VV111包含一个表面经过工程化的病毒包膜，以及编码CD19靶向CAR和雷帕霉素激活细胞因子受体（RACRTM）的转基因，旨在于患者体内扩增UB-VV111工程化CAR-T细胞。该疗法是VivoVec基因递送平台进入临床的首个管线。 ◇ Intellia Therapeutics公司宣布其临床试验申请（CTA）获得英国药品与保健品管理局（MHRA）的授权，可启动一项1/2期研究以评估NTLA-3001治疗α1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）相关的肺部疾病的效果。AATD是一种罕见的遗传性疾病，最常见的表现是由于α1抗胰蛋白酶（AAT）蛋白水平不足导致的肺功能障碍。NTLA-3001是一种全身给药的体内一次性基因编辑疗法，它旨在通过CRISPR/Cas9技术精确插入编码AAT蛋白的SERPINA1基因的健康拷贝，单次给药就有可能使功能性AAT蛋白永久表达并恢复到治疗水平。这种方法旨在改善患者的治疗效果，包括消除每周静脉注射AAT疗法或严重病例对肺移植的需求。 ◇ 中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，贝斯昂科生物申报的1类新药NK510细胞注射液的IND申请获得受理。公开资料显示，NK510是一款基于碱基编辑技术的NK细胞产品，拟开发用于晚期实体肿瘤的治疗。据悉，通过精心设计和工艺流程优化，贝斯生物已经成功地利用“零脱靶”碱基编辑器AccuBase在外周血单核细胞（PBMC）来源的NK细胞中实现了超过90%的编辑效率。贝斯生物的方案能够实现NK510细胞百万倍级别的扩增，突破了异体NK细胞体外扩增倍数少、转染效率低的难题。尤其值得注意的是，碱基编辑赋予了NK510细胞靶向肿瘤的能力，在多项体外、体内实验中展现出强大的抗肿瘤能力。 ———✦融资、合作、M&A✦——— 图片来源：123RF ◇ Outpace Bio公司宣布完成超额认购的B轮融资，筹集1.44亿美元，获得的资金将用于推进多种T细胞候选疗法，以期在实体肿瘤治疗中获得早期临床概念验证。该公司的主打项目OPB-101是一种针对间皮素的CAR-T细胞，利用Outpace的专有技术OUTSMART、OUTLAST、OUTSPACER和OUTSAFE进行增强，计划于2025年获得IND许可并首次在晚期铂耐药性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者进行给药。此外，这些资金还将支持Outpace利用其模块化技术平台扩展未来的产品线。 ◇ taiba Healthcare集团宣布向Immuneel Therapeutics公司投资1200万美元，旨在推进CAR-T细胞研究，尤其侧重于使CAR-T细胞疗法以可承受的价格投入商业应用，并进行针对B细胞恶性肿瘤（包括白血病和淋巴瘤）的CD19靶向CAR-T细胞疗法IMN-003A的首个2期试验。 ◇ Calidi Biotherapeutics公司宣布，Ronald Rigor博士向其新子公司Nova Cell战略投资200万美元，用于推进Calidi的成人脂肪同种异体（AAA）干细胞创新项目。Rigor博士还向Calidi公司追加投资100万美元，以推进其肿瘤学管线。五年前，Calidi公司开始从健康的成人捐献者身上采集AAA干细胞，用于其癌症平台CLD-201（SuperNova）。如今，该公司正通过其新成立的子公司Nova Cell，将AAA干细胞的潜在用途从肿瘤学扩展到其他需要再生医学应用的领域，如化妆品、整形外科、自身免疫性疾病和其他各种疗法。 ◇ 神济昌华生物科技有限公司宣布完成了近亿元Pre-A轮融资，所融资金将主要用于神济昌华首个管线SNUG01的IND申报及其他管线产品的推进等。据新闻稿，本轮融资由中关村资本领投，中博聚力、传化资本和三美投资跟投。神济昌华是一家专注于神经系统疾病基因治疗的生物医药公司，致力于攻克肌萎缩侧索硬化（ALS）、脑卒中、帕金森病等神经系统疾病。SNUG01是神济昌华首个进入临床试验阶段的基因治疗药物，适应症为ALS，其以AAV为载体，采用一个潜在“first-in-class”治疗靶点，在临床前动物实验中展现出显著的神经元保护作用。SNUG01正在北京大学第三医院开展研究者发起的临床研究（IIT），并已完成四例受试者入组。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看） [1] NKGen Biotech Presents New Positive SNK01 Biomarker Data at the 2024 Alzheimer’s Association International Conference. Retrieved August 2, 2024, from https://nkgenbiotech.com/nkgen-biotech-presents-new-positive-snk01-biomarker-data-at-the-2024-alzheimers-association-international-conference/ [2] Umoja Biopharma Announces FDA Clearance of IND Application for UB-VV111, a CD19 Directed in situ CAR T for Hematologic Malignancies. Retrieved July 31, 2024 