Petrelintide

减肥之声 省流洞见：文章系统性地回顾了自肠促胰岛素（GLP-1）疗法兴起以来，肥胖药物疗法领域取得的革命性进展，特别是从单靶点（如GLP-1受体激动剂司美格鲁肽）向多靶点、多受体激动剂（如GLP-1/GIP双重激动剂替尔泊肽、GLP-1/GIP/GCGR三重激动剂瑞他鲁肽、以及涉及胰淀素受体的CagriSema、zenagamtide等）的发展历程。文章不仅详述了这些药物在实现超过20%的显著体重减轻方面的突破性疗效，还重点分析了它们对心血管疾病、2型糖尿病、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎、慢性肾病、阻塞性睡眠呼吸暂停等多种肥胖相关合并症的广泛益处。文章进一步探讨了推动该领域发展的关键技术（如半衰期延长、口服递送、偏向性激动），并指出了当前面临的重大挑战，包括长期安全性、个体疗效差异、体重反弹、可及性与公平性，以及如何从单纯减重迈向“功能性治愈”的未来研究方向。 减肥之声 结论金句：肥胖药物疗法已进入一个以高效多受体激动剂为代表的变革时代，其目标正从单纯的体重管理，扩展为通过多器官保护效应全面改善肥胖相关疾病的健康结局，但实现持久、可及且安全的治疗仍面临诸多科学、临床和公共卫生挑战。 在脂肪组织中高效储存多余能量的能力对人类进化至关重要。尽管这种经过长时间尺度塑造的适应性在食物短缺时期支持了生存，但在现代环境下已变得不适应。如今，肥胖被认为是一种复杂的慢性疾病，其特点不仅在于脂肪过多，还在于异位和功能失调的脂肪沉积，这些会导致身体和代谢健康并发症，包括2型糖尿病、心血管疾病、睡眠呼吸暂停、关节损伤和某些癌症。 自20世纪80年代以来，全球肥胖率急剧上升。最初集中在城市地区，其患病率在农村人口中也已上升，推动了全球流行病，成为二十一世纪最重大的健康挑战之一。据估计，目前有超过10亿人患有肥胖症，通常定义为身体质量指数（BMI）≥30 kg/m²。尽管出现了更细致的诊断方法，但肥胖流行的规模仍然巨大。预计到2035年，肥胖患病率将几乎翻倍，影响约19亿人，约占全球人口的25%。 普遍认为肥胖仅仅是“吃太多、动太少”的结果，这种观点通过暗示个人应对自己的状况全权负责而加剧了污名。这种简化观点忽略了强大的遗传、环境、神经内分泌、心理和社会经济因素对体型、脂肪分布和心脏代谢健康的影响。事实上，在大多数个体中，饮食和运动等生活方式干预不足以实现持续的减重。更令人担忧的是，尽管预防仍然是最终目标，但尚未确定任何有效或可扩展的预防性公共卫生策略。因此，目前的治疗选择主要限于两种方法：减重手术和药物疗法。虽然减重手术有效，但它是侵入性的，无法满足医疗需求的规模。这凸显了对安全、可及、有效的药物干预的需求，这些干预应能促进减重、长期维持减重并改善整体心脏代谢健康。 尽管对有效疗法有需求，但肥胖症疗法的历史充满了重大挑战。在整个二十世纪，开发肥胖症药物的大多数尝试都因缺乏疗效或无法耐受的副作用而失败。鉴于对能量稳态的生理和神经内分泌调节的大部分理解只是在20世纪90年代才开始出现，随着瘦素、下丘脑黑皮质素系统以及肠道激素的食欲调节作用的发现，以及21世纪初人类遗传学和肥胖神经生物学的进展，这一点或许并不令人惊讶。经过几十年的有限进展，2021年标志着一次重大进步，每周一次的胰高血糖素样肽1受体激动剂司美格鲁肽（semaglutide）被批准用于治疗肥胖症。在肥胖人群中，其平均安慰剂校正体重减轻达10-15%，司美格鲁肽设定了疗效基准，有助于改变肥胖症护理，并展示了超出肥胖症的健康益处。替尔泊肽（tirzepatide）是一种葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体-GLP-1受体共激动剂，在肥胖人群中显示出比司美格鲁肽更大的减重效果，平均安慰剂校正体重减轻在15-20%的范围内，并对某些肥胖相关并发症和糖尿病预防有额外益处。当前学界正在见证下一代分子的出现，包括GLP-1R-胰高血糖素受体共激动剂、GLP-1R-GIPR-GCGR三重激动剂、胰淀素受体激动剂以及GLP-1R-AMLNR共激动剂。这些进展与一系列多样化的临床前和临床创新相辅相成，从口服肽制剂、口服小分子、单价肽-药物偶联物，到对体成分、能量消耗、持续减重、摄食行为和全身炎症具有与肠促胰岛素正交作用的新药理靶点，为未来管理肥胖和心脏代谢疾病、延长健康寿命带来了持续希望。 本文概述了当前肥胖症管理的药物疗法格局，重点关注目前处于临床研发阶段的候选药物，并探讨新兴肥胖症疗法在解决减重之外的广泛慢性并发症方面的潜力。 1 肥胖症药物研发格局 肥胖症的药理治疗可追溯到19世纪末。在20世纪的大部分时间里，药物研发主要集中在通过调节中枢单胺能通路（包括多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺）来抑制食欲的小分子药物。尽管这个时代的少数药物仍在临床实践中使用，但它们在长期使用时，在可耐受剂量下无法实现持续减重，并且其长期使用还受到不良反应的进一步限制，包括心血管风险和神经精神并发症。其他方法，如脂肪酶抑制剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂，通过限制营养吸收来提供适度减重的替代机制。 在21世纪初，基于肽的药物研发出现，旨在捕捉神经内分泌激素的生理效应。半衰期延长技术（框1）的出现以及合理设计单价肽基多激动剂的路线图代表了那个时代肽药物发现的变革性进展（图1）。这些创新基于对肠促胰岛素生物学和能量稳态的更好理解，使得能够开发出用于管理肥胖症和2型糖尿病的高效疗法。此外，这些疗法能够诱导超过10%的体重减轻，有潜力超过20%（图2），并使伴有或不伴有肥胖的个体的糖化血红蛋白水平正常化。 框 1 | 用于生物制药的半衰期延长技术 长期以来，肽类和蛋白质的临床效用一直受到蛋白水解消化、肾脏排泄和受体介导清除导致的血浆半衰期短的限制。加之口服生物利用度差，这些模式通常需要频繁注射，从而影响了患者的依从性和疗效。为了克服这些局限性，人们开发了分子工程策略，以增加分子量或通过新生儿Fc受体（neonatal Fc receptor）实现内体循环，从而延长全身暴露时间。其中，脂肪酸酰化和Fc融合代表了肥胖药物开发中最先进且广泛采用的策略。 脂肪酸酰化已成为一种多功能策略，通过利用白蛋白作为脂肪酸转运蛋白在体循环中保留肽类的天然作用，并促进注射部位的寡聚化以减缓进入血流的速度，从而延长肽类药物的半衰期。该策略最初是在糖尿病研究的背景下开发的，通过将肉豆蔻酸直接连接到人胰岛素B29位的侧链上³⁸¹。重要的是，研究发现脂肪酸酰链的长度深刻影响了吸收到血流中的速率及其与白蛋白的结合亲和力，进而影响了体内的半衰期。通过结构-活性关系研究获得了进一步的见解，促成了利拉鲁肽和德谷胰岛素的开发，研究表明在脂肪酸和肽之间插入亲水的γ-Glu间隔物可改善肽的参数，如白蛋白结合亲和力、寡聚化和水溶性。最后，针对司美格鲁肽的关键研究揭示，脂肪二酸比相应的脂肪单酸与人血清白蛋白的结合力强得多。此外，对间隔物化学性质（将含有两个氨基-3,6-二氧杂辛酸（OEG）单元的水溶性间隔物掺入）的进一步探索，进一步增强了白蛋白结合亲和力、蛋白水解稳定性和整体药代动力学特性，使得在人类中能够实现每周一次给药。值得注意的是，尽管已证明2%的白蛋白存在会降低司美格鲁肽在体外的GLP1受体亲和力，但类似地，这种降低并未影响其在体内的疗效。同样，脂肪酸二酯和延长亲水间隔物的变体现在被用于大多数正在开发的用于肥胖治疗的长效肽中，包括卡格列净、替尔泊肽、雷塔鲁肽和survodutide。 图 1 | 肥胖药物治疗中的肽基分子形式 a. 短效和长效肽受体激动剂（例如，司美格鲁肽、度拉糖肽、卡格列净）。 b. 两种或多种分子在同一制剂中的联合疗法（例如，CagriSema、替尔泊肽或利拉鲁肽）。 c. 单分子肽受体激动剂是经过工程改造的单分子，旨在激活两个或更多激素通路（例如，替尔泊肽、雷塔鲁肽、 survodutide）于一个肽骨架内。 d. 肽-肽融合偶联物是工程化的形式，其中两个不同的生物活性肽（例如，amycretin/zenagamide）被共价连接头尾相接。 e. 肽-抗体偶联物包含一个或多个肽共价连接到抗体上（例如，maridebart cafraglutide 或 Fc 融合偶联物）。 图 2 | 晚期肥胖药物临床试验中的安慰剂校正疗效估计值和体重减轻情况。 a. 无 2 型糖尿病的超重或肥胖人群安慰剂校正体重减轻示意图。 b. 超重或肥胖且患有 2 型糖尿病人群安慰剂校正体重减轻示意图。   GLP-1R激动 GLP-1的故事已展开数十年。在此期间的大部分时间里，研究集中在其在葡萄糖稳态中的作用及其在2型糖尿病中的治疗潜力，对体重调节和肥胖的关注相对较少。20世纪80年代，科学家们确定GLP-1为一种肠促胰岛素激素，可增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌，这催化了靶向GLP-1R的药物研发项目。天然GLP-1的短半衰期（由二肽基肽酶4的快速蛋白水解失活和快速肾脏清除导致）需要化学优化以创造具有可行治疗特性的分子。2005年，第一个获得美国监管批准的GLP-1R激动剂是艾塞那肽（exenatide），用于治疗2型糖尿病。它是从希拉毒蜥唾液中分离的39个氨基酸肽的合成版本，在第2位是甘氨酸残基而不是丙氨酸残基，使其对DPP-IV裂解更具抵抗力；然而，由于通过肾小球滤过快速消除，其循环半衰期仍然相对较短。在2型糖尿病患者中，通常餐前皮下注射、每天两次的艾塞那肽显示出有前景的降糖效果，同时伴随着适度的体重减轻。艾塞那肽标志着GLP-1R激动可转化为有意义的临床益处的首个治疗概念验证，验证了数十年的生理研究，但同时也凸显了短半衰期和频繁给药的基本药代动力学挑战，这推动了下一波分子创新。 