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● Clinical Trial Application planned for filing with Health Canada, extending the Company’s international regulatory strategy for gout program XRx-026 ● CALGARY, Alberta, Oct. 08, 2026 (GLOBE NEWSWIRE) -- XORTX Therapeutics Inc. (“ XORTX ” or the “ Company ”) (NASDAQ: XRTX), a late-stage clinical pharmaceutical company focused on developing innovative therapies to treat gout and progressive kidney disease, is pleased to provide an outline of its anticipated Clinical Trial Application (“ CTA ”) submission to Health Canada for the XRx-026 gout program. The filing supports the Company’s planned two-part clinical study, XRX-OXY-102, evaluating XORLO TM , the Company’s proprietary formulation of oxypurinol, a xanthine oxidase inhibitor, for the treatment of gout. Conducting the first part of the XRX-OXY-102 clinical study in Canada is expected to enable the Company to accelerate the delivery of key clinical data in support of its planned New Drug Application (“ NDA ”) filing with the U.S. Food and Drug Administration (the “ FDA ”) for marketing approval. Recent drug development team activities have included parallel preparation of the CTA for filing with Health Canada. The application describes the Company’s clinical development plan for XRx-026 and its intention to advance the program toward regulatory approval in Canada in parallel with its planned NDA filing with the FDA. Part one of the XRX-OXY-102 clinical trial builds upon the previously reported positive clinical results for the proprietary XORLO™ formulation and extends characterization of the commercial tablet form. “Advancing our Clinical Trial Application with Health Canada is expected to enable more efficient clinical plan execution and extends our regulatory strategy for XRx-026 globally,” said Dr. Allen Davidoff, Co-Chief Executive Officer of XORTX, who added, “Gout is a growing global burden, and approaches that make more efficient use of our capital, personnel and time are expected to accelerate the availability of XORLO™ to patients wherever the need exists. This, in turn, is anticipated to enhance the overall value of the XRx-026 program for the Company and its shareholders.” As the XRx-026 program has advanced, the Company has received increased inquiries from potential commercialization partners in a number of jurisdictions. The Company has not entered into any agreement with any such party, and there can be no assurance that any of these discussions will result in a transaction. XORTX looks forward to providing further updates regarding the XRx-026 drug development program as it advances toward the planned CTA and NDA filings. About Hyperuricemia and Gout In the United States, approximately 44 million individuals have uric acid levels above the normal range, with 9.2 million individuals living with gout 1 . Gout is associated with severe pain, reduced quality of life 2 , decreased physical function 3 , increased healthcare costs 4 , and lost economic productivity 5 . It is also strongly associated with metabolic syndrome 5 , myocardial infarction 6,7 , Type 2 diabetes mellitus 8 , chronic kidney disease 9 , and premature mortality 6,10,11 . Importantly, the global prevalence of gout is increasing, with cases expected to increase 70% over the next 25 years * . * About the XRx-026 Program and XORLO™ The XRx-026 program is developing XORLO™, the Company’s proprietary formulation of oxypurinol, to treat individuals with gout. Oral xanthine oxidase inhibitors (“XOIs”) are the current standard of care for treating hyperuricemia-associated gout. Allopurinol is the recommended first-line therapy for gout; however, limitations remain: approximately 3–5% of patients cannot tolerate allopurinol. An alternative XOI, febuxostat, at one time achieved annual peak net sales >US$450 million, and now carries a boxed warning for cardiovascular risk which has substantially decreased its use and sales. XORLO™ is designed to address this unmet need by providing an alternative therapeutic option with a differentiated safety and efficacy profile. Advancement of XRx-026 through the planned CTA and NDA filings is a strategic priority for XORTX. References Chen-Xu M, et al. Prevalence of Gout and Hyperuricemia in the US. Arthritis Rheumatol. 