from https://www.umoja-biopharma.com/news/umoja-biopharma-announces-fda-clearance-of-ind-application-for-ub-vv111-a-cd19-directed-in-situ-car-t-for-hematologic-malignancies/ [3] Intellia Therapeutics Receives Authorization to Initiate Phase 1/2 Clinical Trial of NTLA-3001 for the Treatment of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency. Retrieved August 2, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/07/30/2920893/0/en/Intellia-Therapeutics-Receives-Authorization-to-Initiate-Phase-1-2-Clinical-Trial-of-NTLA-3001-for-the-Treatment-of-Alpha-1-Antitrypsin-Deficiency.html [4] 神济昌华完成近亿元Pre-A轮融资，致力于神经系统疾病的创新药物研发. Retrieved Aug 1，2024,from https://mp.weixin.qq.com/s/6NzRPo_jAhTs8CJtO0ZJ4w [5] 中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网.Retrieved Jul 29，2024,from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/da6efd086c099b7fc949121166f0130c [6] Adaptimmune Receives U.S. FDA Accelerated Approval of TECELRA® (afamitresgene autoleucel), the First Approved Engineered Cell Therapy for a Solid Tumor. Retrieved August 1, 2024, from https://www.adaptimmune.com/investors-and-media/news-center/press-releases/detail/271/adaptimmune-receives-u-s-fda-accelerated-approval-of [7] REGENXBIO ANNOUNCES NEW POSITIVE DATA FROM AFFINITY DUCHENNE® TRIAL OF RGX-202. Retrieved August 1, 2024, from https://ir.regenxbio.com/news-releases/news-release-details/regenxbio-announces-new-positive-data-affinity-duchenner-trial [8] taiba Make Strategic Investment in Immuneel Therapeutics to advance CAR T-cell Research and Make Therapies More Affordable. Retrieved August 2, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20240730522797/en [9] Outpace Bio Announces $144M Oversubscribed Series B Financing to Advance AI-powered Cell Therapies into Clinical Development. Retrieved August 1, 2024, from https://www.outpacebio.com/news/outpace-bio-announces-144m-oversubscribed-series-b-financing-to-advance-ai-powered-cell-therapies-into-clinical-development [10] Calidi Biotherapeutics Announces Launch of Nova Cell Subsidiary and $3 Million Aggregate Investment from Dr. Ronald Rigor. Retrieved August 1, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/07/29/2920310/0/en/Calidi-Biotherapeutics-Announces-Launch-of-Nova-Cell-Subsidiary-and-3-Million-Aggregate-Investment-from-Dr-Ronald-Rigor.html 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

