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更新于：2026-10-21

Imalumab

更新于：2026-10-21

概要

概要

基本信息

药物类型

单克隆抗体

别名

Anti-MIF monoclonal antibody、Immunoglobulin g1-kappa, anti-(homo sapiens mif (macrophage migration inhibitory factor, glycosylation-inhibiting factor, glif, gif)), homo sapiens monoclonal antibody、BAX-069

+ [1]

靶点

MIF

作用方式

抑制剂、调节剂

作用机制

MIF抑制剂(巨噬细胞移动抑制因子抑制剂)、免疫调节剂

治疗领域

肿瘤消化系统疾病其他疾病

在研适应症

腹水结直肠癌

非在研适应症

狼疮性肾炎恶性腹水转移性结直肠癌+ [1]

原研机构

Cytokine PharmaSciences, Inc.

在研机构

Cytokine PharmaSciences, Inc.

非在研机构

Baxalta, Inc.

权益机构-

最高研发阶段临床2期

首次获批日期-

最高研发阶段(中国)-

特殊审评-

登录后查看时间轴

结构/序列

Sequence Code 9057749L

来源: *****

Sequence Code 9057845H

来源: *****

关联

项与 Imalumab 相关的临床试验

NCT02540356

/ Terminated临床1/2期

A Phase 1/2a, Open-Label, Parallel, Two-Arm Dose-Escalation Study to Assess the Safety, Tolerability, Efficacy, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of BAX69 in Subjects With Refractory Ovarian Cancer With Malignant Ascites

The purpose of this study is to evaluate the safety and tolerability of BAX69 monotherapy given either as intraperitoneal (IP) infusion (Single-Route Arm); or as IP infusion after intravenous (IV) infusion (IV+IP) (Double-Route Arm), and to determine the maximum tolerated dose (MTD) and recommended Phase 2 dose (RP2D) for each Arm separately, in subjects with refractory ovarian cancer and recurrent malignant ascites. In both Arms, the plasma pharmacokinetics (PK) of BAX69 will be characterized, and pharmacodynamics (PD) markers will be explored in plasma and ascites. Two expansion cohorts will further assess the tolerability of the RP2D and explore clinical signs of efficacy.

开始日期2015-11-02

申办/合作机构

Baxalta, Inc.

NCT02448810

/ Terminated临床2期

A Phase 2a Randomized, Open-label Study to Assess the Safety, Tolerability, and Efficacy of BAX69 in Combination With 5-FU/Leucovorin or Panitumumab Versus Standard of Care in Subjects With Metastatic Colorectal Cancer

The purpose of this study is to evaluate the safety and tolerability of BAX69 in combination with 5-fluorouracil (5-FU)/leucovorin (LV) or panitumumab to determine the recommended phase II dose (RP2D) of each combination; and to compare the efficacy between BAX69 in combination with 5-FU/LV for subjects with KRAS or NRAS mutated tumor (mt) or panitumumab, for subjects with KRAS and NRAS wild type tumor (wt) and standard of care (SoC) per investigator choice as third or fourth treatment line in subjects with progressive measurable metastatic colorectal cancer (mCRC).

开始日期2015-06-15

申办/合作机构

Baxalta, Inc.

NCT01765790

/ Completed临床1期

A Phase 1 Open-Label Study to Assess the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of Anti-MIF Antibody in Subjects With Malignant Solid Tumors

The purpose of the study is to assess the safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of anti-MIF antibody in subjects with malignant solid tumors (Arm 1) and in subjects with metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (Arm 2).

开始日期2012-06-14

申办/合作机构

Baxalta, Inc.

100 项与 Imalumab 相关的临床结果

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100 项与 Imalumab 相关的转化医学

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100 项与 Imalumab 相关的专利（医药）

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项与 Imalumab 相关的文献（医药）

2025-01-01·Translational Oncology

Methionine restriction promotes the polarization of macrophages towards M1 and the immunotherapy effect of PD-L1/PD-1 blockades by inhibiting the secretion of MIF by gastric carcinoma cells

Article

作者: Liu, Jiang ; Yue, Zhen-Qi ; Zou, Yong-Hui ; Yue, Zhen- Qi ; Gan, Jin-Heng ; Lai, Jun-Yan ; Zhou, Qi ; Xin, Lin ; Xu, He-Song ; Fan, Luo-Jun

BACKGROUND:

The limited curative effect of PD-L1/PD-1 blockades presents challenges to immunotherapy for advanced gastric cancer. We have found that methionine restriction (MR) enhances the drug resistance of gastric carcinoma cells. We aimed to explore whether MR can enhance the efficacy of PD-L1/PD-1 blockades in gastric cancer.

METHODS:

To conduct MR, gastric carcinoma cells were transfected with LV-METase in vitro, and 615 mice were injected with MFC cells with stable METase expression in vivo. Flow cytometry was conducted to measure the proportions of M1/M2 macrophages and CD8⁺ GZMB⁺/IFN-γ⁺ T cells. Additionally, the levels of M1/M2 macrophage markers and MIF were also detected.

RESULTS:

MR increased M1 and down-regulated M2 macrophages. MR suppressed MIF levels in gastric carcinoma cells, while the addition of anti-MIF neutralizing antibody inhibited the effect of MR on macrophage M1/M2 polarization. MR enhanced the increase of the proportion of CD8⁺ GZMB⁺ T cells and CD8⁺ IFN-γ⁺ T cells induced by PD-L1/PD-1 blockades. In vivo detection verified the efficacy of the combination of MR and PD-L1/PD-1 blockades on gastric cancer.

