Varnimcabtagene autoleucel

CD19靶向嵌合抗原受体（CAR）T细胞产品tisagenlecleucel在治疗儿童B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）方面取得的早期成功，促成了FDA历史上⾸个基因疗法的批准。随后，CAR-T细胞疗法迅速商业化，并因其显著的生存获益⽽扩展到其他适应症和更早期的疾病阶段。然而，尽管多种产品已上市⽤于治疗成⼈各种血液系统恶性肿瘤，但针对儿童恶性肿瘤的其他细胞疗法的商业开发却停滞不前。与CAR-T细胞疗法在B细胞恶性肿瘤中取得的持续疗效相比，CAR-T细胞疗法尚未在急性髓系⽩⾎病（AML）、T细胞急性淋巴细胞白血病、实体瘤和/或中枢神经系统肿瘤患者中展现出持久的疗效，这主要是由于⽣物学因素以及更⼴泛的研发和准⼊问题所致。本⽂重点介绍CAR-T细胞产品早期试验和商业化过程中取得的基础性突破，并阐述这些早期经验如何塑造了该领域。我们回顾了⽬前已获批准和正在研究的⽤于儿童和⻘少年患者的CAR-T细胞疗法，包括安全性、可及性和未来发展⽅向等关键考量因素。此外，我们还探讨了其他免疫疗法选择，以指导CAR-T细胞的最佳临床应 用 决策。尽管靶向CD19的CAR-T细胞疗法具有良好的耐受性和疗效，但仍需不断改进。⽬前的研究重点是充分利用CAR-T细胞和其他免疫疗法，以提⾼患者的⽣存率，并扩⼤其在多种疾病中的应⽤范围。靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）T细胞彻底改变了⼉童复发/难治性（R/R）B细胞急性淋巴细胞⽩⾎病（B-ALL）的治疗⼿段，提供了⼀种⾼效且耐受性良好的治疗⽅案。由于靶向CD19的CAR T细胞疗法的出现，⼉童、⻘少年和⻘年（CAYA）的R/R B-ALL患者现在更有可能获得治疗，治愈率也更⾼，⽆论是否进⾏巩固性异基因造⾎⼲细胞移植（HSCT），与以往的治疗⽅法相⽐，慢性发病率和死亡率均有所降低，从⽽提⾼了患者的⽣活质量（QOL）。事实上，与⽬前其他针对R/R B-ALL的抗原靶向疗法相⽐，单独使⽤靶向CD19的CAR T细胞疗法具有更⾼的缓解率和治愈潜力。这⼀成功令⼈充满希望，下⼀代CAR T 细胞产品有望在其他⼉童恶性肿瘤的治疗中取得类似进展。该文的撰写源于⼉科肿瘤学和细胞治疗领域的专家⼩组召开会议，旨在为⻘少年和⻘年（CAYA）免疫治疗的优先顺序制定共识策略。专家组⼀致认为，保障CD19靶向CAR-T细胞疗法的可及性⾄关重要，尤其是在⽬前仅有⼀种此类产品获批并上市⽤于⼉科的情况下。在本综述中，我们概述了CD19靶向CAR-T细胞疗法在改善既往致命的复发/难治性B细胞急性淋巴细胞⽩⾎病（R/R B-ALL）患者预后⽅⾯发挥的关键作⽤。除了回顾关键的安全考量因素外，我们还探讨了优化CAR-T细胞疗法的机会，例如扩⼤已获批的适应症，特别是对于那些能够从早期使⽤该免疫疗法中获益的患者。此外，我们还重点介绍了CAR-T细胞疗法在⾮⾎液系统恶性肿瘤治疗中的未来发展⽅向。最后，我们强调了维护和扩⼤CAR-T细胞疗法可及性的迫切需要。针对患有B细胞急性淋巴细胞白血病的CAYA患者的CD19靶向CAR T细胞疗法在治疗复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中发挥着基础性作用在 CAR T 细胞疗法出现之前，对于初次治疗⽆效的 B-ALL、多次复发的 B-ALL 或HSCT 后复发的B-ALL 的 CAYA 患者，治疗结果⾮常糟糕。在多次复发的疾病情况下（两线或两线以上既往治疗），约三分之⼆的患者在接受再诱导化疗后⽆法达到完全缓解 (CR)。此外，异基因造⾎⼲细胞移植后复发的 B-ALL 患者的历史 3 年总⽣存率 (OS) 仅为 20%。因此，这些适应症在早期临床试验中被优先考虑，以测试 CAR T 细胞，随后 CD19 靶向CAR T 细胞产品 tisagenlecleucel (tisa-cel) 获得批准（表 1；补充图1）。 适用于CAYAs的B-ALL患者批准的CAR T细胞产品列表 补充图 1 │ FDA 批准 CAR-T 细胞疗法和其他适用于 CAYA 血液系统恶性肿瘤患者的新型免疫疗法的时间表。ADC，抗体药物偶联物；B-ALL，B 细胞急性淋巴细胞白血病；CAR，嵌合抗原受体；CAYA，儿童、青少年和青年；CLL，慢性淋巴细胞白血病；FL，滤泡性淋巴瘤；HSCT，造血干细胞移植；LBCL，大 B 细胞淋巴瘤；MCL，套细胞淋巴瘤；MRD，微小残留病灶；MZL，边缘区淋巴瘤；Ph，费城染色体；scFv，单链可变区片段；SLL，小淋巴细胞淋巴瘤。 使用 tisa-cel 治疗，超过 80% 的复发/难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病(R/R B-ALL) 患者可达到完全缓解 (CR) 并伴有完全或不完全血细胞计数恢复 (CRi)，且在达到 CR 的患者中，≥95% 的患者实现了微小残留病 (MRD) 阴性。因此，这些化疗难治性疾病患者现在有机会接受一种作用机制不同的疗法，该疗法可使大多数患者获得深度缓解。此外，CAR-T 细胞疗法治疗 CAYA 的R/R B-ALL 后，其长期无病生存期 (DFS) 远超以往5 年 DFS 率 <30% 的水平，在关键性 ELIANA 试验中，tisa-cel 治疗组的 5 年无事件生存期 (EFS) 达到 42%。此外，一项纳入 700 多例 CAYA R/R B-ALL 患者的 tisa-cel 真实世界研究显示，2 年无复发生存期 (RFS) 为 50.3%。这一进展为 CAYA 人群中 R/R B-ALL 的挽救性和生存结果带来了根本性的转变；临床医生从根本上依赖于CD19 靶向 CAR T 细胞来治疗并有可能治愈这些以前无法治愈的患者。当前批准和适应症自 tisa-ce l最初获批⽤于治疗26岁以下多次复发或难治性B细胞急性淋巴细胞⽩⾎病（B-ALL）患者以来（分别于2017年8⽉和2018年8⽉获得FDA和EMA批准），该产品⾄今仍是唯⼀获批⽤于⼉童患者的CAR-T细胞疗法，包括国际上的获批。制药和监管机构在将CAR-T细胞疗法应⽤于⼉童B-ALL以外的其他疾病⽅⾯进展缓慢。相⽐之下，已有多种CAR-T细胞疗法获批⽤于治疗成⼈癌症（补充图1）。⽬前已有两种靶向CD19的CAR-T细胞产品获批⽤于治疗≥18岁的R/R B-ALL患者：brexu-cabtagene autoleucel（brexu-cel；FDA于2021年10⽉批准，EMA于2022年9⽉批准）和obecabtagene autoleucel（obe-cel；FDA于2024年11⽉批准，EMA正在审批中）。这些获批也扩⼤了CAR-T细胞疗法的应⽤范围，使其适⽤于⾸次复发患者，并为18-26岁的年轻⼈提供了tisa-cel之外的治疗选择。尽管这三种获批的⽤于治疗B-ALL的CAR-T细胞疗法（tisa-cel、brexu-cel和obe-cel）均靶向CD19，但这些产品存在显著差异（表1），且⽬前尚⽆前瞻性试验直接⽐较它们的安全性和有效性。由于brexu-cel整合了CD28衍生的共刺激结构域（而非tisa-cel和obe-cel中的4-1BB结构域），其体内功能持久性通常仅限于3-6个月，这与持续的CAR信号传导和T细胞耗竭相关。随着越来越多的数据强调CD19靶向CAR T细胞持久性在保护B-ALL青少年患者免于CD19阳性疾病复发方面的预后价值，brexu-cel作为B-ALL青少年患者的独立疗法，不太可能提供长期疾病控制。由此产生的临床实践考虑因素包括巩固性造血干细胞移植（HSCT），尤其是在未接受过HSCT的患者中，和/或使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。重要的是，尽管初步显示出疗效，但针对 R/R B-ALL 患儿和青少年患者的 I/II 期 ZUMA-4试验由于疗效-毒性平衡不佳而停止招募患者（NCT02625480）。Obe-cel 包含⼀个独特的 CD19 结合域 (CAT19)，这与 tisa-cel 和 brexu-cel 中使⽤的 FMC63 单链变体⽚段 (scFv) 不同。数据显⽰，CAT19 scFv 与 CD19 表位结合，该表位与 FMC63 结合的表位重叠，但其结合亲和力较低，且解离动力学更快。临床前模型还显⽰，使⽤ CAT19 scFv 可增加 CAR T 细胞的扩增，⽽Obe-cel 的早期临床试验数据表明，其可增强 CAR T 细胞的持久性，因此开展了⼀项针对 ≥18 岁复发/难治性 B 细胞急性淋巴细胞⽩⾎病 (R/R BALL) 患者的多中⼼ Ib/II 期全球注册试验 (FELIX) 。这项研究的结果⽀持了 FDA于 2024 年 11 ⽉批准obe-cel ⽤于治疗成⼈复发/难治性B 细胞急性淋巴细胞⽩⾎病 (R/R B-ALL)。⽬前正在美国和欧洲进⾏评估obe-cel ⽤于治疗⼉童 B细胞急性淋巴细胞⽩⾎病 (B-ALL) 或侵袭性 B 细胞⾮霍奇⾦淋巴瘤 (B-NHL) 的试验(NCT06173518)。CAR-T细胞疗法的安全注意事项CAR-T细胞诱导的炎症毒性。CAR-T细胞的炎症毒性已得到充分研究（表2）。尽管在评估CAR-T细胞疗法治疗儿童B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的早期临床试验中，严重毒性的发生率较高，但我们管理和减轻这些毒性的能力已显著提高。例如，在接受tisa-cel治疗的B-ALL患者中，分别有16%和21%报告了严重的细胞因子释放综合征（CRS），这些患者的数据来自血液和骨髓移植研究中心（CMT）和儿科真实世界CAR联盟（PARC）的注册登记。这些发生率不到关键性ELIANA试验中观察到的发生率（47%）的一半，部分原因是由于临床试验和回顾性真实世界研究的证据指导了临床实践的改变。例如，骨髓疾病负荷高与严重炎症毒性相关，这导致临床实践倾向于在疾病负荷较低且临床可行的情况下输注CAR-T细胞，无论是在早期治疗阶段还是在大肿瘤减瘤术后。此外，已证实治疗可安全有效地减轻CRS，且不会降低抗白血病疗效，因此，抗IL-6受体抗体托珠单抗（表2）的使用也更加广泛。 儿童患者中CAR T细胞特异性毒性的概述 炎症毒性相关死亡并不常⻅，在真实世界中使⽤ tisa-cel 治疗复发/难治性 B细胞急性淋巴细胞⽩⾎病 (R/R B-ALL) 的患者中，发⽣率为0.4% ~ 1%。相⽐之下，在⼉童肿瘤协作组 (COG) 的 AALL1331 试验中，采⽤四药再诱导 R3 化疗⽅案（⻓春新碱、地塞⽶松、培⻔冬酶和⽶托蒽醌）的患者中，毒性相关死亡的总体发⽣率为 5%，18岁及以上患者的发⽣率为6.5%。