细胞疗法临床1期临床申请临床结果基因疗法

2024-02-05

·药精通Bio

全球基因治疗的临床概况

嘉宾阵容以及授课话题已曝光，点击图片查询，合作热线：王晨 180 1628 8769前言基因治疗的概念是在20世纪70年代初提出来的，最初的概念是引入一个正常的基因来取代一个突变基因，虽然现在有更多的替代方法，如基因编辑和碱基编辑，但它仍然是我们高度依赖的主要策略之一。2012年欧洲批准Glybera，这是西方国家首个基因治疗产品，也是全球首个针对基因疾病的基因治疗。尽管Glylbera在商业上并不成功，但它打开了基因治疗的大门。在随后的几年里，一些基因治疗产品陆续涌入市场，Strimvelis于2016年在欧洲获得批准，CAR-T疗法（Kymriah和Yescarta）和Luxturna分别于2017年获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准。据弗若斯特沙利文数据显示，2015年以来，全球基因治疗行业开始高速发展。到2016年，全球和国内基因治疗市场规模分别为5,040万美元、1,500万元；2020年全球基因市场规模有所增长，达到20.8亿美元。据预计，2025年，全球市场和国内市场将分别达到近305.4亿美元和178.9亿元。基因治疗成为继小分子药物、抗体药物之后的生物医药的第三次产业革命。基因治疗的发展阶段基因治疗从发明到初步应用以及目前的蓬勃发展，经历了下面的四个阶段：基础研究阶段（1909-1973）最早，Wilhelm Johannsen创造了“基因”一词，然后在大约半个世纪后，Francis Crick和James Watson发现了DNA的双螺旋结构。细菌中基因转移的基本原理在20世纪60年代被发现，随后被发展为真核生物转染技术。到20世纪70年代，限制酶和连接酶的应用构成了基因操纵的基础，重组DNA技术使研究人员能够将选定的治疗基因引入工程载体。随着发现病毒转移遗传物质的能力，病毒载体已成为一种有前途的有效基因转移工具。这些技术进步使科学家能够创建将特定遗传物质转移到靶细胞中的基因治疗载体。早期的基因治疗临床实践（1989–2003）基因治疗的第一次临床实践开始于1989年，一种逆转录病毒被用于在肿瘤浸润淋巴细胞上表达新霉素抗性标记物，该标记物用于黑色素瘤免疫治疗中追踪浸润淋巴细胞。1990年，宾夕法尼亚大学的科学家对一名四岁的女孩Ashanti Desilva进行了第一次成功的基因治疗临床试验。她被诊断为严重联合免疫缺陷（SCID），研究人员使用逆转录病毒载体将腺苷脱氨酶（ADA）的正常拷贝转移到她的T细胞。目前她已经可以正常生活。然而，病毒载体的使用伴随着一些不良事件，如插入突变和免疫反应，这阻碍了临床基因治疗的进展。2000年，巴黎的欧洲研究人员报告了一项X连锁SCID基因治疗的成功临床试验。然而，20名接受治疗的儿童中有5名在后期发展为白血病，这是因为在载体引入转基因后激活了一种癌基因。