CONCLUSIONS:

MR inhibits the secretion of MIF by gastric carcinoma cells, promotes macrophage M1 polarization, and enhances the therapeutic effect of PD-L1/PD-1 blockades in gastric cancer.

2023-05-04·Molecular cancer therapeutics

Preclinical Evaluation of ON203, A Novel Bioengineered mAb Targeting Oxidized Macrophage Migration Inhibitory Factor as an Anticancer Therapeutic

Article

作者: Kerschbaumer, Randolf J. ; Mirkina, Irina ; Rossmueller, Gregor ; Schinagl, Alexander ; Hoeld, Verena ; Mayer, Julia ; Maurer, Barbara ; Thiele, Michael

Abstract:

High levels of macrophage migration inhibitory factor (MIF) in patients with cancer are associated with poor prognosis. Its redox-dependent conformational isoform, termed oxidized MIF (oxMIF), is a promising tumor target due to its selective occurrence in tumor lesions and at inflammatory sites. A first-generation anti-oxMIF mAb, imalumab, was investigated in clinical trials in patients with advanced solid tumors, where it was well tolerated and showed signs of efficacy. However, imalumab has a short half-life in humans, increased aggregation propensity, and an unfavorable pharmacokinetic profile. Here, we aimed to optimize imalumab by improving its physicochemical characteristics and boosting its effector functions. Point mutations introduced into the variable regions reduced hydrophobicity and the antibodies’ aggregation potential, and increased plasma half-life and tumor accumulation in vivo, while retaining affinity and specificity to oxMIF. The introduction of mutations into the Fc region known to increase antibody-dependent cellular cytotoxicity resulted in enhanced effector functions of the novel antibodies in vitro, whereas reduced cytokine release from human peripheral blood mononuclear cells in the absence of target antigen by the engineered anti-oxMIF mAb ON203 versus imalumab reveals a favorable in vitro safety profile. In vivo, ON203 mAb demonstrated superior efficacy over imalumab in both prophylactic and established prostate cancer (PC3) mouse xenograft models. In summary, our data highlight the potential of the second-generation anti-oxMIF mAb ON203 as a promising immunotherapy for patients with solid tumors, warranting clinical evaluation.

2021-12-01·The Journal of clinical investigation1区 · 医学

MIF but not MIF-2 recruits inflammatory macrophages in an experimental polymicrobial sepsis model

1区 · 医学

Article

作者: Schulte, Wibke ; Leng, Lin ; Piecychna, Marta ; Bernhagen, Jürgen ; Kim, Bong-Sung ; Lolis, Elias ; Tilstam, Pathricia Veronica ; Fingerle-Rowson, Günter ; Sauler, Maor ; Pantouris, Georgios ; Holowka, Thomas ; Nouws, Jessica ; Bucala, Richard

Excessive inflammation drives the progression from sepsis to septic shock. Macrophage migration inhibitory factor (MIF) is of interest because MIF promoter polymorphisms predict mortality in different infections, and anti-MIF antibody improves survival in experimental models when administered 8 hours after infectious insult. The recent description of a second MIF superfamily member, D-dopachrome tautomerase (D-DT/MIF-2), prompted closer investigation of MIF-dependent responses. We subjected Mif-/- and Mif-2-/- mice to polymicrobial sepsis and observed a survival benefit with Mif but not Mif-2 deficiency. Survival was associated with reduced numbers of small peritoneal macrophages (SPMs) that, in contrast to large peritoneal macrophages (LPMs), were recruited into the peritoneal cavity. LPMs produced higher quantities of MIF than SPMs, but SPMs expressed higher levels of inflammatory cytokines and the MIF receptors CD74 and CXCR2. Adoptive transfer of WT SPMs into Mif-/- hosts reduced the protective effect of Mif deficiency in polymicrobial sepsis. Notably, MIF-2 lacks the pseudo-(E)LR motif present in MIF that mediates CXCR2 engagement and SPM migration, supporting a specific role for MIF in the recruitment and accumulation of inflammatory SPMs.