造⾎⼲细胞移植(HSCT) 相关死亡的累积发⽣率取决于多种因素，例如预处理⽅案和既往复发次数，最低可低⾄ 2%，但也有⽂献报道最⾼可达20%，这也凸显了CAR-T 细胞疗法的相对安全性。健康相关⽣活质量 (HRQOL) 的研究表明，在 B-ALL 的 CAYA 患者中，CAR T 细胞输注后 1 个⽉开始出现明显改善，并且在持续缓解的患者中，3 年内持续改善。考虑到传统化疗与 CAYA 患者的 B-ALL 持续存在的医疗和社会⼼理状况之间的关联，⼀次性治疗后 HRQOL 的快速改善是⼀个主要优势。长期毒性和继发性恶性肿瘤⻛险。对于接受癌症治疗的⻘少年和⻘年患者（CAYA）⽽⾔，晚期和终⾝毒性是⼀个⾄关重要的问题。与年龄匹配的对照组相⽐，传统化疗和放疗会增加B细胞急性淋巴细胞⽩⾎病（BALL）患⼉发⽣慢性健康问题、继发性恶性肿瘤、不孕和早期死亡的⻛险。CAR -T细胞疗法的持续性器官毒性较为罕⻅，⼤多数情况下，不良反应会在炎症毒性消退后迅速消失，但仍需要更多关于⻓期毒性的数据。尽管B细胞再⽣障碍的靶向脱靶毒性是预期的，并且越来越多地被⽤作功能性CAR-T细胞持久性的⽣物标志物，但⽬前尚缺乏关于免疫球蛋⽩替代疗法和感染缓解措施的循证指南。 CAR-T细胞输注后最初两周内，严重⾎细胞减少症较为常⻅，但输注后1个⽉仍有⾼达47%的患者出现⾎细胞减少，3个⽉时仍有15%的患者出现⾎细胞减少。尽管还需要进一步研究，但血细胞减少症通常可控，不会造成长期或严重的临床后遗症，长期输血依赖的情况也很少见。诸如ALL-Hematotox和CytoR风险评分等血细胞减少症风险评分可能有助于未来开展研究，评估高危患者的缓解措施。在⻘少年及⻘年（CAYA）患者中，CAR-T细胞疗法后发⽣继发性恶性肿瘤的情况较为罕⻅。⼀项纳⼊420例接受研究性或商业化CD19靶向CAR-T细胞产品的CAYA患者的多中⼼分析显⽰，5年内继发性恶性肿瘤的累积发⽣率为1.5%。值得注意的是， 7例发⽣继发性恶性肿瘤的患者中有6例曾接受过造⾎⼲细胞移植（HSCT）和放射治疗，⽽这些治疗已知会增加致癌⻛险，这凸显了在接受过⼤量预处理的患者中确定继发性恶性肿瘤发⽣原因的挑战。另⼀项荟萃分析发现，CAR-T细胞疗法前接受的治疗线数与继发性恶性肿瘤⻛险相关，这引发了⼈们的思考：早期使⽤CART细胞疗法是否可以降低总体⻛险。关于与CAR-T细胞基因修饰直接相关的T细胞恶性肿瘤潜在⻛险，致癌性插⼊整合事件较为罕⻅。⼀项针对CAYA⼈群CAR-T细胞相关T细胞恶性肿瘤⻛险的回顾性研究发现，在3,528例独⽴输注中仅发现1例T细胞恶性肿瘤（0.02%），且未发现与插⼊突变相关的病例。另⼀项研究在3,066例CAR-T细胞受体中发现1例继发性T细胞恶性肿瘤（0.03%），该病例与CAR构建体整合到抑癌基因PLAAT4中有关。总体⽽⾔，针对⻘少年和⻘年（CAYA）B细胞急性淋巴细胞⽩⾎病（B-ALL）患者的CD19靶向CAR-T细胞疗法耐受性良好，严重急性毒性发⽣率不断下降，毒性相关死亡率、远期毒性和继发性恶性肿瘤发⽣率均较低，且患者⽣活质量（HRQOL）较⾼，尤其与造⾎⼲细胞移植（HSCT）相⽐。这种在CAYA患者中的安全性⽀持将CAR-T细胞疗法的适应症扩展⾄更早的B-ALL治疗、其他恶性肿瘤以及⾮恶性疾病。影响CAR-T细胞疗法疗效的临床因素鉴于CAR-T细胞与标准化疗的作⽤机制截然不同，先前针对复发/难治性B细胞急性淋巴细胞⽩⾎病（R/R B-ALL）⻘少年和⻘年患者（CAYA）建⽴的成熟⻛险分层系统（例如，细胞遗传学、复发时间以及复发次数和部位的综合评估）并不适用于CAR-T细胞治疗。尽管如此，许多因素仍会影响CAR-T细胞的毒性和疗效。白血病生物学。尽管⽬前针对B细胞急性淋巴细胞⽩⾎病（B-ALL）的明确细胞遗传学⻛险分层系统并不能预测CD19靶向CAR-T细胞治疗的疗效，但某些细胞遗传学或分⼦学发现可能有助于指导CAR-T细胞治疗策略。例如，KMT2A 重排是CD19靶向CAR-T细胞治疗后谱系转换疾病复发的主要输注前细胞遗传学异常（多因素HR 32.35，95% CI 8.74-119.71）。然⽽，重要的是，⼤多数KMT2A 重排的B-ALL或婴⼉B-ALL患者（⾼达80%的病例由KMT2A重排驱动）不会发⽣谱系转换，因此CAR-T细胞治疗仍应考虑⽤于此类患者。此外，初步数据显⽰，TP53 突变型 B-ALL 患者在接受 tisa-cel 治疗后复发⻛险增加，因此可能需要使⽤tisa-cel 的替代疗法或在 tisa-cel 治疗后采取巩固策略。同样，对于BCR-ABL1重排（即费城染⾊体阳性(Ph+ ) B-ALL）患者，尤其是接受持久性较差的CAR-T细胞产品（如brexu-cel）治疗的患者，可能需要使⽤ABL1TK I进⾏巩固或维持治疗。然⽽，鉴于临床前数据表明达沙替尼可能阻断CAR-T细胞信号传导，从⽽降低疗效，因此有必要进⼀步研究在CAR-T细胞持久治疗背景下使⽤TKI的疗效。尽管数据也表明该药物可以暂时抑制信号传导，从⽽减轻CAR-T细胞耗竭，进⽽增强其持久性和疗效。对于化疗耐药患者（例如，具有不利细胞遗传学特征，如低⼆倍体和TCF3-HLF重排），鉴于此类患者中观察到较⾼的CR/CRi率，因此有必要考虑CAR-T细胞治疗。探索免疫疗法耐药机制的努力将为CAR T 细胞反应特有的因素和预测因⼦提供⻅解。既往治疗和复发时间。与基于化疗的挽救性治疗相⽐，针对CD19的CAR-T细胞疗法在原发性难治性、⾸次复发和多次复发的B细胞急性淋巴细胞⽩⾎病（B-ALL）患者中似乎同样有效；然⽽，在接受过多种既往治疗后，总⽣存期（OS）较短。既往造⾎⼲细胞移植（HSCT）并不会导致更差的预后，但HSCT后6个⽉内疾病复发的患者使⽤tisa-cel治疗的疗效较差。疾病负担。CAR-T细胞输注前较⾼的疾病负担与B细胞急性淋巴细胞⽩⾎病（B-ALL）⻘少年和⻘年患者的不良反应、⽣存期缩短和毒性增加相关。ELIANA 研究的入组标准包括：筛选时骨髓原始细胞≥5%，入组患者的基线骨髓原始细胞百分比中位数为74%。然而，商业化后，CD19靶向CAR-T细胞疗法常用于骨髓原始细胞<5%的患者，包括输注时未检测到B-ALL的患者。这种转变导致真实世界中报告的毒性发生率和严重程度较早期临床试验中观察到的有所降低。回顾性分析表明，较高的基线B-ALL负荷也可能与CD19靶向CAR-T细胞疗法后CD19阴性复发风险增加相关。髓外疾病。与基于抗体的免疫疗法不同，CAR-T细胞可以穿过⾎脑屏障（BBB），有效控制中枢神经系统（CNS）中的B-ALL，⽽中枢神经系统是B-ALL复发的主要部位。临床试验和真实世界研究的数据表明，在伴有中枢神经系统受累的复发/难治性B-ALL⻘少年和⻘年（CAYA）患者中，靶向CD19的CAR-T细胞在中枢神经系统和⻣髓中具有相似的疗效，且⽆过度的中枢神经系统毒性。然⽽，从成⼈B-NHL研究的证据推断，包含CD28衍⽣共刺激结构域的CAR构建体可能⽐包含4-1BB结构域的CAR构建体对髓外疾病更有效。来⾃ CAYA 队列的中枢神经系统疾病患者的新兴数据也⽀持这⼀信号，表明 CD28 共刺激的 CAR 构建体可能更有效，尽管毒性更⼤。中枢神经系统和⾮中枢神经系统髓外疾病中报告的反应和复发率的差异需要进⼀步研究，以确定CD19 靶向 CAR T 细胞在这些患者亚群中的最佳作⽤。桥接治疗。桥接治疗的⽬标是在⾎细胞分离术和后续CAR-T细胞输注之间进⾏，⽬的是在不引起不良反应的前提下减轻疾病负担，从⽽确保CAR-T细胞治疗能够及时进⾏。桥接治疗策略取决于既往⽤药情况、疾病负担和⽣物学特征、患者特异性毒性反应以及CAR-T细胞输注前所需的药物清除期。⽬前尚未确定最佳桥接治疗策略，但⼀项回顾性分析的数据表明，与单次桥接治疗相⽐，两次或多次桥接治疗会增加感染⻛险并降低总⽣存期（OS）。CD19 ×CD3双特异性T细胞衔接器blinatumomab和CD22靶向抗体药物偶联物inotuzumab ozogamicin在复发/难治性B细胞急性淋巴细胞⽩⾎病（R/R B-ALL）的⻘少年和⻘年患者（CAYA）中均具有良好的安全性。然⽽，在进⾏CD19靶向CAR-T细胞治疗前使⽤CD19靶向或CD22靶向桥接疗法仍存在争议，原因在于⼈们担⼼累积的抗原压力可能促进CD19阴性克隆的选择，以及这些药物在⽣理性和恶性B细胞区室中诱导的深度B细胞再⽣障碍可能不⾜以⽀持⾜够的抗原驱动型CAR-T细胞扩增和持久性。⼀项对162例接受过⼤量预处理的B细胞急性淋巴细胞⽩⾎病（B-ALL）CAR-T细胞治疗患者的分析发现，这些患者存在⾼⽔平的预存B细胞再⽣障碍（⾼达70.4%），但并⾮所有病例都归因于既往的CD19靶向或CD22靶向治疗。因此，有必要开展进⼀步研究，以确定CAR-T细胞输注前最佳的基线CD19抗原负荷和桥接治疗⽅案。⼀项纳⼊ 420 例复发/难治性 B 细胞急性淋巴细胞⽩⾎病 (R/R B-ALL) 患者的回顾性研究发现，对既往 blinatumomab 治疗⽆反应，⽽⾮既往blinatumomab暴露史，与CD19 靶向 CAR-T 细胞治疗后较差的⽆事件⽣存期 (EFS)、⽆复发⽣存期 (RFS) 和总⽣存期 (OS) 相关。该研究提⽰，⽆反应可能代表 T 细胞功能障碍或⽩⾎病⽣物学本⾝对 T 细胞介导的细胞毒性和/或 CD19 靶向治疗具有固有耐药性。其他针对复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）青少年及青年（CAYA）患者CD19靶向CAR-T细胞治疗结果的回顾性分析也显示，在blinatumomab治疗无效和/或既往接受过更多线治疗后，CD19阴性复发率增加。随着III期临床试验数据支持blinatumomab作为一线治疗用于儿童B-ALL，其作为桥接治疗的效用可能会降低。一项针对既往接受过inotuzumab ozogamicin治疗的复发/难治性B-ALL青少年及青年（CAYA）患者的CAR-T细胞治疗结果的回顾性分析发现，在血细胞分离术前（n=12）或作为桥接治疗（n=27）接受inotuzumab ozogamicin治疗的1年无事件生存率（EFS）和总生存率（OS）分别为53.3%和77.8%，与已发表的未接受inotuzumab ozogamicin治疗人群的结果相似。淋巴清除化疗预处理。淋巴清除预处理化疗已被证实是CAR-T 细胞疗法疗效的关键因素。淋巴清除诱导的淋巴细胞减少可促进IL-15 和 IL-21 ⽀持的稳态 T 细胞扩增，并形成⼀个竞争性较低的环境，从⽽有利于过继转移的 T 细胞植⼊。特别是，数据表明，增加或优化环磷酰胺和/或氟达拉滨的暴露量可改善 CAR-T 细胞疗法的疗效。然⽽，必须权衡剂量与罕⻅的氟达拉滨相关神经毒性⻛险。因此，⽬前正在开展针对 B 细胞急性淋巴细胞⽩⾎病 (B-ALL) ⻘少年及⻘年 (CAYA) 患者的⼲预性研究，采⽤基于药代动力学指导的氟达拉滨剂量⽅案进⾏淋巴清除（例如 InFLUence 试验；ClinicalTrial.gov 注册号尚未公布）。