ZL-1201

“一个真正的Biopharma，一方面不能只在中国的“内海”里边游泳，要到全球的“汪洋大海”中去，也就是说在国际化上要成功，另一方面，在还没有盈利的情况下，就不能算得上真正的Biopharma。”8月22日,上交所科创板官网显示,诺诚健华科创板IPO注册生效,预计将于近期上市。这也意味着这标志着，作为未盈利创新药企的诺诚健华即将开启“A+H”新征程。诺诚健华并不是第一家“A+H”的未盈利药企，百济神州、君实生物已率先在两地上市。而随着企业逐步发布半年报，这些曾经光环无限、承载着中国医药创新希望的未盈利生物药企们“现在都过得怎么样？”这个问题依然引人关注。据E药经理人的不完全统计，目前共有51家企业通过港股的“18A规则”在港股上市，截至8月23日，其中12家企业公布了半年报或者半年业绩预告；15家企业通过第五套标准登陆科创板，5家企业公布了半年报。在已经公布业绩的17家企业中，除了上海谊众之外，都还处于亏损状态。科创板未盈利生物医药企业营收情况（单位：亿元）港股未盈利生物医药企业营收情况（单位：亿港元）数据来源：公开数据、choice而二级市场的表现也不尽如人意。据E药经理人不完全统计，截至今日收盘，相对于上市首日开盘价在港股51家企业中，仅有7家股价上涨，涨幅最高的是康希诺，相较于首日开盘价增长了171.82%；在科创板的15家企业中，仅有上海谊众一家股价有增长。在港股44家下跌的企业中，有31家跌幅过半，跌幅最大的是嘉和生物，相较于首日开盘价跌去了87.46%；科创板14家下跌的公司中，跌幅最高的是天智航，跌幅达到78.57%。商业化“救”不了业绩？随着优先审评制度的推进，新药获批上市的速度正在提速。经历了数年的蛰伏后，大部分未盈利上市药企接连迈入了商业化阶段。2021年，包括荣昌生物、诺诚健华、康方生物、康宁杰瑞、亚盛医药等在内的11家企业开启了商业化。这一年，也成为未盈利药企的商业化元年。虽然营收有了突破，但仍在在持续亏损，甚至亏损的口子正在加大。即将在科创板上市的诺诚健华，第一款产品奥布替尼已于2020年12月获得国家药监局附条件批准上市，并在2021年开始实现商业化收入。也基于产品上市的带动，总收入同比上涨142%，从2021年上半年的1.02亿元大幅上涨至2022上半年的2.46亿元，其中奥布替尼纳入医保后销量同比上涨115%。但与此同时研发费用从2021年上半年的1.85亿元增至2022年上半年的2.74亿元，净利润亏损从去年上半年的2.09亿元扩大至今年上半年的4.41亿元。百济神州的“拳头”产品PD-1——替雷利珠单抗上半年销售业绩达12.51亿元，总收入42.1亿元。但即使明星产品放量突破了10亿元新台阶，却并没有扭转百济神州亏损的情况，反而“口子”在加大。上半年，公司亏损额由去年的24.93亿元人民币扩大至66.64亿元人民币。对于营业亏损扩大，百济神州称，主要由于合作收入下降27.74亿元，以及美元升值导致汇兑损失7.71亿元所致，其中合作收入有所下降，主要由于上年同期对与诺华制药就百泽安达成的6.5亿美元合作预付款进行的部分收入确认。作为国内License-in模式先锋的再鼎，2022年上半年，营收9490万美元，同比增长66.38%；经营亏损2.2亿美元，同比下降44.39%。营收上涨、亏损下降，看上去是个不错的征兆，却来自于再鼎的“断臂求生”：今年上半年，再鼎医药终止了ZL-2309的研发，这是再鼎一款自研的CDC7抑制剂；同时，再鼎医药降低了ZL-1201的内部开发优先级。总体来看，与2021年上半年相比，今年上半年再鼎医药的研发费用减少了65.34%。药企更多的是产品竞争力和后续商业化能力。只靠一两个产品的收入或许短时间内并不能成为企业发展的支柱。2021年，泰它西普和维迪西妥单抗的获批上市并进入医保，打开了荣昌生物商业化的道路，其中，维迪西妥单抗海外授权交易总额达26亿美元，刷新国产药品海外授权最高纪录。无论是产品实现商业化还是在BD上的成功，荣昌可以称得上是在一众未盈利企业尤其是药企中的“排头兵”。