CIGB-300

CK2 作为一种组成型活性丝氨酸 / 苏氨酸激酶，通过调控 PI3K/Akt、NF-κB 等多个致癌信号通路，在乳腺癌（尤其三阴性乳腺癌和激素抵抗型乳腺癌）中过度表达并与不良预后相关，是重要的抗癌治疗靶点。目前已开发出 ATP 竞争性抑制剂（如 CX-4945）、底物靶向肽抑制剂（如 CIGB-300）等多类 CK2 抑制剂，其中 2 种进入临床阶段。 对以下 CK2 抑制剂进行介绍： 2 种临床阶段CK2抑制剂； 13 种临床前阶段CK2抑制剂； 4 种双价抑制剂； 7 种蒽醌与苯醌类衍生物CK2抑制剂。 关键词：CK2、抑制剂 DOI：10.1016/j.ejmech.2026.118620 CK2 分子基础与调控机制 分子结构：CK2 为异四聚体 holoenzyme，由 2 个催化亚基（α/α'）和 2 个调节亚基（β）组成，存在 ααββ、α'αββ 等亚型，催化亚基无需上游磷酸化即可保持组成型活性。 调控通路：通过磷酸化数百种底物，调控 PI3K/Akt、NF-κB、JAK/STAT3、Wnt/β-catenin 等关键致癌信号通路，参与细胞增殖、抗凋亡、DNA 损伤修复等过程。 调控方式：包括自身磷酸化、转录负反馈 loop、翻译后修饰（ERK2、PKC 磷酸化）、蛋白质相互作用（FGF-1 激活）及 miRNA 调控（miR-1184 靶向 CK2α），在许多疾病中发挥作用，包括癌症、神经退行性疾病、心血管和代谢紊乱。 CK2 抑制剂全景解析 临床阶段抑制剂（2 种） CX-4945（Silmitasertib） 口服 ATP 竞争性抑制剂，含独特游离羧酸结构，获 FDA 孤儿药资格，用于多种肿瘤治疗。临床前在乳腺癌异种移植模型中显著缩瘤，TNBC 模型中降低 IL-6 表达，增强化疗敏感性；I/II 期临床试验显示联合化疗治疗胆管癌有效，可抑制 28 种以上激酶，存在脱靶效应，主要不良反应为胃肠道和血液系统毒性。 衍生物优化：2021 年开发的 Cx4994 具有更高 CK2 选择性和更优药代动力学，2023 年推出的 CX-5011、CX-5279、CX-5033 等衍生物中，CX-5279 选择性（Gini=0.755）显著优于亲本化合物。 CIGB-300 2004 年开发的 25-mer 合成细胞穿透肽，通过底物靶向机制结合 CK2 底物的酸性磷酸受体位点，主要靶向 NPM1 的 Ser125 位点。体外细胞内化率高，乳腺癌转移模型中 10mg/kg 静脉给药可使肺部病灶数减少 40%-60%；I 期临床试验证实安全性良好，无系统性器官毒性。 临床前 ATP 竞争性抑制剂 DRB 1954 年发现的核苷类似物，核心骨架为核糖呋喃基苯并咪唑，IC50=15μM、Ki=4.50μM，ATP 竞争性结合 CK2α 并可结合 CK2α/β 界面，选择性差，对 CK1 等也有抑制作用，是首个被证实的 CK2 抑制剂，为 CK2 抑制剂研发奠定基础。 TBB（4,5,6,7 - 四溴苯并三唑） 1995 年开发的苯并三唑类化合物，IC50=1.6μM、Ki=0.40μM，通过四个溴原子形成强疏水作用结合 CK2α ATP 位点，体外常用作参考化合物，但 10μM 时可抑制大量激酶，选择性有限。 TBBi（4,5,6,7 - 四溴苯并咪唑） 1995 年由 Szyszka 等人通过修饰 TBB 结构开发，将苯并三唑环替换为苯并咪唑骨架，以提升结合亲和力，氢键结合潜力增强，结合亲和力略优于 TBB，但选择性下降。 TDB（β-D-2'-脱氧核糖呋喃基-4,5,6,7-四溴-1H-苯并咪唑） 通过在 TBBi 的苯并咪唑核心引入脱氧核糖部分，优化细胞渗透性和选择性。通过同时抑制 CK2 和 PIM-1 产生协同抗癌效应，细胞毒性优于 CX-4945，为克服耐药提供了新思路。 DMAT（2-二甲胺基-4,5,6,7-四溴苯并咪唑） 2004 年开发的溴苯并咪唑类，C2 位二甲胺基增强溶解性与结合力，细胞渗透性优异，对多种肿瘤细胞有抗增殖活性，高剂量仍存在多激酶抑制。2023 年开发的氨基酸醇衍生物（化合物 6、7）可双靶向 CK2 和 PIM-1，化合物 7 对乳腺癌细胞凋亡诱导效果显著。 IQA（CGP 029482） 2005 年诺华研发的吲哚喹唑啉类，10μM 时几乎完全抑制 CK2，对 44 种其他激酶及 PI3K 抑制微弱，是早期选择性较好的 ATP 位点抑制剂。 GO289 2019 年发现的亚胺三唑类化合物，因能调控昼夜节律通路而被识别，是目前已知效能最强的 CK2 抑制剂之一，结合 CK2α 的 ATP 结合口袋，但不作用于保守铰链区，而是与 CK2 特异性残基（Val66、Val116 等）相互作用，通过独特结合模式实现高选择性，揭示了昼夜节律与癌症调控的关联。 IC19/IC20 吡唑并嘧啶类，包括无环（IC19）和大环（IC20）两种类型，通过大环化策略增强结合口袋结构刚性与选择性。IC19 的 IC50≈1nM，IC20 的 KD≈12nM，对 CK2 选择性高，但极性羧酸基团限制细胞膜渗透性，细胞内活性较弱，胞内 IC₅₀降至低微摩尔范围。 