为了改善GLP-1类似物的药代动力学，脂肪酸被用来赋予与血清白蛋白的可逆结合，以延长循环半衰期。通过对GLP-1肽序列进行位置扫描，确定了几处适合脂肪酸衍生的位点，并通过迭代化学优化，开发了第一个每日一次的GLP-1R激动剂利拉鲁肽（liraglutide），并于2009年在欧洲获批用于2型糖尿病，2014年作为首个GLP-1R激动剂获批用于肥胖症治疗。GLP-1的厌食作用在1996年发现，但在当时，肥胖并未被广泛认为是一种疾病，那个时代的药物研发充满了挑战。这些因素可能限制了基于GLP-1的肥胖症疗法的优先顺序和投资。然而，在具有里程碑意义的SCALE肥胖症和糖尿病前期试验中，在无糖尿病的肥胖人群中每日一次给予3.0 mg利拉鲁肽治疗56周，导致安慰剂校正体重减轻5.4%，持续治疗3年维持了体重减轻并降低了发生2型糖尿病的风险。重要的是，在利拉鲁肽的临床开发过程中，发现逐渐增加剂量可降低胃肠道不良反应的发生率，使患者能够耐受更高剂量，并可能获得额外的治疗效果。 为了改善利拉鲁肽的药代动力学和药效学关系，进一步对其脂肪酸酰化部分进行化学精炼，产生了具有更强人血清白蛋白结合亲和力的C20二酸，并加入了针对DPP-IV裂解的保护，从而发现了每周一次类似物司美格鲁肽。利拉鲁肽和司美格鲁肽的工程设计都是为了在结构上类似于天然GLP-1，最小化肽主链中的氨基酸替换，部分是为了降低在艾塞那肽和他司鲁肽中观察到的抗药抗体的可能性，部分是为了简化生物合成制造。 司美格鲁肽1.0 mg最初在2型糖尿病患者中进行了评估，在30周内提供了显著的血糖控制，同时平均安慰剂校正体重减轻3.9%。这些结果标志着2型糖尿病患者肥胖症慢性管理的一个阶段性变化，并表明在更高剂量水平下可能实现更大的减重。在STEP 1试验中，2.4 mg司美格鲁肽治疗68周，在无2型糖尿病的肥胖人群中，相对于安慰剂体重减轻了12.5%。通过使用高三倍的剂量可以实现额外的体重减轻，在无2型糖尿病的肥胖人群中，72周内安慰剂校正体重减轻达到18.3%。基于这些临床数据，7.2 mg司美格鲁肽于2026年获得减重的监管批准。相比之下，在伴有2型糖尿病的肥胖患者中观察到疗效降低，在68周内安慰剂校正体重减轻为6.2%。一项剂量范围试验表明，将司美格鲁肽的每周剂量从2.4 mg递增至16.0 mg，在40周内可产生更大的安慰剂校正体重减轻7.8%（包括24周的剂量递增期）。然而，该试验也揭示剂量递增会放大治疗引起的胃肠道不良反应和停药率，突显了更大疗效可能以降低耐受性为代价。停止司美格鲁肽治疗会导致体重反弹以及肥胖症和相关心脏代谢疾病危险因素的复发，因此，减重维持本质上依赖于对治疗的长期依从性。新出现的临床数据表明，缓慢减量而非突然停用司美格鲁肽可能有助于维持减重效果至少26周。然而，证据基础有限，药物减量的因果作用仍不确定。 GLP-1R激动领域的创新仍在继续，肽设计和受体药理学的进步共同提高了疗效、持久性和耐受性。偏向性激动（Biased agonism）提供了选择性调节细胞内信号传导以优化临床获益的机会（框2），吸收增强和小分子化学的突破使得第一个基于肽的和非肽的口服活性GLP-1R激动剂得以开发。此外，持续改善GLP-1R激动剂药代动力学的努力已产生具有逐渐延长半衰期和持续受体接合的分子。临床候选药物MET-097i利用了基于脂化的超强白蛋白结合策略，其半衰期为15-16天，支持人类每月一次给药，体现了这一进展。在无2型糖尿病的肥胖人群中，28周内该分子诱导了14.1%的安慰剂校正体重减轻，尽管仅选择性作用于GLP-1R，但其疗效接近单价双肠促胰岛素。此外，正在探索口服每季度一次的GLP-1疗法以增强减重维持，同时还有基因编码肠促胰岛素方法，旨在实现持久、生理性的GLP-1分泌。 框 2 | 偏向性激动作用 历史上，肥胖药物的研发侧重于通过药代动力学优化来实现持续的受体激活。然而，越来越多的证据表明，信号偏向——即优先激活特定的细胞内G蛋白偶联受体通路——能够显著影响治疗效果。例如，替尔泊肽在胰高血糖素样肽-1受体上表现出偏向性激动作用，与β-arrestin的募集相比，它更倾向于激活G蛋白信号，这一特性有助于其在临床前模型中实现降糖和减重效果。这可能是因为β-arrestin会促进受体内化和内化，这一过程导致质膜上的受体可用性降低，进而导致胰高血糖素样肽-1受体信号传导减少。这些关键发现促使抗肥胖药物研发转向利用偏向性信号传导。 尽管替尔泊肽的数据解读因其兼具胰高血糖素样肽-1受体和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体活性而变得复杂，但人类药物基因组学证据支持了偏向性胰高血糖素样肽-1受体激动作用在治疗转化上的相关性。携带罕见β-arrestin 1功能丧失变异的个体对胰高血糖素样肽-1受体激动剂表现出增强的血糖反应，尽管基线血糖相似，但实现了更大的糖化血红蛋白降低。尽管这些个体的减重效果尚未经过测试，但临床前研究表明，偏向性激动剂在血糖控制和体重改善方面比非偏向性激动剂更有效且更持久。然而，为了完全理解偏向性信号传导如何带来更好的临床结局，需要对药代动力学匹配的偏向性和非偏向性激动剂进行比较，开展专门的头对头试验。 随着多受体激动剂的进展，详细的药理特征描述变得越来越复杂，在药物早期开发中对候选药物进行细致评估变得至关重要。然而，除胰高血糖素样肽-1受体外的其他B类G蛋白偶联受体的偏向性信号传导研究相对较少。例如，尽管有几项研究表明，在分离的胰岛β细胞和体内，β-arrestin的基因缺失会损害葡萄糖依赖性胰岛素多肽介导的胰岛素分泌和血糖调节，但最近的药理证据表明，在葡萄糖依赖性胰岛素多肽受体上偏向环磷酸腺苷信号传导可能会提供更持久的代谢益处。然而，最小的β-arrestin募集可能并不总是有益的。例如，β-arrestin参与胰高血糖素受体可能会促进受体内化，潜在地限制肝葡萄糖输出并抑制血糖波动。最后，脂肪酸酰化通常用于延长肽的循环半衰期；然而，胰高血糖素样肽-1受体和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体的持续激活被认为会驱动暂时的受体脱敏。因此，偏向性信号传导可能提供一种解决方案来克服这一挑战并实现更持久的治疗效果。在多个靶受体上优化多个参数对传统构效关系研究来说是一个复杂的挑战，类似于解魔方，每一步都会影响整个系统。   介导GLP-1R激动剂减重作用的中枢通路 GLP-1R激动剂厌食作用的核心在于它们能够调节多个大脑区域的稳态性和享乐性摄食回路，特别强调在下丘脑和脑干中的直接信号传导。累积的证据表明，全身给药的GLP-1R激动剂主要在血脑屏障穿透有限的脑室周围和室周邻近部位实现直接的中枢神经系统靶点接合，包括最后区（area postrema）和正中隆起（median eminence），并下游募集更广泛的后脑和下丘脑回路。在观察到下丘脑通路的情况下，可能涉及正中隆起处伸长细胞介导的转运。 最初使用功能缺失的啮齿动物模型和荧光标记的利拉鲁肽的研究强调了GLP-1R在前阿黑皮素（POMC）神经元上介导此类药物减重效应的关键作用。然而，最近的临床前证据表明，脑干中表达GLP-1R的谷氨酸能神经元是长效GLP-1R激动剂食欲和减重效应的主要介质。然而，在啮齿动物中，尚未发现单个脑区域单独负责这些效应，也不应期望如此，揭示GLP-1R激动剂减重作用背后微妙中枢机制的研究正在进行中。然而，很明显，在啮齿动物中激活脑干最后区的GLP-1R会导致GLP-1R激活的胃肠道不良反应。一些研究表明，选择性靶向孤束核（nucleus of the solitary tract）的GLP-1R可能是一种在不引起恶心的情况下实现食欲抑制的策略，而其他研究表明，食物摄入降低效应与厌恶效应不可分割。   GLP-1R和GIPR共靶向 GIPR激动和拮抗，无论是单独使用还是与GLP-1R激动联合使用，都会产生可比的减重结果，这仍然令人费解。GIPR拮抗的基本原理源于人类遗传学研究，该研究将受体中的失活突变与较低的BMI联系起来。然而，在临床前研究中，利用抗体和肽基方式利用药理学GIPR拮抗治疗肥胖症的尝试仅产生中度的减重疗效。相反，在啮齿动物和非人灵长类动物中，与GLP-1R激动剂联合治疗可产生协同的代谢改善。研究药物maridebart cafraglutide（MariTide）是通过将两个GLP-1类似物与一个GIPR拮抗抗体偶联构建的，皮下给药后在人类中4-6天达到最大血浆浓度，半衰期为23天，支持每月一次给药。Maridebart cafraglutide的II期临床试验显示，在无2型糖尿病的肥胖个体中，52周内平均安慰剂校正体重减轻为17.3%，在伴有2型糖尿病的肥胖个体中为15.6%。胃肠道不良事件很常见，通过剂量递增和较低的起始剂量，其频率适度降低。该研究的扩展显示，在初始52周期间实现显著减重的大多数患者，在第二年治疗中给予较低剂量或较低频率的药物治疗时能够维持其体重减轻，耐受性良好，没有新的安全信号报告。 有些违反直觉的是，在啮齿动物中，内源性葡萄糖依赖性促胰岛素多肽的转基因过表达和长效GIPR激动剂的药理学给药都能有效促进减重并改善葡萄糖稳态。越来越多的临床前证据表明，GIPR激动对食物摄入抑制的药理学作用是通过中枢神经系统介导的，而葡萄糖代谢益处似乎涉及对内分泌胰腺的直接（不依赖于减重的）作用以及减重依赖性的胰岛素敏感性改善。经过生化优化的GIPR激动剂在Glp1r敲除小鼠中可降低体重和食物摄入，但在Gipr敲除小鼠中则不能，这支持了在两个受体系统中协调激动剂治疗的效果。第一个旨在利用GLP-1R和GIPR协调激活的单价肽于2013年报道。