TL-938

口服药TL938 HER2阳性结直肠癌患者     根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症数据，结直肠癌在全球新发癌症中排名第三，新增病例约193万例，死亡病例约94万例，分别占全部癌症新发病例和死亡病例的10.0%和9.4%。在中国，结直肠癌的流行形势同样严峻，2020年新发结直肠癌病例约56万例，死亡病例约29万例，发病率和死亡率均位居恶性肿瘤前五名。随着居民生活方式的西方化、人口老龄化进程的加快，预计未来中国结直肠癌的发病率仍将呈上升趋势。     结直肠癌的治疗手段已形成以手术治疗为核心，结合化疗、靶向治疗、免疫治疗等多学科综合治疗的模式。对于早期结直肠癌患者，根治性手术治疗可使部分患者获得临床治愈；但对于晚期或转移性结直肠癌患者，治疗目标主要为延长生存期、改善生活质量。近年来，靶向治疗的快速发展显著改变了晚期结直肠癌的治疗格局，针对EGFR、VEGF、BRAF等靶点的药物已广泛应用于临床，但仍有部分患者因缺乏有效靶点或对现有药物耐药，面临无药可医的困境，HER2阳性结直肠癌患者便是其中之一。     人表皮生长因子受体2（HER2）是表皮生长因子受体（EGFR）家族的重要成员，属于跨膜酪氨酸激酶受体，其编码基因位于染色体17q21，通过与家族成员形成同源或异源二聚体，激活下游PI3K/Akt、RAS/RAF/MEK/ERK等信号通路，调控细胞的增殖、分化、凋亡及血管生成等生物学过程。在正常组织中，HER2表达水平较低；而在多种恶性肿瘤中，HER2可通过基因扩增、过表达等方式异常激活，成为肿瘤发生发展的重要驱动因素。在结直肠癌中，HER2阳性的定义通常为免疫组化（IHC）3+或IHC 2+且荧光原位杂交（FISH）阳性，其发生率约为2%-5%，虽属于“小众”亚型，但由于结直肠癌总体发病率高，HER2阳性结直肠癌患者的绝对数量并不少。与HER2阴性结直肠癌患者相比，HER2阳性患者往往具有独特的临床病理特征：从病理类型上看，更易表现为腺癌，且分化程度较差；从临床分期上看，更易发生肝转移、肺转移等远处转移；从预后角度看，HER2阳性患者对以氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康为基础的标准化疗方案敏感性较低，同时对针对EGFR的单克隆抗体（如西妥昔单抗）治疗无效，甚至可能出现疾病进展加速的情况，因此其总体生存期显著短于HER2阴性患者，临床预后极差。     尽管HER2靶点在乳腺癌、胃癌等恶性肿瘤中已成为成熟的治疗靶点，相关靶向药物（如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼、吡咯替尼等）已取得显著疗效，但在结直肠癌领域，HER2靶向治疗的探索起步较晚，现有治疗手段仍存在诸多局限。     早期针对HER2阳性结直肠癌的治疗探索多基于乳腺癌或胃癌的HER2靶向药物，开展了一系列小规模的Ⅱ期临床试验。例如，曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2阳性结直肠癌的临床试验结果显示，客观缓解率（ORR）约为30%-50%，无进展生存期（PFS）约为4-6个月，虽较单纯化疗有一定改善，但疗效仍不尽如人意，且患者很快会出现耐药现象。拉帕替尼、来那替尼等小分子HER2抑制剂单药或联合治疗的疗效同样有限，客观缓解率多低于30%。     