但或许，这也还不够。在没有了BD“加成”的情况下，虽然半年报仍未发布，但或许并不会像去年一样能够在短时间内扭亏为盈的亮眼表现。所以近期对荣昌生物的采访中，CEO房健民就曾表示，即使目前荣昌生物在国际化、商业化方面已经有了很好的进展，但是距离成为Biopharma还远远不够，“一个真正的Biopharma，一方面不能只在中国的“内海”里边游泳，要到全球的“汪洋大海”中去，也就是说在国际化要成功，另一方面，在还为盈利也就是企业还在烧钱的情况下，就不能算得上真正的biopharma。无论是License-out，还是能够在海外上市、特别是在欧美发达国家上市，有盈利的能力是非常重要的。”未来凭啥获青睐？四年前，时任港交所行政总裁的李小加曾说：“包括生物科技公司在内的内地企业纷纷赴港上市后，破发潮等现象会大概率出现。对于任何一个正常的市场来说，起起落落是无法避免的，人为控制或许会减缓‘一地鸡毛’发生的时间，但并不能让其消失。投资生物科技领域会尤其高风险，因此市场对此要做好心理准备。”李小加当时对于“破发潮”的预判，成为了当下生物医药企业IPO的常态。行业也从当初港股纷纷破发的不解与惊讶，在一个个动辄跌幅超过20%的开盘价中，“收获”了平常心。歌礼制药和泽璟制药分别是港股与科创板第一家上市的未盈利药企。尤其是歌礼，作为当年第一家以未盈利的状态走向资本市场的企业，它的表现可以称的上”牵动人心“。因为他代表的不仅仅是企业本身。歌礼打开了资金短缺的创新药企”续命“的希望大门，但同时也成为港股”破发魔咒“的开始。阿里上市时的同款大锣、吴晓滨和李小加亲自站台、数家主流媒体的争相报道……当初不会有人想到歌礼在此后的几年中，会逐渐被市场遗忘。如今3.5港元的收盘价，对比当初14港元的发行价，恍如隔世。歌礼的”失宠“，来自于产品的动力不足。迈向资本市场之后，虽然公司两款产品丙肝治疗药物达诺瑞伟和拉维达韦如期上市，但在吉列德、MSD、BMS等进口药品的冲击下，达诺瑞伟后来停止了销售，歌礼制药把目光转向了丙肝以外的领域。8月22日，歌礼制药公布2022年中期业绩，公司实现营收3821.8万元，同比增长4.6%；亏损8799.8万元，同比减亏20.6%。期内公司研发支出同比上升60.5%至1.19亿元，截至2022年6月公司现金及现金等价物约24.84亿元，足够支持未来5年研发活动。在2022年半年报发布之前，歌礼密集公布了几项研发进展的情况，包括新冠口服药歌礼ASC10、PD-L1小分子抑制剂前药ASC61、ASC22(恩沃利单抗)等，6月份还将第一三共前北美总裁兼首席执行官John P. Gargiulo先生纳入麾下出任首席商务官。虽然现金流充足，但长期主攻传统的病毒性肝炎治疗领域的歌礼研发转向，充满了太多的不确定性，研发尚在前端，但新冠口服药已有真实生物率先上市，还有君实、开拓等紧追其后，PD-L1也已有多个产品商业化，能否成功仍属未知之数。在一种跌成了常态的未盈利药企中，有一家企业的股价表现备受关注：上海谊众。这是一家致力于抗肿瘤药物改良型新药的研发及产业化的药企，核心产品是注射用紫杉醇聚合物胶束。注射用紫杉醇聚合物胶束于2019年7月报送国家药监局审评中心新药申请，并于2021年10月获得新药注册证书，正式上市销售。自产品获批后，上海谊众的股价一路走高，截至今日收盘，113.5元的股价相较于上市首日，涨幅达到135.97%。此前上海谊众发布半年报，2022年上半年公司实现营业收入7187.08万元，净利润6097.92万元，同比实现扭亏为盈。虽然并不是创新药，但紫杉醇紫因其疗效确切、适应症广、临床需求大，围绕着紫杉醇的改良型剂型研发持续进行，紫杉醇类产品目前是国内销售金额排名第一的化学制剂，也是抗肿瘤药物领域销售金额最大的品种。二级市场的动荡很多时候来自于”用脚投票“的简单与粗暴，但是市场对于企业的反馈，无疑是基于企业未来想象空间的规模。对于药企来说，想象空间则是基于产品竞争力、管线丰富程度、商业化能力以及企业对于未来发展方向的判断。登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码