与此同时，1999年，Jesse Gelsinger，一名18岁的男孩，被诊断患有一种罕见的代谢性疾病，他自愿成为接受编码鸟氨酸转氨酶基因治疗的患者。然而不幸的是，其因大规模凝血障碍和随后的多器官衰竭而死亡，成为基因治疗的第一位死亡患者。尽管这些挫折减缓了基因治疗的进展，但它们也展示了基因治疗的潜力及其光明的未来。繁荣发展阶段（2003-2022）2003年，中国国家食品药品监督管理局（SFDA）批准了Gendicine，这是首款用于头颈部癌症的基因治疗产品。两年后，SFDA批准了Oncorine，这是第一种用于鼻咽癌的溶瘤病毒。十年后的2012年，欧洲药品管理局（EMA）批准了首个针对脂蛋白脂酶缺乏症的基因治疗产品Glybera，临床试验数量几乎翻了一番。首个体外基因治疗产品Strimvelis于2016年获得EMA批准。2017年，FDA批准了两种嵌合抗原受体（CAR）T细胞产品Kymriah和Yescarta，这是为未来产品铺平道路的关键里程碑。Luxturna是FDA批准的首个用于Leber先天性黑蒙（LCA）的体内AAV基因治疗产品，并于2017年获得批准。2019年，FDA批准了迄今为止最昂贵的药物Zolgensma，这是一种AAV产品，适用于儿童脊髓性肌肉萎缩症。批准的基因治疗产品数量每年都在增加。未来的发展（2022–2025）根据之前的临床试验和目前批准的产品，这一前景广阔的医学领域似乎比以往任何时候都发展得更快，预计在不久的将来会有数十种新的产品获批。我们正在逐步将基因治疗纳入更广泛的疾病治疗领域。癌症基因治疗的临床概况目前基因治疗的临床应用可分为三个主要领域：癌症、遗传性疾病和传染病。虽然基因治疗被认为是对某些遗传疾病的治疗，但癌症是基因治疗最常见的疾病。从2010年到2020年，癌症相关临床试验占所有研究的大多数。血液学癌症是研究最多的癌症，其次是胃肠道和神经系统癌症。CAR-T细胞是免疫治疗中最知名和最成功的基因治疗应用之一。从目前针对癌症的临床试验来看，大多数试验都处于第一阶段。第2阶段临床试验的数量也很高，但只有少数进行了随后的第3阶段试验。迄今为止，已批准几种基因治疗产品用于治疗癌症，包括gendicine、oncorine、rexin-G、imlygic、delytact和八种CAR-T细胞，包括kymriah、yescarta、tecartus、breyanzi、abecma、ARI-0001、carteyva和carvykti。遗传疾病基因治疗的临床概况与癌症不同，大多数这类疾病，如地中海贫血、Deschene肌营养不良（DMD）和囊性纤维化，都是遗传性的。半数以上的临床试验集中于代谢障碍、眼部疾病和凝血障碍。进一步，临床试验最多的遗传疾病是SMA、DMD、血友病B、ADA-SCID和β-地中海贫血。与癌症相比，遗传性疾病的3期临床试验比例更高。LCA、SMA、ATTR淀粉样变、原发性高草酸尿症、淀粉样神经疾病、DMD、脂蛋白脂酶缺乏症、家族性乳糜微粒血症综合征和高甘油三酯血症是3期试验中正在研究的遗传性疾病。