项与 Imalumab 相关的新闻（医药）

2026-09-04

·医之派

巨噬细胞移动抑制因子（MIF）

本公众号专注医学知识科普，为在读医学生提供专业学习干货，为大众普及实用医疗知识、提供便民医疗服务指引；同时关注医疗卫生行业发展现状，传递行业声音，打造专业、严谨、有温度的医学科普与交流平台。巨噬细胞移动抑制因子（Macrophage Migration Inhibitory Factor, MIF）是人类最早发现的细胞因子之一，兼具经典细胞因子活性与酶催化功能，是固有免疫与适应性免疫之间的上游调控枢纽。生理状态下，MIF 精准调控免疫细胞的招募与活化，参与组织损伤修复与稳态维持；病理状态下，其异常高表达则驱动慢性炎症、自身免疫病、肿瘤进展与器官纤维化，成为多种疾病的关键致病因子与潜在治疗靶点。本文从分子结构、细胞调控、组织分布、病理生理到临床药理逐层展开，系统解析 MIF 的生物学机制与疾病作用，结合 2024—2026 年国际前沿研究进展，呈现这一多效性细胞因子的完整研究图景。一、分子生物学基础：独特的结构与双重功能 MIF 是进化高度保守的蛋白质，其结构与功能均区别于经典细胞因子家族，具有酶活性与细胞因子活性的双重属性。（一）基因与蛋白结构人类 MIF 基因位于 22 号染色体长臂（22q11.2），包含 3 个外显子与 2 个内含子。其启动子区域存在两个功能多态性位点：-173 位 G/C 单核苷酸突变与 - 794 位 CATT 四核苷酸重复序列，可影响 MIF 的转录效率，高表达等位基因与多种炎症性疾病的易感性升高相关。蛋白水平上，成熟 MIF 由 114 个氨基酸组成，单体分子量约 12.5 kDa，天然状态下以同源三聚体形式存在，总分子量约 37.5 kDa。三维结构呈现独特的折叠方式，每个单体包含 4 条 β 折叠与 2 个 α 螺旋，三聚体中心形成一个疏水通道，构成酶活性位点。N 端第 1 位脯氨酸残基是酶催化活性的核心结构，也是小分子抑制剂的主要作用靶点。文献佐证Macrophage migration inhibitory factor (MIF) and the tumor ecosystem: a tale of inflammation, immune escape, and tumor growthDOI: 10.3389/fimmu.2025.1636839（二）双重酶活性 MIF 是少数具有催化活性的细胞因子，其酶功能与细胞因子功能密切相关： 1. 酮 - 烯醇互变异构酶活性：可催化苯丙酮酸、4 - 羟苯丙酮酸等底物的酮式与烯醇式结构互变，该活性参与炎症调控与细胞代谢调节，其具体生理底物仍在进一步阐明中。 2. 硫醇 - 蛋白氧化还原酶活性：依赖分子内半胱氨酸残基，可调控靶蛋白的氧化还原状态，影响细胞内信号通路的激活。 MIF 的酶活性位点与受体结合位点部分重叠，这也是小分子抑制剂可同时阻断其酶活性与细胞因子功能的结构基础。文献佐证Macrophage migration inhibitory factor family proteins are multitasking cytokines in tissue injuryDOI: 10.1152/ajpcell.00198.2025二、细胞生物学：来源、受体与信号调控网络 MIF 的细胞来源广泛，受体系统复杂，通过多条下游通路调控细胞功能，构成完整的细胞调控网络。（一）细胞来源 MIF 并非巨噬细胞专属产物，多种细胞类型均可合成与分泌： • 免疫细胞：单核 / 巨噬细胞、T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、树突状细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞是主要来源，其中巨噬细胞是循环 MIF 的重要产生细胞。 • 实质细胞：内皮细胞、上皮细胞、肝细胞、心肌细胞、肾小球系膜细胞、皮肤角质形成细胞等在炎症刺激或损伤时均可分泌 MIF。 • 肿瘤细胞：多种实体瘤与血液肿瘤细胞可自主分泌 MIF，形成自分泌 / 旁分泌环路促进肿瘤进展。生理条件下，MIF 预先储存于细胞胞浆内，受到刺激后可快速释放，无需从头合成，因此可作为炎症反应的早期启动因子。（二）受体系统 MIF 通过多受体复合物介导细胞效应，核心受体与共受体协同作用完成信号转导： 1. CD74：MIF 的高亲和力功能受体，又称 Ⅱ 类相关恒定链，为单次跨膜蛋白。MIF 结合 CD74 胞外段后，触发 CD74 的膜内切割，释放胞内结构域（CD74-ICD），启动下游信号。CD74 不仅表达于抗原呈递细胞，也表达于内皮细胞、上皮细胞与多种肿瘤细胞。 2. CD44：作为共受体与 CD74 形成复合物，增强 MIF 的结合亲和力与信号转导效率，参与细胞黏附与迁移调控。 3. 趋化因子受体：CXCR2、CXCR4、CXCR7 等趋化因子受体也可介导 MIF 的部分趋化与细胞迁移效应，不依赖 CD74 通路。文献佐证MIF Signal Transduction Initiated by Binding to CD74DOI: 10.1073/pnas.96.8.4514（三）下游信号通路 MIF 结合受体后激活多条胞内信号通路，介导不同的细胞效应： • MAPK 通路：快速激活 ERK1/2、p38 与 JNK 激酶，调控细胞增殖、炎症因子分泌与细胞迁移。 • NF-κB 通路：通过 IκB 激酶激活 NF-κB，启动 TNF-α、IL-1β、IL-6、趋化因子等多种促炎基因转录，放大炎症反应。 • PI3K/Akt 通路：调控细胞存活与增殖，抑制细胞凋亡，参与肿瘤细胞的抗凋亡与化疗抵抗。 • AMPK 通路：调控细胞能量代谢，在心肌缺血、代谢疾病中发挥保护或损伤作用。此外，CD74 胞内段可转位入核，作为转录调控因子直接结合染色质，调控免疫调节、细胞存活与迁移相关基因的表达。文献佐证CD74 is a novel transcription regulatorDOI: 10.1073/pnas.1608882114（四）核心细胞功能 1. 巨噬细胞调控：抑制巨噬细胞的随机迁移，促进其在炎症部位滞留与黏附；同时激活巨噬细胞，增强其吞噬功能与促炎因子分泌。 2. T 细胞活化：促进 T 细胞增殖与细胞因子分泌，辅助 Th1/Th2 分化，参与适应性免疫启动。 3. 细胞存活调控：抑制 p53 介导的细胞凋亡，延长炎症细胞与肿瘤细胞的存活时间。 4. 激素拮抗：可对抗糖皮质激素的免疫抑制作用，维持炎症反应强度，是炎症持续的重要机制。三、组织学分布与解剖学定位 MIF 的组织分布具有明显的细胞特异性与区域特征，与其生理功能高度匹配。（一）正常组织分布 • 免疫器官：脾脏、淋巴结、胸腺中广泛表达，主要位于巨噬细胞、淋巴细胞与树突状细胞胞浆，参与免疫应答调控。 • 黏膜屏障：呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道的上皮细胞持续表达 MIF，构成黏膜固有免疫的第一道防线，抵御病原体入侵。 • 肝脏：库普弗细胞与肝细胞均有基础表达，参与肝脏免疫监视与代谢调控。 • 心脏：心肌细胞、内皮细胞低水平表达，缺血应激时表达上调。 • 皮肤：角质形成细胞合成 MIF，参与皮肤屏障功能与损伤修复。（二）病理状态下的表达特征炎症、肿瘤与纤维化病变中，MIF 表达显著上调。组织学上，炎症部位浸润的巨噬细胞、活化的淋巴细胞与增生的实质细胞是主要来源；肿瘤组织中，肿瘤细胞与间质巨噬细胞共同分泌 MIF，且表达水平与肿瘤分级、侵袭性呈正相关。纤维化组织中，肌成纤维细胞与浸润免疫细胞的 MIF 高表达，参与细胞外基质沉积调控。四、病理生理学：多系统疾病的关键调控因子 MIF 的异常激活贯穿多种慢性疾病的病理过程，在不同器官与疾病阶段发挥不同的调控作用。（一）自身免疫性疾病 MIF 是自身免疫病的上游驱动因子，通过放大炎症反应打破免疫耐受。 • 类风湿关节炎：滑膜组织与关节液中 MIF 浓度显著升高，由滑膜巨噬细胞与成纤维样滑膜细胞分泌。MIF 促进滑膜增生、血管翳形成，诱导基质金属蛋白酶表达，导致软骨与骨破坏；高表达 MIF 基因多态性与关节侵蚀程度显著相关。 • 系统性红斑狼疮：血清 MIF 水平与疾病活动度、狼疮肾炎严重程度正相关。MIF 促进 B 细胞活化与自身抗体产生，加重肾脏免疫复合物沉积与炎症损伤。 • 炎症性肠病：肠道黏膜 MIF 表达上调，促进上皮屏障破坏与免疫细胞浸润，放大肠道炎症反应，参与克罗恩病与溃疡性结肠炎的黏膜损伤过程。文献佐证Macrophage migration inhibitory factor (MIF) as a therapeutic target for rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosusDOI: 10.1080/14728214.2019.1622715（二）感染性疾病与脓毒症 MIF 是固有免疫应答的早期介质，在抗感染防御与免疫病理损伤中发挥双重作用。病原体入侵时，MIF 快速释放激活巨噬细胞与中性粒细胞，促进病原体清除；但严重感染时，MIF 过度释放可引发细胞因子风暴，加重组织损伤与器官功能障碍。脓毒症患者血清 MIF 水平显著升高，且与病情严重程度与死亡率呈正相关，是重要的预后标志物。（三）肿瘤发生与进展 MIF 在肿瘤微环境中发挥多维度促肿瘤作用，是连接慢性炎症与肿瘤的关键分子。 1. 促增殖与抗凋亡：肿瘤细胞自分泌 MIF，通过 MAPK、PI3K/Akt 通路上调周期蛋白 Cyclin D1，抑制 p53 功能，促进细胞周期进展并抵抗凋亡。 2. 促进血管生成：诱导肿瘤细胞与巨噬细胞分泌 VEGF、IL-8，促进新生血管形成，为肿瘤生长提供营养支持。 3. 免疫逃逸：促进巨噬细胞向 M2 型极化，抑制 CD8+T 细胞与 NK 细胞功能；上调肿瘤细胞 PD-L1 表达，构建免疫抑制微环境。 4. 侵袭与转移：诱导上皮 - 间质转化，上调基质金属蛋白酶，增强肿瘤细胞侵袭能力，促进远处转移。临床研究证实，肺癌、胃癌、结直肠癌、黑色素瘤、乳腺癌等多种肿瘤中，MIF 高表达与肿瘤分期晚、预后差显著相关，是独立的预后危险因素。文献佐证Macrophage migration inhibitory factor (MIF) and the tumor ecosystem: a tale of inflammation, immune escape, and tumor growthDOI: 10.3389/fimmu.2025.1636839（四）心血管疾病 MIF 参与心血管疾病的多个病理阶段，作用具有时相特异性。 • 动脉粥样硬化：斑块内巨噬细胞与内皮细胞分泌 MIF，促进炎症细胞浸润与斑块炎症，增加斑块不稳定性。 • 急性心肌梗死：缺血早期心肌细胞释放 MIF，通过 AMPK 通路促进葡萄糖摄取，减轻缺血损伤，发挥内源性保护作用；慢性期持续高表达则促进心肌纤维化与心室重构，加速心功能恶化。 • 心力衰竭：心肌间质 MIF 上调，促进成纤维细胞活化与胶原沉积，参与心室重构过程。文献佐证The role of CD74 in cardiovascular diseaseDOI: 10.3389/fcvm.2023.1128767（五）器官纤维化 MIF 在多器官纤维化中发挥调控作用，效应具有器官与模型特异性。 • 肝纤维化：在化学损伤模型中，MIF 可通过 CD74/AMPK 通路发挥抗纤维化作用；但在慢性炎症介导的纤维化中，MIF 促进巨噬细胞募集与肝星状细胞活化，加重纤维化进展。 • 肾纤维化：肾小球系膜细胞与肾小管上皮细胞 MIF 高表达，促进系膜增生与间质纤维化，参与慢性肾病进展。 • 肺纤维化：肺泡巨噬细胞 MIF 激活促进成纤维细胞活化与胶原沉积，加重特发性肺纤维化。文献佐证The multifaced role of the macrophage-migration-inhibitory-factor (MIF)-family in organ fibrosisDOI: 10.1152/ajpcell.00198.2025（六）代谢性疾病 • 代谢相关脂肪性肝病：脂肪组织与肝脏巨噬细胞分泌 MIF 增加，促进肝脏炎症与胰岛素抵抗，推动单纯脂肪变性向脂肪性肝炎进展。MIF 抑制剂可显著减轻肝脏炎症与纤维化程度。 • 2 型糖尿病：胰岛细胞中 MIF 介导炎症损伤，抑制胰岛素分泌；外周组织 MIF 加重胰岛素抵抗，共同参与糖尿病的发生发展。五、药理学基础与治疗进展由于 MIF 在多种疾病中的核心致病作用，靶向 MIF 通路的药物研发已成为炎症与肿瘤领域的研究热点，目前已形成小分子抑制剂、单克隆抗体、生物制剂等多种干预策略。（一）小分子抑制剂小分子抑制剂主要靶向 MIF 的互变异构酶活性位点，阻断其酶功能与细胞因子活性。 1. ISO-1：最经典的 MIF 特异性抑制剂，异恶唑啉酮衍生物，竞争性结合 MIF 酶活性中心的 N 端脯氨酸，抑制互变异构酶活性，同时阻断 MIF 与 CD74 的结合。广泛应用于临床前研究，在自身免疫病、肿瘤、纤维化模型中均显示出显著疗效。 2. 伊布地司他（Ibudilast）：兼具磷酸二酯酶抑制与 MIF 抑制活性，可透过血脑屏障，目前在复发性胶质母细胞瘤的 Ⅱ 期临床研究中显示出初步疗效。 3. 新型小分子：近年开发的 P425 等化合物，通过结合 MIF 三聚体表面干扰 CD74 信号传导，不直接抑制酶活性，为通路选择性抑制提供了新策略。（二）单克隆抗体 1. Imalumab：人源化抗 MIF 单克隆抗体，特异性结合氧化型 MIF，阻断其与受体结合。Ⅰ 期临床试验显示其在实体瘤与狼疮性肾炎患者中安全性良好，部分患者疾病稳定，目前处于 Ⅱ 期临床研究阶段。 2. 抗 CD74 抗体：Milatuzumab 是抗 CD74 人源化单抗，在血液肿瘤中开展研究；新一代抗体药物偶联物 STRO-001 靶向 CD74，用于晚期 B 细胞淋巴瘤，目前处于 Ⅰ 期临床。文献佐证Emerging Role of the Macrophage Migration Inhibitory Factor Family of Cytokines in NeuroblastomaDOI: 10.3389/fonc.2024.1332711（三）其他干预策略 • 可溶性 CD74：重组可溶性 CD74 可中和循环中游离 MIF，抑制其促炎效应，在动物模型中可减轻炎症损伤。 • 肽类抑制剂：模拟 MIF 受体结合区域的多肽，竞争性阻断 MIF 与 CD74 相互作用，具有高特异性。 • 基因沉默：siRNA、shRNA 靶向沉默 MIF 或 CD74 表达，在临床前肿瘤与纤维化模型中效果显著。六、内科学临床意义（一）生物标志物价值血清 MIF 水平可作为多种疾病的辅助诊断与预后评估指标： • 自身免疫病中，MIF 水平与疾病活动度正相关，可用于评估炎症活动与治疗反应； • 肿瘤患者术前血清 MIF 水平可预测预后与复发风险； • 急性心肌梗死、脓毒症患者 MIF 水平与病情严重程度与死亡率相关。 MIF 基因多态性检测可用于疾病易感性评估与风险分层，高表达等位基因携带者需加强疾病筛查与预防。（二）临床治疗前景 MIF 靶点药物有望填补现有治疗的不足： • 对于糖皮质激素依赖或耐药的自身免疫病，MIF 抑制剂可发挥激素节约效应，减少激素用量与不良反应； • 对于免疫治疗耐药的肿瘤，联合 MIF 抑制剂可重塑肿瘤免疫微环境，增强免疫检查点抑制剂的疗效； • 器官纤维化疾病中，靶向 MIF 通路可抑制成纤维细胞活化，延缓纤维化进展。七、国际前沿研究进展（一）MIF - 代谢重编程轴的新发现 2026 年研究证实，肿瘤细胞中 MIF-CD74 通路可直接上调糖酵解关键酶 GLUT1、HK2、LDHA 的表达，驱动肿瘤细胞糖酵解重编程，支持快速增殖。