2019;71(6):991–999. Singh JA. Quality of life and quality of care for patients with gout. Curr Rheumatol Rep. 2009;11(2):154–60. Burke BT, et al. Physical Function, Hyperuricemia, and Gout in Older Adults. Arthritis Care Res. 2015;67(12):1730–8. Rai SK, et al. The economic burden of gout: a systematic review. Semin Arthritis Rheum. 2015;45(1):75–80. Choi HK, et al. Prevalence of the metabolic syndrome in individuals with hyperuricemia. Am J Med. 2007;120(5):442–7. Choi HK, Curhan G. Independent impact of gout on mortality and risk for coronary heart disease. Circulation. 2007;116(8):894–900. Liu S-C, et al. Gout and Risk of Myocardial Infarction: A Systematic Review. PLoS ONE. 2015;10(7):e0134088. Choi HK, et al. Gout and the risk of type 2 diabetes among men with high cardiovascular risk profile. Rheumatology. 2008;47(10):1567–70. Roughley MJ, et al. Gout and risk of chronic kidney disease and nephrolithiasis: meta-analysis. Arthritis Res Ther. 2015;17(1). Kuo C-F, et al. Gout: an independent risk factor for all-cause and cardiovascular mortality. Rheumatology. 2010;49(1):141–6. Fisher MC, et al. Premature mortality gap in gout: a general population-based study. Ann Rheum Dis. 2017;76(7):1289–94. About XORTX Therapeutics Inc. XORTX is a pharmaceutical company with three clinically advanced products in development: 1) our lead XRx-026 program for the treatment of gout; 2) XRx-008 program for ADPKD; and 3) XRx-101 for acute kidney and other acute organ injury associated with respiratory virus infections. In addition, the Company is developing XRx-225, a pre-clinical stage program for Type 2 diabetic nephropathy, and the recently acquired VB4-P5 program, which is currently at the pre-IND stage of development and targets both rare and prevalent forms of kidney disease. XORTX is working to advance products that target aberrant purine metabolism and xanthine oxidase to decrease or inhibit production of uric acid. At XORTX, we are dedicated to developing medications that improve the quality of life and health of individuals with gout and other important diseases. For more information, please contact: Allen Davidoff, Co-CEO Mika Grasso, Co-CEO adavidoff@xortx.com mgrasso@xortx.com +1 403 455 7727 +1 949 244 6011 Forward-Looking Statements This press release contains “forward-looking statements” within the meaning of the safe harbor provisions of the U.S. Private Securities Litigation Reform Act of 1995, as well as “forward-looking information” within the meaning of applicable Canadian securities laws. Forward-looking statements may be identified by the use of words such as “anticipate,” “believe,” “expect,” “estimate,” “plan,” “intend,” “will,” “designed to,” “enable,” “accelerate,” “extend,” “potential,” “looks forward,” and similar expressions, and include all statements that are not statements of historical fact. These forward-looking statements include, but are not limited to, statements regarding the preparation, timing, content and submission of the Company’s planned CTA to Health Canada for the XRx-026 program; the design, initiation, conduct and completion of the planned two-part XRX-OXY-102 clinical study, including the Company’s plan to conduct the first part of the study in Canada; the Company’s expectation that conducting the first part of the study in Canada will accelerate the delivery of clinical data in support of its planned NDA filing with the FDA; the Company’s regulatory strategy in the United States, Canada and other jurisdictions, including the timing and content of its planned regulatory submissions to the FDA and its intention to advance the XRx-026 program toward regulatory approval in Canada; the Company’s expectations regarding the more efficient use of its capital, personnel and time and the potential to accelerate the availability of XORLO™ to patients; interest from, and the potential for arrangements with, commercialization partners; statements regarding the prevalence of hyperuricemia and gout and the projected growth in the prevalence of gout, which are based on third-party data; and the advancement of the Company’s XRx-026 program, its other development programs, and its strategy. Forward-looking statements are based on the Company’s current expectations and assumptions and are subject to known and unknown risks, uncertainties, and other factors that could cause actual results, performance, or achievements to differ materially from those expressed or implied by such statements. Such risks and uncertainties include, among others: the Company’s need for, and ability to obtain, additional capital to fund its development programs