B细胞急性淋巴细胞白血病中抗原靶向或替代细胞疗法的演变格局随着 CAR-T 细胞疗法的获批，多种新型疗法也对 B 细胞急性淋巴细胞⽩⾎病 (B-ALL)的治疗模式产⽣了类似的影响（补充图 1）。鉴于靶向 CD19 的 CAR-T 细胞疗法在该治疗领域中的作⽤不断演变，本⽂将探讨与替代治疗⽅案相关的关键考量因素。这些考量⾄关重要，因为治疗⽅案的选择和顺序取决于多种因素，包括药物的可及性和/或可获得性、抗原表达、疾病负荷以及既往毒性。在复发/难治性 B-ALL 的治疗中，blinatumomab 和 inotuzumab ozogamicin 主要⽤作造⾎⼲细胞移植(HSCT) 前的过渡治疗，⽽部分接受靶向 CD19 的 CAR-T 细胞治疗的患者可以避免 HSCT 。贝林妥欧单抗（百利妥注射剂）贝林妥欧单抗（Blinatumomab）⽬前已获批⽤于治疗⼉童和成⼈复发/难治性B细胞急性淋巴细胞⽩⾎病（R/R B-ALL），并在⻘少年和⻘年（CAYA）R/R疾病的早期临床试验中证实了其疗效，结果显⽰完全缓解（CR）/伴不完全⾎⼩板浸润的完全缓解（CRi）率在39%⾄59%之间。来⾃COG-AALL的随机III期临床试验数据表明，对于中危和⾼危B-ALL⾸次复发的CAYA患者， blinatumomab作为再诱导后巩固治疗⽅案优于化疗，从⽽改变了该⼈群的标准治疗⽅案。值得注意的是，接受blinatumomab治疗后进⾏巩固性造⾎⼲细胞移植（HSCT）的R/R B-ALL⼉童患者也取得了良好的疗效。 Blinatumomab也被批准⽤于处于第⼀次或第⼆次⾎液学缓解期且仅有 MRD 的⼉童和成⼈患者，因为对于疾病负担低的患者，该药物具有较⾼的疗效和耐受性。在初诊B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的治疗中，在初始诱导和强化化疗后巩固使用blinatumomab，与单纯化疗巩固治疗相比，在纳入30-70岁患者的III期E1910试验中，总生存期（OS）显著改善。同样，在III期COG-AALL1731试验中，对于初诊标准风险B-ALL患儿（复发风险为平均或高），在初始多药联合化疗方案中加入两个非序贯的blinatumomab疗程，也证实了无病生存期（DFS）的改善，最终促成了该药物的获批，并将其作为新的标准治疗方案纳入一线治疗（适用于≥1岁的患者）。同样，在婴儿B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的一线Interfant-06化疗方案中加入blinatumomab，可提高2年无病生存率（DFS）（82%，而历史对照组中仅接受化疗的患者为49%，来自最初的Interfant-06试验）。鉴于这些关键性的变化，大多数患有B-ALL的青少年和青年（CAYA）患者在成为CAR-T细胞疗法的候选者之前，很快就会接触到blinatumomab。因此，blinatumomab暴露对后续CAR-T细胞疗法疗效的影响是未来研究的重要方向，并强调了在不断发展的治疗标准背景下解读CAR-T细胞疗效数据的必要性。我们预期，早期使用 blinatumomab 可降低总体复发率，但需要开展当代研究来确定该药物对复发时 CD19 下调的相对发生率以及髓外复发（中枢神经系统和/或非中枢神经系统）的影响，后者是 CAR-T 细胞疗法可能应对新挑战的领域。事实上，blinatumomab 的疗效受限于其血脑屏障穿透性差，因此需要额外的鞘内治疗才能有效控制和预防中枢神经系统疾病；对于活动性中枢神经系统疾病患者，单药治疗并非最佳选择。同样，尽管有报道称 blinatumomab 对治疗非中枢神经系统髓外疾病有效，但既往有非中枢神经系统髓外疾病史预示着对 blinatumomab 的反应较差。值得注意的是，blinatumomab 已证实对成人 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (B-NHL) 的髓外病变有效，且其使用剂量高于获批用于 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL) 的剂量，这凸显了其可能对髓外病变具有渗透性。对于已接受 blinatumomab 一线治疗的患者，再次使用该药治疗的疗效是另一个值得进一步研究的方面。疾病负荷对缓解率和毒性特征的影响⼀直是理解blinatumomab最佳应⽤的关键所在。与CAR-T细胞疗法类似，较⾼的疾病负荷与接受blinatumomab治疗的患者发⽣细胞因⼦释放综合征（CRS）的⻛险增加和缓解率降低相关。与CAR-T细胞疗法不同的是，blinatumomab具有可随时购买的重要优势，并且在出现严重毒性反应时可以迅速停⽌治疗。此外，虽然blinatumomab可以在⻔诊给药，但它需要持续输注，通常以28天为⼀个疗程，这会带来⼀些后勤⽅⾯的障碍，特别是对于年轻患者和居住地距离治疗中⼼较远的患者。皮下制剂和更短的治疗间隔正在成人患者的试验中进行探索。奥加伊妥珠单抗奥加伊妥珠单抗（inotuzumab ozogamicin）由靶向CD22的抗体与DNA损伤剂卡利奇霉素衍生物有效载荷偶联而成，已获准用于治疗复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）的儿童和成人患者。在CAYA（青少年、青年和青少年）患者中，伊诺妥珠单抗的诱导缓解率在58.3%至81.5%之间，微小残留病灶（MRD）阴性缓解率较高，与布贝林妥欧单抗（blinatumomab）和tisa-cel的疗效相当。与布贝林妥欧单抗类似，奥加伊妥珠单抗缺乏中枢神经系统穿透性，限制了其直接治疗中枢神经系统疾病的能力，并且，尽管数据有限，但其在治疗非中枢神经系统髓外疾病方面似乎也具有一定的疗效。奥加伊妥珠单抗的疗效取决于 CD22 的表达水平，低 CD22位点密度和部分 CD22 表达均可作为预测疗效不佳的生物标志物。与依赖完整宿主免疫系统的 CD19 靶向 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL) 免疫疗法不同，奥加伊妥珠单抗的疗效和毒性似乎不受疾病负担的影响。这一特性使得奥加伊妥珠单抗可以与其他细胞减灭疗法联合使用，但必须权衡疗效和毒性风险。使⽤奥加伊妥珠单抗的⼀个重要问题是其可能导致肝窦阻塞综合征（SOS），也称为肝静脉闭塞病（VOD），尤其是在接受后续造⾎⼲细胞移植（HSCT）的患者中⻛险更⾼（发⽣率约为25-30%）。因此，对于有肝病史和/或需要巩固性HSCT的患者，奥加伊妥珠单抗通常会被降低优先级或避免使⽤。⽬前正在探索⼀些潜在的降低SOS⻛险的策略，例如限制奥加伊妥珠单抗的累积暴露量、延⻓奥加伊妥珠单抗给药与HSCT预处理开始之间的时间间隔、采⽤替代预处理⽅案、预防性使⽤熊去氧胆酸和/或预防性使⽤地夫罗肽，但仍需进⼀步研究。造血干细胞移植对于某些复发/难治性B细胞急性淋巴细胞⽩⾎病（R/R B-ALL）患者，巩固性造⾎⼲细胞移植（HSCT）即使不联合CAR-T细胞疗法，仍然是常⻅的治疗⽅法。在接受HSCT且⼆代测序（NGS）微⼩残留病灶（MRD）阴性的⾸次或第⼆次完全缓解（CR）患者中，⽆事件⽣存率（EFS）接近80-85%。⽬前的研究正在探索在该患者群体中省略全⾝照射以最⼤程度地降低毒性（NCT03509961）。研究⼈员正在对接受造⾎⼲细胞移植（HSCT）后复发⻛险⾼的患者进⾏维持性blinatumomab治疗的试验，这些⾼复发⻛险的判定标准包括：第⼆次完全缓解（CR）或之后接受HSCT、原发性诱导治疗失败、HSCT前后可检测到微⼩残留病灶（MRD）和/或⾼危细胞遗传学异常。接受CAR-T细胞治疗后进⾏HSCT的患者，尤其是既往未接受过HSCT且达到MRD阴性缓解的患者，具有较⾼的持久缓解率。与CAR -T细胞治疗类似，使⽤blinatumomab或inotuzumab ozogamicin也能实现MRD阴性缓解。因此， Blinatumomab、inotuzumab ozogamicin和 CD19 靶向 CAR T 细胞均可⽤作R/R B-ALL 患者 HSCT 前的桥接药物，但需注意的是，使⽤ blinatumomab 和 inotuzumabozogamicin 治疗髓外疾病时疗效降低，并且存在独特的毒性⻛险，主要是 SOS/VOD，如上所述。尽管接受免疫治疗的复发/难治性B细胞急性淋巴细胞⽩⾎病（R/R B-ALL）患者在造⾎⼲细胞移植（HSCT）后的预后令⼈⿎舞，但HSCT相关的短期和⻓期毒性仍然是主要问题。靶向CD19的CAR-T细胞疗法提供了⼀种替代⽅法，部分患者仅使⽤CAR-T细胞即可治愈。相⽐之下，虽然blinatumomab和inotuzumab ozogamicin在诱导深度缓解⽅⾯⾮常有效，但作为单药治疗不⾜以治愈；多项研究正在将这些药物与其他细胞减灭疗法联合或序贯使⽤，以期在⽆需巩固性HSCT的情况下实现持久缓解。现有数据显示，接受 CD19 靶向 CAR-T 细胞治疗的复发/难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病(R/R B-ALL) 患者中，无需额外治疗即可治愈的比例不足 50%。目前正在研究下一代产品和联合治疗策略以改善疗效。例如，旨在解决肿瘤异质性和抗原丢失问题的多特异性 CAR-T 细胞疗法的临床开发正在进行中。一项系统性研究也在进行中，该研究通过连续监测 CAR-T 细胞的持久性（通过 B 细胞恢复）以及频繁的 NGS 检测来评估疾病复发情况，旨在识别可能从巩固性造血干细胞移植 (HSCT) 中获益的患者，同时避免那些仅使用 CAR-T 细胞治疗即可获得持久缓解的患者接受 HSCT（NCT05621291）。免疫疗法的排序算法指南，以及用于预先预测抗原阳性和抗原阴性复发并确定需要巩固性造血干细胞移植患者的预后指标，对于优化生存结果和减少毒性至关重要，目前正在开发中（包括NCT05621291和NCT05865301）。CAR-T细胞疗法在儿科肿瘤学中的潜在新适应症扩大CD19靶向CAR-T细胞疗法在患有B细胞急性淋巴细胞白血病的CAYA患者中的适应症针对⻘少年及⻘年（CAYA）B细胞急性淋巴细胞⽩⾎病（B-ALL）患者的治疗进展呈渐进式发展，从复发/难治性疾病阶段逐步过渡到⾸次复发，最终发展到⼀线治疗。然⽽，CD19靶向CAR-T细胞疗法的进展明显滞后。⽬前，仅采用化疗作为⼀线治疗方案，CAYA B-ALL患者的5年总⽣存率（OS）超过90% ，优于复发/难治性B-ALL患者接受CAR-T细胞治疗后的⻓期⽣存结果。这引发了⼈们的担忧：⽬前可⽤的CAR-T细胞产品可能⽆法在所有CAYA B-ALL患者中实现最佳⽣存率。然⽽，新出现的证据显⽰，部分患者仅接受化疗的⽣存结果明显较差，这提⽰应探索CAR-T细胞疗法作为⼀线治疗⽅案，并可能扩⼤其适应症范围（表3）。 