TL-938

一、困境：HER2 突变结直肠癌后线治疗的未竟之难 在消化道恶性肿瘤中，结直肠癌是全球发病率和死亡率都位居前列的癌种。随着生活方式和饮食结构的改变，我国结直肠癌的发病率也在逐年攀升，且很多患者确诊时就已经进入晚期，失去了手术根治的机会。对于晚期结直肠癌患者而言，系统性药物治疗是控制疾病、延长生存的核心手段。 过去的二十年间，晚期结直肠癌的治疗从单纯的化疗，逐步走进了精准靶向与免疫治疗的时代。根据不同的基因分型，患者可以选择对应的靶向药物，联合化疗获得更好的治疗效果。比如 RAS 野生型的患者，可以联合抗 EGFR 单抗；合并 BRAF 突变的患者，也有了对应的靶向联合方案。这些治疗手段的进步，显著延长了晚期患者的生存时间，也提升了生活质量。 然而，在结直肠癌的众多分子亚型中，HER2 突变始终是一块难啃的硬骨头。HER2 基因的激活性突变，能够持续驱动肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，这类肿瘤往往恶性程度更高，更容易发生远处转移，患者的整体预后也更差。更棘手的是，常规的抗 HER2 治疗方案，大多是针对 HER2 基因扩增设计的，对于 HER2 点突变的肿瘤，亲和力不足，抑制效果有限，很难带来理想的临床获益。 在临床实践中，HER2 突变晚期结直肠癌的一线治疗，通常还是以标准化疗联合抗血管生成靶向药物为主。部分患者能够在初期获得疾病缓解，但缓解持续时间往往比其他亚型更短，很多患者在一年左右就会出现疾病进展。进入二线治疗后，可选的方案更加有限，无论是更换化疗药物，还是尝试其他靶点的靶向药，疗效都差强人意，肿瘤控制的时间越来越短。 当疾病进展到三线及以后，患者面临的局面会更加艰难。一方面，经过一线、二线多轮治疗后，肿瘤细胞的耐药性已经非常强，常规的化疗和靶向药物很难再起效；另一方面，反复的治疗也让患者的身体不断消耗，骨髓储备、肝肾功能、体力状态都有所下降，很难再耐受高强度的治疗。很多患者在这个阶段，只能尝试作用温和的小分子靶向药或者姑息支持治疗，肿瘤控制效果有限，生存期往往不容乐观。 更让患者感到无奈的是，长期以来，针对 HER2 突变的结直肠癌，始终没有专属的高效靶向药物。很多患者明明知道自己有 HER2 突变，却没有对应的精准治疗方案可用，只能和其他亚型的患者一样，接受通用的化疗和靶向治疗，眼睁睁看着疾病一步步进展，却没有更好的办法。 正是在这样未被满足的临床需求下，新一代针对 HER2 突变的靶向治疗药物不断涌现。TL938 作为我国自主研发的新型抗 HER2 靶向抗肿瘤药物，正是专为 HER2 突变的肿瘤设计，在三线及以上经治的晚期结直肠癌患者中，展现出了令人振奋的治疗效果：超半数患者能够获得临床获益，疾病控制率超过 90%。这一成果，打破了 HER2 突变结直肠癌后线治疗的困局，为深陷治疗绝境的患者，点亮了新的生存希望。二、案例：三线治疗失败后的绝境逢生 想要真正理解 TL938 给患者带来的改变，不妨走进一位普通晚期结直肠癌患者的治疗历程，看看这款新型药物，是如何在山穷水尽的时候，为他重启治疗之路的。 54 岁的张先生，两年前因为反复便血、腹痛、大便习惯改变去医院就诊，肠镜检查发现乙状结肠有菜花样肿物，病理确诊为腺癌。进一步的影像学检查显示，肿瘤已经侵犯了肠壁全层，伴随多发的腹腔淋巴结转移，还有肝脏的多发转移灶，属于晚期，已经没有手术根治的机会。 