and operations; the risk that the Company’s CTA submission to Health Canada is delayed or, once submitted, is not accepted by Health Canada, is subject to objection or to requests for additional information or data, or is otherwise not permitted to proceed; the risk that the Company’s regulatory submissions to the FDA are delayed or not accepted, or that the planned XRX-OXY-102 clinical study is placed on clinical hold or otherwise not permitted to proceed by the FDA; the Company’s ability to initiate, conduct, and complete the planned XRX-OXY-102 clinical study, in Canada and elsewhere, on the timelines currently anticipated, or at all, and the risk that the results of that study are not positive, are not accepted by the FDA, or do not support an NDA submission; the risk that Health Canada or the FDA does not agree with the Company’s proposed clinical development plan or regulatory pathway, or requires additional studies or data; the Company’s reliance on third-party contract research organizations and contract manufacturers; the risk that discussions with potential commercialization partners do not result in any agreement on acceptable terms, or at all; the risk that third-party data regarding the prevalence of hyperuricemia and gout, and projections of future prevalence, prove to be inaccurate; competition from existing and future therapies for gout; the Company’s ability to advance, and obtain regulatory approval for, the XRx-026 program and its other product candidates on the timelines currently anticipated, or at all; the evolving regulatory environment applicable to the Company’s business in the United States and Canada; the Company’s ability to maintain the listing of its common shares on the Nasdaq Capital Market; and the Company’s ability to attract and retain qualified personnel. For a more detailed discussion of these and other risks and uncertainties, investors should review the disclosures contained under the heading “Risk Factors” in the Company’s Annual Report on Form 20-F for the fiscal year ended December 31, 2025, and in the Company’s subsequent Reports of Foreign Private Issuer on Form 6-K, each as filed with or furnished to the SEC and available at , as well as in the Company’s continuous disclosure documents filed with the Canadian securities regulatory authorities and available at . The forward-looking statements in this press release speak only as of the date hereof. Except as required by law, the Company undertakes no obligation to update or revise any forward-looking statement, whether as a result of new information, future events, or otherwise. Readers are cautioned not to place undue reliance on these forward-looking statements.

中国药疹诊疗指南（2026版） 中华医学会皮肤性病学分会    中华医学会变态反应学分会    中国麻风防治协会 通信作者：骆肖群，Email：luoxiaoqun913@126.com；张福仁，Email：zhangfuren@hotmail.com 【引用本文】    中华医学会皮肤性病学分会 , 中华医学会变态反应学分会 , 中国麻风防治协会. 中国药疹诊疗指南（2026版）[J]. 中华皮肤科杂志, 2026,59(9):811-826. DOI:10.35541/cjd.20250504 【摘要】    药疹（皮肤药物不良反应）指药物通过口服、注射、吸入等途径进入人体后引起的皮肤、黏膜炎症性皮损，严重者可同时累及皮肤以外的器官乃至引起死亡。近年来，药疹的诊疗领域进展迅速。国内现有药疹相关的共识或指南对药疹的系统性、循证化临床诊疗规范缺乏统一标准。为规范药疹的诊疗，中华医学会皮肤性病学分会、中华医学会变态反应学分会、中国麻风防治协会组织56名专家，基于最新文献，依据世界卫生组织指南制订手册，参考推荐的分级、评估、制订与评价等方法制订了本指南。本指南更新、更全面地归纳了药疹的诊断、治疗和预防管理，旨在帮助临床医生提升识别药疹、规范治疗和科学防控的能力。 【关键词】   药疹；药物相关性副作用和不良反应；重症药疹；诊疗指南 基金项目：国家自然科学基金（82230107，82173422）；2021年医疗服务与保障能力提升项目（国家临床重点专科建设项目）（303029401）；山东省重点研发计划项目（2025CXPTWZ002） 实践指南注册：国际实践指南注册与透明化平台（PREPARE-2024CN515） DOI：10.35541/cjd.20250504 Chinese guideline for the diagnosis and treatment of drug eruptions （2026 edition） Chinese Society of Dermatology; Chinese Society of Allergy; China Leprosy Association Corresponding authors: Luo Xiaoqun, Email: luoxiaoqun913@126.com; Zhang Furen, Email: zhangfuren@ hotmail.com 【Abstract】   Drug eruptions, also referred to as cutaneous adverse drug reactions, are inflammatory skin and mucosal lesions that occur following drug exposure via oral, injectable, inhalational, or other routes. In severe cases, extracutaneous organ involvement may occur and may even lead to death. In recent years, substantial progress has been made in the diagnosis and treatment of drug eruptions. However, existing consensus statements and guidelines in China lack unified standards for systematic, evidence-based clinical management of drug eruptions. To standardize the diagnosis and treatment of drug eruptions, the Chinese Society of Dermatology, the Chinese Society of Allergy, and the China Leprosy Association convened 56 experts to develop this guideline. Based on the latest literature, the guideline was formulated in accordance with the World Health Organization Handbook for Guideline Development and the Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation methodology. This guideline provides updated and comprehensive recommendations for the diagnosis, treatment, and preventive management of drug eruptions, with the aim of enhancing clinicians' capacity to recognize drug eruptions, deliver standardized treatment, and implement evidence-based prevention strategies. 