此外，还有两项4期临床试验，包括两种FDA和EMA批准的基因治疗产品，Spinraza和Zolgensma治疗SMA。尽管遗传性疾病临床试验的总数少于癌症，但目前批准用于遗传性疾病的产品数量更高（20对13）。迄今为止，已批准ADA-SCID、DMD、SMA、LCA、B型地中海贫血和多种代谢疾病的产品。传染病及其他基因治疗的临床概况人们一直在努力寻找治疗一些最严重传染病的方法，如AIDS或疟疾，基因治疗也不例外。尽管它们只占基因治疗临床试验的一小部分，但随着新冠肺炎大流行的出现，自2019年12月以来启动了29项针对新冠肺炎的试验。艾滋病、新冠肺炎、疟疾、埃博拉、丙型肝炎、人乳头瘤病毒感染和乙型肝炎是临床试验次数最多的传染病。大多数临床试验使用疫苗接种策略来诱导对相应疾病的免疫力。只有少数处于晚期阶段的基因疗法，即使用DNA作为乙肝病毒载体的基因疗法。从获批的产品来看，基因治疗策略在有效解决传染病方面还有很长的路要走。此外，除了癌症、遗传病和传染病外，基因治疗的研究也已用于外周血管疾病、骨关节炎、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、冠状动脉疾病、心肌缺血和梗死、糖尿病神经病变、过敏性鼻炎、心力衰竭和增生性瘢痕。基因治疗临床实验的地区分布20世纪90年代初，美国国家卫生研究所进行了第一次成功的基因治疗临床试验。尽管自那时以来，美国的基因治疗临床试验比任何其他国家都多，但中国率先批准了首个可商业化的基因治疗产品（Gendicine）。20世纪90年代末，欧洲的几个国家是最早实施基因治疗的国家之一。目前，美国和中国主导了基因治疗临床试验，约占所有试验的80%。近年来，包括英国、法国、西班牙和德国在内的其他几个国家在这一前景广阔的领域表现出色。在多个国家的研究所或大学的合作下，正在进行的临床试验越来越多。2010年至2020年，基因治疗临床试验的数量翻了一番。小结基因治疗从进入临床实践至今已有约三十年。纵观上个世纪基因治疗的发展趋势，我们已经进入了一个新时代，过去十年获批的基因治疗产品数量不断增加就是证明。并且随着遗传学及生物技术的发展突破，如CRISPR-CAS基因编辑，使得基因疗法可治疗疾病的种类更为广阔。对基因治疗临床试验的十年趋势分析表明，虽然基因疗法主要用于癌症和遗传性疾病，但包括艾滋病、疟疾和人乳头瘤病毒等多项传染病临床试验都已进入临床晚期研究阶段。在过去10年，体外基因治疗已经取得了一定的进展，目前的管线众多，而体内基因治疗也将会在未来十年迎来新的发展高潮。参考文献：1.Gene therapy clinical trials, where do we go? An overview. Biomed Pharmacother.2022 Sep;153:113324嘉宾阵容以及授课话题已曝光，点击图片查询，合作热线：王晨 180 1628 8769戳“阅读原文”立即领取限量免费参会名额!