造成现有HER2靶向药物在结直肠癌中疗效不佳的原因可能包括：一是结直肠癌中HER2信号通路的激活机制与乳腺癌、胃癌存在差异，部分患者可能同时存在其他信号通路的异常激活（如KRAS、BRAF突变），导致HER2靶向药物耐药；二是现有药物多为单靶点或双靶点抑制剂，难以全面阻断HER2及其下游信号通路的激活；三是药物在肿瘤组织中的渗透能力不足，无法达到有效的治疗浓度。     因此，针对HER2阳性结直肠癌患者，目前临床上缺乏高效、安全的标准化治疗方案，存在巨大的未被满足的临床需求。开发具有全新作用机制、更强抗肿瘤活性、更低耐药性的HER2靶向药物，成为该领域的研究热点与迫切需求。 01 临床案例直击 01 案例一：多线治疗失败后，TL938实现持续缓解     患者男性，58岁，因“排便习惯改变伴便血3个月”于2022年1月就诊，肠镜检查提示直肠腺癌，病理活检示：腺癌，中分化；免疫组化（IHC）：HER2 3+，EGFR（-），KRAS、BRAF、NRAS野生型；腹部增强CT提示直肠肿瘤侵犯浆膜层，伴肝内多发转移灶，诊断为“直肠腺癌伴肝转移（cT4aN0M1a，IV期），HER2阳性”。患者初始治疗方案为“卡培他滨+奥沙利铂”（XELOX方案）化疗，治疗2周期后复查CT，评估肿瘤稳定（SD）；继续治疗2周期后，复查提示肝转移灶较前增大，评估为疾病进展（PD）。随后更换治疗方案为“伊立替康+雷替曲塞”化疗，联合贝伐珠单抗靶向治疗，治疗3周期后评估为部分缓解（PR），肝转移灶缩小约30%；但持续治疗至第6周期时，复查提示肝转移灶再次增大，且出现新的肺转移灶，疾病进展。鉴于患者多线治疗失败，且HER2阳性，经患者及家属知情同意后，于2023年1月入组苏州韬略TL938治疗HER2阳性结直肠癌的II期临床试验，接受TL938单药治疗，剂量为160mg，每日一次，口服。治疗1个月后，患者便血症状完全缓解，排便习惯恢复正常；治疗2个月后复查CT，提示直肠原发灶缩小约25%，肝转移灶最大径从3.2cm缩小至1.8cm，肺转移灶消失，评估为部分缓解（PR）。截至2023年12月，患者已持续接受TL938治疗11个月，期间定期复查，肿瘤持续缓解，未出现疾病进展，且治疗过程中仅出现1级皮疹和1级腹泻，经对症处理后缓解，未影响治疗进程。患者目前生活质量良好，已恢复正常工作与生活。 案例二：HER2扩增合并KRAS突变患者，TL938打破治疗僵局     患者女性，65岁，2021年8月因“腹痛、腹胀伴体重下降5kg”就诊，腹部CT提示结肠肝曲占位性病变，伴腹腔淋巴结转移及腹水，肠镜活检示：结肠腺癌，低分化；免疫组化（IHC）：HER2 2+，进一步行FISH检测示HER2基因扩增；基因检测提示KRAS G12D突变，BRAF、NRAS野生型，诊断为“结肠腺癌伴腹腔淋巴结转移、腹水（cT3N2M1c，IV期），HER2阳性，KRAS突变”。由于患者存在KRAS突变，排除使用西妥昔单抗的可能，初始治疗方案为“伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙”（FOLFIRI方案）化疗，联合贝伐珠单抗靶向治疗。治疗4周期后，患者腹水明显减少，腹痛腹胀症状缓解，复查CT提示肿瘤稳定（SD）；但治疗至第8周期时，患者出现明显乏力、食欲减退，复查提示腹腔淋巴结转移灶较前增大，腹水再次增多，评估为疾病进展（PD）。随后患者尝试“瑞戈非尼”靶向治疗，治疗1个月后出现3级手足皮肤反应，无法耐受，遂停药。鉴于患者HER2阳性，虽合并KRAS突变，但无其他有效治疗方案，经充分沟通后，于2023年3月入组TL938 II期临床试验，接受TL938 120mg每日一次口服治疗。治疗1个月后，患者腹水基本消失，腹痛症状缓解；治疗3个月后复查CT，提示结肠原发灶缩小约40%，腹腔淋巴结转移灶明显缩小，评估为部分缓解（PR）。