与适当匹配的GLP-1R激动剂相比，该分子在啮齿动物和非人灵长类动物中均表现出优越的代谢结果；然而，在人类中的转化益处并不显著，与开放标签的利拉鲁肽相比，在体重和血糖控制方面仅表现出边际改善。尽管这个原型肽被终止了，但它证明了双肠促胰岛素概念的可行性，推动了持续的药物开发努力，最终导致了替尔泊肽，这是第一个获得肥胖症治疗监管批准的双激动剂分子。替尔泊肽是通过化学修饰人GIP的肽序列以赋予GLP-1R活性，并在第20位的赖氨酸上连接一个基于C20脂肪酸二酸的半衰期延长剂，以支持在人类中每周一次给药。从机制上讲，替尔泊肽以与GIP相似的效力激活人GIPR，但在人GLP-1R上的分子药理学不同，与天然GLP-1相比，其效力低13倍。值得注意的是，对于临床前测试，替尔泊肽对小鼠GIPR的效力相对于人同种型低75倍，这与在饮食诱导的肥胖小鼠中共同给予小鼠GIPR激动剂和替尔泊肽会导致额外减重的观察结果相符。替尔泊肽在GLP-1R上充当偏向性激动剂，强烈促进细胞内cAMP产生，同时引起β-抑制蛋白募集减少。偏向性信号传导谱可能有益地影响受体脱敏，以提供持续的GLP-1R激活，并可解释在GIPR缺陷小鼠中，替尔泊肽相对于司美格鲁肽显示出优越的减重功效的观察结果。 替尔泊肽的有效性已在多项临床试验中得到了表征，评估了其对肥胖症和体重相关并发症管理的疗效。治疗72周后，替尔泊肽在肥胖个体中相对于安慰剂使体重减轻20.1%。在伴有2型糖尿病的肥胖参与者中，相同的治疗时长导致安慰剂校正体重减轻较低，为12.4%。目前正在开展一项临床试验，研究替尔泊肽较高剂量（20.0 mg和25.0 mg）是否能为伴有2型糖尿病的肥胖患者带来额外的减重益处。一项真实世界分析以及SURMOUNT 5试验的结果表明，与司美格鲁肽相比，替尔泊肽治疗导致显著更大的体重减轻，胃肠道不良事件相关停药率通常相似。替尔泊肽相对于司美格鲁肽疗效增强可能源于多种机制，例如接合互补的GIPR驱动的饱腹感通路，刺激脂肪组织无效循环，在GLP-1R上的偏向性激动，GIP的抗厌恶效应使得能够递增GLP-1R激动成分，或上述机制的组合。在一项开放标签头对头III期临床试验中，替尔泊肽与联合疗法CagriSema相比也导致了更大的体重减轻。在替尔泊肽治疗前进行强化生活方式干预增强了可达到的最大减重结果，尽管这种策略似乎对基于肠促胰岛素的疗法普遍有效。持续减重需要继续治疗；即，替尔泊肽治疗长达3年能够维持18.4%的安慰剂校正体重减轻，而换用安慰剂则导致立即和快速的体重反弹以及心脏代谢危险因素的复发。治疗依从性进一步与患有肥胖症和糖尿病前期的成人发生2型糖尿病的风险降低94%相关。还有其他几种GLP-1R-GIPR共激动剂项目正在通过临床开发阶段。   GIPR靶向疗法参与的中枢机制 尽管临床前研究表明，替尔泊肽诱导的减重反映了食欲抑制和代谢适应（能量消耗相对于减重量的不成比例下降）的减弱，但临床数据表明，这种代谢保护作用在人类中并未保留。相反，一项为期6周的随机I期试验表明，替尔泊肽主要通过减少能量摄入、抑制食欲和食物渴望、抑制对高脂肪和高糖食物的神经反应来降低体重，这与对摄食行为和食物奖励的影响一致。在另一项小型研究中，替尔泊肽暴露与患者报告的食物强迫观念（有时称为“食物噪音”）的变化相关，同时调节伏隔核（nucleus accumbens）活动，暗示涉及中脑边缘奖赏回路。与这些发现相辅相成，新出现的机制数据开始描绘出通过协同激动或拮抗GIPR与GLP-1R激动相结合而实现的增强减重益处的不同和协同的神经机制。长效GIPR激动剂在大脑中发挥作用，有证据涉及GABA能神经元，以抑制食欲。这与研究结果一致，即刺激内源性GIP分泌可降低食物摄入和体重，而这些效应可被脑室内预给予GIPR阻断抗体消除。与GLP-1R激动剂类似，新出现的证据表明后脑是GIPR激动诱导减重的关键部位，这与数据显示下丘脑GIPR对于联合GLP-1R/GIPR治疗的减重效果并非必需，而后脑GIPR回路可以传递饱腹感信号相一致。 GLP-1R和GIPR激动剂都能间接抑制AgRP神经元活性，这是驱动摄食的关键。然而，GIP（而非GLP-1）是营养依赖性抑制AgRP神经元所必需的，这突显了两种肠促胰岛素激素的不同中枢作用。小鼠和人类下丘脑的单细胞RNA测序进一步支持了GLP-1和GIP的不同CNS作用。GLP-1R在神经元和非神经元群体中均有表达，而GIPR表达似乎在非神经元细胞类型（如周细胞、少突胶质细胞和血管平滑肌细胞）中相对富集。这些不同的表达模式和机制表明存在分子协同作用，可以解释在双重GLP-1R-GIPR共激动剂中观察到的增强减重。例如，在小鼠中进行的研究表明，药理激活少突胶质细胞中的GIPR会增加正中隆起与弓状核之间屏障的血管通透性，促进外周给予的GLP-1R激动剂更好地进入下丘脑部位。最后，GIPR激动还可能减轻通常与GLP-1R激动剂相关的恶心，这在临床前和临床环境中都有体现。一种提出的机制涉及最后区GABA能神经元中的GIPR表达，其在激活后可能抑制兴奋性谷氨酸能表达GLP-1R的神经元，从而减少厌恶效应。 相反，观察到GIPR拮抗也能有效增强人类中GLP-1诱导的减重，呈现了一个对比鲜明但同样引人入胜的机制范式。这种效应并不反映GIPR信号的简单逆转；相反，拮抗剂似乎通过涉及解除对中枢厌食通路抑制的不同机制来增强减重。这一假设得到了研究的支持，这些研究表明，在啮齿动物中，全局性或在大脑中破坏GIPR信号传导会降低GIPR阻断抗体的疗效，而靶向删除外周神经系统或GABA能神经元中的GIPR则不会。进一步支持这一模型的是，对背侧迷走神经复合体的转录组分析表明，药理学激动或拮抗GIPR会诱导相反的基因表达特征，其中GIPR拮抗的转录特征与GLP-1R激动高度相似。这一点，结合GIPR阻断抗体的体重和食物摄入降低效应在Glp1r和Gipr敲除小鼠中均被消除的证据，以及在Gipr敲除小鼠中司美格鲁肽的减重疗效得到增强的观察结果，表明药理学GIPR拮抗从根本上充当了表达GLP-1R的神经元的厌食信号输出的增敏剂。   GLP-1R-GCGR共激动 历史上将胰高血糖素视为胰岛素的对抗调节激素，这使其在肥胖症和2型糖尿病的药物疗法背景下显得矛盾。然而，胰高血糖素刺激脂质代谢和能量消耗的能力，只要其高血糖倾向能得到有效抵消，就提供了一个引人注目的代谢优势。认识到这一挑战，第一个完全合成的、单价GLP-1R-GCGR共激动剂于2009年通过迭代修饰人胰高血糖素肽序列以赋予GLP-1R活性而开发出来。同时，一种内源性但在药理学上不平衡的GLP-1R-GCGR共激动剂奥可肽（oxyntomodulin）被用作化学优化的模板。这些进展共同建立了一个合理的多激动剂设计范式，加速了单价GLP-1R-GCGR共激动剂的临床开发。 玛仕度肽（Mazdutide）是一种处于肥胖症和2型糖尿病临床开发阶段的每周一次GLP-1R-GCGR双重激动剂。在一项II期试验中，每周剂量高达6.0 mg的玛仕度肽在24周治疗期间诱导了12.4%的安慰剂校正体重减轻。在随后的III期研究中，每周一次6.0 mg玛仕度肽治疗48周导致14.7%的安慰剂校正体重减轻，同时改善了心血管和肝脏健康的生物标志物。除了肥胖症和糖尿病，玛仕度肽还在评估用于其他适应症，包括酒精使用障碍，并且它是首个在中国获得监管批准的GLP-1R-GCGR共激动剂。 Survodutide是一种脂肪酸酰化的GLP-1R-GCGR共激动剂，设计用于人类每周一次给药，其受体活性谱偏向GLP-1R激活，相对于GCGR约8倍。在无2型糖尿病的肥胖人群中，46周survodutide治疗剂量依赖性地使体重相对于安慰剂减轻高达12.1%，同时伴随血压改善。在另一项调查survodutide用于2型糖尿病管理的临床试验中，该分子改善了HbA1c水平，这可能缓解了人们对胰高血糖素潜在高血糖风险的某些担忧。此外，胰高血糖素刺激肝脏脂肪分解和抑制脂肪生成的作用为评估survodutide治疗代谢功能障碍相关性脂肪肝病和代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎提供了机制依据。在一项活检证实的MASH患者的II期临床试验中，survodutide治疗显著降低了肝脏脂肪含量，并改善了MASH而不恶化纤维化，改善率高达62%。尽管在这项试验中，五分之一的患者因胃肠道不良反应未达到最大6.0 mg剂量水平，这可能是试验中使用的剂量递增方案的结果。Survodutide目前正在两项针对伴有中度或晚期纤维化或肝硬化的MASH患者的III期临床试验中进行研究。 另一项每周一次GLP-1R-GCGR共激动剂pemvidutide的近期IIa期研究显示，48周内安慰剂校正体重减轻13.4%。对胰高血糖素对瘦体重可能产生负面影响的担忧得到了缓解，因为只有25.5%的体重减轻来自非脂肪组织，而74.5%来自脂肪组织。这种对身体成分的影响与观察到的其他长效肠促胰岛素受体激动剂的效果相似。在一项活检证实的MASH患者的IIb期试验中，pemvidutide在24周内实现了脂肪性肝炎的显著缓解且纤维化无恶化，同时肝脏脂肪减少高达58%。Pemvidutide是一种平衡的共激动剂，这可能解释了相对于其他更偏向GLP-1R效力的共激动剂，其对肝脏脂肪清除的快速而显著的影响。 尽管胰高血糖素的作用似乎对survodutide和pemvidutide的疗效和作用方式有积极贡献，但其他GLP-1R-GCGR共激动剂遇到了挑战。例如，偏向GLP-1R激活比例为3:1的不平衡共激动剂NN1177在三项I期临床试验中进行了评估。NN1177治疗12周实现了高达12.6%的安慰剂校正体重减轻，但出现了新的安全信号，包括心率升高、不良肝脏生物标志物和血糖控制受损，导致其开发终止。这些发现突显了在开发GLP-1R-GCGR共激动剂时优化受体活性和剂量水平的重要性，这可能因疾病适应症而异。