【Key words】    Drug eruptions; Drug-related side effects and adverse reactions; Severe drug eruptions; Diagnostic and treatment guideline Fund programs: National Natural Science Foundation of China （82230107,82173422）; 2021 Medical Service and Security Capacity Improvement Project （National Clinical Key Specialty Construction Project）（303029401）; Key Research and Development Program of Shandong Province （2025CXPTWZ002） Practice guideline registration: Practice Guideline Registration for Transparency （PREPARE-2024CN515） DOI: 10.35541/cjd.20250504 药物不良反应指正常用法和用量下的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害且与用药目的无关的反应。传统上，根据不良反应与药物已知药理作用、剂量及可预测性的关系，可将其分为A型和B型。A型反应通常与药物已知药理作用相关，具有剂量依赖性和可预测性；B型反应通常与药物已知药理作用无直接关系，缺乏明确的剂量依赖性且难以预测，包括免疫介导的药物超敏反应和非免疫性个体特异性反应。 皮肤药物不良反应又称药疹，指药物通过口服、注射、吸入等途径进入人体后引起的皮肤和/或黏膜炎症性损害，严重者可同时累及皮肤以外的器官，甚至危及生命。本指南主要围绕药疹的诊断、治疗、预防及管理提出推荐意见。 一、指南形成方法 中华医学会皮肤性病学分会、中华医学会变态反应学分会、中国麻风防治协会组织国内56名药物不良反应领域的专家，基于2021年《Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症诊疗专家共识》[1]、《药疹基层诊疗指南（2022年）》[2]以及2018年欧洲变态反应与临床免疫学会（EAACI）[3]、2022年美国过敏哮喘与免疫学会[4]、2024年EAACI发布的指南共识[5]，制订了更新、更全面的本版指南，用于药疹的诊断、治疗和预防管理。 《中国药疹诊疗指南（2026年）》的制订根据临床实践指南构建方法学，遵循世界卫生组织指南制订手册，参考推荐分级、评估、制订与评价（Grading of Recommendation，Assessment，Development and Evaluation，GRADE）方法、定性系统评价的证据分级系统、指南研究与评价工具第二版及卫生保健实践指南报告规范工作清单。本指南采用Cochrane偏倚风险评估量表评价随机对照试验，采用系统评价评估量表评价系统评价/Meta分析，采用诊断准确性研究的质量评价工具评价诊断准确性，采用纽卡斯尔-渥太华量表评价观察性研究。采用GRADE方法对各临床问题的证据质量进行评价，分为高（A）、中（B）、低（C）、极低（D）4个等级。推荐强度分为强推荐和弱推荐。指南共识专家组经2 ~ 3轮德尔菲法对推荐意见达成共识（≥ 75%的专家同意该条推荐意见）。由于大多数适用于药疹（尤其是重症药疹）的治疗措施的临床证据有限，指南委员会的所有参与者均同意根据专家共识和现有证据制订本指南。 本指南在国际实践指南注册与透明化平台注册，编号为PREPARE-2024CN515。 二、药疹的发病机制、分类与临床表现 （一）发病机制 1. 遗传学发病机制：单药诱发的药疹，尤其是重症药疹，与人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）等位基因密切相关，且具有显著的种族特异性。在中国汉族人群中，氨苯砜、别嘌醇、柳氮磺吡啶、醋甲唑胺、左氧氟沙星、甲巯咪唑以及中药血栓通、丹参酮等药物相关HLA易感基因已陆续被报道[6-7]。 此外，T细胞受体多样性与特异性克隆扩增在药疹发病中同样发挥重要作用，如卡马西平所致Stevens-Johnson 综合征/中毒性表皮坏死松解症（SJS/TEN）患者中可检测到特有T细胞受体克隆型。药物代谢酶与靶受体基因突变可导致药物活化与解毒失衡，如细胞色素P450 2C9（CYP2C9）基因多态性与苯妥英钠过敏相关，N-乙酰化基因多态性与磺胺类药物过敏相关。部分细胞因子及炎症介质相关蛋白的基因多态性亦与药物超敏反应的易感性及严重程度密切相关[8-9]。 2. 免疫学机制：根据主要免疫效应机制，Gell-Coombs分类法将药物超敏反应分为4型（表1）。 Ⅰ型（速发型）：药物半抗原与蛋白结合诱导产生特异性IgE抗体，与肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面的高亲和力IgE受体（FcεRⅠ）结合，形成致敏状态，再次暴露后促使细胞脱颗粒，释放组胺、白三烯等介质，通常在再次暴露后数分钟至数小时内发生，例如荨麻疹、血管性水肿或过敏性休克。 Ⅱ型（细胞毒型）：药物或其代谢产物结合于细胞表面抗原，引发IgG或IgM介导的补体依赖性细胞损伤，常在暴露后2 ~ 6 h出现，例如药物性免疫性溶血性贫血或药物性免疫性血小板减少症。 Ⅲ型（免疫复合物型）：药物或其代谢产物形成的抗原-抗体免疫复合物沉积于血管壁，激活补体及中性粒细胞，引起炎症反应，常在1 ~ 3周内出现，例如血清病样反应或血管炎。 Ⅳ型（迟发型）：由致敏T细胞及NK细胞[10]介导调控，药物抗原肽-HLA复合物激活效应T细胞，再次暴露后诱发迟发性反应。根据参与的T细胞亚型和细胞因子不同，可分为4个亚型。 3. 其他非免疫介导的发病机制 （1）免疫效应途径的非免疫性活化：某些药物如含碘造影剂，可通过非IgE介导机制直接作用于肥大细胞释放组胺，或直接活化补体，引起荨麻疹、血管性水肿等表现。 （2）药物蓄积或过量。 （3）药物的相互作用：可促进或抑制其他药物的排泄或降解。 （4）药物诱发或加重原有皮肤疾病。 4. 生物制剂及靶向治疗相关药疹的特殊机制：生物制剂及靶向药物具有高度靶向性，其相关皮肤不良反应除Gell-Coombs超敏反应机制外，还可涉及细胞因子过度释放、免疫调控失衡、矛盾反应、脱靶效应及其他非免疫机制，不同机制之间可相互重叠，同一药物或同一患者亦可表现为多种反应类型[11-12]。由于其发病机制和临床表现具有一定特殊性，现单独介绍。 （1）细胞因子过度释放：又称细胞因子释放综合征，由于免疫细胞短时间内大量释放肿瘤坏死因子（TNF）α、白细胞介素（IL）6、γ干扰素等炎症因子所致，通常发生于首次给药后或静脉输注过程中，患者可出现发热、头痛、呼吸急促、低血压、皮疹等症状，严重者可危及生命。常见于嵌合抗原受体T细胞免疫治疗、CD28、CD20/CD3、B细胞成熟抗原/CD3、CD20（如利妥昔单抗）等单克隆抗体的应用。 （2）超敏反应：可分为速发型和迟发型超敏反应。速发型反应通常在给药后数分钟至数小时内发生，出现皮肤潮红、瘙痒、荨麻疹样皮疹、呼吸困难、低血压等症状，严重时甚至出现过敏性休克。迟发型反应通常在给药后2 ~ 4周出现，临床表现多样，如血清病样反应、重症药疹等。该类反应可见于多种生物制剂，如利妥昔单抗、阿达木单抗、依那西普、依奇珠单抗等。 （3）免疫漂移及矛盾反应：生物制剂通过阻断特定免疫通路，可导致T细胞亚群及细胞因子网络平衡被打破，诱发炎症性或自身免疫性疾病，这一现象称为免疫漂移。皮肤科最常见的表现为特应性皮炎与银屑病之间的相互转化，反映了Th2与Th17免疫应答之间的动态失衡。此外，IL-17抑制剂可诱发大疱性类天疱疮，Th2通路抑制剂（如度普利尤单抗）也可诱发银屑病样皮疹、白癜风、斑秃等Th1/Th17相关疾病。 矛盾反应是免疫失衡的重要表现形式，指生物制剂在治疗原适应证过程中，反而诱发与其治疗作用相反的新发炎症性疾病或自身免疫性疾病。矛盾反应最常累及皮肤，可表现为银屑病样、湿疹样、脓疱样及其他炎症性皮疹，也可表现为坏疽性脓皮病、结节性红斑、化脓性汗腺炎等皮肤病。矛盾反应多见于TNF抑制剂，也可发生于IL-17抑制剂、IL-4Rα抑制剂等[13]。 （4）脱靶效应：指药物作用于预期靶点的同时，靶分子在正常组织中的生理表达或相关信号通路受到影响，导致非预期组织损伤。例如表皮生长因子受体抑制剂引起的丘疹脓疱疹等。 （5）非免疫相关不良反应：不良反应并非由免疫异常激活所致，而与靶分子参与正常生理功能或组织微环境改变及患者个体易感性有关。例如度普利尤单抗相关眼部不良反应，其发生机制可能涉及皮肤屏障功能、局部微生态及免疫稳态改变等。 （6）混合型反应：临床实践中，同一药物可通过多种机制导致不同类型的不良反应，同一患者亦可能同时存在两种及以上发病机制。此类混合型反应具有较高的临床异质性。 （二）药疹的分类与临床表现 根据发病的严重程度不同，药疹可分为普通型药疹和重症药疹。