非CAR-T细胞和CD19靶向CAR-T细胞治疗在B-ALL患者中的结果及高风险特征 ⼉童急性淋巴细胞⽩⾎病（ALL）的治疗通常包括2-3年的多药联合化疗，部分患者还会接受放疗和造⾎⼲细胞移植（HSCT）。这些治疗⽅案会带来巨⼤的经济、社会和毒性负担，在美国，治疗费⽤中位数接近40万美元（不包括HSCT）。相⽐之下，CAR-T细胞疗法只需进⾏短期的淋巴细胞清除化疗，然后进⾏单细胞输注，⼤多数毒性反应会在1个⽉内消退。虽然如前所述，CAR-T细胞疗法仍可能存在持续的⾎细胞减少、低丙种球蛋⽩⾎症和感染⻛险，但与⽬前的标准治疗相⽐，CAR-T细胞疗法后的患者⽣活质量（HRQOL）通常⾮常出⾊。尽管⽬前CAR-T细胞产品的价格较⾼（例如tisa-cel的价格为47.5万美元），但考虑到其临床获益，每质量调整⽣命年的成本就更容易接受了。系统性的⽣活质量和远期毒性评估对于研究在早期治疗阶段应⽤CAR-T细胞的整体卫⽣经济学影响⾄关重要。全球范围内正在开发更经济的CAR-T细胞给药途径。在印度，两种获得许可的CAR-T细胞产品（varnimcabtagene autoleucel和actalycabtagene autoleucel）已上市，价格均⼤幅降低，约为5万⾄6万美元。在西班⽛，学术产品ARI-0001通过医院豁免计划提供，价格低于9万欧元。值得注意的是，ARI-0001的报销⽔平是基于⽣产成本⽽⾮市场承受能力确定的。这些例⼦展⽰了降低CAR-T细胞成本并提⾼其可及性的可⾏途径。制造技术的进步、未来专利的到期以及市场规模的扩⼤，预计也将降低商业CAR T 细胞产品的成本，并最终降低未来⼗年医疗保健系统的成本。基于⽬前的经验，我们假设早期将CAR-T细胞整合到B细胞急性淋巴细胞⽩⾎病（B-ALL）治疗中，可以通过减少既往化疗和/或放疗暴露，缩短治疗时间，减轻⻓期毒性，并提⾼⾃体CAR-T细胞的活性。前瞻性研究对于了解CAR-T细胞在此治疗中的作⽤⾄关重要。尽管初始成本较⾼，但CAR-T细胞疗法疗程短，且可能减少远期不良反应，从⻓远来看，这或许能够减轻患者的总体经济和社会负担；然而，对于病情较轻的患者，其疗效仍未得到证实。目前正在进行 II 期 CASSIOPEIA 试验（COG AALL1721；NCT03876769），该试验旨在评估tisa-cel 在高危 B 细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL) 患者中的疗效。高危 B-ALL 定义为在化疗3 个月后（即首次巩固治疗结束时）通过流式细胞术检测到持续存在的微小残留病 (MRD)，这类患者的 5 年无病生存期 (DFS) <40%。尽管 CAR-T 细胞疗法目前尚不适用于所有 B-ALL 患者的一线治疗，但强烈建议扩大检测范围，并为特定高危人群提供更多治疗机会。⾸次复发的B-ALL患者。早期B-ALL复发定义为诊断后36个⽉内（或完成⼀线治疗后6个⽉内）复发，尽管接受强化化疗和后续造⾎⼲细胞移植（HSCT），预后仍然很差。强化化疗通常⽆法使这类患者达到微⼩残留病灶（MRD）阴性缓解，且毒性较⼤。最终，仅有不到⼀半的⻘少年及⻘年B-ALL患者能够从⾸次复发中存活，据报道，⾼危⾸次复发患者的10年⽆事件⽣存率（EFS）低⾄25%。尽管在再诱导化疗后加⽤blinatumomab可改善预后，但该药对⾼疾病负荷患者的疗效较差；因此，在blinatumomab巩固治疗前，通常需要先进⾏化疗以降低肿瘤负荷。然⽽，由于复发患者再诱导化疗的毒性，部分患者⽆法接受blinatumomab治疗。在针对⻘少年和⻘年（CAYA）B细胞急性淋巴细胞⽩⾎病（B-ALL）患者的关键性ELIANA试验中，tisa-cel的⼊组标准仅限于难治性疾病、第⼆次或更晚的⻣髓复发，或造⾎⼲细胞移植（HSCT）后任何复发的患者。最终，FDA批准tisa-cel⽤于治疗多次复发和/或难治性疾病，但未纳⼊⾸次复发，因此， HSCT后⾸次复发⻛险极⾼的患者⽆法接受该药治疗。因此，⽬前⾼危⾸次复发患者往往⽆法获得CAR-T细胞治疗，只能接受⻓期、⾼强度且毒性较⼤的化疗⽅案。该领域的⼀个关键优先事项是扩⼤CAR-T细胞疗法的适应症范围，使其涵盖⼉童B细胞急性淋巴细胞⽩⾎病（B-ALL）患者的⾸次复发。真实世界证据表明，在⾸次复发时采⽤靶向CD19的CAR-T细胞疗法可显著提⾼⽣存率，tisa-cel ⽅案的1年⽆事件⽣存率（EFS）达到49%，优于既往⾼危⾸次复发队列的研究结果（表3）。严格设计的临床试验，测试 CAR T 细胞，并制定明确的 FDA 批准路径，⽤于治疗⾸次B-ALL 复发，对于确认该疗法在该领域具有优越疗效并相应地扩⼤适应症⾄关重要。中枢神经系统复发。B细胞急性淋巴细胞⽩⾎病（B-ALL）中枢神经系统复发的标准治疗⽅法包括颅脑放疗和鞘内化疗，但这些疗法对⼉童患者发育中的⼤脑具有⾼度毒性。CAR-T细胞可以穿过⾎脑屏障，有效控制中枢神经系统（B-ALL复发的主要部位）的⽩⾎病。因此，CAR-T细胞疗法有望减轻或减少颅脑放疗和/或针对中枢神经系统的强化⾼剂量甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷治疗的需求，从⽽降低神经系统和认知毒性。如前所述， CAR-T细胞产品特异性差异，特别是CD28与4-1BB共刺激的差异，可能会影响中枢神经系统疗效。因此，有必要开展前瞻性研究，以确定CAR-T细胞是否可以替代⽬前治疗中枢神经系统复发的疗法。婴儿急性淋巴细胞白血病 (B-ALL)。1 岁以下确诊为 B-ALL 的患者通常病情进展迅速，主要由KMT2A 基因重排驱动。这类患者需要接受强化化疗；然而，此类治疗的耐受性有限，感染率和死亡率较高。婴儿 B-ALL 复发通常发生在早期，复发婴儿的生存率仍然很低，只有约 20% 的患者能存活超过 5 年。最初人们担心，对于这些非常年幼、体重很低的患者，白细胞分离术和 CAR-T 细胞制备的可行性，但一些令人鼓舞的数据缓解了这些担忧。一项针对144 名 ≤3 岁患者的 146 个 tisa-cel 质量控制批次的大型全球研究表明，94% (146 个批次中的 137 个批次)的制备成功，证明了该方法在这一特殊人群中的可行性。后续研究发现，CD19靶向CAR-T细胞疗法在复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）患儿中取得了令人鼓舞的临床疗效，1年无事件生存率（EFS）和无病生存率（DFS）分别为69%和75%。细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等毒性反应通常为低级别，感染相关死亡罕见（发生率<6%）。这些令人瞩目的结果凸显了扩大CAR-T细胞疗法在一线治疗中应用的重要性，为这一脆弱人群提供了一种高效且耐受性良好的传统疗法替代方案。最近将 blinatumomab 纳入婴儿 ALL 的一线治疗方案是否能提高长期生存率并最终提高治愈率，尤其是在具有高危特征的患者（KMT2A 重排疾病、诊断时年龄<6 个月、初始白细胞计数 ≥300 × 10^9/L 或对泼尼松反应差）中，还有待观察。唐⽒综合征合并急性淋巴细胞⽩⾎病（DS-ALL）。患有唐⽒综合征和B细胞急性淋巴细胞⽩⾎病（DS-ALL）的⻘少年及⻘年患者（CAYA）在耐受化疗和造⾎⼲细胞移植（HSCT）⽅⾯⾯临巨⼤挑战，且疾病复发后的预后尤其差。相⽐之下，靶向CD19的CAR-T细胞疗法在该⼈群中展现出与其他B细胞急性淋巴细胞⽩⾎病CAYA队列相当的疗效和安全性，有望改善DS-ALL的预后。例如，⼀项对16例复发性DS-ALLCAYA患者的回顾性分析显⽰，tisa-cel治疗的完全缓解/伴⾎⼩板减少完全缓解率（CR/CRi）为88%，3年⽆事件⽣存率（EFS）为38%，且耐受性良好（尽管分别有44%、13%和44%的患者出现严重的细胞因⼦释放综合征（CRS）、神经系统毒性和⾎细胞减少症）。因此，CAR T 细胞疗法可能在提⾼R/R 疾病的⽣存率和减轻毒性⽅⾯发挥重要作⽤，并且可能在未来在DS-ALL 的⼀线治疗中发挥作⽤。造血干细胞移植后复发。基于回顾性真实世界分析，另⼀类接受 CAR-T 细胞治疗效果不佳的患者群体是接受 CAR-T 细胞治疗后 6 个⽉内发⽣ B 细胞急性淋巴细胞⽩⾎病 (B-ALL) 复发的患者。这种疗效有限可能是由于近期接受的免疫抑制治疗、移植物抗宿主病 (GVHD)或 T 细胞重建受损导致CAR-T 细胞活性降低所致。供体来源的异体 CAR T 细胞为⽬前的⾃体产品提供了⼀种有前景的替代⽅案，利⽤了抗原特异性和移植物抗⽩⾎病效应。然⽽，缺乏获得许可的异体 CAR T 细胞产品以及此类药物（特别是来⾃第三⽅供体的药物）的前瞻性试验，仍然是 CAYA ⼈群临床应⽤的⼀⼤障碍。CAR-T细胞在其他儿童恶性肿瘤中的未来作用尽管CAR-T细胞疗法可能对多种癌症产⽣临床疗效，但⼉童恶性肿瘤本⾝就较为罕⻅，导致⼈们对实验性疗法的商业化热情不⾼，因为潜在市场规模有限。尽管针对其他⼀系列⼉童恶性肿瘤的CAR-T细胞疗法已开展了⼤量的早期临床试验，并显⽰出疗效的早期迹象（表4；补充图2），但迄今为⽌，B细胞急性淋巴细胞⽩⾎病（ B-ALL）仍然是唯⼀获批的⼉童适应症。 针对患癌症的CAYAs患者，CAR T细胞疗法正在开发中，超越B-ALL 补充图 2 │ 针对儿童、青少年和青年癌症患者的 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL) 以外的在研 CAR-T 细胞产品概述。a，已报道的临床试验中接受在研嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞产品治疗的患者疾病分布情况（见正文表 4），适应症为 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL)。b，迄今为止已报道的接受在研 CAR-T 细胞产品治疗除 B-ALL 以外的适应症的患者人数，按 CAR 靶抗原分层。ALCL，间变性大细胞淋巴瘤；AML，急性髓系白血病；CAYA，儿童、青少年和青年；CNS，中枢神经系统；HCC，肝细胞癌；HL，霍奇金淋巴瘤；MDS，骨髓增生异常综合征；NBL，神经母细胞瘤；NHL，非霍奇金淋巴瘤；T-ALL，T 细胞急性淋巴细胞白血病。 B细胞非霍奇金淋巴瘤。CAR-T细胞疗法在复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者中显示出显著疗效，可获得高缓解率和持久缓解，并优于自体造血干细胞移植（HSCT）。在高危成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）儿童患者中，在标准一线化疗方案中加入利妥昔单抗可获得极佳的无事件生存期（EFS）（3年EFS为93.9%）；因此，可能需要CAR-T细胞疗法的复发/难治性疾病患者发生率较低。