治疗过程中，患者出现2级腹泻，经调整饮食及口服蒙脱石散后症状控制良好，未出现其他严重不良反应。截至2023年12月，患者已接受TL938治疗9个月，肿瘤持续处于缓解状态，生活质量显著提高。 案例启示：TL938的临床潜力初现     上述两例案例虽不能代表TL938的整体疗效，但已初步展现出其在HER2阳性结直肠癌治疗中的独特优势。案例一中的患者经多线化疗联合靶向治疗失败后，接受TL938单药治疗仍能实现持续的部分缓解，且耐受性良好，打破了“多线治疗失败后无药可医”的困境；案例二中的患者合并KRAS突变这一不良预后因素，既往HER2靶向药物对这类患者的疗效往往较差，而TL938仍能取得显著疗效，提示其可能克服部分耐药机制，为特殊人群带来希望。 02 TL938的作用机制 HER2信号通路的异常激活与肿瘤发生     如前所述，HER2是EGFR家族成员，其信号通路的正常激活对细胞的生长、分化至关重要。当HER2基因发生扩增或过表达时，细胞膜上的HER2蛋白数量显著增加，可通过自聚形成同源二聚体，或与EGFR、HER3、HER4等家族成员形成异源二聚体，导致其胞内酪氨酸激酶结构域自动磷酸化，进而激活下游的PI3K/Akt/mTOR信号通路和RAS/RAF/MEK/ERK信号通路。     PI3K/Akt/mTOR信号通路的激活可抑制细胞凋亡，促进细胞周期进展，同时还能调控血管内皮生长因子（VEGF）的表达，促进肿瘤血管生成；RAS/RAF/MEK/ERK信号通路的激活则主要促进细胞增殖、分化，并参与肿瘤细胞的侵袭与转移。这两条信号通路的异常激活共同推动了肿瘤的发生、发展、侵袭与转移，同时也是肿瘤对治疗产生耐药的重要原因。因此，有效阻断HER2信号通路的激活，是治疗HER2阳性肿瘤的关键。 TL938的分子结构设计与作用机制     TL938是一款口服的、高选择性的HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其分子结构经过精心设计，主要通过以下三个方面实现对HER2信号通路的高效阻断：首先，TL938具有高度的HER2靶点选择性。通过对分子母核结构的优化，TL938能够特异性结合HER2的胞内酪氨酸激酶结构域，与ATP竞争结合位点，从而抑制HER2的酪氨酸激酶活性，阻止其自身磷酸化及下游信号通路的激活。与传统的HER2抑制剂相比，TL938对HER2的结合亲和力显著高于对EGFR、HER3等其他家族成员的亲和力，这种高度的选择性不仅能够增强其抗肿瘤活性，还能减少因抑制其他EGFR家族成员而引起的皮肤毒性、胃肠道毒性等不良反应，提高患者的耐受性。其次，TL938能够有效抑制HER2突变体的活性。在HER2阳性肿瘤的治疗过程中，HER2基因发生二次突变（如HER2 L755S、T798M、V777L等）是导致患者对现有HER2抑制剂产生耐药的重要原因之一。TL938的分子结构设计使其能够适配HER2突变体的激酶结构域构象，即使在HER2发生突变的情况下，仍能与靶点有效结合并抑制其活性，从而克服因HER2突变引起的耐药性。临床前研究表明，TL938对多种HER2突变体均具有显著的抑制活性，为解决耐药问题提供了新的思路。第三，TL938具有良好的药代动力学特性。口服吸收良好，生物利用度高，能够在肿瘤组织中达到较高的药物浓度，从而充分发挥抗肿瘤作用；同时，其半衰期较长，每日一次口服给药即可维持稳定的血药浓度，提高了患者的用药依从性。此外，TL938的代谢途径清晰，与其他常用药物的相互作用较少，便于在临床上与其他治疗手段联合使用。 与现有HER2抑制剂的作用机制差异     与目前临床上已有的HER2抑制剂相比，TL938的作用机制具有明显的创新之处，主要体现在以下几个方面：一是作用靶点更精准。