关于与艾伯维CD47（Lemzoparlimab，来佐利单抗）的合作，天境生物给市场了一颗定心丸。8月16日，天境生物发布公告，宣布了与艾伯维全球战略伙伴关系的最新进展。尽管艾伯维方面有相关项目将停止临床试验，但是双方合作仍将继续。此前，吉利德、艾伯维、辉瑞三巨头的重资入场，掀起了全球CD47的研发热潮，但是今年以来相关研究的暂停，以及天境和艾伯维合作变更，研发之路相当坎坷的CD47浪潮再次遇冷。是基于自身研究手操胜券勇往直前，还是在面对现实，选择及时止损，相关入局者已经到了抉择时刻。8月16日，天境生物发布公告，宣布了与艾伯维全球战略伙伴关系的最新进展。综合来看，公告披露主要信息主要有4个方面：第一，双方仍会继续CD47在全球的开发合作。第二，关于CD47的研发进展方面，艾伯维将停止Lemzoparlimab联合阿扎胞苷和维奈托克（venetoclax）治疗骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）的全球1b期临床试验。没有涉及任何安全性问题。今年6月消息，艾伯维终止Lemzoparlimab治疗多发性骨髓瘤的一期临床，也同样未涉及安全性问题。第三，天境生物有充足的现金，截至2021年12月31日天境生物有6.71亿美元的现金、现金等价物和短期投资，以支持Lemzoparlimab产品正在进行的和计划中的临床开发，以及其他关键的后期临床。第四，是对2020年9月3日签订的许可和合作协议进行修正。公告显示：天境生物将有资格获得由艾伯维支付的基于另一款在研新CD47抗体的最高达12.95 亿美元的开发、药政和销售里程碑付款，以及大中华区以外全球净销售额的中高个位数百分比的分级特许权使用费；或由艾伯维支付的基于公司于2021 财年20-F 年报中披露的其它授权产品的原定里程碑付款和分级特许权使用费。天境生物拥有新CD47抗体在大中华区开发和商业化该协议内所有授权产品的独家权益。根据此前协议，艾伯维向天境生物支付1.8亿美元的预付款和基于第一阶段结果的2000万美元里程碑付款，获得后者CD47抗体lemzoparlimab的独家权益，总计2亿美元。此外，天境生物将有资格获得高达17.4亿美元的里程碑付款，其中8.4亿美元基于临床开发和监管批准里程碑，其余基于商业里程碑。在lemzoparlimab商业化后，艾伯维还将根据大中华区以外的全球净销售额支付中低比例的分级特许权使用费。在CD47未有成功产品上市的当下，天境生物与艾伯维这一经典合作案例，其中的任何风吹草动，似乎都成为市场衡量企业研发成败的关键。当前，对于不少入局者而言，是继续高歌猛进，还是谨慎退出，似乎又到了抉择时刻。01风口浪尖的CD47一直以来CD47靶点的安全性是药企和监管部门的重点关注方向之一。由于 CD47 在红细胞、血小板等正常细胞亦有表达，极易造成副作用，因此解决CD47相关药物的安全性问题，日益成为决定市场竞争胜负的关键。曾经CD47抗体的血液毒性，让CD47靶点受到广泛质疑。直到2019年ASH会议上，Fortyseven公布AML和MDS的最新数据，通过预激给药部分解决了血液毒性的影响，之后，巨头们开始高调进行CD47的研发。先是2020年3月份，吉利德宣布以总值49亿美元收购专注研发CD47通路抑制剂的生物医药公司Forty Seven，这是其自2017年收购CAR-T疗法公司Kite Pharma以来的又一重要动作。然后是2020年9月份，艾伯维也将目光瞄向了天境生物的CD47单抗。此后，2021年8月，辉瑞斥资约22.6亿美元收购Trillium公司，从而获得Trillium阻断CD47-SIRPα信号通路的两款在研疗法TTI-621和TTI-622，以扩大自己的肿瘤药物管线。