基于该机制开发的新型小分子抑制剂，可同时阻断 MIF 信号与肿瘤糖代谢，在结直肠癌动物模型中展现出显著抗肿瘤活性，为炎症 - 代谢靶向治疗提供了新范式。（二）神经炎症与中枢疾病 MIF 在中枢神经系统疾病中的作用受到越来越多关注。小胶质细胞分泌的 MIF 是神经炎症的重要启动因子，参与阿尔茨海默病、帕金森病的神经损伤过程；胶质瘤中 MIF 不仅促进肿瘤生长，还介导免疫抑制微环境形成。可透过血脑屏障的 MIF 抑制剂，成为中枢神经系统疾病的潜在治疗药物。（三）单细胞水平的功能异质性单细胞转录组研究揭示，不同组织微环境中的巨噬细胞亚群，MIF 的表达与功能存在显著异质性。肿瘤相关巨噬细胞中特定亚群高分泌 MIF，是介导免疫抑制的主要细胞亚群；而修复型巨噬细胞的 MIF 则参与组织修复。精准靶向致病亚群的 MIF，可在抑制病理炎症的同时保留生理修复功能。（四）联合免疫治疗策略 MIF 抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合方案成为肿瘤治疗的研究热点。临床前研究证实，抑制 MIF 通路可减少肿瘤微环境中 M2 型巨噬细胞，增加 CD8+T 细胞浸润，逆转免疫治疗耐药。在黑色素瘤、结直肠癌模型中，MIF 抑制剂联合抗 PD-1 抗体可显著提升抗肿瘤效果，相关临床转化研究正在推进中。文献佐证Post-translational regulation of macrophage migration inhibitory factor: Basis for functional fine-tuningDOI: 10.1016/j.cytogfr.2020.03.002结语从 1966 年首次发现巨噬细胞迁移抑制活性，到如今阐明其多系统、多细胞的复杂调控网络，半个多世纪的研究逐步揭示了 MIF 的生物学本质 —— 它并非单一功能的炎症因子，而是兼具酶活性与信号调控功能的多效性分子，连接免疫、代谢、肿瘤与纤维化等多个病理生理过程。随着对 MIF 结构、受体与信号通路认知的不断深入，以及小分子抑制剂、单克隆抗体等药物的研发推进，靶向 MIF 通路正在从基础研究走向临床转化。未来，基于疾病亚型与生物标志物的精准分层治疗、多靶点联合干预，将进一步发挥 MIF 靶点的临床价值，为炎症、肿瘤与纤维化疾病提供新的治疗策略。参考文献1. Macrophage migration inhibitory factor (MIF) and the tumor ecosystem: a tale of inflammation, immune escape, and tumor growth. DOI: 10.3389/fimmu.2025.16368392. Macrophage migration inhibitory factor family proteins are multitasking cytokines in tissue injury. DOI: 10.1152/ajpcell.00198.20253. MIF Signal Transduction Initiated by Binding to CD74. DOI: 10.1073/pnas.96.8.45144. CD74 is a novel transcription regulator. DOI: 10.1073/pnas.16088821145. Macrophage migration inhibitory factor (MIF) as a therapeutic target for rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. DOI: 10.1080/14728214.2019.16227156. The role of CD74 in cardiovascular disease. DOI: 10.3389/fcvm.2023.11287677. The multifaced role of the macrophage-migration-inhibitory-factor (MIF)-family in organ fibrosis. DOI: 10.1152/ajpcell.00198.20258. MIF 在 MAFLD 中的作用及其潜在治疗靶点. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1001-5183.2025.06.1049. Emerging Role of the Macrophage Migration Inhibitory Factor Family of Cytokines in Neuroblastoma. DOI: 10.3389/fonc.2024.133271110. Post-translational regulation of macrophage migration inhibitory factor: Basis for functional fine-tuning. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2020.03.002