正在进行的 II 期 BIANCA 试验的初步数据显示，tisa-cel 在 28 名患有复发/难治性 CD19+ DLBCL 或 Burkitt 淋巴瘤的青少年及青年 (CAYA) 中，总缓解率 (ORR) 为 32.1%，完全缓解率 (CR) 为7%（后者 ORR 较低：20% 对比 46%）。一项纳入患有复发/难治性 B细胞非霍奇金淋巴瘤 (B-NHL) 的青少年及青年的brexu-cel I/II 期试验也在进行中 (ZUMA-4; NCT02625480)。值得注意的是，EMA 已豁免 CD19 靶向CAR-T 细胞产品 axicabtagene ciloleucel 的儿科开发要求。一项针对CD19/CD20/CD22靶向CAR-T细胞疗法序贯治疗的试验是迄今为止已发表的规模最大的CAR-T细胞治疗儿童淋巴瘤研究。该试验纳入了23名复发/难治性伯基特淋巴瘤患儿，在最后一次细胞输注后3个月内，91.3%（23例中的21例）达到完全缓解（CR），截至数据截止时，78.3%（23例中的18例）仍处于CR状态。回顾性真实世界研究显示，在复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的青少年及青年（CAYA）患者中，tisa-cel具有良好的耐受性和疗效，客观缓解率（ORR）为77%，完全缓解率（CR）为54%。尽管tisa-cel尚未获批用于治疗成熟B细胞淋巴瘤，但在一个成功接受tisa-cel治疗的有限患者队列（n=13）中，该药物仍显示出良好的耐受性和疗效，客观缓解率（ORR）为77%，完全缓解率（CR）为54%。在儿童B细胞非霍奇金淋巴瘤领域，尤其是在新型抗体疗法和复发/难治性疾病发生率极低的情况下，进一步的研究对于将CAR-T细胞疗法引入该领域，使其成为该群体的可行治疗选择至关重要。除了单抗原和自体CD19特异性CAR-T细胞疗法外，CD22在B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中广泛表达，因此，CD22作为CAR-T细胞疗法在B-ALL和B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）治疗中的靶点备受关注。单靶点和联合靶点疗法均已得到研究，迄今为止规模最大的试验由美国国家癌症研究所（NCI）开展。在这项I期临床试验中，51例高度难治性B-ALL患者（包括造血干细胞移植和/或CD19靶向治疗失败的患者，其中62%的患者既往接受过CAR-T细胞治疗）接受CD22靶向CAR-T细胞治疗后，完全缓解率（CR）为70%，中位总生存期（OS）为13.4个月。然而，完全缓解患者的中位无复发生存期仅为6个月，表明其长期疗效有限，需要进行巩固性造血干细胞移植以最大程度地获益。值得注意的是，一项针对CD22靶向CAR-T细胞产品firicabtagene autoleucel治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤成人患者的注册研究，因风险获益比欠佳而终止，进一步延缓了该疗法在儿童B细胞恶性肿瘤中的应用。共同靶向 CD19 和 CD22 可能降低与抗原下调或丢失相关的疾病复发率；然⽽，迄今为⽌，使⽤双顺反⼦、串联或共转导的CAR T 细胞产品，尚未明确证实其在⻓期⽣存获益⽅⾯优于 tisa-cel 。根据产品设计，双 CAR T 细胞信号传导⽆效，以及由此导致的既往单药CD19 靶向 CAR T 细胞治疗后⽆法清除抗原阴性复发疾病，仍然是⼀个根本性的挑战。持久性有限也导致了抗原阳性复发，因此，未来的双靶向 CAR T 细胞产品需要全⾯解决提⾼持久性和 CAR T 信号传导的需求，以证明其⽐单特异性 CAR T 细胞构建体具有明显的优势。异基因CAR-T细胞产品可能是⼀种为癌症治疗提供现成解决⽅案的途径，在异基因造⾎⼲细胞移植（HSCT）后，使⽤源⾃原供体的靶向CD19的CAR修饰T细胞治疗R/RB细胞恶性肿瘤成⼈患者，已观察到初步的临床疗效。此后，研究⼈员开发并进⾏了临床试验，在不进⾏HSCT的情况下，使⽤靶向CD19的异基因CAR-T细胞治疗B细胞急性淋巴细胞⽩⾎病（B-ALL）、靶向CD5和CD7的T细胞急性淋巴细胞⽩⾎病（T-ALL）、靶向CD123的急性髓系⽩⾎病（ AML ）以及靶向IL-13Rα的中枢神经系统（CNS）肿瘤，结果显⽰其安全性令⼈⿎舞，并且在某些情况下疗效显著。异基因CAR-T细胞疗法的挑战仍然在于如何确定最佳的CAR设计，以克服宿主排斥反应并最⼤限度地延⻓异基因T细胞的存活时间，从⽽实现持久缓解（迄今为⽌的⼤多数研究都是从CAR-T细胞过渡到异基因造⾎⼲细胞移植），同时避免由内源性T细胞受体介导的移植物抗宿主病（GVHD）。此外，为克服异基因CAR-T细胞的免疫排斥反应⽽需要进⾏更彻底的淋巴清除，这导致感染发⽣率增加，这也是⼀项额外的挑战。T细胞恶性肿瘤。⼉童T细胞恶性肿瘤给CAR-T细胞疗法带来了独特的挑战，部分原因是CAR T细胞同胞相残、T细胞再⽣障碍以及产品被恶性T淋巴⺟细胞污染的⻛险。针对这些障碍的临床前和临床研究采⽤了多种策略，包括改造CAR-T细胞以删除靶向抗原的细胞表⾯表达，或靶向在⾮恶性T细胞上⾮普遍表达的抗原，从⽽保留⼀部分⾃然选择的功能性效应CAR转导T细胞。这些策略已在⼉童T细胞急性淋巴细胞⽩⾎病（T-ALL）患者中取得了令⼈⿎舞的疗效。在⼀项I 期临床试验中，17 例 T 细胞急性淋巴细胞⽩⾎病(T-ALL) 患者（其中 13 例年龄 ≤ 18 岁）接受了⾃体 T 细胞治疗，这些 T 细胞经过基因⼯程改造，表达靶向 CD7 的CAR，同时使⽤抗 CD7 蛋⽩表达阻断剂以防⽌ CAR-T 细胞的同源杀伤。尽管⽩⾎病负荷⾼且 CAR-T 细胞剂量低，但 17 例患者中有 16 例 (94.1%) 达到微⼩残留病灶 (MRD) 阴性的完全缓解 (CR) （表 4）。另有⼀例病例报告描述了使⽤⾃体 CD5 靶向 CAR-T 细胞有效治疗⼀名⻘少年复发/难治性间变性⼤细胞淋巴瘤(R/R ALBL) 的案例，⽬前正在进⾏⼀项 I 期临床试验，旨在更⼴泛地评估该⽅法在 T 细胞恶性肿瘤中的疗效（MAGENTA； NCT03081910）。另⼀项创新策略是利⽤碱基编辑技术⽣成通⽤型、现成的靶向CD7的CAR-T细胞。该⽅法已⽤于灭活编码CD52、 CD7和αβ T细胞受体β链的三个基因，从⽽分别实现抗CD52⾎清疗法的淋巴清除、避免CAR-T细胞同源杀伤以及预防移植物抗宿主病（GVHD）。正在进行的 I 期研究 (NCT05397184) 中，前三名接受碱基编辑 CAR7 T 细胞治疗的患者的数据已发表，其中两名儿童达到完全缓解 (CR)，第三名儿童因真菌感染并发症死亡。在 T 细胞恶性肿瘤方面，尚未解答的问题包括：维持缓解所需的 CAR T 细胞持续存在时间，以及维持持久缓解（并重建 T 细胞再生障碍）是否需要巩固性造血干细胞移植 (HSCT)。急性髓系白血病。鉴于对更有效治疗⽅法的迫切需求，尽管⾯临诸多挑战，针对⻘少年和⻘年（CAYA）急性髓系⽩⾎病（AML）患者的CAR-T细胞早期临床试验仍在进⾏。AML特有的考虑因素包括：患者内部异质性显著（与该恶性肿瘤⻣髓造⾎发育的多样性相关）、复杂的层级克隆结构（由遗传和免疫表型变异性构成）以及缺乏能够保护重要造⾎细胞的肿瘤特异性抗原。然⽽，在⼀项多中⼼I/II期临床试验中，靶向CD33的CAR-T细胞在19例复发/难治性AML的CAYA患者中诱导了2例（10.5%）完全缓解（CR）。靶向CD123的CAR-T细胞显⽰出有限的初步疗效，在6例接受输注的⼉童AML患者中，仅有2例（33.3%）达到完全缓解。有研究评估了针对 CLL1 和 CLL1/CD33 双靶向 CAR T 细胞的AML 患者，并观察到⼀些患者在接受 HSCT 治疗后出现了持久的疗效（表 4）。在⼉童急性髓系⽩⾎病 (AML) 患者队列中，感染和疾病快速进展等并发症导致从筛查到CAR-T 细胞输注期间⼤量患者脱落。在接受输注的患者中，CAR- T 细胞会诱导促炎微环境，这既能赋予 AML 原始细胞抵抗力，也能诱发炎症毒性，例如细胞因⼦释放综合征 (CRS)、免疫细胞性⾎管紧张素转换酶相关神经毒性(ICANS) 和免疫效应细胞相关噬⾎细胞性淋巴组织细胞增⽣症 (IACE)，即使在没有客观缓解的患者中也是如此。事实上，早期 CAR-T 细胞治疗 AML 的经验表明，其治疗窗⼝⽐ B 细胞急性淋巴细胞⽩⾎病 (B-ALL) 更窄。可能需要针对 AML 进⾏专⻔优化的额外细胞⼯程改造，才能充分发挥CAR-T 细胞的治疗潜力。新型 CAR T 细胞设计（例如逻辑⻔控 CAR 系统）、改进的效应细胞选择（例如CAR ⾃然杀伤细胞）以及额外的“强化”（使⽤IL-18 或其他 T 细胞稳态细胞因⼦）来克服或改变抑制性肿瘤微环境是⽬前提出的⼀些⽅法。实体瘤和中枢神经系统肿瘤。患有转移性或复发/难治性实体瘤或中枢神经系统肿瘤的⻘少年和⻘年（CAYA）预后极差，过去四⼗年来⽣存率未⻅显著改善，因此CAR- T细胞疗法成为⼀种极具吸引力的新型治疗选择，具有潜在的巨⼤获益（补充图2）。CAR-T细胞根除实体瘤的能力最初在复发/难治性神经⺟细胞瘤患⼉中得到证实，该研究使⽤了源⾃⾃体EB病毒特异性T细胞的GD2靶向CAR-T细胞， 11例患者中有3例达到完全缓解，其中2例患者的缓解持续时间分别超过8年和18年。尽管在个别患者中观察到这些以及其他令⼈⿎舞的早期疗效迹象（表4），但临床获益尚未得到持续证实，CAR-T细胞疗法对中枢神经系统肿瘤和其他实体瘤的疗效落后于⾎液系统恶性肿瘤。CAR-T细胞疗法最终能否成功治疗实体瘤，取决于能否克服多种潜在障碍，包括T细胞、肿瘤和免疫微环境的贡献因素。从T细胞的角度来看，CAR-T细胞向肿瘤的迁移和浸润，以及扩增、持久性和功能活性，都至关重要。为了解CAR-T细胞的迁移，临床前模型已展示了局部区域给药与全身给药CAR-T细胞的细微差别，其中前者已成为中枢神经系统癌症的主要治疗策略。目前正在进一步探索CAR-T细胞的给药途径在儿童中枢神经系统癌症患者和卵巢肿瘤成人患者中的应用，结果表明局部区域给药可提高疗效。临床前和临床研究已证实，CAR-T细胞耗竭是导致实体瘤中功能活性差的原因之一，并促使CAR-T细胞的设计和制造方法不断创新。从肿瘤治疗的⻆度来看，实体瘤和中枢神经系统肿瘤⾯临着肿瘤异质性带来的挑战，因此具有很⾼的抗原逃逸潜力，同时还存在靶向性毒性（⾮肿瘤毒性）的⻛险，所有这些问题都必须得到解决。就肿瘤异质性和抗原逃逸⻛险⽽⾔，成功的第⼀步是识别更多可⽤于靶向的肿瘤特异性或肿瘤相关抗原。为了实现这⼀⽬标，临床前研究已利⽤癌胚蛋⽩，包括利⽤以肽为中⼼的CAR-T细胞靶向MHC依赖的细胞内癌蛋⽩。最后，就免疫环境⽽⾔，实体瘤通常具有免疫抑制性的微环境，这会限制CAR- T细胞的活性。