SGC-CK2-1 2020 年 SGC 开发，对 CK2α 的 IC50≈36nM、CK2α′的 IC50≈16nM，403 种激酶筛选中 1μM 浓度下仅 3 种激酶受抑（含 2 种 CK2 亚型），选择性远超 CX-4945，但体外无明显抗增殖活性。 CX-5011 CX-4945 衍生物，IC50≈0.97nM，将吡啶环替换为嘧啶环，增强与 CK2 铰链区的氢键作用，Gini 系数 0.615，选择性较亲本化合物提升。 CX-5279 CX-4945 的吡啶类衍生物，IC50≈0.9nM，含 3-三氟甲基苯基氨基和环丙基氨基取代基，Gini 系数 0.755，是该系列中选择性最优的化合物。 CX-5033 CX-4945 衍生物，IC50≈3nM，以乙炔基苯基替换 3-氯苯基，保留强抑制活性，但选择性无明显提升，Gini 系数 0.57，与 CX-4945（0.61）相当。 双价抑制剂 CAM4066 2016 年开发的双价抑制剂，KD≈320nM、IC50≈370nM，通过片段连接策略结合 ATP 位点与 αD 变构口袋，52 种激酶筛选中 Gini 系数 0.82，选择性优异，但细胞渗透性差，后续衍生物 CAM4712 优化了该缺陷。 KN2 双价抑制剂，由TBBI与DPA片段连接而成，对 CK2α2β2的 IC50=19.3±6.4nM、CK2α2β2的 IC50=15.6±5.5nM，对两种 CK2 亚型均有强抑制活性，激酶谱显示其选择性极高。 AB668 2022 年开发的双价抑制剂，KD=86nM、Ki=41nM，同时结合 ATP 位点与 αD 变构口袋，大规模激酶筛选中选择性与 SGC-CK2-1 相当，可诱导肾癌细胞凋亡，细胞靶点结合验证阳性。 蒽醌与苯醌类衍生物 Emodin（大黄素） 天然多酚类蒽醌化合物，存在于大黄根茎中，1999 年确认为 CK2 抑制剂，IC50=2μM、Ki=7.2μM，ATP 竞争性结合 CK2 活性位点，但属泛筛选干扰化合物（PAINS），对多种激酶及非激酶靶点有作用，选择性不足。 MNX（1,8-二羟基-4-硝基呫吨-9-酮） 大黄素的合成蒽醌 / 呫吨衍生物，IC50=0.35μM、Ki=1.85μM，效能与选择性均优于亲本化合物，在 Jurkat T 细胞中诱导细胞死亡的 DC50约 17-18μM，与 TBB 活性相当。 NBC（8-羟基-4-甲基-9-硝基苯并[g]色烯-2-酮） 合成蒽醌衍生物，IC50=0.37μM、Ki=0.22μM，选择性优于 DBC，激酶筛选中对其他激酶的抑制作用未超过 40%，但细胞渗透性仍需优化。 DBC（3,8-二溴-7-羟基-4-甲基色烯-2-酮） 溴代蒽醌衍生物，IC50=0.1μM、Ki=0.06μM，是该系列中效能最强的化合物，但选择性较差，可显著抑制 DYRK1A、MAPKAP-K1 等脱靶激酶。 MNA（含硝基取代的蒽醌衍生物） 含硝基取代的蒽醌衍生物，IC50=0.30μM、Ki=0.78μM，硝基的吸电子效应增强对位羟基极化，强化与 CK2 催化口袋的结合，体外效能显著提升。 DAA（去硝基蒽醌衍生物） MNA 的去硝基衍生物，IC50=0.30μM、Ki=0.35μM，可与 Glu114 和 Val116 形成额外氢键，结合亲和力优于 MNA，选择性有所提升。 Quinalizarin（1,2,5,8-四羟基蒽醌） 四羟基蒽醌类，通过虚拟筛选发现，Ki≈60nM，对 CK2 全酶的 IC50=0.15μM，对单独 CK2α 亚基的 IC50=1.35μM，能区分 CK2 全酶与催化亚基，140 种激酶筛选中仅强抑 CK2，在 HEK293T 细胞中诱导凋亡速度快于 TBB。 抑制剂的毒性特征 临床研究显示，CK2 抑制剂总体具有可管理的毒性 profile： CX-4945  主要不良反应为胃肠道和血液系统毒性，包括腹泻（65.5%）、恶心（50.6%）、疲劳（31%）、贫血（21.8%）等，3 级以上腹泻发生率为 13.8%，低钾血症为剂量限制性毒性，这些不良反应可通过支持治疗缓解。 CIGB-300  剂量限制性毒性为组胺介导的过敏样反应（潮红、皮疹、瘙痒、潮热），常见不良反应包括潮热（78.6%）、潮红（71.4%）、心动过速或低血压（≤66%）等，多为轻中度且短暂，无剂量相关器官毒性。 研发瓶颈与优化方向 尽管取得显著进展，CK2 抑制剂的研发仍面临多重挑战： 传统 ATP 竞争性抑制剂因 ATP 结合位点的高度保守性导致选择性不足；部分抑制剂（如 CAM4066）存在细胞渗透性差的问题； 部分高选择性抑制剂（如 SGC-CK2-1）在体内效能有限。为应对这些挑战，研究人员通过结构优化开发了 CX-4945 的衍生物 CX-5011、CX-5279、CX-5033 等，其中 CX-5279 的选择性（Gini=0.755）显著优于亲本化合物； 双价抑制剂和变构抑制剂通过靶向 CK2 的非保守区域，实现了选择性的大幅提升。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