2026-04-28

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文献分享：基于计算机和体外工具优化开发治疗性抗体

背景严格评估抗体的可开发性对于在进入临床研究之前优化候选药物至关重要。最近在预测蛋白质结构、表面特性、稳定性和免疫原性的工具方面取得了进展，这使得新生物制剂的开发变得更加顺畅。然而，由于互补决定区（CDRs）的多样性，特别是CDR3s，准确预测单个氨基酸置换对抗体结构的影响仍然具有挑战性。2024年12月20日，研究人员在Antibodies（Basel）上发表了一篇名为“Integrating In Silico and In Vitro Tools for Optimized Antibody Development—Design of Therapeutic Anti-oxMIF Antibodies”的文章，该研究结合了计算机模拟工具和体外评估，以针对氧化型巨噬细胞迁移抑制因子（oxMIF）改进抗体，基于第一代抗oxMIF抗体imalumab。通过在可变区域引入突变，候选抗体C0083由于其重链CDR3环的重构而显示出降低的疏水性和自相互作用，尽管这些结构变化，C0083仍保留了对靶标的特异性和对oxMIF的结合亲和力。证明少量精心选择的突变足以显著提高抗体的性能。抗体分子特性分析Imalumab的Fab片段在结晶时形成了Fab二聚体，而这些二聚体是通过疏水相互作用稳定的。两个Fab之间的相互作用由H:L98、H:W97、H:Y99、L:Y32、L:F92和L:W93驱动。聚集和疏水性分析：H：W97和L：W93这两个氨基酸都位于相应的CDR3区域。CDR3被认为是决定抗原特异性的最重要区域，因此在这些区域进行突变时应谨慎行事，因为它们可能会极大地破坏功能性抗体结合。翻译后修饰分析：色氨酸和蛋氨酸是公认的易氧化的氨基酸，可对单克隆抗体的稳定性造成威胁，最终影响其疗效和安全性。残基H:W97、L:M30和L:W93在溶剂中高度暴露，使其易被氧化，因此被选择为突变的候选位点。免疫原性风险评估：通过分析VH和VL序列，预测了与MHC II类T细胞结合肽的高亲和力，以减少免疫反应。发现重链没有显示出任何高亲和力MHC类II表位，而在轻链中识别出两个潜在的核心表位：I29MTYLNWYQ37（HLA-DRB1*15:01）和F49VASHSQSG57（HLA-DRB1*01:01and HLA-DRB1*15:01）。框架优化：通过将Imalumab的VL和VH结构域与AbYsis中的所有人类抗体以及IMGT胚系库中的VH3和Vκ1序列进行比较，识别了在框架区中不常见的氨基酸或具有疏水特性的氨基酸：VH的P41、S49、R83和A84，以及VL的D1、Q3、L11、V15、P80和S83。优化mAb变体设计通过对表面疏水性升高和聚集倾向、高亲和力T细胞表位、氧化位点以及框架中几个不常见的氨基酸残基的分析，设计选定突变体的重组突变抗体，并使用计算机建模进行筛选。计算机建模优化抗体变体利用AbodyBuilder的结构预测模型对优化的mAb变体进行建模，发现引入突变的有益作用是明显的，与Imalumab相比，重链（HC）中的L5Q、P41S和W97Y以及轻链（LC）中的V15T、F49Y和W93F的疏水性指数降低。疏水性最强的氨基酸H:W97和L:W93对Imalumab的表面疏水性有重要影响，因此引入突变H:W97Y和L: W93F有望降低Imalumab的整体疏水性。优化抗体的表征优化的mAb变体均保留了对oxMIF的特异性，引入的突变没有破坏抗体的抗原结合位点，抗体仍然能够识别并结合目标抗原oxMIF。携带L:Y36F突变的变体（如C0072、C0074等）表现出对oxMIF的结合亲和力显著降低，并且热稳定性较低，说明L:Y36F对轻链正确的组装至关重要。选定的突变大大降低了mAb表面的疏水性和聚集倾向。特别是CDR3区域的突变L:W93F和H:W97Y对于减少自相互作用和聚集倾向至关重要。发现L：M30对氧化的敏感性很低。通过引入L:A51G突变，成功去除了预测的高亲和力T细胞表位2，降低了抗体的免疫原性风险。根据mAb特异性和对oxMIF、SEC、HIC、AC-SINS分析的亲和力以及计算机免疫原性汇总数据，C0083被确定为最有前途的mAb变体。它保留了Imalumab的结合特性，同时由于去除了预测的T细胞表位，表现出显着较低的疏水性和聚集潜力，并降低了免疫原性的风险。药代动力学和结构分析C0083的肿瘤半衰期相比Imalumab延长，这种工程化改造显著改善了C0083的PK和BD谱，C0083通过其可变区域的靶向突变与降低的疏水性和聚集倾向直接相关。对C0083 Fab进行了结晶研究，结果揭示了 H：CDR3环的显着重组。这种重组降低了疏水性和聚集倾向。尽管发生了这些结构变化，C0083仍保持了其对oxMIF的特异性和高亲和力。但是仅依赖模型而不进行生物物理化学实验验证可能会导致错误的结论，可能错过C0083这样的有前景的候选抗体。结论通过计算机模拟分析和实验验证，确定了第一代抗oxMIF抗体Imalumab的表面疏水性和聚集倾向是其半衰期异常短的潜在原因。在Imalumab可变区引入点突变H:L5Q/W97Y和L:F49Y/A51G/W93F，使候选抗体的生物物理化学性质得到显著改善，同时保持了对oxMIF的高亲和力和特异性。含有这些突变的C0083因其显著降低的表面疏水性和聚集潜能而被确定为主要候选突变。此外，它表现出最低的免疫原性风险和改善的药代动力学特征。对C0083 Fab结构分析表明，重链CDR3环的重组是观察到的生物物理化学特性增强的关键因素。这项工作证明了如何通过生物工程解决分子缺陷，从而优化抗体，使C0083及其衍生物成为有望用于癌症和炎症性疾病靶向治疗的候选药物，并将其推向临床验证。