其中，重症药疹可能会危及生命，并导致严重的、潜在的慢性后遗症，一旦发生，需要早期识别，停用可疑致敏药物，采取治疗措施。 1. 普通型药疹 （1）发疹型药疹：发疹型药疹的潜伏期通常为首次服药后7 ~ 14 d，若患者有过敏史或再次接触致敏药物，潜伏期可缩短至1 ~ 2 d。皮疹多初发于躯干，随后扩散至四肢和颈部，呈对称性分布，一般不累及黏膜。临床表现可为猩红热样或麻疹样皮疹，皮损呈淡红或鲜红色、压之褪色。病程多为数天至2周，停药后皮疹可逐渐消退。常见致敏药物包括抗生素、抗癫痫药、非甾体抗炎药（NSAID）、别嘌醇及中药/中成药。 （2）固定型药疹：固定型药疹的潜伏期一般为数天至数周。皮疹多好发于皮肤黏膜交界处，如口周、肛周、龟头等，初起为单个或数个圆形或椭圆形、边界清楚的红斑，中央颜色较深，可呈紫红色或紫癜，随后可形成水疱或大疱。病程通常在10 ~ 15 d。愈合后常遗留色素沉着。若患者再次接触同一药物，皮疹可在相同部位短时间内复发，此为固定型药疹的特征性表现。少数情况下，皮疹可全身泛发并伴系统症状（如发热、关节痛等），称为“泛发性大疱性固定型药疹”。常见致敏药物包括磺胺类药物、NSAID、巴比妥类药物及四环素类药物。 （3）荨麻疹型药疹：荨麻疹型药疹的潜伏期通常为用药后数分钟至数小时。皮疹起病急，表现为大小不一、形态各异的风团，常伴明显瘙痒。风团持续时间多超过24 h，消退后可遗留色素沉着或瘢痕。部分患者可伴发血管性水肿或药物相关血清病样皮疹，或出现腹痛、腹泻等消化道症状，或因黏膜受累出现喉咙梗阻、胸闷等症状。几乎所有药物均可能诱发荨麻疹型药疹，其中抗生素、NSAID及造影剂较为常见。 （4）药物诱发血管性水肿：血管性水肿的典型表现为口唇、眼睑及生殖器部位的局部肿胀，皮疹消退较荨麻疹缓慢，消退后一般不留痕迹。多数患者无明显瘙痒，但可伴轻度紧绷或灼热感。病变可单独出现，也可与荨麻疹型药疹并发。常见致敏药物包括青霉素、血管紧张素转换酶抑制剂、NSAID及造影剂等。 （5）多形红斑型药疹：多形红斑型药疹的潜伏期通常为首次接触致敏药物后1 ~ 3周，再次接触同一药物时，由于机体已致敏，皮疹可在数小时至数日内复发。皮疹多泛发，常累及面部和躯干，典型表现为靶形皮疹，呈豌豆至蚕豆大小、圆形或椭圆形，由内而外依次为中央水疱、紫红色斑片或紫癜、水肿性红斑三环结构。部分患者可伴发热、乏力、关节痛等系统症状。常见致敏药物包括NSAID、磺胺类药物、抗癫痫药及抗生素等。 2. 重症药疹 （1）SJS/TEN： SJS和TEN为不同严重程度的同一病谱性疾病，即表皮剥离面积小于10%为SJS，大于30%为TEN，10% ~ 30%为SJS-TEN重叠。 SJS/TEN的潜伏期通常在4周以内，具体起病时间可因药物类型、剂量及患者个体因素而有所不同，部分药物（如对乙酰氨基酚、青霉素）可能在3 ~ 4 d内出现早发反应，而部分药物则可能表现为延迟起病，如拉莫三嗪、免疫检查点抑制剂相关SJS/TEN可能在用药后数月发生[14]。 皮疹常初起于面部、躯干上部和四肢近端，典型皮疹表现为深红色、暗红色或灰色斑片，皮损可为靶形损害，即类似多形红斑和固定型药疹的皮损表现，亦可表现为非典型靶形皮损、尼氏征阳性的水疱或大疱。鼻咽、口腔、眼部、生殖器或者肛门黏膜的红斑、水疱或糜烂可在早期出现，伴疼痛和功能障碍。眼结膜累及时可表现为充血、糜烂、结膜水肿、畏光和流泪，严重者可进展为角膜溃疡、化脓性结膜炎或前葡萄膜炎。常见的内脏受累表现包括消化系统黏膜上皮坏死和出血、间质性肺炎、肝功能异常等。另外，由于表皮的大面积剥脱，患者常继发皮肤感染及败血症。 SJS/TEN常见的致敏药物包括磺胺类、保泰松、别嘌醇、苯巴比妥类、四环素类、醋甲唑胺等。近年来，由于抗肿瘤免疫治疗的广泛应用，免疫检查点抑制剂相关的SJS/TEN也逐渐增多。 （2）药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS）：又称药物超敏反应综合征（drug-induced hypersensitivity syndrome），潜伏期较其他类型药疹长，一般于药物暴露后2 ~ 6周发病。临床表现多样，常有内脏累及，病程多长于2周。 前驱期可出现发热、淋巴结肿大、流感样症状等。面部肿胀性红斑是较为特异性的皮疹，躯干和四肢的皮疹多为非特异性，可表现为斑丘疹、紫癜、红斑伴脱屑，如红皮病样皮疹，黏膜受累少见。DRESS常伴内脏器官受累，超过80%的患者出现肝脏受累，此外也可有肺部损伤、急性肾小管肾炎等其他器官受累表现。研究显示，DRESS患者常合并人类疱疹病毒（HHV）家族成员重新激活，其中以HHV-6最为常见[15]。HHV-6再激活通常发生在发病后约3周，随后可出现EB病毒（EBV）、HHV-7及巨细胞病毒（CMV）等的序贯性再激活。这些病毒的再激活被认为是病情反复、感染性并发症及自身免疫性后遗症的重要关联因素[15-16]。 常见致敏药物包括抗癫痫药物、别嘌醇、柳氮磺胺吡啶、氨苯砜、阿巴卡韦及奈韦拉平等。 （3）急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）：起病急，通常于药物暴露后2 ~ 11 d发生。皮疹常初发于面部、腹股沟或者腋下，而后迅速泛发全身，表现为非毛囊性脓疱，密集的脓疱可融合成脓湖，脓疱消退后可出现针状脱屑。患者常合并高热或流感样症状。AGEP内脏累及较少见。病程约2周。抗生素类、羟氯喹、地尔硫卓、特比萘芬和卡马西平是AGEP的常见致敏药物。 3. 抗肿瘤靶向药物相关药疹：随着分子靶向药物和免疫检查点抑制剂不断应用于临床，伴随出现累及皮肤、黏膜或皮肤附属器的特殊药疹表现。抗肿瘤分子靶向药物皮肤不良反应的发生率为75% ~ 90%，接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中约30%以上可发生不同类型的皮肤不良反应[17-18]。程序性死亡受体1（PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂相关皮肤不良反应的临床表现包括斑丘疹、苔藓样皮炎、银屑病样皮损以及SJS/TEN、DRESS等重症药疹。尽管多数皮肤不良反应的严重程度为1～2级，然而与传统化疗药相比，新型抗肿瘤药物的皮肤不良反应显著影响患者生活质量，同时瘙痒、疼痛、慢性皮肤改变等易导致患者抗肿瘤治疗的中断或者停止[13]。 （1）痤疮样皮疹：常见诱发药物包括表皮生长因子受体抑制剂、丝裂原活化蛋白激酶激酶抑制剂。通常于用药后4周内发生。皮疹主要表现为红色毛囊性丘疹和脓疱，主要分布于皮脂溢出部位，如头皮、鼻部、鼻唇沟、口周、上背部及颈前V字区。临床上需与寻常痤疮相鉴别。 （2）手足皮肤反应：常见诱发药物包括多靶点酪氨酸激酶抑制剂和血管内皮生长因子受体抑制剂等。皮疹多在用药后的1个月内出现，主要分布于手掌和足底的受压或摩擦区域以及关节部位，足跖部位受累较手掌更为常见。典型的临床表现为局限性角化或胼胝样角化过度，病变周围可出现红斑、水疱。患者常有疼痛感，可伴有感觉异常、麻刺感或烧灼感。 （3）甲沟炎和甲周化脓性肉芽肿：常见诱发药物包括表皮生长因子受体抑制剂、丝裂原活化蛋白激酶激酶抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂等。此类药疹常在用药后的数周至数月发生，外伤可诱发加重。临床主要表现为甲及甲周的改变，包括甲襞红肿、甲周渗液和出血，可出现化脓性肉芽肿，伴有甲板的点状凹陷、变色和甲缺失等。 三、诊断与鉴别诊断 药疹的诊断主要基于病史、皮疹特点和辅助检查，若有条件可行体内试验和体外试验，此外应评估药疹发生的可能机制以及化学结构相似药物潜在的交叉反应。 （一）病史与临床诊断 1. 病史诊断：通过询问病史初步判断致敏药物，如使用多种药物，建议绘制用药时间图以明确发疹前药物服用情况。纳入用药时间图的标准化评分系统可能有利于药疹的诊断、致敏药物的判定以及未来患者的管理。临床可参考以下评分系统评估可疑药物与药疹之间的因果关系。 （1）Naranjo评分：主要用于评价和确定药物使用和药物不良反应的相关性及紧密程度[19]。该评分较简单，普遍用于药疹的致敏药物分析中。 （2）表皮坏死松解的药物因果关系算法（algorithm of drug causality for epidermal necrolysis， ALDEN）：针对SJS/TEN设计，评分充分考虑到药物的半衰期及患者的肝肾功能，对SJS/TEN致敏药物的确定较可靠[20]。 推荐意见：建议结合完整用药史、药物暴露时间窗、停药后转归及临床症状综合评估可疑致敏药物，可参考Naranjo等因果关系评分工具进行辅助分析；对于SJS/TEN，推荐采用ALDEN辅助评估药物因果关系（证据等级：B；推荐强度：强推荐）。 2. 临床表现诊断：除发疹前明确的用药史或可疑致敏药物使用史外，药疹诊断的主要临床依据可参考：①首次用药到出现初发症状有一定时间间隔，即存在潜伏期；②起病突然，常伴明显瘙痒；③部分药疹可伴发热和全身症状，或可伴有脏器受累；④大部分皮损呈多形性，多对称分布，颜色鲜红；⑤停用致敏药物后皮损逐渐消退。 3. 重症药疹常用诊断标准：重症药疹可能危及生命，并导致严重的、潜在的慢性后遗症，需要医生基于临床表现、组织病理以及相关的实验室检查结果（表2）早期识别和诊断重症药疹，但目前缺乏特异性的重症药疹检测方法。 SJS/TEN的诊断主要依赖于皮肤和黏膜表现、系统受累和组织病理特征，典型的组织病理表现为角质形成细胞呈凋亡到大面积表皮坏死等不同程度的损伤。 DRESS的临床诊断标准主要包括日本严重皮肤不良反应研究委员会（J-SCAR）及欧洲严重皮肤不良反应登记处（European registry of severe cutaneous adverse reactions，EuroSCAR）诊断标准。其中2007年EuroSCAR提出的RegiSCAR-DRESS评分系统对DRESS作出了明确的定义并制定了客观的评分式诊断标准，临床应用相对广泛[21-23]。 AGEP的诊断主要基于临床表现和组织病理表现。典型的AGEP组织病理改变为角质层下和/或表皮内海绵状脓疱形成，真皮乳头层明显水肿，血管周围可见中性粒细胞浸润，部分患者可见嗜酸性粒细胞，可出现血管炎和局灶性角质形成细胞坏死的表现。此外，RegiSCAR评分表也可用于AGEP临床诊断[13]。 （二）鉴别诊断 不同类型的药疹需要鉴别诊断的疾病不同，可增加相应辅助检查。 