拿到确诊报告后，张先生和家人都陷入了巨大的打击之中。医生很快为他安排了全面的基因检测，希望能找到精准治疗的靶点。检测结果显示，RAS 和 BRAF 都是野生型，但存在 HER2 基因的激活性点突变。医生告诉他们，这种突变在结直肠癌里不算常见，而且常规的抗 HER2 治疗效果不太好，一线还是建议标准化疗联合抗血管生成靶向治疗。 很快，张先生开始了一线治疗。化疗的副作用如期而至，恶心、呕吐、乏力、白细胞下降，每一次输液都像是一场煎熬。但为了治病，张先生都咬牙坚持了下来。六个周期的治疗后复查，效果还算不错，肝脏的转移灶有所缩小，肿瘤标志物也降了下来，腹痛和便血的症状基本消失了。后续张先生接受了维持治疗，病情稳定了十个月。 然而，该来的还是来了。在一次例行复查中，医生发现肝脏的转移灶出现了增大，腹腔的淋巴结也较前增多，肿瘤标志物大幅升高，提示一线治疗出现了耐药，疾病进展了。 接下来就是二线治疗。医生更换了化疗方案，同时联合了另一种靶向药物。这一次，化疗的副作用比第一次更加明显，张先生出现了严重的腹泻和骨髓抑制，身体虚弱了很多，体重掉了十几斤。好不容易坚持了四个周期，复查结果却并不理想，肿瘤只是勉强稳定，没有明显缩小。又维持了三个月，疾病还是再次进展了，不仅肝转移灶继续增大，肺部也出现了新的小结节转移。 二线治疗失败后，张先生的身体状况已经大不如前。稍微活动一下就觉得乏力，食欲很差，整天都没什么精神，腹痛的症状也越来越明显。医生和他商量后，开始了三线治疗，选用了后线常用的小分子靶向药物。本想着至少能稳定一段时间，可仅仅两个周期后复查，肿瘤还是在继续进展，肺部的转移灶增大增多，肝脏的病灶也在扩大。 医生委婉地告诉张先生家属，目前标准的治疗方案已经用得差不多了，再往后的治疗有效率会越来越低，而且患者的身体可能也耐受不了更强的治疗，建议做好心理准备，也可以考虑参加新药的临床研究。 听到这个消息，张先生和家人都陷入了深深的绝望。一线、二线、三线，能用的办法都试过了，难道真的就走到头了吗？看着丈夫被病痛折磨得日渐消瘦，张先生的爱人没有放弃，她四处打听新的治疗方法，跑了多家三甲医院，咨询了很多肿瘤专家。后来，在一位消化肿瘤专家的建议下，她了解到了 TL938 这款新型靶向药，知道它专门针对 HER2 突变，对于多线治疗失败的结直肠癌患者依然有很好的疾病控制率。 抱着最后试一试的心态，张先生带着所有的病历资料找到了相关的诊疗团队。经过全面的评估，医生确认他的 HER2 突变明确，而且身体状况符合治疗的基本要求，可以接受 TL938 的治疗。 整个治疗的开始，比张先生想象的要顺利很多。不需要住院化疗，只需要定期到医院输液就可以。第一次用药的时候，张先生一直很紧张，生怕会像之前化疗那样难受。但整个输液过程都很平稳，结束后除了稍微有点乏力，没有出现恶心呕吐的感觉。 接下来的几天，他只是稍微有点食欲下降，手脚皮肤有点轻微的皮疹，抹了点药膏后很快就好转了。没有骨髓抑制，没有严重腹泻，也不用天天抽血化验，张先生的生活节奏一下子慢了下来，不用再围着化疗转，每天可以在家看看电视、散散步，状态一天天好了起来。 两个周期后复查 CT，结果让所有人都惊喜不已：肝脏的转移灶明显缩小，肺部的结节也消退了不少，腹腔肿大的淋巴结也缩小了，肿瘤标志物降到了接近正常的水平。