不同的髓系细胞群已被证实是增强或抑制CAR-T细胞在CNS或其他实体瘤患者中疗效的因素。髓系细胞状态的特征在于其激活或抑制活性，并基于已知的髓系细胞可塑性进⾏定义。相关的临床数据表明，促炎性髓系细胞状态与CAR-T细胞反应的增强相关，⽽抑制性髓系细胞状态则与CAR-T细胞反应的减弱相关。这些发现提⽰，为了改善实体瘤患者的CAR-T细胞⻓期功能，需要更好地了解和调控这些髓系细胞表型。通过了解导致实体瘤患者CAR-T细胞疗效不佳的各种因素，⼈们正在开发新的CAR-T细胞疗法。例如，在27名复发/难治性神经⺟细胞瘤患⼉中，⾃体第三代GD2靶向CAR-T细胞（包含CD28和4-1BB共刺激结构域）的客观缓解率（ORR）为63%，完全缓解率（CR）为33%，3年⽆事件⽣存率（EFS）和总⽣存率（OS）分别为36%和60%。此外，⼀项汇总分析也发表了令⼈⿎舞的数据，该分析纳⼊了两项正在进⾏的I期临床试验，旨在测试⼀种⾃体、经糖蛋⽩聚糖-3修饰的CAR-T细胞产品（可分泌IL-15以增强其在成⼈患者中的增殖能力）（NCT051036）。以及⼉科患者（NCT04377932）患有转移性实体瘤。在12例患者中，客观缓解率（ORR）为33%，其中包括⼀名患有胚胎性横纹肌⾁瘤的⼉童和⼀名患有肝细胞癌的⻘年患者的部分缓解，⽽接受未修饰CAR T细胞治疗的12例患者均未观察到客观缓解。⽬前正在对晚期实体瘤患⼉进⾏其他临床试验，探索旨在克服肿瘤微环境障碍并推进靶向实体瘤抗原（如GD2、 HER2和B7H3）的创新型CAR T细胞构建体（表4）。有趣的是，靶向GD2的CAR-T细胞疗法在治疗H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤（DMG）⽅⾯也展现出前景，DMG是⼀种⼏乎致命的⼉童中枢神经系统癌症。具体⽽⾔，在⼀项I期临床试验中，11名患有弥漫性内⽣性脑桥胶质瘤（DIPG）或脊髓DMG的⻘少年及⻘年（CAYA）患者接受了⾃体GD2靶向CAR-T细胞的静脉和脑室内注射后，观察到4例主要缓解和3例次要缓解，其中包括1例持续30个⽉以上的完全缓解（CR）。同样，在21例接受自体B7H3靶向CAR-T细胞脑室内输注的DIPG青少年及青年患者中，也观察到了令人鼓舞的疗效，疾病控制率为89%（包括1例部分缓解），细胞输注后的中位总生存期为10.7个月（自诊断起为19.8个月，而既往中位生存期约为11个月）。目前正在进行评估靶向EGFR、HER2、B7H3或IL-13Rα2的CAR-T细胞（通过静脉和/或脑室内途径）在中枢神经系统癌症青少年及青年患者中疗效的试验（表4）。这些试验共同表明，CAR-T细胞治疗中枢神经系统癌症或其他实体瘤患者首次获得了明确的临床获益，为未来的优化治疗奠定了基础。⼉童难治性及/或严重⾃⾝免疫性疾病。尽管B细胞清除疗法超出了癌症相关治疗的范畴，但对于包括系统性红斑狼疮、炎性肌炎、重症肌⽆力和硬⽪病在内的对标准疗法⽆效的抗体介导的⾃⾝免疫性疾病，也是⼀种很有前景的治疗策略。值得注意的是，⼉童期发病的⾃⾝免疫性疾病通常具有更严重的表型，因此，使⽤靶向B细胞的CAR-T细胞进⾏⼲预可以预防不可逆的组织损伤、终⾝疾病负担和早期死亡。正如预期的那样，迄今为⽌，接受CAR-T细胞治疗的⾃⾝免疫性疾病患者尚未出现严重的（≥3级）细胞因⼦释放综合征（CRS）或免疫相关神经⾎管炎（ICANS），因为这些疾病中CD19抗原的负荷低于B细胞恶性肿瘤。要充分发挥这种治疗策略在⼉童⾃⾝免疫性疾病中的巨⼤潜力，还需要进⼀步研究以了解患者选择、CAR T 细胞在⾃⾝免疫背景下的⽣物学特性，以及疾病发作的预测因素和最佳管理⽅法。CAR-T细胞疗法的可及性：现状与局限性尽管CAR-T细胞疗法为B细胞急性淋巴细胞⽩⾎病（B-ALL）的治疗带来了范式转变，但⻘少年及⻘年（CAYA）⼈群获得该疗法的机会仍然有限。据估计，美国有70-80%的符合条件的患者⽆法成功接受CART细胞疗法。欧洲的情况更为严峻，许多发展中国家也⾯临着更多障碍，使得全球许多可能受益的⻘少年及⻘年⼈群⽆法获得这种疗法。获得该疗法的障碍多种多样，包括地理和社会经济因素，以及商业和临床试验的报销限制。⽬前，新型CAR-T细胞产品的研发主要以学术研究为主，临床前和临床研究在特定地点各⾃独⽴进⾏，往往存在重复且冗余的情况，导致CAR构建体重复、抗原靶点重叠，⽽⾮采⽤协同的集体⽅法。同样，具备开展细胞疗法所需基础设施并应对临床试验的财务、监管和技术复杂性的机构也⼗分有限。因此，对于那些⽆法前往这些少数中⼼的患者⽽⾔，获得已获批准的CAR-T细胞产品或参与此类疗法的前沿临床试验的机会受到严重限制，⽽这些患者往往由于地理位置、健康教育和/或经济障碍⽽⽆法前往这些中⼼。⼀项针对美国⻘少年和⻘年（CAYAs）复发/难治性B细胞急性淋巴细胞⽩⾎病（R/R B-ALL）患者的回顾性多中⼼队列研究表明，西班⽛裔患者和公共医疗保险患者从外部医院转诊⾄CAR-T细胞疗法试验的可能性较低。CAR-T细胞产品在其他儿科癌症适应症方面的商业开发有限，主要归因于市场规模小和预期投资回报率低，而非此类癌症对细胞疗法的敏感性较低。事实上，迄今为止，CAR-T细胞在实体瘤类型中观察到的最强抗肿瘤活性恰恰来自于儿科癌症，特别是神经母细胞瘤。尽管这些因素在儿科肿瘤学领域并非新鲜事，但它们为细胞疗法带来了独特的考量。例如，由于许多抗癌疗法缺乏针对儿科的特定适应症，因此在儿科患者中，药物的超适应症使用十分常见，但个性化细胞疗法则无法做到这一点。此外，尽管学术机构正通过 I 期和/或 II 期临床试验推进儿科癌症特异性产品的临床开发，但如何维持在学术医疗中心赞助的早期临床试验之后，持续获得有前景的细胞疗法仍然是一个尚未解决的问题。学术机构并非商业赞助商，其目的并非寻求监管部门批准和广泛分发。在美国，美国移植和细胞治疗学会发起了一个工作组，旨在探索 FDA 的成本回收机制，该机制允许机构在扩大准入计划中向第三方支付方（即医疗保险公司）收取试验性产品的费用。该工作组的结论是，在当前的监管框架下，由于 FDA 和保险公司在试验性药物政策上的分歧，成功从支付方收回生产成本将极其困难。迫切需要共同开发创新解决方案，以成功实现儿科特异性细胞疗法的临床转化。扩大治疗范围可能需要转变目前成本高昂且耗时的集中式CAR-T细胞生产和分发模式。在欧洲推崇的国际推广分散式模式下，协调一致的生产和产业合作是细胞产品在学术网络中分发的关键。自动化或半自动化封闭式系统作为一种可重复的CAR-T细胞生产方法正日益受到关注，该方法减少了人工劳动，对生产环境的要求也更低，并且可能对分散式或即时治疗模式的成功至关重要。此外，为了克服目前儿科适应症市场的失灵，人们提出了新的商业模式，包括建立非营利性公司，与学术中心合作，推动商业审批。结论CD19靶向CAR-T细胞疗法从临床前研究到商业化的快速转化，代表了⼉童癌症药物研发成功的典范。尽管CAR-T细胞疗法已显著改善了复发/难治性B细胞急性淋巴细胞⽩⾎病（R/R B-ALL）患⼉的预后，但其在更⼴泛的B-ALL及其他⼉童癌症适应症中进⼀步改善预后的全部潜力仍未得到充分发挥。针对更多⾼危亚组进⾏靶向扩展，并开发下⼀代CAR-T细胞载体，对于B-ALL及其他癌症的治疗都⾄关重要。CAR-T细胞疗法的创新成功及其⼴泛的⼉童应⽤，可以通过商业实体、学术机构或⼆者结合的模式来实现，但所有路径都存在缺陷，并⾯临着巨⼤的监管、财务和基础设施⽅⾯的挑战。这些极具前景但成本⾼昂的疗法的商业化开发受到罕⻅病适应症市场规模有限的制约，这种情况也普遍存在于所有⼉科癌症领域。最终，学术界、商业机构和监管机构之间的合作⾄关重要，他们需要制定相应的准⼊计划，以克服经济挑战，从⽽推动这种变⾰性疗法在⻘少年和⻘年癌症患者（CAYA）相关恶性肿瘤和⾮恶性肿瘤适应症中的⼴泛临床开发。如前所述，⽬前仅有⼀种CAR-T细胞产品（tisa-cel）成功获得⼉科肿瘤领域的监管批准。因此，应探索利⽤单⼀获批产品拓展适应症的新策略，包括重新利⽤已获批且耐受性良好的产品，探索基于抗原且不局限于特定疾病的审批途径，以及寻求转导载体（即CAR编码病毒）⽽⾮已⽣产的细胞产品作为上市药物的监管批准。尽管⾯临诸多挑战，但该领域必须积极认识到，tisa-cel获批成为⾸个⽤于治疗CAYA患者的基因⼯程靶向细胞疗法，标志着该领域克服了重重障碍。⼉童复发/难治性B细胞急性淋巴细胞⽩⾎病（R/R B-ALL）的治愈率和⽣存率已显著提⾼，治疗标准也已转向依赖CD19靶向CAR-T细胞疗法。我们积极致力于复制tisa-cel的成功模式，将细胞疗法推⼴⾄B-ALL、T细胞和髓系恶性肿瘤以及实体瘤的⼀线治疗，并拓展⾄其他⾮恶性适应症。虽然 FDA 和 EMA 要求专⻔开展⼉科癌症研究将⿎励未来的⼉科药物研发，但从⼀开始就纳⼊⾼危患者亚群的最佳试验设计（例如，将⾸次复发队列纳⼊注册试验）以及⼉科癌症其他产品的商业化将缓解⼉科 B-ALL 中对单⼀ CAR T 细胞产品的依赖所带来的压力。总⽽⾔之，鉴于 CAR T 细胞疗法的巨⼤潜力，推进能够解决明确未满⾜需求的审批仍然⼗分紧迫。Schultz, L., McNerney, K., Lamble, A.J. et al. The quintessential role for CAR T cell therapy in children, adolescents and young adults with cancer. Nat Rev Clin Oncol (2026). https://doi.org/10.1038/s41571-025-01115-w