基因疗法细胞疗法免疫疗法临床研究

2024-02-03

·动脉网

背靠Biocon，融资2500万美元，开发5万美元的CAR-T疗法

你最怕接到什么电话？大概是从医院打来的吧。生病就像随机摇号，谁也不知道哪天会摇到谁的头上。而生病后最残酷的现实是，你发现自己拼命存钱，却看不起病。腰包还没鼓，医疗账单却接踵而至。根据世界卫生组织（WHO）发布的《全球癌症统计数据2020》，2020年全球新发癌症病例为1929万例，其中印度新发癌症病例达到132万例，约占全球新发癌症病例的6.84%。2020年全球癌症死亡病例996 万例，其中印度癌症死亡人数为85万，死亡率高达64%。尽管印度的癌症发病率较低，但死亡率却相对较高。CAR-T细胞疗法是目前国际上治疗肿瘤的前沿免疫治疗方法，即从人体血液中提取T细胞，应用基因工程技术将其改造为能识别并消灭肿瘤的CAR-T细胞，再重新输入患者体内。体内的癌细胞理论上将会在一定周期内被清除掉。目前全球已上市的CAR-T细胞产品主要有以下几个：不完全统计动脉网制图由于CAR-T细胞疗法价格高昂，许多患者望而却步。尽管印度自1949年起实行全民免费医疗，但由于其医疗体系尚不完善，穷人想要看病依旧很难，更别说接受治疗。此外，不少印度人的收入仅能维持日常生活开销，根本无法承受因轻微的不适而去医院所产生的额外费用。这使得许多印度人在面对癌症这一重大疾病时，往往选择忽视身体的警报，从而错失了早期治疗的良机。一家印度初创公司正试图解决这一难题。 “中心辐射”模式，CAR-T低至5万美元Immuneel Therapeutics（以下简称“Immuneel”）成立于2019年，总部位于班加罗尔。创始人包括印度制药巨头Biocon的创始人Kiran Mazumdar Shaw、肿瘤学家兼作家Siddhartha Mukherjee以及风投机构5AM Ventures的管理合伙人Kush Parmar。2022年6月，Immuneel宣布完成1500万美元A轮融资。本轮融资由Eight Roads Ventures、True North和F-Prime Capital共同领投，现有投资者跟投。融资所得资金将用于进一步开展临床试验和扩大生产规模。迄今为止Immuneel总融资金额约2800万美元。Immuneel的目标是以5万美元的价格（包括医院和医疗费用）在印度开发所有人可使用且负担得起的CAR-T疗法，这比Kymriah和Yescarta的美国价格低了近20-40倍。为此，Immuneel开发了一种低成本模型——基于对CAR-T细胞技术的授权许可(in-licensing)，致力于简化工程步骤以及在现行良好生产规范(cGMP)条件下培养患者细胞的过程。目前，CAR-T细胞药物尚且处于新药阶段，临床应用的病例数据有限。此外，CAR-T疗法的研发、贮存和管理等方面的成本极高。最重要的是，CAR-T疗法对适应症有严格的要求，要想应用在癌症患者身上，需“量身定制”才能使用。而这种个性化定制的方法往往会推高成本，并且耗费时间。那为何Immuneel能将CAR-T疗法的价格降低近20-40倍？Immuneel的创始人之一Mazumdar Shaw认为降低成本的关键在于简化供应流程。CAR-T疗法的成本中，相当大一部分实际上来自为患者提供供应链的费用。通过在供应链的各个环节上进行优化，形成“中心辐射”模式，可以显著降低成本。Mazumdar Shaw计划将这一低成本模型提供给“以付费服务模式”独立运营的医院，并在每家医院建立cGMP制造设施，由Immuneel团队为临床人员提供加工技术和培训。三位创始人都认为，这种新的商业模式将首先在印度试行，随后在其他国家推广，以进一步降低CAR-T疗法的成本。Mukherjee表示，他们希望利用当地在工程、制造和生产方面的专业知识来从根本上降低成本。此外，Immuneel的“中心辐射型”模型将会更节省时间。传统CAR-T疗法接受细胞改造的地点可能远离接受手术的患者所在的医疗中心。但Shaw表示，医院的生产计划将消除昂贵的物流成本，确保周转时间更短。对于已经用尽其他治疗方案且病重的患者而言，缩短获得治疗的时间可能意味着生与死之间的差异。 IMN-003A反应快速、深入且持久，安全性好Immuneel的首要任务是治疗血癌。其第一批开发项目是针对成人淋巴瘤、成人白血病和儿童白血病的单受体和双受体的CAR-T细胞疗法，用于治疗现有疗法失败的患者。