拿着复查报告，张先生的手都有点抖，他没想到，在三线治疗失败之后，还能迎来这么好的效果。 更让张先生欣慰的是，后续的治疗一直很平稳，不良反应始终很轻微。他的腹痛症状完全消失了，胃口越来越好，体重也慢慢涨了回来。每天早上可以去公园晨练，下午接孙子放学，生活几乎回到了生病前的样子。对于经历了一次次治疗失败的张先生来说，TL938 不仅是控制住了肿瘤，更是把他的生活和尊严，一起还给了他。 像张先生这样的患者，在临床上还有很多。他们在一线、二线、三线治疗中一次次尝试，又一次次失望，身体和心理都承受着巨大的压力。TL938 的出现，就像一道光，照进了他们灰暗的治疗之路，让多线治疗失败的 HER2 突变结直肠癌患者，重新看到了长期生存的希望。三、机制：精准锁定突变靶点，多维度强效杀伤肿瘤 TL938 之所以能够在三线及以上的多线耐药患者中取得优异的治疗效果，核心在于它独特的分子设计和作用机制。作为新一代针对 HER2 突变的抗体偶联药物，它既解决了传统抗 HER2 药物对突变体亲和力低的难题，又结合了 ADC 药物精准杀伤的优势，通过多重机制协同作用，实现对肿瘤细胞的高效清除。（一）高特异性识别突变 HER2，从根源阻断促癌信号 HER2 基因的突变有很多种类型，有的发生在胞外区，有的发生在激酶区。这些突变会导致 HER2 蛋白的构象发生改变，不需要和配体结合，就能持续处于激活状态，不断向下游传递增殖信号，驱动肿瘤的生长和转移。 传统的抗 HER2 抗体，大多是针对野生型 HER2 的胞外区设计的，对于发生突变的 HER2 蛋白，结合力会大幅下降，很难有效阻断突变受体的信号传导。这也是为什么常规抗 HER2 治疗对 HER2 突变肿瘤效果不佳的根本原因 —— 钥匙不对，打不开突变的锁。 而 TL938 的抗体部分，是经过特殊筛选和优化的抗 HER2 突变体抗体。它能够高亲和力、高特异性地识别多种常见的 HER2 激活性突变，无论是胞外区的突变还是激酶区的突变，都能精准结合。就像是为突变的 HER2 蛋白量身定制的钥匙，能够精准锁死这个持续驱动肿瘤的 “发动机”。 当 TL938 的抗体部分结合肿瘤细胞表面的突变 HER2 蛋白后，能够从空间位阻上阻断受体的二聚化，同时抑制受体的激酶活性，从根源上切断下游的 PI3K/AKT、RAS/MAPK 等多条关键信号通路。这些通路控制着肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和转移，一旦被阻断，肿瘤细胞就会停止生长，并且启动凋亡程序。（二）ADC 精准递送，细胞毒载荷直接爆破肿瘤细胞 除了抗体本身的信号阻断作用，TL938 更核心的威力在于它的抗体偶联药物设计。简单来说，就是把抗体作为精准的导航系统，把强效的细胞毒性药物作为弹头，通过稳定的连接子，把两者连接在一起，形成一个 “生物导弹”。 进入人体后，TL938 依靠抗体部分，精准寻找并结合表达突变 HER2 的肿瘤细胞。正常组织因为不表达或者极低表达突变 HER2，几乎不会和药物结合，这就从源头上保证了治疗的精准性，减少了对正常组织的误伤。 当抗体与肿瘤细胞表面的突变 HER2 结合后，肿瘤细胞会通过内吞作用，把整个 TL938 分子吞入细胞内部，形成内吞小泡。随后，内吞小泡和溶酶体融合，在溶酶体的酸性环境和特定酶的作用下，连接子发生断裂，释放出搭载的细胞毒性药物。 