申请上市

2020-03-18

·BioSpace

Former Shire Team Launches OncoOne with $14 Million+ Series A

OncoOne currently has three drug candidates for four indications (colorectal, pancreatic, ovarian and lung cancers). Austria-based OncoOne launched with a Series A financing round worth 13 million euros ($14.26 million U.S.). Investors included the Austrian Research Promotion Agency (FFG), the Austria Wirtschaftsservice Gesellschaft (AWS) and two family offices. Randolf Kerschbaumer is the co-founder and chief executive officer of OncoOne. Kerschbaumer was formerly the head of oncology researc h at Shire, along with two co-founders, Michael Thiele and Alexander Schinagl. Baxalta spun off from Baxter International on July 1, 2015. Shortly afterward, Dublin-based Shire made a bid for the company but was rebuffed repeatedly. Finally, on January 11, 2016, Baxalta agreed to the acquisition for a deal valued at about $32 billion. Thiele is chief scientific officer. Schinagl is chief technology officer. The company will use the funds to develop drugs that target an oxidized form of an immune protein called macrophage migration inhibitory factor (oxMIF), which is only seen in diseased tissue. The initial focus will be on colorectal, pancreatic, lung and ovarian cancer. “OncoOne sets itself apart from the otherwise crowded oncology space by being the only biotech to investigate the unrecognized target, oxMIF,” Kerschbaumer told LabioTech . “Its apparent exclusive presence in afflicted tissue and high tumor specificity separate oxMIF from other targets typically used to battle cancer.” A compound, imalumab, which at Baxter was BAX69, traveled with the companies, but in 2017 Shire shuttered its Phase IIa trial in colorectal cancer “based on overall benefit-risk assessment.” OncoOne currently has three drug candidates for four indications (colorectal, pancreatic, ovarian and lung cancers). The company indicates these are based in part on clinical data on BAX69. The company hopes the current funding will provide enough research and supporting data to take at least one of the three compounds into the clinic. OncoOne is taking another crack at the compound based on the target’s presence in several solid tumor types. “As a target, oxMIF provides a very unique opportunity because in contrast to many other targets currently investigated in cancer therapy, it is generated by a post-translational mechanism and is characterized by a remarkable tumor specificity,” Kerschbaumer said. “OxMIF can be harnessed to attack specific types of tumors through different drug modalities. Our Company name represents our united ambition to use our combined drug development expertise to access the varied potential of oxMIF and the initial funding will enable us to explore this potential to provide innovative treatments for cancer indications with poor prognosis.” The unoxidized form of the target, MIF, is present in healthy and unhealthy tissue. This makes oxMIF, only present in unhealthy tissue, an intriguing target. A 2016 study published in Oncotarget by some of the OncoOne team showed that antibodies against oxMIF made cancer cells more susceptible to chemotherapy drugs like cisplatin, at least in the laboratory. Also, a 2015 study published in The Journal of Immunology demonstrated that by blocking oxMIF, it might be possible to treat inflammatory diseases like psoriasis and inflammatory bowel disease. OncoOne’s strategy is to develop first-in-class oncology drugs with the oxMIF target and license them to big pharma companies. hbspt.forms.create({ portalId: "4413123", formId: "c4dda430-e2b0-4083-86f3-ccce0c1d4479" });

并购临床2期

100 项与 Imalumab 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	Imalumab	-	DB15558

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
恶性腹水	临床2期	美国	Baxalta, Inc.	2015-11-02
难治性卵巢癌	临床2期	美国	Baxalta, Inc.	2015-11-02
转移性结直肠癌	临床2期	美国	Baxalta, Inc.	2015-06-15
腹水	临床2期	-	Cytokine PharmaSciences, Inc.	-
结直肠癌	临床2期	-	Cytokine PharmaSciences, Inc.	-
狼疮性肾炎	临床1期	美国	Baxalta, Inc.	2011-11-28
狼疮性肾炎	临床1期	澳大利亚	Baxalta, Inc.	2011-11-28
狼疮性肾炎	临床1期	加拿大	Baxalta, Inc.	2011-11-28
狼疮性肾炎	临床1期	墨西哥	Baxalta, Inc.	2011-11-28
狼疮性肾炎	临床1期	新西兰	Baxalta, Inc.	2011-11-28

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01765790 (Pubmed \| Br J Clin Pharmacol) 人工标引	临床1期	晚期恶性实体瘤	68	imalumab	鏇壓夢選蓋鏇鹽壓襯糧(艱獵糧憲鬱積糧糧鏇窪) = 鬱襯襯鹹餘鏇選顧壓觸齋範壓蓋夢鏇觸襯鹽襯 (範憲艱夢艱壓製糧廠夢 ) 更多	积极	2020-09-01
ANGI-07 (SNO2017)	临床1期	胶质母细胞瘤	-	Bevacizumab	簾壓鹽範餘窪顧廠糧觸(觸鹹襯衊觸淵製願夢獵) = 齋廠艱顧網餘膚憲繭夢壓衊鬱糧簾鑰醖壓範艱 (顧壓觸廠網積醖糧憲願 )	-	2017-11-06
NCT02540356 (CTgov)	临床1/2期	难治性卵巢癌 \| 恶性腹水	2	BAX69 Single-Route Arm (Single-Route Arm)	顧製衊壓積淵鬱築膚鑰 = 積簾積鹽艱繭廠艱醖蓋範選夢網糧膚齋蓋廠築 (壓繭齋餘遞遞鹹夢構夢, 觸衊憲網淵構艱膚餘築 ~ 繭襯憲積製艱鹽膚鏇選) 更多	-	2017-06-15
NCT02540356 (CTgov)	临床1/2期	难治性卵巢癌 \| 恶性腹水	2	BAX69 Double-Route Arm (Double-Route Arm)	顧製衊壓積淵鬱築膚鑰 = 獵觸廠憲鏇積餘糧壓獵範選夢網糧膚齋蓋廠築 (壓繭齋餘遞遞鹹夢構夢, 鏇壓夢積積積淵蓋糧鹽 ~ 製夢製蓋憲選簾齋窪膚) 更多	-	2017-06-15
NCT01765790 (AACR2016)	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	48	Imalumab (BAX69)	範簾淵顧製鬱餘選醖淵(簾構簾襯遞窪鹹獵鏇顧) = 築簾選鹹窪壓衊觸鹽餘壓鬱淵製醖鑰壓蓋鏇網 (醖鑰顧簾醖淵壓憲廠觸 )	积极	2016-07-15