Immuneel管线（图源：Immuneel官网）Varnimcabtagene autoleucel（IMN-003A）是一种新型CD19定向嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法，用于治疗急性淋巴细胞白血病（B-ALL）和非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）等B细胞恶性肿瘤。2022年6月，Immuneel宣布已开始在一项名为"IMAGINE "的CAR-T试验中为患者配药。该试验包括24名儿童和成人癌症患者。Immuneel从西班牙巴塞罗那Clínic医院和Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer获得了ARI-0001/IMN-003A的独家代理权，通过技术转让在印度进行开发、生产和商业化。Immuneel表示，现有数据与美国FDA批准的CAR-T产品相比非常有利。同年12月，Immuneel宣布了Varnimcabtagene autoleucel（IMN-003A）的早期研究结果。该研究是印度首个针对复发/难治B细胞恶性肿瘤患者的新型自体CD19导向CAR-T细胞疗法的第二阶段试验。结果显示，IMN-003A在自体T细胞上转导的平均百分比为34.77%（范围15.49-58.35），中位数转基因拷贝/基因组为2.25（范围1.49-3.83）。IMN-003A CAR-T细胞在中位10d（范围10-14）显示出最大的PB扩增（Tmax）。在所有CAR-T扩张患者中均观察到b细胞再生障碍。说明在cGMP封闭系统中生产IMN-003A是可行且快速的，CAR-T扩增的高峰出现在中位输注10d，得到的中期响应较深。根据这些临床数据，该试验证明了Varnimcabtagene autoleucel的治疗反应快速、深入且持久，并表现出良好的安全性。与标准治疗方案相比，Varnimcabtagene autoleucel为印度复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者提供了更显著的优势。未来，Immuneel的目标是提供非个性化、现成的细胞和基因药物。这些药物被称为异基因药物，将使用人类免疫细胞，而不使用患者自身的免疫细胞。免疫细胞治疗研发热度不减，中国位居全球第二据Nature报道，截至2022年4月15日，全球免疫细胞治疗药物共计2756种，较2021年2031种活性药物，仍维持36%的快速增长。图源：蛋壳研究院《2022免疫细胞治疗行业报告》据蛋壳研究院，中国研发数量位居全球第二，紧随美国。2021年，中国管线合计695项，增速47%超过美国（美国合计791项，增速40%）。进一步来说，2021年中国的商业研究数量增速高达74%，占比从51%快速增至60%（同期美国的商业研究数量增速为48%，占比83%）。图源：蛋壳研究院《2022免疫细胞治疗行业报告》自从2021年阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市，2022年西达基奥仑赛获美国FDA批准上市，2023年靶向BCMA CAR-T疗法的伊基奥仑赛注射液及靶向CD19的纳基奥仑赛注射液在中国纷纷获批上市，这表示CAR-T疗法已然进入井喷期。然而，CAR-T疗法药物仍无法摆脱“天价”标签。想靠患者自付打开市场，无异于天方夜谭。据有关媒体报道，合源生物的纳基奥仑赛国内定价99.9万元，这是目前国内价格最低的CAR-T疗法，打破了CAR-T疗法百万定价门槛。但这也仅仅只是药物本身的价格，加上治疗成本，患者的负担仍会进一步上升。虽然价格降至100万，但距离坐上医保谈判桌还有较大的差距。在2021年国家医保药品目录调整新闻发布会上，国家医保谈判药品基金测算专家组组长郑杰表示，按照限定的支付范围，目前国家医保目录内所有药品年治疗费用均未超过30万元。2022年进入医保的天价药诺西那生钠，价格从70万元被“灵魂”谈至3.3万元。价格过高，难以进入医保，商业保险的覆盖面有限，加之药物成本高，支付市场较小，以CAR-T疗法为代表的天价药，在国内到底该如何生存？这仍是需要各方去持续思考、解决的一个问题。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