TL938 搭载的是一种强效的拓扑异构酶 I 抑制剂，这类药物能够干扰肿瘤细胞的 DNA 复制和转录，直接造成 DNA 双链断裂，诱导肿瘤细胞凋亡。和传统化疗不同，这些细胞毒药物是在肿瘤细胞内部直接释放的，局部浓度极高，杀伤效力非常强，能够高效杀死肿瘤细胞。 这种 “精准导航 + 定点爆破” 的模式，完美解决了传统化疗 “敌我不分” 的问题。绝大部分药物都集中在肿瘤组织里，正常组织接触到的细胞毒药物剂量很低，因此在保证强效抗肿瘤效果的同时，全身的毒副作用大幅降低。（三）旁观者效应，克服肿瘤异质性难题 结直肠癌的肿瘤组织具有高度的异质性，同一个肿瘤里，不同区域的肿瘤细胞，HER2 突变的表达水平并不完全一致。有的细胞突变表达高，有的表达低，甚至还有的细胞不表达。如果药物只能杀伤 HER2 突变高的细胞，那么剩下的低表达或不表达的细胞，就会成为复发的根源。 TL938 很好地解决了这个问题，它搭载的细胞毒性药物具有良好的细胞膜通透性。当药物在肿瘤细胞内释放并发挥作用时，一部分药物分子能够穿过细胞膜，扩散到周围邻近的肿瘤细胞中，对这些细胞也产生杀伤作用，这就是所谓的 “旁观者效应”。 也就是说，只要肿瘤组织中有一部分细胞表达突变 HER2，TL938 就能结合这些细胞并释放药物，然后通过旁观者效应，把周围那些 HER2 突变表达低、甚至不表达的肿瘤细胞一并杀死。这就大大提升了肿瘤清除的彻底性，减少了残留的肿瘤细胞，降低了后续复发的风险。 对于经过多线治疗、肿瘤异质性更强的晚期患者来说，旁观者效应的价值尤为重要。它能够弥补肿瘤异质性带来的治疗盲区，让药物的杀伤范围更广，治疗效果更彻底。（四）诱导免疫原性死亡，激活自身抗肿瘤免疫 除了直接杀伤肿瘤细胞，TL938 还能够通过诱导免疫原性细胞死亡，激活机体自身的免疫系统，形成药物杀伤和免疫杀伤的协同效应，让治疗效果更持久。 传统的化疗药物杀伤肿瘤细胞，大多是诱导普通的细胞凋亡，这个过程是 “安静” 的，不会引起免疫系统的注意。而 TL938 的细胞毒载荷在杀伤肿瘤细胞时，会触发免疫原性细胞死亡。在这个过程中，死亡的肿瘤细胞会释放出大量的肿瘤相关抗原，以及钙网蛋白、HMGB1、ATP 等免疫刺激信号分子。 这些物质就像是给免疫系统发出的 “警报”，能够吸引树突状细胞等抗原呈递细胞聚集到肿瘤部位，摄取、处理肿瘤抗原，然后把抗原信息呈递给 T 细胞，启动特异性的抗肿瘤免疫应答。这样一来，不仅药物本身在杀伤肿瘤，人体自身的免疫系统也被动员起来，加入到抗肿瘤的战斗中。 更重要的是，免疫系统激活后，会产生记忆 T 细胞。这些记忆细胞能够在体内长期存活，时刻监视肿瘤细胞的动向。一旦体内出现残留的肿瘤细胞或者微小的转移灶，记忆 T 细胞就会迅速活化、增殖，重新启动杀伤程序，把肿瘤扼杀在萌芽状态。这就为患者建立起了长期的免疫监视，能够有效延缓疾病复发，实现更持久的疾病控制。四、优势：四大核心价值，破解后线治疗困局 作为专门针对 HER2 突变的新一代靶向药物，TL938 相比传统的后线治疗方案，有着多方面的显著优势。这些优势不仅体现在疗效上，更体现在安全性、耐受性和作用持久性上，全方位解决了 HER2 突变结直肠癌后线治疗的核心痛点。（一）专为突变设计，突破传统抗 HER2 治疗耐药 这是 TL938 最核心的优势，也是它能够在多线耐药患者中起效的根本原因。