例如，在糖尿病中，可能需要足够的GLP-1R信号来抵消GCGR激活的高血糖驱动。除了血糖和心血管风险外，胰高血糖素还刺激肝脏氨基酸分解代谢和尿素生成，增加了对身体成分产生不利影响的可能性。   GLP-1R-GIPR-GCGR三激动 双重激动剂方法的成功催生了这样一个想法：整合GLP-1R、GIPR和GCGR活性可以进一步放大减重疗效，双重肠促胰岛素受体活性可能有助于抵消胰高血糖素的致糖尿病效应。为了测试这一概念，第一代分子如NN1706和SAR441255经过化学工程改造，以在所有三种受体上显示平衡的活性，并表现出适合人类每日一次给药的药代动力学特征。在临床前研究中，这些分子表现出前所未有的代谢改善，包括显著的体重减轻、增强的血糖控制以及脂肪肝病的改善。对NN1706的转化研究显示，在最高剂量水平治疗10周后，安慰剂校正体重减轻为6.6%，与每周一次司美格鲁肽在类似治疗持续时间内的效果相当。然而，由于持续、剂量依赖性的心率增加，其开发被中止。NN1706不再处于临床开发阶段；因此，这些效应的机制尚未研究或未公开。 瑞他鲁肽（Retatrutide）是三重激动剂类别中最先进的分子，目前正在多项III期临床试验中进行评估，其基于人GIP的肽序列，通过氨基酸替换赋予其所有三种受体的活性，尽管在相对效力谱上不平衡，偏向于人GIPR的激活。它是一种多肽，通过连接在赖氨酸17位侧链上的连接子用C20脂肪酸二酸修饰，在人类中的半衰期约为6天，支持每周一次给药。在肥胖小鼠中，三重激动剂使体重减轻高达约45%，并显著优于等摩尔剂量的替尔泊肽的减重疗效。此外，在老鼠中，最高剂量的瑞他鲁肽能在长达14天内有效减少食物摄入，并抵抗代谢适应以延长热量限制。然而，虽然GCGR激活通常会增加啮齿动物的能量消耗作为减重机制的一部分，但瑞他鲁肽与其在GCGR上相对较弱的效力一致，不会升高小鼠的能量消耗。这种受体平衡不同于更稳健地接合GCGR通路的其他双重和三重激动剂。 在无2型糖尿病的肥胖个体中，瑞他鲁肽最高剂量12.0 mg治疗48周，相对于安慰剂对照，导致平均体重减轻22.1%，大约一半的参与者减掉了超过其初始体重的25%。一项针对超重或肥胖并伴有2型糖尿病患者的为期40周的III期试验显示，最高剂量水平下，与安慰剂对照相比，体重减轻14.3%，HbA1c降低1.9%。在这两项试验中，瑞他鲁肽的安全性和耐受性特征，包括胃肠道和心血管不良反应，通常与其他GLP-1和GLP-1-GIP类药物相当。证实了这些发现，瑞他鲁肽在68周内实现了高达26.6%的安慰剂校正体重减轻，在肥胖和膝骨关节炎患者中显著缓解了膝关节疼痛。瑞他鲁肽的安全性特征总体上与其他基于肠促胰岛素的肥胖症疗法相当，胃肠道不良事件最为常见。大约五分之一的患者观察到感觉异常，但通常是轻微的，很少导致治疗中断。此外，一个全面的III期项目正在进行中，以评估瑞他鲁肽在2型糖尿病成人中的安全性和疗效，以及超重或肥胖伴有体重相关并发症的患者，以进一步确定瑞他鲁肽在不同患者群体中的疗效和长期安全性。 还有几种其他GLP-1R-GIPR-GCGR三重激动剂正在开发中。Efocipegtrutide由韩美制药公司开发，针对每周一次给药进行了优化，目前处于针对活检确诊MASH的IIb期试验中。韩美还在推进HM15275，这是另一种处于I期开发阶段的长效三重激动剂，在临床前研究中显示出优于现有双重激动剂的代谢疗效。此外，诺和诺德授权的UBT251在一项针对中国超重或肥胖人群的24周II期试验中，显示安慰剂校正体重减轻17.7%。在一项针对2型糖尿病患者的24周平行II期试验中，UBT251在最高剂量下实现了8.4%的安慰剂校正体重减轻，而司美格鲁肽1.0 mg为3.4%。虽然24周内这种减重幅度值得注意，但需要更大规模的II/III期试验来全面评估其相对于目前处于临床开发阶段的其他三重激动剂的疗效和安全性。 尽管在包含胰高血糖素的多功能肠促胰岛素受体激动剂中观察到了代谢益处，但其临床开发突显了重要的心脏安全性考虑因素，特别是与GCGR激活和心率升高相关。在针对肥胖参与者的瑞他鲁肽II期研究中，心率升高呈剂量依赖性，并随着持续治疗趋于回到基线，在研究中期达到峰值，升高10 bpm，在最高剂量下，48周时下降至升高6 bpm。此外，一小部分接受快速剂量递增方案（通常在III期研究中不使用）的参与者出现了心律失常，这种效应在遵循较慢剂量滴定方案的参与者中似乎得到了部分控制，因为这些参与者未观察到心律失常。因此，尽管尚不清楚药物暴露和GLP-1R-GIPR-GCGR三重激动的分子药理学如何影响血流动力学，但适当的剂量滴定方案似乎可以减轻部分影响。此外，GCGR信号通路的激活刺激肝脏氨基酸摄取和分解代谢，这会减少循环氨基酸的可用性，并可能对肌肉维持产生影响。啮齿动物的研究表明，其对瘦体重的影响可能是剂量依赖性的，强调了实现正确平衡以避免过度骨骼肌损失的重要性。然而，鉴于开发中的三重激动剂在受体效力比方面的多样性，需要进一步的人体研究来阐明受体平衡的差异如何影响心脏结局和身体成分。此类试验对于确定最大化代谢疗效同时最小化心脏影响的治疗窗口非常重要，最终为优化疗效和安全性的下一代三重激动剂的合理设计提供信息。   基于胰淀素的减重药物 胰淀素是一种由胰腺β细胞响应营养摄入而产生并与胰岛素共分泌的37个氨基酸的肽类激素。胰淀素通过接合中枢神经系统中的AMLNR发挥其厌食作用，胰淀素类似物在临床上用于糖尿病，并正在作为抗肥胖疗法推进，特别是与GLP-1R激动剂联合使用。AMLNR并非单一蛋白质，而是由降钙素受体与三种受体活性修饰蛋白之一配对形成的异二聚体复合物，以形成具有独特药理学特征的不同的AMLNR亚型。通过塑造配体特异性和信号传导动态，RAMPs在胰淀素和相关疗法如何调节食欲和能量平衡中发挥着核心作用。药理学胰淀素调节食欲抑制，延迟胃排空，增强葡萄糖处理，使AMLNR成为代谢疾病治疗长期以来感兴趣的目标。然而，一个主要的化学挑战是减轻人胰淀素的纤维化倾向，这构成了晚期2型糖尿病患者胰岛中细胞毒性淀粉样沉积形成的基础。大鼠胰淀素含有三个脯氨酸残基，它们破坏了肽的二级结构，降低了其形成纤维的倾向。将大鼠的脯氨酸引入人胰淀素序列导致了普兰林肽（pramlintide）的发现，这是第一个获得美国FDA批准用于治疗糖尿病的AMLNR激动剂，在减少食物摄入和促进患者减重方面具有临床疗效。然而，由于其半衰期短，需要频繁给药，对于慢性体重管理来说并不理想，它主要用作餐时胰岛素的辅助治疗。 以普兰林肽为模板，进一步化学优化和与半衰期延长技术衍生化，产生了长效胰淀素类似物cagrilintide。尽管cagrilintide最初被描述为一种长效胰淀素类似物，但后来的研究表明它也激活降钙素受体，将其分类为胰淀素和降钙素双重受体激动剂，或者对降钙素受体和AMLNRs无选择性。然而，在啮齿动物中，已证明cagrilintide诱导的厌食和体重减轻完全依赖于AMLNR1和AMLNR3亚型的存在。 在一项剂量探索试验中，每周一次皮下注射cagrilintide 4.5 mg，在26周内，在超重或肥胖受试者中诱导了7.8%的安慰剂校正体重减轻。开发cagrilintide的一个关键目标是与司美格鲁肽联合使用，以增强减重和血糖控制。固定剂量的cagrilintide 2.4 mg和司美格鲁肽2.4 mg组合在68周内诱导了平均17.3%的安慰剂校正体重减轻，达到最大剂量的参与者在试验结束时实现了20.4%的体重减轻。同时，一项针对超重或肥胖伴有2型糖尿病参与者的CagriSema的68周III期试验发现，达到最大剂量的参与者实现了10.3%的安慰剂校正体重减轻。两项试验都使用了灵活的给药方案以提高完成率，结果约60%的参与者达到了最大剂量水平。因此，又启动了两项设计更严格的III期试验，以评估全治疗暴露下的疗效。此外，REDEFINE III期试验项目将评估CagriSema对心血管结局的影响，并探索通过剂量再递增和更长治疗时间实现进一步减重的潜力。 基于胰淀素的肥胖症疗法正在迅速发展，有几种长效胰淀素类似物正在临床试验中进行研究（表1）。基于受体选择性谱存在两大类，即靶向异二聚体AMLNR3复合物的选择性AMLNR激动剂，以及靶向AMLNR3复合物和降钙素受体的非选择性AMLNR激动剂。选择性AMLNR激动剂类别中最具临床进展的分子eloralintide在一项为期12周的I期多剂量递增试验中实现了11.5%的安慰剂校正体重减轻。在随后的II期试验中，eloralintide在48周内显示安慰剂校正体重减轻高达19.7%，耐受性特征与类似患者群体中的肠促胰岛素诱导疗法和非选择性AMLNR激动剂相比具有优势，突显了选择性AMLNR激动治疗肥胖症的潜力。Eloralintide目前正在与替尔泊肽联合进行临床评估，这种策略有潜力进一步增强代谢结局。 表 1 | 发现和开发中入选的胰淀素受体激动剂 DACRA，双重胰淀素和降钙素受体激动剂；GIPRA，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体激动剂；GLP1RA，胰高血糖素样肽1受体激动剂；NA，不适用；SARA，选择性胰淀素受体激动剂。*Zenagamide 正在以皮下注射剂和片剂剂型两种形式进行开发。 其他值得注意的选择性AMLNR激动剂包括阿斯利康的分子AZD6234，目前正处于IIb期临床开发阶段，计划与其长效GLP-1R-GCGR共激动剂AZD9550配对使用，以及诺和诺德的第二代化合物amylin 1213，已进入I期临床评估。在平行的一项I期临床试验中，诺和诺德正在评估一种名为amylin 355的非选择性AMLNR激动剂，设计为口服制剂，具有更好的生物物理特性，支持与司美格鲁肽和其他基于肠促胰岛素的分子联合配方。