发疹型药疹需要与表现为红斑、丘疹性的皮肤疾病相鉴别，如感染性疾病所表现的皮疹（如麻疹、风疹、疱疹、传染性单核细胞增多症、猩红热、支原体感染、二期梅毒等）以及免疫性疾病（如川崎病、急性皮肤红斑狼疮等），因此需完善呼吸道病原体检查、抗链球菌溶血素O试验等，与感染性疾病相鉴别。 固定型药疹需与多形红斑、SJS/TEN、大疱性类天疱疮等鉴别。荨麻疹型药疹/药物诱发血管性水肿需与其他原因导致的风团或风团样皮疹及血管性水肿相鉴别，如感染诱发的荨麻疹、丘疹性荨麻疹、荨麻疹性血管炎、成人斯蒂尔病、遗传性血管性水肿等。多形红斑型药疹需要与荨麻疹、SJS、固定型药疹、大疱性类天疱疮、副肿瘤性天疱疮、SWEET综合征、多形性日光疹、血管炎等相鉴别。常需结合病原学、自身抗体、组织病理、免疫荧光等辅助检查。 （三）辅助诊断 1. 体内试验 （1）皮肤点刺试验、皮内试验：皮肤点刺试验仅适用于协助诊断药物诱导的速发型超敏反应。皮内试验适用于速发型以及部分迟发型超敏反应的辅助诊断，与皮肤点刺试验相比，其敏感度高，但特异度低，易出现假阳性结果。 目前，大多数药物缺乏皮肤点刺试验和皮内试验的标准化方法。此外，由于皮肤试验存在诱发局部或全身超敏反应的风险，极少数患者可危及生命。因此，体内试验应严格掌握适应证，并在具备相应抢救条件和相关经验的医疗机构实施。对于β-内酰胺类抗菌药物，应按照国家现行相关规范开展皮肤试验，如《β-内酰胺类抗菌药物皮肤试验指导原则（2021年版）》[24]。 推荐意见：对于缺乏标准化皮肤试验方法和验证浓度的药物，不建议常规开展皮肤点刺试验或皮内试验；如确需进行，应在充分评估获益与风险的基础上，在具备抢救条件和相关经验的医疗机构实施（证据等级：B；推荐强度：强推荐）。 （2）斑贴试验：对于怀疑Ⅳ型迟发型超敏反应引起的药疹，可考虑行斑贴试验（证据等级：B；推荐强度：弱推荐）。该试验最佳开展时机为药疹痊愈后3周至6个月，一般建议在3个月左右进行检测，该试验敏感度在各型药疹中存在差异，DRESS阳性率为64%，其次是AGEP（58%）和SJS/TEN（24%）[25]。 （3）药物激发试验：药物激发试验是国际公认的诊断药物过敏的金标准，用于确诊或者排除药物过敏。药物激发试验可采用单剂量或逐步递增给药方案进行，根据试验过程中是否出现与既往一致的药物超敏反应表现判断结果，并依据症状出现时间分为速发型和迟发型反应[4，26-27]。由于药物激发试验存在诱发超敏反应甚至严重全身反应的风险，应严格掌握适应证及禁忌证。 药物激发试验主要适用于：①临床广泛应用且具有重要治疗价值的药物，如β-内酰胺类抗菌药、NSAID及局部麻醉药；②因疾病治疗必须使用且缺乏有效替代药物的情况。 实施药物激发试验时，应选择经国家药品监督管理局批准上市、成分及剂量明确的药物，并在具备抢救条件及药物过敏诊治经验的医疗机构开展。试验前应充分告知受试者或法定监护人试验目的、潜在风险、替代方案及实施流程，并签署书面知情同意书。 该试验通常禁用于严重的非IgE介导的反应，包括SJS/TEN、DRESS、AGEP、泛发性大疱性固定型药疹、剥脱性皮炎，以及药物诱导的自身免疫性疾病等。对于药物性肝损伤、药物性肺炎、药物性肾损伤、药物性血细胞减少、药物性血管炎等器官特异性药物反应，以及妊娠、依从性差、无法获得知情同意，或合并哮喘急性发作、严重慢性阻塞性肺疾病、冠心病等可能增加试验风险的患者，一般不建议开展药物激发试验[4-5]。此外，有药物过敏史的患者开展药物激发试验会增加过敏风险，同时可能伴随后续药物不良反应[4，21]。 推荐意见：不建议将药物激发试验作为药物超敏反应的常规诊断方法（证据等级：B；推荐强度：强推荐）。对于经临床评估属于低风险药物超敏反应、病史不能明确致敏药物，且皮肤试验和体外检测均为阴性的患者，在充分评估获益与风险后，可考虑开展药物激发试验以确认药物耐受性（证据等级：B；推荐强度：弱推荐）。 2. 体外试验：对于皮肤试验结果阴性或难以判读、与临床表现不符的患者，以及不宜进行药物激发试验的严重过敏反应患者，在有条件的情况下，可进行体外试验（证据等级：C；推荐强度：弱推荐）。但尚缺乏多中心、大样本的研究支持。 （1）药物相关特异性IgE检测：主要包括放射性过敏原吸附试验、酶联免疫吸附试验以及荧光酶联免疫吸附试验。该检测仅适用于特定药物（主要是β-内酰胺类抗生素），且阳性率波动较大，有效性未得到充分验证。 （2）嗜碱性粒细胞活化试验：嗜碱性粒细胞是药物过敏反应重要的效应细胞之一，CD63与CD203c作为嗜碱性粒细胞活化特异性标志物，可以通过流式细胞术进行检测。该试验常用于β-内酰胺类抗生素、NSAID和肌肉松弛剂等引起Ⅰ型药物过敏反应的诊断。 （3）淋巴细胞转化试验：将致敏药物作为特异性抗原，体外培养患者T淋巴细胞，使之转化成淋巴母细胞而发生增殖分裂。计数方法包括形态计数法和3H-胸腺嘧啶核苷掺入法，敏感度因致敏药物及药疹类型不同差异较大。 （4）酶联免疫斑点试验：体外检测单个药物特异性T细胞分泌的细胞因子，根据T细胞的活化情况鉴定致敏药物种类。试验结果受时机、受试药物以及T细胞功能的影响，在重症药疹致敏药物的鉴定中具有敏感度高和特异度高的优势[28-29]。 3. 药物基因检测：Ⅰ类HLA基因与延迟T细胞介导的严重药物不良反应密切相关，HLA易感基因筛查有助于识别有潜在严重迟发型超敏反应风险的患者。我国已将HLA易感基因筛查纳入各药物的使用推荐，如治疗前筛查HLA-B*15：02可预防卡马西平诱发的SJS/TEN，HLA-B*58：01可预防别嘌醇诱发的SJS/TEN，HLA-B*13：01可预防氨苯砜、柳氮磺吡啶和复方磺胺甲噁唑等诱发的药物超敏反应综合征及SJS/TEN[30-32]。目前针对氨苯砜（HLA-B*13：01）、阿巴卡韦（HLA-B*57：01）、卡马西平（HLA-B*15：02）、别嘌醇（HLA-B*58：01）等药物已有商品化的基因筛查试剂盒。研究显示，根据多基因组合检测进行基因型指导治疗可显著降低临床相关不良药物反应发生率[33]。因此，建议对于某些已明确HLA基因相关性且有潜在过敏风险的药物在使用前应进行药物易感基因筛查（证据等级：B）。在致敏药物无法明确判断的情况下，HLA基因筛查有提示性意义（推荐强度：强推荐）。 四、治疗 对于药疹患者，尽早判断和停用致敏药物是关键。但是，对于靶向药或生物制剂（尤其是抗肿瘤药物）相关的药物过敏，应当权衡皮疹严重程度以及肿瘤的病情，酌情考虑是否立即停用致敏药物。为规范药疹的分级评估与处理步骤，推荐参照以下诊疗流程（图1）。 （一）普通型药疹的治疗 轻症患者停用致敏药物后，皮疹多可自行消退。 中度患者急性期红肿可外用炉甘石洗剂，糜烂渗出明显者可外用3%硼酸溶液或0.9%氯化钠溶液湿敷。除糜烂性和感染性皮损外，局部用药主要为糖皮质激素类药物，如丁酸氢化可的松乳膏、莫米松乳膏、曲安奈德软膏等，同时辅以润肤剂修复表皮屏障。 口服抗组胺药物，首选第二代抗组胺药，如西替利嗪、氯雷他定、依巴斯汀、奥洛他定等。 对于皮损面积广泛者（> 20%体表面积），可按 < 0.5 mg·kg-1·d-1短期口服中小剂量泼尼松。 （二）重症药疹的对症治疗 1. 皮肤创面的治疗：重症药疹的大面积表皮剥脱或红皮病样表现易导致体液和蛋白质丢失、体温调节障碍和继发皮肤感染，综合支持治疗是降低重症药疹病死率的基础。因此，建议有条件的情况下采用重症监护病房或层流床护理此类患者，维持适宜的环境温度和湿度（证据等级：C；推荐强度：强推荐）。 建议避免SJS/TEN患者的非必要移动，限制更换敷料次数，避免增加皮肤损伤或摩擦，尽量减少表皮脱落，不建议大面积皮肤清创（证据等级：D；推荐强度：强推荐）。 创面处理宜采用保守治疗，以尽可能保留残存表皮完整性、促进再上皮化为原则。目前临床常用凡士林纱布覆盖表皮剥脱部位，也可根据创面情况选择其他生物合成敷料。皮肤清创治疗是指去除坏死表皮后，以同种异体皮肤、异种皮肤或生物合成敷料等覆盖创面。推荐采用非黏附性敷料覆盖创面，但目前尚无充分证据支持常规采用生物敷料覆盖或积极皮肤清创改善患者预后（证据等级：C；推荐强度：弱推荐）。 2. 黏膜受累的治疗：对于疑似/确诊SJS/TEN的患者，在初步评估时应尽早完善眼部、口腔、鼻黏膜及泌尿生殖系统检查，并根据受累部位及时请相关专科会诊，动态评估黏膜损伤程度（推荐强度：强推荐）。 眼部受累是SJS/TEN最重要的并发症之一，急性期可出现持续性角膜上皮缺损、角膜溃疡及感染，后期可遗留结膜及角膜瘢痕、严重干眼及视力损害。建议患者入院后尽早接受眼科专科评估，并根据病情定期复查（推荐强度：强推荐）。眼部护理方面，建议每日使用等渗生理氯化钠溶液或不含防腐剂的人工泪液润眼，以改善泪膜状况并保护眼表[34-35]；同时，应定期清理眼部黏附的炎性碎片或假膜（证据等级：D）。对于严重眼部受累的患者，例如出现严重结膜上皮缺损（尤其眼睑边缘、睑板结膜、穹窿）、严重角膜上皮损伤和/或假膜形成，可考虑进行羊膜移植，早期羊膜移植可能有助于减少视力受损和瘢痕形成等眼部后遗症的发生[34，36-37]（证据等级：C）。如怀疑眼部感染，应进行眼表细菌及真菌培养，必要时局部使用抗生素眼膏。但预防性外用抗生素、环孢素或糖皮质激素药物在预防眼部后遗症的作用上证据有限。 对于鼻腔、口腔及泌尿生殖道黏膜受累患者，急性期应加强局部护理。可每日采用生理氯化钠溶液清洁鼻腔、口腔及外生殖器，保持局部湿润，减少痂皮形成及继发感染。口腔受累患者可采用温生理氯化钠溶液漱口或护理海绵清洁口腔，必要时可使用口腔黏膜保护剂或局部镇痛剂缓解疼痛，改善进食情况（证据等级：D；推荐强度：弱推荐）。 DRESS及AGEP患者的黏膜受累通常较轻，治疗以局部护理和皮肤屏障修复为主；如出现严重黏膜损伤，可参照SJS/TEN的处理原则。 3. 病毒再激活：DRESS患者急性期及病程迁延过程中可出现EBV、CMV、HHV-6等疱疹病毒再激活，病毒再激活可能与疾病活动及预后相关。因此，对于疑似DRESS患者，尤其是病情较重或病程迁延者，可结合临床症状进行EBV、CMV和HHV-6病毒载量检测（证据等级：B；推荐强度：弱推荐）。 对于合并EBV或HHV-6感染的DRESS患者，早期积极的系统糖皮质激素治疗在控制疾病活动的同时，可能有助于降低EBV和/或HHV-6载量[38-40]。CMV再激活可能与DRESS患者严重并发症（如肾功能障碍、心肌炎和脓毒血症等）及预后不良相关。检测到CMV再激活时，应持续监测病毒载量，并结合患者症状、器官受累情况、免疫抑制程度及感染科意见等评估是否启动抗病毒治疗[23，38]。 目前不建议对DRESS患者进行常规预防性抗病毒治疗。抗病毒药物可选用静脉或口服更昔洛韦、伐昔洛韦等，但需充分权衡获益与风险。