长期以来，HER2 突变的结直肠癌之所以治疗效果差，就是因为常规的抗 HER2 药物都是针对 HER2 扩增设计的，对突变型 HER2 的亲和力和抑制力不足，很难发挥作用。很多患者即使尝试了抗 HER2 治疗，也很快就会出现耐药。 TL938 从分子设计之初，就是以 HER2 突变体为靶点，专门优化了抗体对突变 HER2 的结合能力。它能够精准识别多种常见的 HER2 激活性突变，高效阻断突变受体的下游信号，从机制上突破了传统抗 HER2 治疗的局限。 对于已经经历过三线及以上治疗、对常规药物都产生了耐药的患者来说，TL938 相当于提供了一个全新的作用机制的治疗选择。它不依赖于患者之前对化疗或者其他靶向药的敏感性，只要肿瘤存在 HER2 突变，就有机会从治疗中获益。这就让很多原本已经 “无药可治” 的患者，重新拥有了有效的治疗手段。（二）疾病控制率优异，后线仍能强效稳定病情 对于晚期癌症患者来说，后线治疗最核心的目标，就是控制肿瘤进展，延长生存时间，同时维持生活质量。而 TL938 在三线及以上经治的 HER2 突变晚期结直肠癌患者中，展现出了非常优异的疾病控制能力：超半数患者能够获得临床获益，疾病控制率超过 90%。 这意味着，绝大多数接受 TL938 治疗的患者，肿瘤都能得到有效的控制，不再继续生长、进展，甚至出现不同程度的缩小。对于多线治疗失败、肿瘤已经处于活跃进展状态的患者来说，这样的结果无疑是巨大的希望。 要知道，在传统的后线治疗中，三线及以后的疾病控制率往往很低，很多患者只能维持短短几个月的稳定，肿瘤就会再次进展。而 TL938 超过 90% 的疾病控制率，意味着绝大多数患者都能通过治疗重新获得病情的稳定，为自己赢得更多的生存时间。同时，超半数患者的临床获益，也意味着很多患者不仅是稳定病情，还能获得肿瘤的缩小，症状的缓解，生活质量的提升。 这样的疗效数据，在 HER2 突变结直肠癌的后线治疗中，是前所未有的。它彻底打破了 “后线治疗无效” 的固有认知，为这部分患者建立了新的治疗标准。（三）安全性耐受性良好，保障患者生活质量 很多患者一听到抗肿瘤药物，首先担心的就是副作用，尤其是经历过多线化疗的患者，更是对治疗带来的痛苦心有余悸。很多时候，不是治疗没有效果，而是患者的身体耐受不了，不得不中断治疗。 TL938 得益于精准的 ADC 设计，整体安全性非常好。因为药物主要集中在肿瘤组织，正常组织接触的有效药物剂量很低，所以全身的毒副作用明显低于传统化疗。 从治疗的实际体验来看，TL938 最常见的不良反应大多是轻度到中度的，比如轻微的乏力、皮疹、胃肠道不适等，大多都是一过性的，对症处理后就能很快缓解。严重的 3 级以上不良反应发生率很低，也很少出现骨髓抑制、严重腹泻、剧烈呕吐这些化疗常见的重度不良反应。几乎没有患者因为无法耐受副作用而中断治疗。 对于已经经历过多线治疗、身体基础较差的晚期患者来说，更好的安全性和耐受性，意味着治疗的门槛更低了。很多体力状态一般、无法耐受化疗的患者，也能够顺利接受 TL938 的治疗。更重要的是，治疗期间患者的生活质量能够得到很好的保障，不用再躺在床上忍受副作用的折磨，可以正常地生活、正常地和家人相处，这对于晚期患者来说，有时候比单纯的生存期延长更有意义。（四）作用持久稳定，实现长期疾病控制 传统的后线化疗和靶向治疗，往往存在缓解时间短、容易耐药的问题。很多患者治疗后虽然肿瘤暂时缩小了，但维持不了几个月就会再次耐药进展，需要不断更换治疗方案，身体也在一次次的换药中不断消耗。 