其他非选择性受体激动剂包括Zealand Pharma和罗氏共同开发的petrelintide，计划与其GLP-1R-GIPR共激动剂CT-388配对使用；处于I期化合物阶段的GUBamy，由Gubra和艾伯维共同开发，它们都作用于胰淀素和降钙素受体，类似于cagrilintide；以及处于II期阶段的分子KBP-336，虽然也是非选择性的，但其化学设计不同，源自鲑鱼降钙素模板而非基于胰淀素的支架。这一类还包括几种开发中的创新疗法，如MET-233i，一种每月一次基于肽的非选择性AMLNR激动剂，在I期试验中36天内显示体重减轻8.4%；以及Structure Therapeutics开发的ACCG-2671，它是一种口服小分子非选择性AMLNR激动剂。 人们一直在考虑，有目的地设计的DACRAs是否比更具选择性的AMLNR激动剂提供额外的治疗益处。啮齿动物研究的证据表明，虽然选择性和非选择性AMLNR激动剂都能降低体重，但非选择性化合物更强烈地诱导表明不适和厌恶的行为。在人类中探索这些见解将有助于完善下一代基于胰淀素的疗法的设计，确保在不同患者群体中优化疗效和安全性。有趣的是，DACRA分子petrelintide的一项II期临床试验显示，安慰剂校正体重减轻高达9.0%，耐受性特征良好，与安慰剂相当，这表明有可能在不会引起厌恶的剂量水平下实现减重。 正如胰高血糖素原衍生肽类所展示的，单价多受体激动剂可以在肥胖药物开发中提供实际优势，它将多种活性组合在具有统一药代动力学特征的单一活性药物实体中。这种方法还降低了配方和制造的复杂性，无需共同配制具有不同生物物理特性的多种肽或生物制剂，并简化了非临床和临床表征，因为只有一种分子需要评估安全性、免疫原性和代谢。单价肠促胰岛素共激动剂的临床成功可能激发了人们对开发单价GLP-1和胰淀素基共激动剂的新兴趣。 早在2013年，第一个GLP-1和胰淀素融合分子就已被提出，通过头尾相连的方式连接艾塞那肽和davalintide，以保留对GLP-1R和AMLNR接合至关重要的N端和C端基序，从而产生了第一个短效单价GLP-1R-AMLNR共激动剂。尽管融合导致AMLNR的效力降低了20多倍，但这种共激动剂分子在肥胖大鼠中提供了与单药联合治疗相当的功效。最近，还开发了一种具有平衡的GLP-1R、AMLNR3和CalcR活性的长效单价三激动剂，称为zenagamtide，也称为amycretin，通过化学融合司美格鲁肽和一种DACRA而成。临床前研究表明，外周给药的zenagamtide在后脑和下丘脑中积累，表明它通过类似于CagriSema的神经元机制调节能量稳态。Zenagamtide正在开发为皮下注射和口服两种剂型，并在早期临床试验中显示出有希望的结果。在一项针对超重或肥胖参与者的Ib/IIa期临床试验中，每周一次皮下注射zenagamtide 20.0 mg，在36周内诱导了23.9%的安慰剂校正体重减轻，而在口服zenagamtide的平行试验中，每天一次单次剂量服用两片50.0 mg片剂，在12周内实现了11.8%的体重减轻。基于这些结果，两种剂型都在全球III期临床试验项目AMAZE中进行开发，用于治疗肥胖症和体重相关并发症。 zenagamtide早期临床试验的令人鼓舞的结果激发了下一代单价胰淀素基多受体激动剂的开发。其中，描述了一种四重激动剂，旨在将替尔泊肽和cagrilintide的药理作用结合在一种名为PTT-A的分子中。在饮食诱导的肥胖大鼠中，PTT-A显示出比等摩尔剂量的替尔泊肽更优越的减重效果，同时对身体成分产生有利改善。诺和诺德正在推进一种单价胰淀素基三激动剂进入II期临床开发，该分子在化学上将一种选择性AMLNR激动剂与一种偏向GIPR激活的GLP-1R-GIPR共激动剂结合在一起。此外，在饮食诱导的肥胖大鼠中，瑞他鲁肽和cagrilintide联合治疗产生了协同的减重益处，表明在混合物中添加GCGR激动可能带来额外的代谢改善。基于胰淀素的药物疗法是否带来超出加性厌食效应的益处，仍是一个悬而未决的问题。GIP可能减轻胃肠道不良反应，胰高血糖素增加能量消耗并对肝脏脂质代谢产生有利影响，而AMLNR激动的独特机制贡献则定义得较少。有证据表明胰淀素参与了中脑边缘奖赏通路的调节以及在肥胖背景下瘦素敏感性的恢复；然而，这些观察结果有待可靠的临床验证。   下一代口服肥胖症疗法 口服药物提供了一种比注射剂侵入性更小的替代方案，并且通常生产成本效益更高。这既消除了注射设备的需求，又因为就小分子而言，与肽相比，其合成成本通常更低。此外，口服制剂可以减少医疗资源需求，并通过避免冷链物流、注射培训和医疗废物处理，扩大地理覆盖范围。这些优势可以增强肥胖症药物的成本效益和可及性，特别是在资源匮乏的环境中。鉴于肽在胃肠道中的快速蛋白水解降解和肠道吸收差，开发有效的口服肽药物一直非常困难。因此，人们越来越多地寻求小分子替代方案。 然而，口服肽的挑战促使了对创新解决方案的探索，例如将司美格鲁肽与吸收增强剂salcaprozate sodium共同配制成片剂，SNAC促进通过胃黏膜的细胞旁路吸收，使口服生物利用度达到0.5-1.0%。因此，口服司美格鲁肽需要每天给予显著更高的剂量，以达到与每周皮下注射司美格鲁肽相当的血浆暴露量。然而，由于其血浆半衰期长，吸收化合物的相对低浓度会在循环中持续存在，逐渐累积达到稳态水平。此外，司美格鲁肽的长半衰期有助于减轻基于吸收增强剂的口服肽递送中明显的剂量间生物利用度变异性。在临床试验中，每日50.0 mg口服司美格鲁肽的剂量在无2型糖尿病的肥胖成人中实现了与皮下注射司美格鲁肽相当的疗效和耐受性，安慰剂校正体重减轻为12.7%。在一项规模较小的平行试验中发现，在超重或肥胖人群中，每日一次25.0 mg口服司美格鲁肽在64周内导致11.4%的安慰剂校正体重减轻，基于这些结果，该剂量水平已获得FDA的监管批准。然而，口服司美格鲁肽必须在早餐前30分钟服用以获得最佳吸收，这挑战了此类口服肥胖症疗法的治疗负担和依从性。同时，诺和诺德正在推进GLP-1R-AMLNR3共激动剂zenagamtide的双片剂单剂量口服制剂，这得益于SNAC共同配方平台，因为发现与等剂量单片剂版本相比，该平台实现了更高的药物暴露。最后，Viking Therapeutics正在推进一种基于肽的口服GLP-1R-GIPR共激动剂VK2735的制剂，在一项为期13周的II期研究中，最高剂量水平显示安慰剂校正体重减轻为13.0%，但具有剂量限制性耐受性问题，可能阻碍该剂量水平的进一步推进。 尽管首个合成小分子GLP-1R激动剂在近二十年前就已报道，但对其能否复制较大肽配体受体激活机制的担忧，使得商业开发主要集中在基于肽的模式上。然而，随着最近非肽类激动剂orforglipron和danuglipron的发现，这种长期以来的观念正受到挑战，因为这些分子在实验模型中显示出对人GLP-1R的有效激活。在2017年获得人激活态GLP-1R晶体结构之前，基于筛选的药物发现一直是鉴定可通过化学优化改善药理和药代动力学特性支架的核心策略。随着几个小分子GLP-1R激动剂通过临床开发阶段取得进展（表2），这类新兴疗法有潜力为患有代谢疾病的人们提供有效、方便和更广泛可及的治疗。 表 2 | 按美国试验状态划分的处于临床开发阶段的入选口服肥胖疗法 AMYR，胰淀素受体；CalC，降钙素受体；CB1R，大麻素受体1；DACRA，双重胰淀素和降钙素受体激动剂；GIPR，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体；GLP1R，胰高血糖素样肽1受体；NA，不适用；SARM，选择性雄激素受体调节剂。 Orforglipron是一种对人GLP-1R具有高亲和力的部分激动剂，在激活下游细胞反应（经典的cAMP信号传导）方面表现出低内在效力，并且β-抑制蛋白募集可忽略不计，这可能有助于最小化受体脱敏。在人源化GLP-1R啮齿动物模型中，orforglipron在大脑和胰腺中引起与基于肽的GLP-1R激动剂相当的受体接合，长期药理治疗导致体重和葡萄糖稳态的等效改善。在人类中，其半衰期为29-49小时，支持每日一次口服给药，与口服司美格鲁肽不同，不需要特定的进餐时间。在一项涉及超重或肥胖且伴有体重相关医疗问题但无糖尿病的成人的III期研究中，每日一次口服orforglipron 36.0 mg在26周内诱导了11.5%的安慰剂校正体重减轻。在这两项试验中，约10%的参与者停用了orforglipron治疗，这似乎高于口服司美格鲁肽50.0 mg和皮下注射2.4 mg司美格鲁肽的停药率。证实了这些观察结果，一项人群调整的间接治疗比较研究表明，口服司美格鲁肽25.0 mg治疗与orforglipron 36.0 mg相比，具有更优越的减重疗效和耐受性。然而，orforglipron不需要在给药前后限制食物和水，使其成为口服肽基GLP-1R激动剂的一个有价值和有吸引力的替代品，在制造、储存和分销方面具有优势。在一项III期维持试验中，初步结果显示，从注射用肠促胰岛素疗法切换到每日一次口服orforglipron在52周内减少了体重反弹。Orforglipron于2026年获得美国食品药品监督管理局批准用于减重。 在结构上与orforglipron相关，分子aleniglipron是一种完全偏向性的、口服可用的强效小分子GLP-1R激动剂，通过基于结构的药物发现方法鉴定。在一项涉及超重或肥胖参与者的II期临床试验中，44周时180.0 mg的aleniglipron显示安慰剂校正平均体重减轻为16.3%。Elecoglipron是同一类药物中的另一种临床分子，其安全性和耐受性特征与其他GLP-1R激动剂相当。该分子在IIb期试验中治疗肥胖和2型糖尿病显示出积极结果后，正在进入III期临床试验。