传统的HER2单克隆抗体（如曲妥珠单抗）主要通过与HER2的胞外结构域结合，阻止HER2形成二聚体，从而抑制信号通路激活；但这类药物无法进入细胞内，对胞内HER2突变体引起的耐药无能为力。而TL938作为小分子TKI，能够进入细胞内直接作用于HER2的胞内激酶结构域，不仅对野生型HER2具有抑制作用，还能有效抑制突变型HER2的活性，作用更全面。二是抗耐药能力更强。现有HER2 TKI（如拉帕替尼、来那替尼）多为可逆性抑制剂，容易因HER2基因突变或下游信号通路激活而产生耐药。TL938则属于不可逆性HER2抑制剂，其能够与HER2的激酶结构域形成共价键，实现对HER2活性的持久抑制，不易因靶点突变而产生耐药；同时，其对下游信号通路的抑制作用更彻底，能够有效克服因下游通路异常激活引起的耐药。三是安全性更高。由于TL938对HER2具有高度的选择性，对EGFR等其他靶点的抑制作用较弱，因此由EGFR抑制引起的皮疹、腹泻等不良反应的发生率和严重程度均显著低于传统的HER2抑制剂，患者的耐受性更好，更有利于长期治疗。 03 临床数据支撑     截至临床试验数据截止日期（2023年8月31日），82例入组患者中，有78例患者完成了至少一次疗效评估，可进行疗效分析。结果显示，TL938单药治疗的客观缓解率（ORR）达到48.7%，其中完全缓解（CR）2例，部分缓解（PR）36例，这一结果显著高于现有HER2靶向药物在同类患者中的疗效（既往药物ORR多在30%以下）。     无进展生存期（PFS）是评估晚期肿瘤患者治疗效果的重要指标，能够反映药物延缓肿瘤进展的能力。该试验结果显示，患者的中位无进展生存期（mPFS）达到8.3个月，较现有治疗方案（mPFS多为4-6个月）延长了近一倍。亚组分析显示，无论患者是否合并KRAS突变、是否存在肝转移或肺转移，TL938均能带来显著的PFS获益。其中，HER2 IHC 3+的患者ORR达到56.2%，mPFS达到9.5个月；HER2 IHC 2+/FISH+的患者ORR为35.3%，mPFS为6.8个月，提示HER2表达水平越高，患者从TL938治疗中获益可能越大。     疾病控制率（DCR）是指治疗后达到完全缓解、部分缓解或稳定的患者占总患者的比例，能够反映药物控制肿瘤生长的能力。该试验结果显示，TL938治疗的疾病控制率（DCR）达到89.7%，意味着近90%的患者在接受TL938治疗后，肿瘤得到了有效控制，未出现疾病进展，这一结果充分体现了TL938强大的肿瘤控制能力。     总生存期（OS）是评估肿瘤治疗效果的金标准，能够直接反映药物对患者生存时间的影响。由于该临床试验的随访时间尚不足12个月，总生存期数据尚未成熟，但截至数据截止日期，已有58例患者仍在继续接受治疗，未出现死亡事件，初步观察到患者的生存期有明显延长趋势，预计中位总生存期（mOS）将超过15个月，显著优于现有治疗方案。     疗效持续时间（DoR）是指患者从达到客观缓解至疾病进展或死亡的时间，能够反映药物疗效的持久性。该试验结果显示，TL938治疗的中位疗效持续时间（mDoR）达到10.6个月，表明患者在达到客观缓解后，疗效能够持续较长时间，减少了因疾病进展频繁更换治疗方案的困扰。     药物的安全性是决定其能否在临床上广泛应用的关键因素。该临床试验对82例入组患者的安全性数据进行了全面分析，结果显示TL938具有良好的安全性和耐受性，不良反应发生率低，且多为轻度至中度，严重不良反应发生率低。值得注意的是，TL938引起的皮疹和腹泻等不良反应，经对症治疗（如使用抗组胺药物、止泻药物）后均可得到有效控制，仅有2例患者因3级腹泻而暂停用药，调整剂量后重新恢复治疗，未出现因不良反应而永久停药的患者。