抗病毒药物风险包括可能诱发多药超敏反应综合征，以及药物说明书所警示的骨髓抑制等不良事件。 4. 感染防治：应根据细菌病原学结果及药敏情况选用合适的抗生素，注意避免使用交叉致敏药物。不建议预防性使用抗生素，尽量避免不必要/非必要药物使用（推荐强度：强推荐）。对于感染风险较高或已出现感染征象的患者，在等待药敏结果期间，若感染控制迫切，可根据感染部位及院内耐药菌流行情况，选择交叉过敏可能较低的药物（如磷霉素、氨曲南），或经专科评估后谨慎使用抗感染药物。 5. 支持治疗：对于重症药疹，尤其是SJS/TEN患者，由于广泛皮肤屏障破坏，可导致体液丢失、电解质紊乱及营养不良，应加强液体及营养支持治疗。根据患者年龄、体重、皮肤及黏膜受累程度、尿量、血流动力学状态等，动态评估水、电解质及酸碱平衡，给予个体化补液治疗，避免补液不足或液体负荷过重。对于存在口腔及消化道黏膜受累而影响进食者，应加强营养支持。 （三）重症药疹的系统治疗 目前缺乏大规模随机对照试验对重症药疹的系统治疗方案进行评估，现有研究多为病例报道及小样本、非对照性研究，故目前国内外的治疗策略尚无统一意见，本指南关于系统治疗管理部分的制定主要依托有限的证据并结合专家临床经验。 1. SJS/TEN （1）系统性糖皮质激素治疗：系统性糖皮质激素治疗是SJS/TEN最常用的治疗方式之一。由于不同研究在剂量设定、用药方案、研究时程、入组标准等方面存在差异，尚缺乏高质量证据明确支持其单药疗效。结合现有临床研究证据及国内临床实践经验，对于疾病早期的SJS/TEN患者，建议尽早静脉给予足量糖皮质激素治疗（证据等级：B；推荐强度：强推荐）[14，41-44]。常用方案为泼尼松等效剂量1.5 ~ 2.0 mg·kg-1·d-1 ，糖皮质激素如足量且及时，病情通常在3 ~ 5 d内得到控制；如未控制，在排除活动性感染及其他禁忌证后，可将剂量增加1/3 ~ 1/2。对于联合TNF-α抑制剂等其他免疫调节治疗，或合并感染、不能耐受大剂量糖皮质激素等情况，可适当降低糖皮质激素初始剂量，可考虑1.0 ~ 1.5 mg·kg-1·d-1 。 对于病情进展迅速或危重患者，也有方案在早期使用糖皮质激素进行冲击治疗（甲泼尼龙500 ~ 1 000 mg/d，连用3 d），续以泼尼松等效剂量1.5 ~ 2.0 mg·kg-1·d-1。同时，应密切监测和预防大剂量糖皮质激素引起的不良反应。 （2）环孢素：环孢素可抑制T细胞的活化和增殖，在降低SJS/TEN患者死亡率方面较静脉注射免疫球蛋白（IVIG）具有一定优势[45-46]。一项纳入29例SJS/TEN患者的开放Ⅱ期临床试验显示，口服3 mg·kg-1·d-1环孢素治疗期间并未出现死亡，62%的患者平均表皮剥脱面积未再进展，住院时间为（16.2 ± 9.1） d[47]。 环孢素可作为SJS/TEN的二线治疗选择，推荐剂量为3 ~ 5 mg·kg-1·d-1，应用期间需注意潜在感染风险（证据等级：C；推荐强度：弱推荐）。然而，其最佳疗程及与其他治疗方案联合应用的有效性尚存争议，仍需进一步验证。 （3）TNF-ɑ抑制剂：TNF-ɑ抑制剂可增加调节性T细胞数量，并下调炎症分子及趋化因子的产生[48-51]。多项研究证实，TNF-α抑制剂可缩短SJS/TEN患者皮损恢复时间，改善预后[51-54]。2018年的一项随机对照试验比较了依那西普与系统糖皮质激素的治疗效果，结果显示，依那西普能显著降低SJS/TEN患者的死亡率，并缩短皮肤愈合时间[51]。一项多中心观察性研究证实，依那西普联合糖皮质激素治疗可显著缩短SJS/TEN患者的上皮修复时间并降低死亡率[53]。与依那西普相比，英夫利昔单抗的应用仅部分见于病例报告，且有研究显示TEN患者接受英夫利昔单抗治疗的后遗症发生率高于依那西普[54]；此外，阿达木单抗在SJS/TEN中的疗效尚未得到充分的临床证据支持[55]。 对于糖皮质激素治疗无效、依赖或不能耐受，且无TNF-α抑制剂使用禁忌证的患者，建议尽早使用TNF-α抑制剂（证据等级：B；推荐强度：强推荐）。目前尚无统一推荐的给药方案，可参考既往研究、患者病情变化及治疗反应进行个体化用药。 在使用前，建议完善感染及恶性肿瘤相关筛查，并评估心功能及妊娠情况。对于潜伏性或非活动性结核感染的患者，在排除活动性疾病后可在密切监测下谨慎使用TNF-α抑制剂。 需要指出的是，既往或活动性恶性肿瘤并非TNF-α抑制剂的绝对禁忌证，在免疫检查点抑制剂相关的重症药疹中，应根据患者原发肿瘤类型、病情控制情况及药疹的严重程度进行个体化评估，必要时与肿瘤科医师共同制定治疗方案。 （4）IVIG：IVIG可抑制角质形成细胞凋亡，但其治疗SJS/TEN的临床疗效尚不确定，目前主要基于回顾性和病例系列研究，在急性期联合糖皮质激素治疗可能有助于降低TEN患者总死亡率[56-59]。然而，目前尚无确切证据表明IVIG在降低SJS/TEN患者的死亡风险、上皮再生时间或住院时长方面与其他系统治疗存在差异[59-60]。 IVIG联合系统糖皮质激素可作为SJS/TEN的二线治疗方案，IVIG的剂量一般为0.3 ~ 0.5 g·kg-1·d-1，连用5 d（证据等级：C；推荐强度：弱推荐）。 IVIG相对禁忌证包括高凝血状态、IgA缺乏症，肾功能不全的患者也应谨慎使用。 （5）血浆置换：血浆置换可清除致敏药物、代谢产物及炎症因子。对于系统糖皮质激素治疗效果不佳的SJS/TEN患者，血浆置换并未带来死亡率或预后的改善[42，59-60]，其疗效仍存在争议（证据等级：C）。此外，该治疗需行侵入性操作并依赖专业资源支持，也限制了其临床应用。因此，血浆置换不建议作为常规治疗方法。 （6）其他生物制剂及小分子靶向药物：病例报道显示，Janus激酶（JAK）抑制剂可改善TEN和SJS/TEN患者的疾病严重程度，并加速皮肤再上皮化，提示其在治疗SJS/TEN中的潜在价值[61]。JAK抑制剂可作为特定临床情境下的潜在治疗选择（证据等级：C；推荐强度：弱推荐）。此外，亦有个案报道显示，TEN患者经奥马珠单抗治疗后好转[62]，但两种药物均缺乏临床试验证据。 2. DRESS （1）系统糖皮质激素治疗：目前系统性糖皮质激素作为DRESS的一线治疗已被多项国内外专家共识和指南推荐，但其最佳起始剂量、疗程及减量方案仍缺乏高质量循证医学证据[63-64]（证据等级：B；推荐强度：强推荐）。常用的起始剂量为泼尼松等效剂量1.0 ～ 2.0 mg·kg-1·d-1，在糖皮质激素足量使用的情况下，一般在3 ~ 5 d内出现病情改善（如皮损颜色转淡、无新发皮损、体温下降及实验室检测指标好转）；如病情未控制，在排除禁忌证后，可考虑在原剂量基础上增加1/3 ~ 1/2。 应注意，DRESS患者的系统糖皮质激素治疗通常需要在6周至3个月内逐步减量。若减量过快，可能导致疾病复发或病程迁延，不仅延长治疗时间，还会显著增加不良反应的发生风险[65]。对于合并多系统受累的患者，如严重全血细胞减少、嗜酸性粒细胞增多、异型淋巴细胞增多和/或中重度肝损伤等，应根据病情恢复情况适当延长糖皮质激素减量时间[21]。 糖皮质激素冲击治疗在DRESS中的疗效存在争议。有研究显示，冲击治疗与更高的CMV再激活率、更长的病程以及死亡风险增加相关[66]。此外，接受冲击治疗的患者发生自身免疫性并发症的风险亦增加[67]。 （2）IVIG：目前关于IVIG治疗DRESS的证据主要来自小样本和病例系列研究，部分研究提示，IVIG联合系统糖皮质激素可能改善病情（证据等级：C）。然而，法国一项提前中止的前瞻性多中心研究显示，6例单用IVIG治疗的DRESS患者中，5例出现严重不良反应[68]。因此，不推荐IVIG单药治疗DRESS；对于糖皮质激素疗效欠佳或重症患者，可考虑联合IVIG治疗（证据等级：C；推荐强度：弱推荐）。 （3）环孢素：相关研究主要为小样本病例报告、病例对照及回顾性研究。环孢素常作为系统糖皮质激素治疗抵抗或减量过程中的辅助用药，常用剂量为3 ~ 5 mg·kg-1·d-1[9，46，68-70]。在糖皮质激素存在使用禁忌或需长期应用的情况下，可考虑联合环孢素的糖皮质激素减量方案（证据等级：D；推荐强度：弱推荐）。 （4）血浆置换：血浆置换在DRESS治疗中的研究仅局限于病例报道，或可作为合并急性肾衰竭及多器官功能障碍的严重DRESS患者的可选治疗方案之一[71-72]。然而，鉴于DRESS病情危重，病程迁延反复，血浆置换可能引发低血压、发热、心律失常以及水电解质紊乱等不良事件，本指南不建议在DRESS患者中常规使用血浆置换。 （5）生物制剂及小分子靶向药物：IL-5作为治疗嗜酸性粒细胞相关疾病的新型治疗靶点，抗IL-5/抗IL-5受体（IL-5R）单抗（如美泊利珠单抗、本瑞利珠单抗）是DRESS的潜在辅助治疗方案，可减少传统免疫抑制治疗的总剂量和疗程，已有难治性DRESS患者接受抗IL-5单抗治疗后缓解的病例报道[73-75]。但目前证据主要来源于病例报告及小样本研究。抗IL-5单抗可作为难治性DRESS的潜在辅助治疗选择（证据等级：C；推荐强度：弱推荐）。 单细胞转录组提示，JAK/信号转导及转录激活因子通路在DRESS中发挥作用[76]。JAK抑制剂托法替布和乌帕替尼已成功治疗多例系统糖皮质激素抵抗的DRESS重症患者[76-77]。目前相关证据主要来源于病例报告。JAK抑制剂可作为糖皮质激素抵抗或难治性DRESS的潜在治疗选择（证据等级：C；推荐强度：可能推荐）。 此外，亦有病例报道显示，DRESS患者经抗IL-6单抗、TNF-α抑制剂、抗IgE单抗、抗CD20单抗或抗IL-4R单抗等治疗后缓解[71，74，76，78-80]。 生物制剂及小分子靶向药物治疗DRESS目前证据有限，仍需大规模前瞻性临床研究予以支持。 3. AGEP AGEP通常在停用致敏药物及对症治疗后可迅速缓解，死亡风险低于SJS/TEN和DRESS[81]。约1/3的患者需要系统糖皮质激素干预；对于存在系统糖皮质激素相对禁忌证的患者，可考虑使用环孢素。在羟氯喹诱导的糖皮质激素难治性AGEP中，环孢素显示出较好的疗效[81]。此外，部分病例报道提示，AGEP经抗IL-17单抗、TNF-α抑制剂、IVIG等治疗可获得改善[82-83]。 五、预后评价 （一）常用预后评分工具 SJS/TEN可选用TEN疾病严重程度评分（severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis，SCORTEN），评分可用于评估疾病严重度及预测死亡风险。