本章作者 José M Moraleda, Fermín Sánchez-Guijo, Trudy Straetemans, Stephan Mielke, Hanna Sjölund, Gunilla Enblad, Loïc Reppel引言 从"单打独斗"到"国家战略" 2018年，当Kymriah和Yescarta刚刚登陆欧洲市场时，一个严峻的现实摆在各国卫生部门面前：每剂30-40万欧元的价格、有限的生产能力、漫长的等待名单——即便是发达的欧洲国家，也难以让所有符合适应症的患者获得这一革命性疗法。 面对这一挑战，欧洲各国采取了截然不同于"等待商业解决方案"的策略——建立国家级ATMP网络，整合学术力量，发展本土CAR-T制造能力。 四个国家，四种模式，一个共同目标： 国家 网络名称 启动时间 核心特点西班牙 TeraV 2018年 政府主导、去中心化制造、医院豁免路径荷兰 DARE-NL 2020年 跨学科基础设施、数据共享、集中审计瑞典 SWECARNET 2018年 开放网络、医疗-学术-产业协作法国 UNITC 近年 学术联盟、即时生产推广 这些网络的共同成就： 先进治疗药物产品（ATMPs）的发展已经革新了包括先天性疾病、自身免疫病和癌症在内的多种疾病的治疗。大多数ATMPs由生物制药公司开发，但由于物流和成本挑战，仍有相当比例的患者无法获得这些疗法。 本章核心价值： 作为欧洲CAR-T发展的"顶层设计"指南，本章系统解答： 西班牙TeraV模式：政府如何主导建立全国15个GMP设施网络？ARI-0001/0002如何通过医院豁免获批？ 荷兰DARE-NL模式：如何建立跨学科基础设施？集中审计如何提升效率？ 瑞典SWECARNET模式：开放网络如何促进医疗-学术-产业协作？ 法国UNITC模式：学术联盟如何推动即时生产？ 共性与启示：国家网络成功的关键要素是什么？对中国有何借鉴意义？ 这不仅是技术和监管的故事，更是国家意志、学术创新与患者利益如何形成合力的典范。一、西班牙TeraV网络：政府主导的去中心化模式1.1 国家战略规划的顶层设计2018年战略规划的启动 西班牙先进治疗网络（TeraV）是2018年由卫生部启动的国家ATMP战略规划的一部分。该规划优先考虑公平性、安全性和效率，确保所有西班牙公民无论地理位置如何都能平等获得先进治疗。 战略规划三大支柱： 支柱 目标 具体措施公平性（Equity） 全民平等获得 战略布局30家授权治疗医院安全性（Safety） 严格质量控制 AEMPS监管、标准化协议效率（Efficiency） 优化资源配置 15个GMP设施网络化运营网络规模与覆盖 TeraV包含32个研究组，涵盖来自51个学术机构和NHS医院的358名基础科学和临床研究人员。其使命是开发经科学验证的ATMPs用于临床试验、上市许可或医院豁免授权。 TeraV核心数据： 指标 数量研究组 32个研究人员 358名学术机构/医院 51家GMP制造设施 15个授权治疗医院 30家（初期16家）1.2 去中心化制造网络15个GMP设施的协同运作 TeraV活动的核心是其由西班牙药品管理局（AEMPS）授权的15个GMP认证制造设施网络。这些设施遵循共享的标准化协议，以确保不同地点之间的一致性和互换性，促进可复制的研究、商业化及长期可持续性。 标准化的关键要素： 共享协议：统一的制造SOP 质量标准：统一的放行规格 人员培训：跨设施培训互认 数据共享：临床结果共同分析 去中心化的优势： 地理覆盖：患者无需长途转诊 产能弹性：多设施分担负荷 风险分散：单点故障不影响全网 本地专业知识：培养区域CAR-T能力"西班牙模式"的核心特征 西班牙TeraV模式基于去中心化的学术即时制造创新ATMPs，在AEMPS监管下严格遵循GMP指南，以确保质量、安全和疗效。最近的成功已证明"西班牙模式"的可行性，并验证了欧洲监管框架支持学术创新和国家健康系统的能力。 模式特点： 特征 描述去中心化 多设施分布式制造学术主导 大学/NHS医院为核心即时生产 本地采集-本地制造-本地治疗监管合规 AEMPS全程监督成本可控 学术定价，非商业利润1.3 ARI-0001/0002：学术CAR-T的里程碑医院豁免路径的成功实践 近期成功案例包括由巴塞罗那临床医院与TeraV合作开发的CAR-T疗法"ARI-0001"和"ARI-0002"。两者均已在医院豁免框架下获得AEMPS批准，这一监管路径允许在商业授权范围外为单个患者生产ATMPs。 ARI-0001： 靶点：CD19 适应症：复发/难治B-ALL和DLBCL 审批状态：2021年AEMPS医院豁免批准 意义：欧洲首个学术机构自主研发并获批的CAR-T ARI-0002： 靶点：BCMA 适应症：复发/难治多发性骨髓瘤 审批状态：AEMPS医院豁免批准 意义：西班牙首个BCMA CAR-T临床试验网络扩展 从单中心到多中心： 阶段1：Hospital Clínic Barcelona（HCB）→ 产品开发与I期试验阶段2：HCB + Clinic University of Navarra（CUN）→ 多中心验证阶段3：TeraV网络→ 全国推广 协作模式： 技术转移：HCB向其他中心分享制造工艺 载体供应：集中生产、分布使用 数据汇总：全国登记系统1.4 西班牙模式的战略意义对欧洲监管框架的验证 西班牙经验证明： 医院豁免可行：在严格监管下，学术产品可安全用于患者 成本可控：学术CAR-T成本约为商业产品的1/10 质量可保证：去中心化制造不牺牲质量标准 可复制性强：标准化协议支持多中心复制 Sánchez-Guijo等2023年立场文件（Bone Marrow Transplant）： 阐述了医院豁免在欧洲的角色 呼吁建立更清晰的监管指南 强调学术-商业协同的重要性二、荷兰DARE-NL网络：跨学科基础设施模式2.1 协调化的核心理念建立统一平台的必要性 为提高细胞治疗的可及性，学术ATMP研究和生产设施之间的协调化至关重要。需要一个集中平台来实现知识、数据和材料的共享。 DARE-NL定位： DARE-NL是一个国家跨学科基础设施，连接科学家、临床医生、药剂师、监管机构和患者倡导者，包括科学知识中心、生物和技术材料中心，以及监管、HTA和报销知识专长中心。 三大中心架构： 中心 功能 核心活动科学知识中心 知识共享与标准化 IT基础设施、数据交换、协议统一材料中心 物资供应与储备 GMP级材料、病毒载体、新技术支持监管/HTA中心 政策与报销支持 监管路径指导、HTA证据生成2.2 IT基础设施与数据共享全国数据交换平台 首先，DARE-NL建立了IT基础设施，支持所有荷兰学术中心的数据和知识交换，实现GMP开发和生产流程的协调化。数据以标准化格式收集，促进中心间的透明度和知识交流，并允许进行泛荷兰分析。 数据共享机制： 层面 内容 目的制造数据 生产参数、质量结果 流程优化、故障排查临床数据 疗效、安全性 真实世界证据生成监管数据 审批经验、偏差处理 共同学习 标准化格式的价值： 跨中心数据可比较 支持荷兰全国性分析 为欧盟层面数据汇总奠定基础2.3 集中审计与供应商管理效率优化的创新机制 在开发者和供应商效率方面，建立具有统一资质文档的集中审计系统具有典范意义。资质文档、审计报告和必要时的纠正措施可在所有参与学术中心之间共享，无需各中心各自进行供应商审计。 集中审计模式： 传统模式（无DARE-NL）： 中心A → 审计供应商X（耗时2周，成本€5,000）中心B → 审计供应商X（耗时2周，成本€5,000）中心C → 审计供应商X（耗时2周，成本€5,000）...总计：n个中心 × €5,000 = €5,000n DARE-NL模式： DARE-NL → 集中审计供应商X（耗时2周，成本€5,000）→ 审计报告共享至中心A、B、C...总计：€5,000（一次性） 效率提升： 时间节省：各中心无需重复审计 成本节省：审计费用分摊 标准统一：审计标准一致 关系优化：供应商只需应对一次审计2.4 材料与技术支持中心GMP级材料的集中供应 其次，DARE-NL建立了一个支持GMP级材料和病毒载体可用性的中心，并着眼于未来的新技术进步。 材料中心职能： 类别 示例 支持方式培养基/血清 GMP级培养基、人AB血清 集中采购、质量统一细胞因子 IL-2、IL-7、IL-15 批量谈判、价格优惠激活试剂 TransAct、Dynabeads 统一验证、经验共享病毒载体 慢病毒、逆转录病毒 集中生产或协调采购检测试剂 CAR检测抗体、流式Panel 标准化检测平台 新技术布局： 非病毒基因递送 基因编辑平台 自动化制造设备2.5 监管与HTA支持从研发到报销的全链条支持 最后，DARE-NL通过提供监管、HTA和报销证据要求评估方面的知识来支持学术开发，在ATMPs开发周期中建立行业、监管机构和支付方之间的沟通桥梁。 全链条支持： 基础研究 → 临床前 → 临床试验 → 监管审批 → HTA评估 → 医保报销    ↑           ↑           ↑           ↑           ↑ DARE-NL科学支持 ←———————————————————————————————————— HTA早期介入的价值： 终点设计：临床试验设计时即考虑HTA需求 比较证据：收集与标准治疗的对比数据 成本数据：从研发阶段即跟踪成本 患者报告结局：纳入PRO指标三、瑞典SWECARNET网络：开放协作模式3.1 欧洲学术CAR-T的先驱历史性的第一 瑞典是欧洲第一个启动学术CAR-T细胞产品临床试验的国家，该产品在卡罗林斯卡大学医院的GMP设施生产，用于乌普萨拉大学医院的治疗。 里程碑事件： 时间 事件 意义2014年 卡罗林斯卡GMP设施启动CAR-T生产 瑞典首个学术CAR-T2018年 Enblad等发表I/IIa期试验结果（Clin Cancer Res） 第三代CAR-T临床验证2018年 SWECARNET成立 国家级协作网络建立2022年 Jin等发表实体瘤CAR-T研究（Nat Biomed Eng） 创新CAR设计 Enblad等2018年研究： 产品：第三代CD19 CAR-T（CD28+4-1BB双共刺激） 患者：淋巴瘤和白血病 特点：学术主导、跨中心制造-治疗分离模式3.2 开放网络的运作机制医疗-学术-产业三方协作 SWECARNET作为瑞典CAR-T领域关键代表的开放网络成立，涵盖医疗、学术和产业，总体目标是在瑞典实现CAR-T细胞治疗的平等获得。 网络组成： 成员类型 角色 参与方式医疗机构 临床实施 患者治疗、数据收集学术机构 研究创新 新产品开发、机制研究产业界 技术支持 设备供应、商业产品患者组织 需求表达 患者倡导、反馈收集 运作方式： SWECARNET作为交流平台，组织季度会议和能力建设活动，包括网络研讨会和研讨会。 季度活动内容： 病例讨论 新产品/技术分享 监管更新 挑战与解决方案交流3.3 支持研究与数据收集多层次研究支持 SWECARNET还支持和促进研究、学术和产业驱动的临床研究，以及患者随访数据收集。 数据收集系统： 在质量登记系统中进行数据收集和集体学习，以及在国家平台上进行决策，改善患者结局并优化医疗资源使用。 瑞典CAR-T登记系统特点： 全国覆盖：所有CAR-T治疗患者 长期随访：≥5年结局追踪 标准化指标：统一疗效和安全性评估 真实世界数据：支持卫生经济学分析 Jerkeman等研究（修订中）： 瑞典CAR-T标准治疗实施经验 侵袭性B细胞淋巴瘤和ALL患者结局3.4 知识持续交流的重要性从"共同创造"到"平等获得" 医院、学术界和产业之间的持续共同创造式知识交流，支持瑞典患者平等获得CAR-T细胞治疗。 知识交流机制： 交流方向 内容 价值学术→医疗 新产品、新适应症 临床创新转化医疗→学术 临床需求、真实世界问题 研究方向指导产业→学术/医疗 技术平台、商业产品 能力补充学术/医疗→产业 早期数据、临床见解 产品优化3.5 长期可持续性的思考创新与可及性的平衡 瑞典在基于医院的CAR-T细胞学术试验生产方面有长期经验，为患者提供了ATMP领域创新的早期获取机会。然而，确保长期且可持续地获得CAR-T细胞治疗（用于医疗系统中当前和新出现的适应症），仍然是一个关键但尚未解决的问题。 