CT-996最初由Carmot Therapeutics发现，现由罗氏开发用于肥胖症和2型糖尿病，是一种高亲和力、选择性和偏向性的GLP-1R激动剂，其药代动力学支持人类每日一次给药。在一项I期多剂量递增研究中，CT-996在4周内实现了高达6.1%的安慰剂校正体重减轻，基于这些结果，正推进到II期临床开发。一项II期试验正在研究CT-996与司美格鲁肽在2型糖尿病患者中的头对头疗效。最后，辉瑞公司曾推进一种偏向性GLP-1R激动剂danuglipron的开发，该药物通过连续的高通量筛选和先导化合物优化开发而成。在2型糖尿病患者中每日两次给药改善了血糖控制和减轻了体重，但频繁的胃肠道不良事件和高停药率使其临床开发停滞。释放配方的优化产生了一种适合人类每日一次给药的片剂，但该制剂最终被证明在较高剂量水平会诱发不可预测的肝损伤，与肝脏中小分子高浓度代谢有关，因此临床开发被终止。这些发现强调，仔细的毒理学评估对于小分子减重疗法非常重要，并且与代谢为组成氨基酸的口服肽基抗肥胖疗法相比，这种模式在早期药物开发阶段可能构成更大的开发风险。 高亲和力小分子GLP-1R激动剂的开发不仅验证了用非肽分子靶向该受体的可行性，还激发了设计针对其他B类GPCR的低分子量非肽激动剂的兴趣。因此，临床前工作正在进行中，以开发靶向GIPR、GCGR、CalcR和AMLNR的小分子肥胖症疗法（表2），很可能旨在将它们与非肽GLP-1R激动剂配对使用，突显了这类新兴药物类别更广泛的治疗潜力。尽管目前还没有单价非肽多受体激动剂进入临床开发，但早期证据表明此类分子可能是可行的，并且可能代表一种创新方法，可以在下一代口服肥胖症疗法中提高减重疗效，同时最大限度地减少药物相互作用。   CB1R拮抗的复兴 大麻素1型受体拮抗剂利莫那班（rimonabant）的出现源于对内源性大麻素系统在食欲调节中作用的日益增长的兴趣。虽然它改善了体重和代谢结果，但由于严重的神经精神不良反应，包括抑郁和焦虑，在欧洲被撤回。最近，人们对CB1R药理学重新产生了兴趣，专注于通过化学设计分离中枢和外周效应的策略，部分遵循Lipinski的“五规则”，以获得限制大脑渗透的分子特性。许多较新的配体实际上是拮抗剂而不是反向激动剂，这也可能通过阻断受体激活而不是抑制组成性CB1R活性来减少神经精神副作用。一项针对第一代外周限制性CB1R拮抗剂monlunabant的剂量探索IIa期临床试验数据显示，16周内安慰剂校正体重减轻高达7.4%。然而，观察到了轻度至中度的剂量依赖性神经精神副作用，如焦虑和易怒，这对其有限的脑部通透性提出了质疑，并且已启动一项IIb期试验来探究monlunabant的长期安全性。   瘦体重保留的药理学策略 基于肠促胰岛素的肥胖症疗法实现的显著体重减轻引发了人们对伴随的瘦体重减少的担忧，在临床研究中，瘦体重减少通常占总减重的25-40%。由于瘦体重，特别是骨骼肌质量和功能，是静息能量消耗和身体能力的关键决定因素，这些变化引发了关于长期代谢健康、身体功能和治疗引起的虚弱风险的重要问题。同时，瘦体重的减少本质上是体重减轻的必然结果，无论采用何种干预措施。因此，核心挑战可能不是防止任何瘦体重损失，而是制定在药理学诱导的减重期间保留或增加骨骼肌数量和功能的策略。 靶向肌肉生长抑制素（myostatin）或激活素II型受体的抑制剂，最初是为治疗以肌肉萎缩为特征的疾病而开发的，现在正在与基于肠促胰岛素的药物联合探索，作为在减重期间保留瘦体重的治疗策略。Bimagrumab是一种阻断ActRII以刺激肌肉生长的人单克隆抗体，在超重或肥胖个体中，48周后显示选择性减少体脂、增加瘦体重，总体重减轻6.5%。类似地，发现共同给予抑制肌肉生长抑制素和ActRII信号传导的单克隆抗体，在健康参与者中可增加大腿肌肉体积，同时减少总脂肪量。啮齿动物和非人灵长类动物的研究表明，将激活素受体信号通路阻滞剂与司美格鲁肽联合使用，可以完全逆转与司美格鲁肽单药治疗相关的瘦体重损失。这些发现在最近一项研究静脉注射bimagrumab联合皮下注射司美格鲁肽2.4 mg的II期试验中得到了证实。联合疗法在72周内产生了有临床意义的体重减轻，参与者平均体重减轻22.1%，超过了bimagrumab单药10.8%和司美格鲁肽单药15.7%的效果。脂肪减少占减重的92.8%，显著高于司美格鲁肽单药治疗组观察到的71.8%。联合方案还导致腹部肥胖和炎症相关生物标志物的更大程度减少，表明不仅增强减重疗效，而且改善身体成分和身体功能的潜力。然而，另一项单独评估bimagrumab（单独或与替尔泊肽联合）用于伴有2型糖尿病的肥胖患者的IIb期试验在招募前因战略原因被撤回。因此，bimagrumab的临床进展可能取决于联合疗法是否显示出超越替尔泊肽单药的具有临床意义的益处。同时，一项II期临床试验正在研究apitegromab，这是一种最初为脊髓性肌萎缩症开发的阻断肌肉生长抑制素的单克隆抗体，作为替尔泊肽的辅助疗法。此外，另一项II期研究正在调查用单克隆抗体双重阻断GDF8和激活素A与司美格鲁肽2.4 mg联合使用的策略，该策略在临床前研究中显示出有希望的结果。 这些考虑提出了一个重要问题：对于大多数接受基于肠促胰岛素治疗的患者来说，保留肌肉的联合疗法是否必要，还是应该保留给明确的高危亚组，例如高龄或行动不便的患者？最近使用司美格鲁肽和CagriSema的对照数据显示，体重减轻主要由脂肪减少驱动，同时肌肉功能得到保留，肌肉内脂肪减少，并且没有证据表明骨骼肌相对于总体重的损失不成比例。此外，重要的是要注意，尽管在临床试验中测量到瘦体重减少，但在典型的晚期临床试验患者群体中，并未观察到身体功能的缺陷。例如，SEMALEAN研究表明，司美格鲁肽治疗后，身体功能指标有所改善。因此，一个更紧迫的问题可能是治疗中断后身体成分的变化，例如，体重反弹是否优先恢复脂肪而不是肌肉，以及长期不良结局是否与不成比例的脂肪量恢复联系更紧密，而不是与治疗相关的适度瘦体重减少相关。 2 减重和血糖控制之外的益处 越来越多的证据表明，抗肥胖药物疗法可以在肥胖和2型糖尿病之外的多种疾病背景下改善器官功能、生活质量和预后，至少在某种程度上独立于减重。这促使了对各种疾病的抗肥胖药物疗法进行评估（表3和图3）。 表 3 | 针对体重相关合并症进行的临床试验 AMLR，胰淀素受体；GCGR，胰高血糖素受体；GIPR，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体；GLP1R，胰高血糖素样肽1受体；MASH，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎；NA，不适用。 图 3 | 肥胖药物治疗范围的扩展。已获批及晚期肥胖治疗的额外疾病适应症。HFpEF，射血分数保留的心力衰竭；MASH，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎；MASLD，代谢功能障碍相关脂肪性肝病。 关于对疾病参数影响的最有力证据是在肥胖相关的心脏代谢并发症方面，其中司美格鲁肽是研究最充分的化合物，据报道可降低主要不良心血管事件，改善心力衰竭的症状和身体功能，并降低心力衰竭或心力衰竭恶化的复合终点风险。在2型糖尿病和已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病患者中，替尔泊肽相对于度拉糖肽在主要不良心血管事件方面也显示出优势。还有数据支持几种化合物（包括司美格鲁肽、替尔泊肽、survodutide和瑞他鲁肽）在MASH的多个肝脏相关终点方面获益，其中司美格鲁肽目前是这些药物中唯一获得FDA加速批准用于MASH的药物。器官保护的证据也延伸到肾脏，GLP-1R和GLP-1/GIPR激动剂在慢性肾脏病终点方面显示出益处。 基于这些多效性益处，研究现在扩展到以系统性或神经炎症和代谢功能障碍为特征的更多疾病。尽管证据仍在发展中，临床和临床前数据表明，单靶点和多靶点肠促胰岛素激动剂可能有益于阻塞性睡眠呼吸暂停、骨关节炎、神经退行性疾病和物质使用障碍（表3和图3）。替尔泊肽已获得监管批准，用于治疗伴有肥胖的成人中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停。在骨关节炎中，司美格鲁肽的使用与较低的膝关节置换风险相关，瑞他鲁肽也在专门的III期试验中显示出对膝关节疼痛和身体功能具有临床意义的改善。对于神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病和帕金森病，新出现的证据表明有预防或疾病修饰的潜力。然而，两项评估每日一次口服司美格鲁肽14.0 mg用于轻度认知障碍或早期阿尔茨海默病的III期试验未能达到主要认知终点，导致其终止，尽管观察到对阿尔茨海默病相关生物标志物有积极影响。最后，GLP-1R激动剂对中枢奖赏通路的调节激发了对物质使用障碍的试验，早期迹象表明减少了对酒精、烟草和阿片类药物的渴望和消费。 几个关键问题仍然存在，包括GLP-1R激动如何在没有明确受体接合的组织中产生系统性益处，以及这些效应在多大程度上独立于减重和血糖改善。提出的机制包括减少系统性炎症、改善胰岛素敏感性以及直接的心血管和肾脏作用，但需要澄清人类中的因果通路，以实现基于生物标志物的分层，确定哪些机制在哪些疾病中驱动治疗获益，并指导是追求单药、多激动剂还是联合疗法。 3 新兴治疗概念 肥胖症药物疗法正进入一个新阶段，其重点扩展到超越主导的肠促胰岛素范式，转向机制和技术创新，这些创新有潜力补充甚至超越食欲抑制。经过几十年许多替代通路被降级，人们重新关注识别和验证新靶点，以增强疗效、改善身体成分、增强长期依从性并实现患者分层。这些新兴概念处于不同的成熟阶段，从探索性临床前工作到早期人体研究，但它们共同描绘了一个前瞻性格局，可能有助于解决当今疗法的局限（图4）。 