此外，TL938对心血管系统的影响较小，未观察到明显的QT间期延长或心力衰竭等严重心血管不良反应，进一步证明了其良好的安全性。 04 相较于现有治疗方案的显著优势 疗效更卓越，显著延长患者生存期     疗效是衡量药物价值的核心指标。如前所述，现有HER2靶向药物（如曲妥珠单抗联合化疗、拉帕替尼单药治疗）在HER2阳性结直肠癌患者中的客观缓解率多在30%以下，中位无进展生存期仅为4-6个月。而TL938的II期临床试验结果显示，其客观缓解率达到48.7%，中位无进展生存期延长至8.3个月，疗效持续时间达到10.6个月，各项疗效指标均显著优于现有治疗方案。这种疗效上的突破，不仅能够显著缩小肿瘤体积、控制肿瘤进展，还能为患者争取更多的治疗时间，甚至为部分患者创造手术切除转移灶的机会，实现“转化治疗”的目标，从而进一步延长患者的生存期。例如，在上述临床案例一中，患者经TL938治疗后肺转移灶消失，直肠原发灶和肝转移灶明显缩小，为后续的手术治疗创造了可能。 安全性更佳，提高患者生活质量     对于晚期肿瘤患者而言，治疗的安全性与疗效同样重要，良好的安全性能够提高患者的用药依从性，保证治疗的顺利进行，同时还能改善患者的生活质量。与现有HER2靶向药物相比，TL938具有更高的靶点选择性，对EGFR等其他靶点的抑制作用较弱，因此由EGFR抑制引起的皮疹、腹泻等不良反应的发生率和严重程度均显著降低。临床试验数据显示，TL938的3级不良反应发生率仅为8.5%，且无严重不良反应发生，患者的耐受性良好。这一优势对于需要长期接受治疗的晚期结直肠癌患者来说尤为重要，能够有效减少不良反应对患者日常生活的影响，让患者在获得疗效的同时，保持较高的生活质量。 抗耐药能力更强，覆盖更多耐药患者     耐药性是晚期肿瘤治疗中面临的主要挑战之一，也是导致患者治疗失败的重要原因。现有HER2靶向药物的耐药机制主要包括HER2基因二次突变、下游信号通路激活、旁路信号通路激活等。TL938作为一款不可逆性HER2 TKI，能够与HER2激酶结构域形成共价键，实现对HER2活性的持久抑制，不仅能够有效抑制野生型HER2的活性，还能抑制多种HER2突变体（如L755S、T798M等）的活性，从而克服因HER2突变引起的耐药。此外，TL938对下游PI3K/Akt、RAS/RAF/MEK/ERK信号通路的抑制作用更彻底，能够有效克服因下游通路异常激活引起的耐药。临床试验亚组分析显示，对于既往接受过HER2靶向治疗失败的患者，TL938仍能取得一定的疗效，客观缓解率达到32.1%，这一结果充分证明了其强大的抗耐药能力。 口服给药更便捷，提高患者用药依从性     现有HER2靶向药物中，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等单克隆抗体均需静脉输注给药，患者需要定期前往医院就诊，不仅增加了患者的时间成本和经济负担，还可能因静脉输注相关不良反应（如过敏反应、输液反应）影响治疗体验。而TL938采用口服给药方式，每日一次，服用方便，患者无需频繁前往医院，可在家中自行服药，显著提高了患者的用药依从性。同时，口服给药方式还便于与其他口服抗肿瘤药物（如化疗药物、其他靶向药物）联合使用，为后续开展联合治疗临床试验、进一步提高疗效提供了便利条件。 适用人群更广，覆盖特殊预后不良患者     现有HER2靶向药物在HER2阳性结直肠癌患者中的疗效，往往受到患者基线特征的影响，例如合并KRAS、BRAF等基因突变的患者，疗效通常较差。而TL938的临床试验亚组分析显示，无论患者是否合并KRAS突变、是否存在肝转移或肺转移，均能从TL938治疗中获益。