随着吉利德、艾伯维、辉瑞三巨头的重资入场，一时间关于CD47是继PD-1/PD-L1之后肿瘤免疫领域的下一个重要靶点，似乎成了行业共识。但是至今不足3年，市场对CD47靶点的研究热情似乎又跌至了冰点。今年1月份，吉利德便宣布部分暂停CD47抗体联合阿扎胞苷联合治疗的所有临床研究。据其披露的原因为，研究者发现Magrolimab联合阿扎胞苷联合治疗临床研究的不同试验组中，研究者报告的可疑的意外严重副作用（suspected unexpected serious adverse reactions出现明显的不平衡，FDA要求该联合治疗的临床研究部分暂停。部分暂停期间，Magrolimab联合阿扎胞苷联合治疗的所有临床停止筛选与入组，已经入组的患者可以继续接受治疗，并严密监控。Magrolimab可谓是CD47单抗靶点的先驱，开发过程曲折，此前其曾因血液毒性一度暂停临床开发，后通过预激给药部分解决了血液毒性的影响。曾经高调加码研发CD47研发的三巨头，目前似乎只有辉瑞信心依旧。辉瑞在近期举办的第二季度财报电话会上，其首席开发官William Pao博士表示：“在内部，我们对Trillium的项目计划仍然充满信心，我们会继续正在计划的项目，当数据公布时，我们会让数据自己说话。”02中国CD47布局者开始分化再看国内已经布局CD47研发的企业，即便经历了艾伯维合作风波，但是丝毫不影响天境生物进一步推进CD47研发的信心和势头。作为国内CD47研发的领跑者，天境生物仍将继续lemzoparlimb的开发，并近期将在中国启动一项针对MDS患者的三期临床试验，该试验主要基于lemzoparlimab和AZA联合治疗高风险MDS患者的2期研究的积极结果，详细数据将在2022年9月举行的欧洲医学肿瘤学会（ESMO）大会上以论文形式展示。天境生物此举主要得益于自对自身产品的极大信任。此前，天境生物创始人臧敬五曾表示，lemzoparlimb最大的最大卖点、创新点就是不会在临床上引起贫血，很大程度上解决了一个世界级难题。此外，信达、康方、再鼎、宜明昂科等10余家公司也均针对CD47进行了相关布局。但是根据研发进度和此前各家披露的信息来看，国内竞争格局已经产生了明显分化。例如信达生物和康方生物则寄希望于在CD47方面的研究来迎来“真正意义上的潜在First-in-Class新药”，或者“全球First-in-Class的领先药物”。据了解，信达生物在CD47的布局则是以CD47/PD-L1双特异性抗体（研发代号：IBI322）的形式展开，可同时阻断PD-1/PD-L1和CD47/SIRP-α通路，通过两种机制一起发挥作用，强化了对肿瘤细胞的杀伤力。今年4月份，信达对外公布IBI322用于在标准治疗失败的晚期恶性肿瘤受试者的I期临床研究的初步研究成果，该产品显示出初步的疗效信号及良好的安全性、耐受性，信达仍在持续推进IBI322 Ib期临床研究，以进一步探索IBI322在多个适应症的安全性与疗效。在2021年第36届肿瘤免疫治疗学会年会上，康方生物首次对外发布了其自主研发的新一代CD47单抗(AK117)的药物机制研究成果，先关临床研究充分验证AK117的安全性。在研究思路上，康方生物在推进血液瘤领域的临床探索的同时，也快速推进AK117在实体瘤领域的临床研究，同时还开展了多个联合疗法研究。目前，AK117已经获准并开展了3项在实体瘤领域联合疗法的临床研究。而国内布局CD47研发的另一家明星企业——再鼎医药，对CD47的研发信心则有些动摇。再鼎医药在公布2022年第二季度财务业绩和公司进展报告时披露，基于对竞争格局的评估，降低其开发的CD47抑制剂ZL-1201的内部开发优先级，并对对外授权持开放态度。值得关注的是ZL-1201是再鼎医药首个自主研发的抗体新药，并且ZL-1201在国内已获批了临床，适应症为晚期实体瘤或恶性血液肿瘤。在2022年7月再鼎通过正在进行的一期临床研究确定了二期推荐剂量。登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码