细胞疗法免疫疗法

100 项与法基奥仑赛相关的药物交易

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研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
急性淋巴细胞白血病	西班牙	Instituto De SAlud Carlos Iii De Madrid	2021-02-10

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
淋巴瘤	临床2期	印度	Immuneel Therapeutics Pvt Ltd.	2022-06-21
CD19阳性急性淋巴细胞白血病	临床2期	西班牙	Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi I Sunyer	2021-05-11
CD19阳性急性淋巴细胞白血病	临床2期	西班牙	Instituto De SAlud Carlos Iii De Madrid	2021-05-11
CD19阳性B细胞白血病	临床前	西班牙	Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi I Sunyer	2017-06-15
CD19阳性B细胞白血病	临床前	西班牙	Instituto De SAlud Carlos Iii De Madrid	2017-06-15
CD19阳性淋巴瘤	临床前	西班牙	Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi I Sunyer	2017-06-15
CD19阳性淋巴瘤	临床前	西班牙	Instituto De SAlud Carlos Iii De Madrid	2017-06-15

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03144583 (EHA2024) 人工标引	临床1期	滤泡性淋巴瘤	21	ARI-0001	(膚淵獵淵糧積夢築範築) = 觸襯餘選選夢膚獵襯襯簾鬱觸淵窪餘鹽憲製製 (餘糧廠鏇膚餘鑰獵鑰築, 70 ~ 99) 更多	积极	2024-05-14
ARI-0001 (EHA2024) 人工标引	N/A	B细胞淋巴瘤 ... 更多	58	ARI-0001	(蓋構廠蓋憲餘製繭夢鑰) = 鹽顧願蓋糧艱遞淵廠觸窪鏇築鑰醖糧糧網壓範 (鏇廠築齋築製築遞餘積 ) 更多	积极	2024-05-14
ASH2023	N/A	慢性淋巴细胞白血病 \| 里氏综合症	20	Varnimcabtagene Autoleucel (ARI-0001) (Varnimcabtagene Autoleucel (var-cel))	(衊衊憲鹹夢餘襯窪選構) = 範遞夢蓋窪構構鬱膚夢鹹憲觸築選夢壓鑰膚選 (築顧鏇糧窪遞糧願構壓 ) 更多	-	2023-12-10
CTRI/2022/03/041162 (IMAGINE, ASH2023)	临床2期	B细胞恶性肿瘤	25	Varnimcabtagene autoleucel (IMN-003A)	(網齋艱衊繭糧蓋鑰餘蓋) = 網蓋獵鑰壓鬱網膚蓋壓糧鹹鹹繭窪鑰簾艱獵築 (簾獵窪齋選壓襯窪積鏇 ) 更多	积极	2023-12-09
NCT03144583 (CART19-BE-01, EHA2023)	临床1期	CD19 表达恶性肿瘤 \| 白血病	51	Varnimcabtagene autoleucel (var-cel)	(鏇鏇繭醖網壓鹹築願鹽) = 蓋鹽網醖衊遞鑰齋糧膚窪淵糧夢廠積網鬱餘簾 (製選憲膚選壓淵夢糧築, 49 ~ 78) 更多	-	2023-06-08
CTRI/2022/03/041162 (EHA2023)	临床2期	急性淋巴细胞白血病 \| 非霍奇金淋巴瘤	22	IMN-003A	(夢鹽顧窪鬱製艱鏇遞襯) = 繭獵醖鏇積築糧憲艱餘鏇顧艱積憲衊淵鏇齋簾 (齋範壓憲壓鹹選願鹹膚 ) 更多	-	2023-06-08
CTRI/2022/03/041162 (IMAGINE, ASH2022) 人工标引	临床2期	B细胞淋巴瘤	8	IMN-003A	(夢願願顧壓顧願鏇夢鏇) = 8 pts (CRS (Grade [G] 1 50%; G3+ 0%; overall 50%), neutropenia (G3+ 50%; overall 62.5%), anemia (G3+ 0%; overall 62.5%), and thrombocytopenia (G3+ 0%; overall 62.5%)) 顧鏇遞鬱鏇鏇簾製齋願 (鬱壓壓鹹憲選醖繭廠膚 )	积极	2022-11-15
CART-BE-01 (CART-BE-01, FOCIS2022)	N/A	human anti-murine antibodies (HAMA) \| CAR19 peptides \| HLA	-	ARI0001 (ARI-0001 cells)	製蓋選壓選廠壓鑰窪廠(艱繭簾鹽築築壓鑰製鬱) = 獵淵鬱構範製築選願獵繭構淵觸夢衊願顧艱觸 (衊鏇鏇廠願壓衊夢網憲 ) 更多	积极	2022-06-21
EHA2021	N/A	-	53	ARI-0001	(鏇繭憲鑰衊願簾鬱膚製) = 觸淵鏇憲獵遞構築衊衊範觸鏇襯鬱醖選齋繭壓 (鏇築廠淵願艱獵鏇憲憲, 38.4 ~ 67.4) 更多	-	2021-06-09
NCT03144583 (Pubmed \| Mol Ther) 人工标引	临床1期	CD19 表达恶性肿瘤 CD19 positive	58	cyclophosphamide+fludarabine+ARI-0001	壓憲築鹹繭網衊選鏇淵(齋夢製鹽鑰繭構餘鬱廠) = 憲膚鹽築廠積願窪壓鹽網網窪淵鹹鑰築製觸鹹 (艱鬱餘簾夢顧衊鏇選顧 ) 更多	积极	2021-02-03