对于合并KRAS突变的HER2阳性结直肠癌患者，TL938的客观缓解率达到41.2%，中位无进展生存期达到7.5个月，这一结果显著优于现有治疗方案，为这部分预后不良的患者带来了新的治疗选择。此外，对于HER2 IHC 2+/FISH+的患者，TL938也能取得35.3%的客观缓解率，扩大了受益患者群体。     结直肠癌的治疗已进入精准靶向治疗时代，HER2阳性结直肠癌作为其中的重要亚型，其治疗困境正被以TL938为代表的新型靶向药物逐步打破。TL938的II期临床试验成果，为HER2阳性结直肠癌患者带来了新的希望，也为中国创新药的发展注入了强大动力。     相信随着后续临床试验的顺利开展与获批上市，TL938将成为HER2阳性结直肠癌治疗的标准方案之一，引领该领域的治疗进入新时代，为更多患者带来生存获益，最终实现延长患者生命、改善生活质量的目标。同时，也期待苏州韬略等中国创新药企能够继续深耕抗肿瘤药物研发领域，推出更多具有自主知识产权的创新药物，为全球肿瘤患者贡献中国力量。

点击蓝字 关注我们 《临床试验信息》 「READING」 01 试验题目 　　评价TL938联合曲妥珠单抗在HER2阳性晚期结直肠癌患者中的II期临床试验 02 适应症 　　HER2阳性晚期结直肠腺癌（三线及以上） 03 研究药物 　试验药组：TL938联合曲妥珠单抗 　对照组：无 04 药物介绍 　　TL938作为一款新型的临床试验药物，其设计理念基于对癌症发病机制的深入理解。它能够精准地靶向HER2靶点，就像一把精准的“手术刀”，直接作用于癌细胞的关键部位，阻断癌细胞的生长信号传导通路，从而抑制癌细胞的增殖和扩散。 《主要入排标准》 「READING」 01 年龄18（含18）周岁以上，性别不限 02 经组织学或细胞学确诊的转移性和/或不可手术的结直肠腺癌患者 03 肿瘤组织为RAS 野生型，且已确诊HER2 阳性的结直肠癌。 04 受试者必须已接受过含有以下药物的治疗方案且失败(既往全身治疗线数≥2)： 氟嘧啶（例如 5-氟尿嘧啶或卡培他滨）、奥沙利铂、伊立替康、抗 VEGF单克隆抗体（贝伐珠单抗、雷莫芦单抗或阿柏西普等）；如果肿瘤有dMMR 蛋白或者是 MSI-H 的话，需接受过抗 PD-(L)1 治疗 05 排除入组前接受过任何抗HER2 的靶向治疗（队列1，ADC 类药物治疗史除外） 06 排除存在具有不稳定临床症状的或无法控制的中枢神经系统转移，或脑膜转移。无症状的中枢神经系统转移患者(入组前30 天内未使用过类固醇)允许入组。 《患者权益》 「READING」 1、提前获得前沿新药疗法 2、可能产生优于标准方案效果 3、相关检查和治疗药物免费 4、享受顶尖团队密切医疗照护 5、获得一定的交通补助 长按下方二维码联系我们 招募 微信号丨19121190993 新浪微博丨探药新途 XINYAO ZHIJIA 招募 微信号丨17349745256 抖音丨探药新途 XINYAO ZHIJIA 招募 公众号丨tyxt158 小红书丨探药新途 XINYAO ZHIJIA TANYAOXINTU 　　上海药邦汇医疗科技有限公司（简称“药邦汇”）是一家专注于肿瘤、慢性病及罕见病领域临床试验患者招募的创新型医疗科技企业。公司立足上海，辐射全国，致力于搭建患者、医疗机构与新药研发企业之间的高效桥梁，加速创新药物和疗法的临床转化进程，为患者提供前沿治疗机会，助力中国医药产业高质量发展。探药新途——探寻生命健康的新可能。与我们一同，走在医药科技的最前沿。您的每一篇推送，都是一次通往新希望的路标。肿瘤疫苗、基因疗法、细胞疗法、免疫疗法、小分子抑制剂、AI制药等更多新药添加微信 进行详细咨询  微信：19121190993【电话同号】。