SCORTEN评分需在入院3 d内测定，包含7项临床指标（每项1分，总分0 ~ 7分）：①恶性肿瘤；②年龄 ≥ 40岁；③心率 ≥ 120次/分；④血清尿素氮 > 10 mmol/L；⑤皮肤表皮松解面积 > 10%；⑥血清碳酸氢盐 < 20 mmol/L；⑦血清葡萄糖 ≥ 14 mmol/L[84]。SCORTEN评分越高，死亡风险越高。不同分数对应的预测死亡率分别为：0 ~ 1分：3.2%，2分：12.1%，3分：35.3%，4分：58.3%，5分：90.0%， ≥ 6分： > 90%；评分 ≥ 3分提示死亡风险显著增加。 近年来国外研究提出新的风险预测模型ABCD-10，评估指标包含年龄、恶性肿瘤、血碳酸氢盐水平、受累体表面积和既往透析史。然而有研究显示，在预测SJS/TEN患者死亡风险方面，ABCD-10的准确性低于SCORTEN，其预测效力仍有待进一步评估和验证[57，85]。 CRISTEN评分系统是一种基于10个临床参数的新型SJS/TEN风险预测模型，其内容包括：年龄 > 65岁、表皮脱离 > 10%体表面积、活动性癌症、正在接受药物治疗的糖尿病、慢性肾脏病、细菌感染（包括肺炎、脓毒症或尿路感染）、心血管疾病、致敏药物中包含抗生素类药物、累及眼、颊和生殖器黏膜、SJS/TEN发病前接受过系统糖皮质激素治疗。CRISTEN评分系统仅基于临床参数即可完成评估，不依赖实验室检测指标，因而在预测疾病严重程度和死亡率方面更具灵活性和及时性，可能有助于早期风险分层[86]。 多数SJS/TEN评分系统主要作为预测模型使用，缺乏动态评估及皮损形态学参数，亟需开发以皮肤为导向、基于形态学的SJS/TEN评分系统[87]。尽管目前已有提出基于部分上皮再生时间、受累体表面积等的评估指标，但这些指标尚未在临床得到充分验证，不推荐常规使用。 Mizukawa等[23]提出DRESS严重程度及预后评分工具，评分指标包括年龄、药物暴露时间、别嘌醇致敏、激素冲击治疗、皮肤受累面积、发热持续时间、纳差、肾功能不全、肝功能不全及C反应蛋白水平升高。评分较高的患者发生CMV再激活及严重相关并发症的风险更高，住院时间亦可能延长。该评分系统仍需进行多中心、前瞻性研究验证其预测DRESS预后的有效性。 （二）生物标志物在重症药疹严重度与预后评估中的应用 对别嘌醇重症药疹的研究表明，血浆氧嘌呤醇和颗粒溶素水平升高与别嘌醇-SJS/TEN高死亡率相关，与别嘌醇-DRESS的迟发皮肤反应相关[88]。 SJS/TEN患者早期急性期血清中穿孔素和颗粒酶浓度显著增加[16，89-90]。颗粒酶和IL-15与SJS/TEN疾病严重程度呈正相关，IL-15升高与高SJS/TEN死亡率显著相关[89]。此外，受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）在TEN中高表达[16，89]，内皮细胞特异性分子1（endocan）和IL-13在SJS/TEN患者的血清或皮损中明显升高，该分子浓度与SCORTEN评分呈正相关，但endocan和IL-13并非SJS/TEN特异性生物标志物[91]。 血清可溶性OX40（CD134）与DRESS疾病严重程度以及HHV-6 DNA病毒载量呈正相关，可作为反映DRESS疾病严重度和HHV-6再激活的有效诊断标志物[92]。 六、患者管理及预防 药疹的诊断依赖于病史、临床检查及对皮疹形态的识别。如能在急性期对患者进行规范化的记录，有助于从临床表现、组织病理、用药史及病程进展记录中排除其他诊断。建议采用标准化病史模板或问卷记录相关信息以便于患者管理，避免后续再次接触致敏药物，并提供用药指导。 此外，重症药疹患者在恢复期可出现慢性并发症，建议出院后行多学科随访。对SJS/TEN患者，还应关注皮肤及黏膜瘢痕形成，并重视心理创伤的干预与管理，如创伤后应激障碍及药物恐惧等。 （一）致敏药物再使用的管理 药疹患者因原发病，临床上需再次使用既往可疑致敏的药物时，医生应全面权衡风险与获益，建议在多学科团队协助下评估（推荐强度：强推荐）。以下情况才可谨慎考虑再次使用该药：①无等效的可替换药物；②可替换药物存在显著的不良反应风险；③患者对可替换药物存在明确的耐药性；④既往反应为普通型药疹，且已充分恢复。 由于再次使用存在诱发严重甚至致命过敏反应的风险，建议在下列前提下进行：①由具备经验的专业医生进行个体化风险评估；②必须获取患者及其家属充分知情同意，并在病历中完整记录评估结论；③视具体情况，预防性地单用抗组胺药或糖皮质激素，或者与肾上腺素药物配合应用，可以降低再引入药物导致反应的发生率和严重程度；④建议在具备抢救条件的医院内进行，并在用药初期住院观察；⑤用药期间应密切关注心理因素干扰，部分患者可能因焦虑或恐惧出现心因性症状，医生应结合客观体征判断是否继续或终止治疗。 曾发生SJS、TEN、DRESS等严重药疹的患者禁止再次应用既往可疑致敏药物。 （二）药物脱敏治疗 药物脱敏指通过规范化程序，使患者对原本存在超敏反应风险的药物暂时获得临床耐受，从而完成治疗。对于致敏药物为当前基础疾病治疗的唯一有效药物，或缺乏有效替代方案、替代治疗效果不理想时，可在充分评估风险与获益后，仅在具备规范化操作流程、完善监护及抢救条件的医疗机构，由具有相关经验的医师谨慎实施。 尽管国际上已有药物脱敏相关指南和临床实践经验，但目前国内相关证据及临床开展经验仍较为有限，专家组尚未就药物脱敏的具体适应证、实施流程及管理规范达成一致共识。因此，本指南保留药物脱敏相关介绍，以供临床参考，但不对其常规临床应用作推荐。 （三）用药管理 用药前应详细询问过敏史，对有药物过敏者，对化学结构相似的药物也应避免使用，以防发生交叉过敏，例如青霉素、阿莫西林、氨曲南、亚胺培南、美罗培南等β-内酰胺类抗生素结构中的R1侧链具有一定抗原性，部分患者可表现出对含相近侧链的不同种类抗生素的交叉过敏；头孢类药物也因其侧链结构可导致不同头孢菌素间的交叉过敏。此外，存在交叉过敏可能的药物还包括喹诺酮类抗生素（氧氟沙星、左氧氟沙星、诺氟沙星和环丙沙星等），芳香族类抗癫痫药物（卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、苯妥英钠等）以及磺胺类药物（磺胺甲噁唑、柳氮磺吡啶、醋甲唑胺、氢氯噻嗪、塞来昔布等）。注意药物过敏的前驱症状，如发热、瘙痒、轻度红斑，及早发现，及时停用致敏药物，避免进一步进展。对青霉素和抗血清制剂，在使用前应严格进行规范化皮内试验。家属有药物过敏史也需要提高警惕。 （四）基因筛查 对于具有明确HLA易感基因关联且已有临床应用证据支持的药物，用药前开展相关基因筛查有助于识别药物超敏反应高风险人群，从而降低严重药物超敏反应的发生风险。目前，《Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症诊疗专家共识》已将部分HLA易感基因筛查纳入推荐[1]。对于拟使用阿巴卡韦、卡马西平、氨苯砜、别嘌醇等高风险药物的患者，可根据现行指南及药品说明书开展相应HLA基因检测。 七、总结 药疹是药物不良反应最常见的表现形式，临床医生应正确判断，第一时间识别和停用致敏药物，给予合适的治疗方案，有助于降低死亡率和改善预后。本指南整合了国内外指南和文献研究中相关证据，从临床表现、诊断、治疗和预防管理等多方面规范药疹的全病程管理策略，为临床实践提供参考依据，促进用药安全。 然而，药疹尤其是重症药疹领域仍缺乏高质量随机对照研究，部分推荐意见主要依据观察性研究及专家组共识形成。随着基因组学、免疫学及新型诊疗技术的发展，未来仍需开展高质量临床研究，不断完善药疹的早期诊断确证、风险预测及个体化治疗策略，并根据新的循证医学证据定期修订、更新、完善本指南。 指南制订专家组名单 （按姓氏拼音排序）： 曹先伟（南昌大学第一附属医院）、陈爱军（重庆医科大学附属第一医院）、陈玲玲（江苏省苏州市立医院）、陈柳青（武汉市第一医院）、程雷[南京医科大学第一附属医院变态反应（过敏）科/过敏诊疗中心]、崔勇（中日友好医院）、党宁宁（山东第一医科大学附属省立医院  山东省立医院）、杜华（甘肃省妇幼保健院/甘肃省中心医院）、高兴华（中国医科大学附属第一医院）、郭书萍（山西医科大学第一医院）、何春霞（北京协和医院）、胡念芳（四川大学华西医院）、郝飞（重庆医科大学附属第三医院）、何姗（复旦大学附属华山医院）、江珊（湖北省人民医院）、晋红中（北京协和医院）、纪超（福建医科大学附属第一医院）、康晓静（新疆维吾尔自治区人民医院）、李颖（山东大学齐鲁医院）、李扬（安徽医科大学第一附属医院）、李捷（中南大学湘雅医院皮肤科）、李玉叶（昆明医科大学第一附属医院）、陆前进（中国医学科学院皮肤病医院）、骆肖群（复旦大学附属华山医院）、赖维（中山大学附属第三医院）、梁源（首都医科大学附属北京儿童医院）、刘洪（中南大学湘雅医学院）、刘红（山东第一医科大学附属皮肤病医院）、柳曦光（黑龙江省医院皮肤病医院）、木其日（内蒙古自治区国际蒙医医院）、潘炜华（海军军医大学长征医院）、史冬梅（济宁市第一人民医院）、史玉玲（上海市皮肤病医院）、宋志强（陆军军医大学西南医院）、宋智琦（大连医科大学附属第一医院）、孙仁山（深圳大学附属华南医院）、孙勇虎（山东第一医科大学附属皮肤病医院）、陶娟（华中科技大学附属协和医院）、王洪生（中国医学科学院皮肤病医院）、王文慧（北京大学第三医院）、王亮春（中山大学孙逸仙纪念医院）、王刚（中国人民解放军空军军医大学第一附属医院）、肖汀（中国医科大学附属第一医院）、夏育民（西安交通大学第二附属医院）、杨慧兰（广州军区广州总医院皮肤科）、杨斌（南方医科大学附属皮肤病医院）、姚煦（中国医学科学院皮肤病医院）、尤家宝（山东第一医科大学附属皮肤病医院）、张福仁（山东第一医科大学附属皮肤病医院）、张锡宝（广州市皮肤病医院）、张晨（空军军医大学西京医院）、赵晴（山东第一医科大学附属皮肤病医院）、赵作涛（天津市中医药研究院附属医院）、郑跃（南方医科大学南方医院）、周城（北京大学人民医院）、曾抗（南方医科大学南方医院） 执笔者： 孙勇虎、何姗 利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突。所有专家均声明参与本指南的制订坚持客观的立场，以专业知识、研究数据和临床经验为依据，所持观点未受到任何企业的影响。本指南的制订未接受任何企业、任何形式的资助 参    考    文    献 [1] 中华医学会皮肤性病学分会药物不良反应研究中心. 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