图 4 | 实现精准医学的概念框架。 一种系统性的多步骤过程，旨在优化药物选择并最大化肥胖且无体重相关合并症患者的治疗结局。该框架从广泛的患者特征描述（包括遗传、临床和多组学分析）进展到基于生物学、临床和实践考量的分层患者。最终目标是超越“一刀切”的方法，通过将个体患者与特定治疗方案（治疗方案 A 或 B）相匹配，从而实现更高疗效和安全性（通过个体化医学）。AI，人工智能；GWAS，全基因组关联研究；ML，机器学习；T2D，2 型糖尿病；WES，全外显子组测序。   基因组学驱动的靶点发现 一项针对过去十年数据的荟萃分析估计，与没有人类遗传学支持的药物机制相比，在有人类遗传学支持的药物机制中，研究性新药从I期临床研究最终成功上市的可能性要高2.6倍。在包括肥胖在内的代谢疾病中，这一比例似乎更高，遗传证据有助于提高从临床前进展到临床开发的可能性，这可能反映了相对于其他适应症，临床前模型和生物标志物能更好地预测临床结果。体重和腰臀比的全基因组关联研究已鉴定出数百个与肥胖和身体脂肪分布相关的常见遗传变异，每种变异效应较小，并建立了与糖尿病和冠状动脉疾病等肥胖相关并发症的强病因学关系。这些分析强调了肥胖的遗传基础以及中枢神经系统在体重调节中的作用，因为这些基因大多数在中枢神经系统中表达。全外显子组测序已成为新靶点发现的主要方法，并已识别出越来越多的用于各种适应症药理干预的新靶点，特别是心血管疾病。对于与肥胖相关的性状和靶点，当辅以多基因风险评分分析、精细定位和常规湿实验室验证时，全外显子组测序导致了GPR75（以及其他15个主要与BMI相关的中枢神经系统靶点基因）被确定为有前景的抗肥胖靶点，该基因也主要在中枢神经系统中表达。 结合反映肥胖和身体脂肪分布的性状分析进一步例证了利用全外显子组测序鉴定罕见蛋白质编码变异作为肥胖药物发现潜在新靶点的力量，特别是表达在外周的靶点。正如孟德尔随机化所确立的，以经BMI调整的腰臀比为代理指标，增加的肥胖与心脏代谢疾病风险存在因果关系。多祖先外显子组测序鉴定了在脂肪组织中表达富集的基因，其中罕见编码变异与身体脂肪分布的巨大差异相关。INHBE和ACVR1C在这两项研究中均被识别，它们参与激活素/抑制素和更大的TGF-β超家族。INHBE编码抑制素E亚基，可形成激活素E，从而激活ActRIIs，主要在肝脏中表达。ACVR1C主要在脂肪组织中表达，编码激活素受体样激酶7，它是激活素I型共受体，与ActRIIs一起构成介导激活素E信号传导的受体复合物。对于这两个靶点，目前有几种基于siRNA的疗法处于I期测试阶段或即将进入临床开发。 人类基因组学是识别新靶点和优先排序适应症的有力工具。然而，仅依赖遗传学会错过一些最具变革性的肥胖症疗法，包括GLP-1R激动剂。尽管最近的基因组学研究强调了GIPR作为一个潜在靶点，但其生物学最初是通过生理学实验定义的，临床数据表明GIPR调节仅在与GLP-1R激动结合时才有效，无论是GIPR激动还是拮抗。相反，瘦素受体和黑皮质素4受体的突变与肥胖密切相关，但药理学靶向这些受体治疗一般性肥胖在人类中仅产生适度的减重效果。这些例子共同表明，尽管基因组学可以丰富发现并提高成功概率，但它不能替代生理驱动的实验和转化药理学，这些必须并行进行。   精准医疗 肥胖是多因素和异质性的，无论是在疾病驱动因素还是健康后果方面，通常表现为一系列具有独特表现的医学状况。因此，肥胖症患者有不同的健康特征和治疗需求，但通常被作为一个单一实体讨论，由单一参数定义。2025年初，《柳叶刀·糖尿病与内分泌学》委员会提出了一个诊断框架，将肥胖定义为脂肪过多（伴有或不伴有异常分布或功能），区分“临床前肥胖”和“临床肥胖”，并建议超越BMI，纳入脂肪分布测量，并在可用时结合影像学和基于生物标志物的风险分层，以实现预防和精准护理。然而，普遍缺乏标准化和有效的标准，以足够的准确性和精细度来诊断和测量肥胖，反映广泛的临床表现，并整合并发症的风险因素。当前肥胖的药物治疗基于“一刀切”的方法，其中治疗策略基于少数可用治疗选择，而治疗选择通常不基于与潜在病理生理学或疾病状态相关的生物学机制。在将临床肥胖分层为亚型方面存在巨大空间，可能基于其临床表现或病理生理学，但也包括基于遗传信息的分型，这应该能实现更好的疾病管理。人类药物遗传学分析支持这一概念，表明药物靶基因的变异，包括GLP-1R和GIPR，在基于GLP-1的治疗期间，对体重减轻疗效和胃肠道耐受性的个体间差异有适度贡献。尽管对人类疾病进展的理解正在进步，但尚未识别出第一，肥胖的因果亚型，以及第二，肥胖相关并发症的因果亚型，以便能够建立精准护理临床指南的证据基础和框架（图4）。 跨肥胖相关疾病实现具有临床意义的获益所需的减重程度也可能有助于指导治疗选择。这包括作用机制、药物剂型和递送方式的多样化。此外，肥胖的最佳精准医疗，至少在亚组水平上，要求治疗选择基于生物学和机制原理，并结合患者偏好。因此，更深入地理解人类肥胖的慢性特性，包括病因和进展，以及人类行为，是必要的下一步。实现这一目标的一种策略是通过生物标志物和临床测量将患者动态分类为亚组。 尽管进展相对缓慢，但目前实现这一目标的挑战包括缺乏高质量和高分辨率的数据，这些数据来自多样化的患者群体，与不同的分层方法相关。需要对不同人群的肥胖症患者进行更深入的表型分析，特别是更先进的临床表征与多组学分析相结合。这个领域的大部分现有工作包括对横断面或纵向队列的回顾性和前瞻性分析，但通常收集的数据范围有限，或者研究的患者群体相当同质。最近，在受控的随机临床试验环境中进行更深入的表型分析，提供了对GLP-1疗法在肥胖和心血管并发症中机制的见解，包括依赖于体重和不依赖于体重的效应，并提供了潜在适应症扩展的证据。尽管此类试验在样本量和有限时间范围方面存在局限性，但更深入地分析和表征许多探索不同药物机制的多样化随机试验中的患者，并随后将这些数据与真实世界证据协调起来，将非常重要。   肽-药物偶联物 除了生物标志物驱动的患者分层之外，正在开发新的治疗方式以扩展肥胖症治疗的机制和组织靶向选项，肽-药物偶联物就是一个例子（图5）。PDCs将肽的组织特异性和受体选择性与小分子或其他生物活性物质的有效载荷多样性相结合。这可以实现靶向效应，同时潜在地减少系统暴露和脱靶毒性。 图 5 | 肽-药物偶联物实现组织特异性靶向和细胞内递送的机制 肽-药物偶联物（PDCs）通过利用受体介导的机制，将治疗载荷选择性递送至特定组织和细胞靶点。该示意图展示了 PDC 功能涉及的关键过程，即治疗药物与 G 蛋白偶联受体（GPCRs）结合（位于细胞膜上），导致受体激活以及激动剂诱导的 GPCR-PDC 复合物内化，随后细胞内运输至溶酶体，在那里偶联的小分子药物被释放。释放的药物载荷随后作用于其靶点，包括离子通道（例如，MK-801 阻断的示例）、激酶信号通路或影响转录调控的核激素受体（NHRs）。最后，内化的 GPCRs 也可能被回收回质膜，以供后续激活循环。E2，雌激素。 GLP-1是最广泛使用的靶向载体，利用其强大的厌食作用和在关键代谢组织中的受体表达。首个报道的用于肥胖的基于GLP-1的PDC将芳香族雌激素连接到非酰化GLP-1类似物，实现受体介导的摄取、连接子切割和局部雌激素受体激活。其他GLP-1偶联物靶向了核激素受体，如糖皮质激素受体，以减少肥胖相关的神经炎症，以及PPARs以改善血糖控制，或将GLP-1R激动与NMDA受体拮抗相结合，以调节下丘脑谷氨酸能信号传导（图5）。GLP-1偶联物还被开发用于递送反义寡核苷酸或溶酶体靶向嵌合体，用于GLP-1R阳性组织中的组织特异性基因沉默或蛋白质降解。 除了GLP-1，其他肽也作为靶向载体。基于胰高血糖素的PDCs被用于将甲状腺激素选择性地递送到肝脏，利用其产热和降脂作用，同时避免全身胰高血糖素激动剂的致糖尿病风险。类似地，神经肽Y1受体靶向使得能够将双重PPARα/γ激动剂tesagittazar特异性地递送到脂肪细胞，改善了糖尿病小鼠的血糖控制和脂肪生成（图5）。尽管这些方法在临床前模型中显示出强有力的概念验证，但其临床潜力将取决于在人类中证明持续的疗效、安全性和优于现有方法的优势。 4 重大挑战 尽管取得了显著进展，但肥胖症疗法仍面临重大挑战。实现超过20%的体重减轻是一个重大成就，但许多人仍然无法达到或维持这种减轻。对当前疗法的长期依从性有限，主要是由于成本、可及性、胃肠道副作用和注射负担。肥胖症的慢性性质需要终身管理，但许多疗法在停药后会导致体重反弹。开发能有效保留瘦体重、提高能量消耗或解决肥胖潜在代谢驱动因素的疗法仍然是未满足的需求。此外，需要针对肥胖症的异质性量身定制疗法，识别可能对特定机制有更好反应的患者亚组。   转化障碍 尽管GLP1受体激动剂和相关的肠促胰岛素类药物已在糖尿病领域使用了二十多年，但其在肥胖治疗中的广泛应用则要晚得多，终身安全性特征仍然不确定。在广大、多样化的人群中长期使用后，可能会出现罕见的不良事件，这凸显了上市后监测和长期安全性研究的重要性。 患者的依从性仍然是现实世界有效性的关键决定因素。每周注射会阻止一些个体，恶心或呕吐等胃肠道副作用可能会延迟或阻碍剂量递增。现实世界数据表明，许多患者从未达到临床试验中证明有效的维持剂量，并且不到一半的患者在1年后仍在继续治疗。原因多种多样，从耐受性和成本，到患者达到个人体重目标或改变了治疗重点。这些障碍也塑造了患者行为，其中一些人采取了适应性的、但很大程度上未经测试的策略来延长治疗时间或降低成本。报道的例子包括将给药间隔延长至批准的方案之外、拆分剂量以降低有效剂量，或从更新的高效药物转向更老、更实惠的替代方案。其他人则完全停止药物治疗，通过结构化的膳食计划、基于应用程序的行为支持或运动计划来追求基于生活方式的体重维持。虽然这些方法可能有助于暂时维持体重减轻，但它们可能无法提供当前肠促胰岛素类疗法中不依赖于体重减轻的益处，例如降低心血管风险。