可持续性挑战： 挑战 具体问题 可能解决方案产能限制 学术设施产能有限 扩建设施、产业合作人员稳定 学术人员流动性高 固定岗位、职业发展通道资金持续 研究经费有时限 纳入医保、长期预算新适应症 需求增长快于产能 优先级排序、产业补充四、法国UNITC联盟：学术合作推动即时生产4.1 应对集中生产的挑战物流与成本的双重困境 在集中生产模式下获得CAR-T细胞面临重大挑战，主要源于物流复杂性和高昂成本。然而，欧洲法规引入了医院豁免条款，允许将定制ATMPs制造外包给授权的医院设施。 法国面临的具体挑战： 地理分散：大都市与海外领土的距离 产能紧张：商业产品等待时间长 成本压力：医保系统负担沉重4.2 UNITC联盟的建立推动学术CAR-T发展 为促进法国CAR-T细胞的开发和可及性，UNITC联盟（法国国家细胞治疗研究联盟）的生物生产工作组汇集了主要的法国细胞治疗平台、产业界、监管机构和患者协会。 UNITC组成： 成员类型 代表 角色细胞治疗平台 各大学医院细胞治疗中心 制造能力产业界 设备供应商、生物制药 技术支持监管机构 ANSM（法国药监局） 监管指导患者协会 血液病患者组织 需求表达4.3 即时生产的推广从商业依赖到学术自主 Le Guen等2024年研究（Bull Cancer）： 学术结构能否改善CAR-T细胞的获得？ 法国策略： 即时制造能力建设： 在多个大学医院建立GMP设施 配备CliniMACS Prodigy等自动化设备 医院豁免路径利用： 为无法获得商业产品的患者提供替代方案 探索新适应症（商业产品未覆盖） 协调化运作： 统一制造协议 共享质量标准 联合临床试验五、国家网络的共性与关键成功要素5.1 核心共性原则四国模式的共同特征 去中心化的"即时"学术制造先进治疗药物产品（ATMPs）模式是可行的，并能提高患者的可及性和医疗系统的可负担性。 共同原则： 原则 含义 四国体现去中心化 分布式制造网络 多GMP设施协同学术主导 大学/NHS医院为核心 非商业利润导向政府支持 国家战略层面推动 政策、资金、协调标准化 统一协议与质量标准 跨中心可复制协作开放 知识与资源共享 避免重复投资5.2 监管合规的重要性GMP标准不可妥协 学术即时制造必须在监管机构监督下严格遵循GMP指南，以确保ATMPs的质量、安全和疗效。协调化通用（部分）生产方案和共同放行规格，将简化监管评估并加快治疗途径的授权。 监管合规要素： GMP认证：所有设施须获得国家药监局授权 SOP标准化：统一的制造操作规程 放行规格：共同的质量标准 偏差管理：统一的偏差处理流程 持续审计：定期内部和外部审核5.3 HTA与报销的关键作用从实验室到医保的全链条 同时满足监管要求和卫生技术评估（HTA）终点以确保医保支付方报销，是ATMP开发的关键组成部分。在开发周期早期让监管机构和医保支付方参与，将有助于确保将适当的终点纳入临床开发。 早期介入策略： 阶段 行动 目的临床前 咨询HTA机构 了解证据需求I期设计 纳入PRO指标 患者报告结局II期设计 设置对照组 比较效益数据III期设计 健康经济学分析 成本效益论证审批后 真实世界数据收集 持续价值证明5.4 学术-产业协同互补而非对立 学术网络与产业之间的协同是可实现的。产业可以提供大规模生产和集中授权所需的基础设施和投资，而学术网络在适应性临床试验、早期产品开发和个性化创新方面具有独特优势，以相对较低的成本实现。 协同模式： 阶段 学术优势 产业优势 协同方式早期研发 创新能力、低成本 投资能力 产业资助学术研究概念验证 快速试验、灵活设计 监管经验 数据共享、共同开发规模扩展 多中心网络 集中生产能力 技术转让、许可协议新适应症 探索性研究 商业化能力 联合开发管线5.5 国家平台的决策价值集体学习与资源优化 在质量登记系统中进行数据收集和集体学习，以及在国家平台上进行决策，改善患者结局并优化医疗资源使用。 国家平台功能： 数据汇总：全国CAR-T治疗登记 结局分析：真实世界疗效和安全性 资源配置：基于数据的产能规划 政策建议：向政府提供循证建议 国际比较：与其他国家数据对标六、关键知识点总结核心概念 国家网络的战略价值 整合分散的学术力量 标准化提升质量和效率 提高CAR-T可及性和可负担性 培养本土专业能力 四种模式各有特色 西班牙TeraV：政府主导、医院豁免、成功案例 荷兰DARE-NL：跨学科基础设施、集中审计 瑞典SWECARNET：开放协作、三方共创 法国UNITC：学术联盟、即时生产推广 成功关键要素 政府层面战略支持 严格GMP监管合规 标准化协议与放行规格 知识和资源共享机制 HTA早期介入 学术-产业协同 互补而非竞争关系 学术：创新、灵活、低成本 产业：规模、投资、商业化 合作模式：资助、技术转让、联合开发 医院豁免的战略意义 为患者提供商业产品外的选择 探索新适应症的灵活途径 验证学术产品安全性和疗效 可为后续上市许可铺路四国模式对比 维度 西班牙TeraV 荷兰DARE-NL 瑞典SWECARNET 法国UNITC启动时间 2018年 2020年 2018年 近年主导力量 政府卫生部 学术联盟 开放网络 学术联盟核心特点 去中心化制造 跨学科基础设施 医疗-学术-产业协作 即时生产推广GMP设施 15个 多个学术中心 卡罗林斯卡+乌普萨拉 多个大学医院成功案例 ARI-0001/0002 集中审计系统 第三代CAR-T试验 学术CAR-T发展监管路径 医院豁免为主 临床试验+医院豁免 临床试验为主 医院豁免探索产业合作 协同发展 供应商管理 三方共创 技术支持临床思考 问题1：中国是否应该建立类似的国家CAR-T网络？如何借鉴欧洲经验？ 答： 中国现状： 已有多款CAR-T产品上市（奕凯达、倍诺达等） 学术临床试验活跃（全球注册试验数量领先） 但缺乏系统性国家协调机制 可借鉴的经验： 西班牙模式：政府主导建立国家战略规划 荷兰模式：建立跨机构数据共享平台 瑞典模式：促进医疗-学术-产业协作 法国模式：推动即时生产能力建设 中国特色考量： 规模差异：中国人口14亿vs欧洲各国数千万 区域发展不平衡：东部vs西部能力差距 商业产品已较多：学术网络定位需差异化 医保覆盖：需要与医保谈判机制结合 建议路径： 第一步：建立国家CAR-T登记系统（类似SWECARNET） 第二步：在区域医疗中心建立GMP网络（类似TeraV） 第三步：建立学术-商业协作机制 第四步：探索医院豁免或类似路径用于创新产品 问题2：医院豁免（Hospital Exemption）路径的优势和局限性是什么？ 答： 优势： 监管灵活性： 无需完整的上市许可申请（MAA） 审批周期短（数月vs数年） 适合罕见适应症或个性化产品 成本优势： 避免大规模III期临床试验成本 学术定价无商业利润加成 医保负担可控 创新促进： 为新靶点、新设计提供临床验证途径 学术机构可自主推进创新 为后续商业开发提供早期数据 局限性： 地域限制： 仅限在同一成员国制造和使用 无法跨国推广 产能受限于单一/少数设施 证据级别： 通常缺乏对照试验数据 HTA评估困难 医保报销可能受限 可持续性挑战： 依赖学术资源和公共资助 难以规模化 长期随访数据可能不完整 监管协调： 各成员国标准不完全统一 跨国数据互认困难 最佳实践： 用于早期创新验证和罕见适应症 与临床试验路径互补使用 为后续上市许可积累数据 问题3：如何评估国家CAR-T网络的成效？应该设置哪些KPI？ 答： 可及性指标： KPI 定义 目标示例治疗患者数 年度CAR-T治疗总人数 较基线增长50%等待时间 从转诊到输注的中位时间 <4周地理覆盖 可提供CAR-T治疗的省份比例 100%适应症覆盖 可治疗的适应症种类 ≥5种 质量指标： KPI 定义 目标示例制造成功率 成功放行产品/启动制造 ≥90%放行合格率 符合规格的批次比例 ≥95%周转时间 采集到产品可用 <14天安全性 制造相关不良事件 0 临床结局指标： KPI 定义 目标示例总缓解率 CR+PR比例 ≥70%完全缓解率 CR比例 ≥50%1年PFS 1年无进展生存 ≥40%1年OS 1年总生存 ≥60%≥3级CRS 严重CRS发生率 <20%≥3级ICANS 严重ICANS发生率 <15% 效率指标： KPI 定义 目标示例单位成本 每剂CAR-T制造成本 <€50,000产能利用率 实际产出/设计产能 ≥70%人员效率 每FTE年产出批次 ≥20批 创新指标： KPI 定义 目标示例新产品数 年度进入临床的新CAR-T ≥3个新适应症 年度拓展的新适应症 ≥2个发表论文 高质量学术发表 ≥10篇/年专利申请 知识产权保护 ≥5项/年 问题4：学术CAR-T网络如何与商业制药公司建立互利合作关系？ 答： 合作模式一：早期研发资助 学术方：提供创新概念、早期验证能力 产业方：提供研发资金、技术支持 成果分享：共同知识产权、许可选择权 案例：Novartis-宾大合作开发Kymriah 合作模式二：技术转让 学术方：开发并验证新产品 产业方：获得技术许可进行商业化 收益分配：里程碑付款、销售分成 案例：学术CAR-T技术授权给生物制药公司 合作模式三：联合临床试验 学术方：提供临床试验能力、患者招募 产业方：提供产品、资金支持 数据共享：共同发表、共享数据权 案例：CART-CELL-7等学术-产业联合试验 合作模式四：制造能力互补 学术方：小批量创新产品制造 产业方：大规模商业化生产 协作点：技术转移、产能补充 案例：学术中心为产业提供特殊患者产品 合作模式五：真实世界数据收集 学术方：通过网络收集长期随访数据 产业方：获得真实世界证据支持 互惠：学术发表+产业HTA支持 案例：EBMT登记数据用于商业产品评估 关键成功因素： 清晰的知识产权协议 公平的收益分配机制 保持学术独立性 患者利益优先原则 长期战略伙伴关系下期预告 第22篇：CAR-T质量保证——过程控制与质量检测的核心要素 关键质量属性（CQA）：哪些参数决定CAR-T产品的安全性和疗效？ 过程控制策略：如何在制造过程中实时监控质量？ 放行检测方法：细胞活力、CAR表达、效价检测的技术细节 规格设定依据：如何基于科学数据设定放行标准？ 偏差与OOS管理：超规格结果如何处理？版权声明 原文章节：Chapter 21 - National Network to Support ATMPs Development and Evaluation 作者：José M. Moraleda, Fermín Sánchez-Guijo (Spain); Trudy Straetemans (Netherlands); Stephan Mielke, Hanna Sjölund, Gunilla Enblad (Sweden); Loïc Reppel (France) 来源：The EU CAR-T Handbook (2nd Edition, 2025) 版权：Licensed under Creative Commons Attribution 4.0 International License 编译：本文为学术交流目的编译整理，保留原作者署名权 免责：内容仅供医学专业人员参考，不构成临床诊疗建议