TL938 通过多重机制协同作用，能够实现更持久的疾病控制。首先，它直接阻断突变 HER2 的信号通路，从根源抑制肿瘤生长；其次，ADC 的细胞毒载荷直接杀伤肿瘤细胞，深度清除肿瘤组织；同时，旁观者效应克服肿瘤异质性，减少残留病灶；最后，诱导免疫原性死亡，激活机体自身的抗肿瘤免疫，建立长期的免疫监视。 这四重作用层层递进，互相配合，不仅能够快速控制肿瘤，还能有效延缓耐药的出现，让疾病缓解的时间更长久。相比于传统后线治疗短短几个月的无进展生存期，TL938 能够为患者赢得更长的疾病稳定时间，让患者能够在更长的时间里，保持病情稳定和良好的生活质量。 对于晚期癌症患者来说，更长的稳定时间，就意味着更多的机会。也许在这段时间里，就会有更新的药物、更好的治疗方案问世，就有机会继续活下去，看到更多的希望。五、展望：精准治疗再突破，为 HER2 突变患者点亮长生存希望 晚期结直肠癌的治疗，一直在精准化的道路上不断前行。从最初不分亚型的统一化疗，到如今根据不同基因分型的个体化治疗，每一次的进步，都在为患者带来更好的治疗效果和更长的生存时间。 然而，HER2 突变这一亚型，长期以来都是结直肠癌精准治疗的短板。因为缺少针对性的高效药物，很多患者只能在反复的化疗中艰难前行，最终走向治疗的末路。TL938 的出现，填补了这一领域的治疗空白，让 HER2 突变的结直肠癌患者，终于拥有了专属的精准治疗方案。尤其是对于三线及以上治疗失败的患者，TL938 超过 90% 的疾病控制率，无疑是黑暗中的一道曙光，让他们看到了继续生存的希望。 作为我国自主研发的新一代靶向 ADC 药物，TL938 不仅代表了国内生物医药创新的前沿水平，更实实在在地为中国患者带来了临床获益。它不是对国外药物的简单模仿，而是从靶点设计、分子优化到连接子技术、载荷选择，都拥有自主知识产权的创新成果。它的出现，让中国的消化道肿瘤患者，能够第一时间用上全球前沿的精准治疗药物，不用再远赴海外求医，也不用再承担高昂的治疗成本。 当然，医学的探索永无止境。目前 TL938 已经在后线治疗中展现出了优异的疗效，未来还有更广阔的探索空间。比如向前线推进，用于二线甚至一线治疗，让患者更早地用上更有效的药物；比如和免疫治疗、其他靶向药物联合，进一步提升治疗效果；比如拓展更多的癌种，让更多存在 HER2 突变的肿瘤患者都能从中获益。这些都值得我们期待。 对于每一位正在与结直肠癌抗争的患者来说，多线治疗失败从来都不是人生的终点。医学技术的进步速度，往往超出我们的想象。今天的治疗难题，明天可能就有了新的解决方案；曾经的无药可用，转眼就可能有新药问世。重要的是，永远不要轻易放弃，要保持信心，积极配合专业医生的指导，科学地选择治疗方案，同时关注最新的治疗进展，抓住每一个治疗的机会。 我们有理由相信，随着 TL938 等一批国产创新靶向药物的不断成熟和推广，会有越来越多的 HER2 突变结直肠癌患者从中获益。未来，随着更多靶点的发现、更多新药的研发，晚期结直肠癌终将从 “不治之症”，变成可以长期控制的慢性病。每一位患者，都能拥有更长的生存时间，拥有更高质量的生活，拥有更多和家人相伴的时光。 在与癌症抗争的道路上，每一款新药的诞生，都是一束希望的光。而每一位坚持不放弃的患者，都是追光者。终有一天，这一束束光会汇聚成河，照亮战胜癌症的道路。