新出现的证据表明，从高效药物过渡到效力较低但更容易获得的药物可以保留部分减重效果，并且在从司美格鲁肽或替尔泊肽转为口服orforglipron进行为期52周的维持治疗时，也报告了类似的发现，尽管停用替尔泊肽后体重反弹更明显可能与GIP受体激动作用的撤除有关。系统地评估剂量调整和逐步减量策略，对于为长期体重维持提供循证依据和拓宽肥胖药物疗法的覆盖范围至关重要。   针对能量消耗 虽然抑制食欲的策略推动了近期的治疗成功，但通过药物安全地增强能量消耗仍然是一个未满足但高度优先的目标。体重减轻会触发代谢适应，即能量消耗的不成比例下降，这可能导致体重反弹。在抑制食欲的同时解决这个问题，可以改善长期体重维持的效果。 目前批准的肠促胰岛素类药物在人类中未显示出可测量的对能量消耗的影响，尽管在啮齿动物中得到了令人鼓舞的数据。含胰高血糖素的多激动剂有望改变这一点，其部分减重效果预期来自增加的能量消耗。然而，尽管GLP1R-GIPR-GCGR三激动剂瑞他鲁肽和GLP1R-GCGR双激动剂Survodutide都已进入III期临床试验，但仍然缺乏其对人类能量消耗影响的明确证据，因此这种机制是否能转化为临床效果尚不确定。 历史上，线粒体解偶联剂2,4-二硝基苯酚（DNP）证明了通过药物提高能量消耗可以显著减少脂肪，但安全性问题阻碍了其临床应用。现代解偶联剂如BAM15和控制释放的线粒体质子载体在临床前模型中显示出代谢益处，然而，有效剂量与危险剂量之间的安全窗很窄，即体内暴露量的微小增加就可能急剧提高全身产热，这可能限制了人体试验的热情。作为替代方案，激活内源性产热途径，例如通过β-肾上腺素能受体激动剂激活棕色脂肪组织，仍然具有吸引力，但受体的系统性表达限制了组织特异性，同样造成了狭窄的治疗窗口，需要谨慎平衡疗效与心血管安全风险。新兴研究表明，开发选择性或偏向性激动剂可能为此领域提供优化结果的新策略。 其他提高能量消耗的方法包括针对无效底物循环、FGF21类似物、靶向甲状腺激素递送以及调节瘦素-黑皮质素轴。其他新兴靶点，如NK2R激动、胆汁酸受体（TGR5–FXR）调节、肌肉生长抑制素抑制、尿皮质素2（UCN2）类似物、催乳素释放肽（PrP）类似物和GPR75拮抗，最终可能会扩大治疗工具箱。然而，这些概念仍处于非常早期的阶段，目前尚未出现通往可行的能量消耗刺激疗法的清晰路径。目前，GCGR激动是临床上最先进、机制上最合理的方法，有可能通过肝脏无效循环和产热来对抗代谢适应，尽管心血管不良反应和瘦体重减少的风险需要仔细监测。   减重疗效的变异性 与个体间异质性不同，肥胖治疗中的另一个挑战是在不同临床亚组中观察到的系统性变异性。最一致的例子是2型糖尿病。临床试验反复显示，与没有糖尿病的患者相比，GLP1受体激动剂及相关疗法在T2D患者中产生的平均体重减轻幅度较小。这种模式在从司美格鲁肽到新型多受体激动剂的多种药物中均有观察到，这可能反映了糖尿病相关生物学、患者基线特征、伴随用药和试验层面差异的综合影响，而不是单一的糖尿病内在机制。 来自新型多激动剂疗法的新数据显示，即使在差距仍然存在的情况下，T2D的绝对疗效可能正在改善。在SURMOUNT-1和SURMOUNT-2试验中，替尔泊肽在无T2D的参与者中实现了20.1%的体重减轻，而在T2D患者中为12.4%，但后者的减重幅度与司美格鲁肽在非糖尿病肥胖试验中的表现大体相当。瑞他鲁肽在一项III期试验中，在无糖尿病的个体中实现了68周内安慰剂校正后的体重减轻26.6%；在一项II期试验中，在超重或肥胖合并T2D的个体中实现了36周内安慰剂校正后的体重减轻13.9%。Maridebart cafraglutide 和 CagriSema 均在T2D人群中产生了两位数的体重减轻，幅度与司美格鲁肽在非糖尿病试验中的结果相当。Zenagamtide 在没有糖尿病的个体中显示出有希望的早期结果，针对T2D的数据仍在等待中。 驱动组间变异性的相同因素——例如，遗传学、基线肥胖程度、合并症负担、激素敏感性改变、促进体重增加的伴随治疗，以及耐受和坚持目标剂量的能力——也可能导致观察到的治疗反应性和依从性的差异。因此，“单纯肥胖”队列中的某些高反应者可能更容易耐受且较少使用促进体重的合并用药，而低反应者可能具有T2D患者常见的限制因素。因此，群体水平的变异性与个体异质性是相互关联的，缩小疗效差距需要同时解决这两者的策略。   持久减重的生物学障碍 尽管肠促胰岛素类药物实现了无与伦比的体重减轻，但维持这些效果仍然具有挑战性。在司美格鲁肽和替尔泊肽的临床试验中，停止治疗后会出现显著的体重反弹，这突显了有利于恢复体重的协同生理适应（图6）。因此，治疗目标不仅是暂时抑制食欲，而且还要永久降低身体“捍卫”的脂肪量水平。将“被捍卫”的脂肪量持续向下调整，将代表肥胖的功能性治愈，但这仍有待证实。 图 6 | 肥胖药物治疗期间及之后的概念性体重变化轨迹 a. 停用当前的肥胖药物治疗会导致体重迅速反弹，反映了身体对脂肪量的生物学防御机制。 b. 持久且改善的药物治疗会减缓体重反弹的速度，这与脂肪量防御水平的部分改变是一致的。 c. 使用疾病修饰疗法（disease-modifying therapy）可实现体重减轻，且在停药后没有随后的体重反弹，反映了防御脂肪量的永久性向下转移，并代表了肥胖的功能性治愈。 这些轨迹是概念性的，并不反映图 b 和图 c 的临床验证。 一个更近期的转化策略是将维持治疗视为减重背景下一个计划中的第二阶段。在一项III期维持试验中，完成了72周司美格鲁肽或替尔泊肽治疗并达到体重减轻稳定平台期的参与者，转为每日一次口服orforglipron或安慰剂治疗52周，结果显示接受orforglipron的患者体重维持效果优于安慰剂。从司美格鲁肽转用orforglipron的患者在第52周时体重差异为0.9公斤，从替尔泊肽转用的患者体重差异为5.0公斤。这种方法并未改变“被捍卫”的脂肪量，而是将持久性重新定义为一种维持方案，可以减少注射负担并限制体重反弹。 除了维持策略之外，研究人员正在探索几种生物学机制，以减轻体重减轻后的复发倾向。早期研究发现，瘦素替代可以减轻减重后的适应性变化，并在与其他药物联合使用时可能有助于体重维持。另外，胃饥饿素-LEAP2轴已成为一个机制独特的靶点，临床前研究显示LEAP2类似物具有减弱反弹性食欲亢进的潜力，特别是与GLP1受体激动剂联合使用。最后，体重反弹与下丘脑饥饿回路内的神经可塑性有关，这促使人们努力比全脑NMDA拮抗更选择性地调节特定区域的谷氨酸能信号传导。总的来说，这些概念支持了一个前提，即体重反弹的生物学过程可能在药理学上是可调节的，未来的疗法可能会将体重减轻诱导与专门的维持方案结合起来，以提高持久性（图6）。 5 结语 肥胖药物疗法的快速发展，从单途径食欲抑制剂到多激动剂肽、基因组学指导的靶点发现和组织特异性药物递送，标志着该领域的一个关键转变。通过阐明潜在的病理生理学并证明持久的治疗效果，这些进展正在将肥胖重新定义为一种可治疗的、生物学复杂的疾病，而不是一种静态的生活方式问题。然而，巨大的挑战仍然存在：治疗停止后维持体重减轻、将疗效扩展到严重或难治性病例、确保长期安全性以及保障全球公平可及。进展将取决于推动新兴模式（如PDC和精准生物标志物策略）的发展，以及增强能量消耗和对抗体重反弹的内稳态驱动的机制创新。从临床前发现转化为持久的人类效益，还将取决于在不同人群中进行长期研究、严格的安全性监测以及在对照试验环境之外保持疗效的策略。机制洞察、技术创新和务实的卫生系统解决方案的融合，为开发既有效又可广泛获得的疗法提供了可靠的途径。成功的最终衡量标准是将短期的药物疗效转化为持久的健康益处，从而减轻全球肥胖相关疾病的负担。 参考来源：Petersen J, Finan B, Johansen VBI, Müller TD, Clemmensen C. The evolving landscape of obesity pharmacotherapy. Nat Rev Drug Discov. Published online May 13, 2026. doi:10.1038/s41573-026-01427-1 整理 ：林焱然 编校 ：周厚安 审核 ：沈衡一 声明：减肥之声，用科学和数据的方法分享减肥相关知识和内容。本平台对发布的资讯内容，并不代表同意其描述和观点，仅供了解资讯使用，该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，若有减肥诊疗需求请到正规医疗机构就医。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。 合作联系邮箱：jianfeizhisheng@163.com，或加“减肥之声客服微信”：JFZSKFWX

欢迎加入“艺药荟”知识星球，领取优惠券并免费享有全部资源! 经典阅读： 摘要 肥胖症是一种由遗传、环境、神经内分泌和行为因素复杂交互作用驱动的慢性复发性疾病。基于肠促胰岛素的疗法，特别是靶向GLP1、GIP、胰高血糖素和胰淀素受体的多受体激动剂，已变革了肥胖治疗，在人体中显示出超过20%的平均体重减轻，并改善了多种肥胖相关合并症。本综述追溯了肥胖症药物治疗从GLP1受体激动剂到下一代多受体激动剂的演变，涵盖口服制剂、减肥质量方法和组织特异性靶向策略，并讨论了主要的转化和生物学挑战及未来方向。 【NO.1】引言 肥胖曾被视为能量储存的适应性进化优势，但在现代环境中已成为一种复杂的慢性疾病，导致T2D、心血管疾病、睡眠呼吸暂停、关节损伤和某些癌症。自20世纪80年代以来，全球肥胖率急剧上升，目前超过10亿人患有肥胖症，预计到2035年将影响约19亿人。 单纯的生活方式干预对大多数人不适用。减肥手术有效但侵入性强。因此，安全、可及、有效的药物干预成为迫切需求。历史上肥胖药物研发屡遭失败，直到2021年司美格鲁肽获批，开启了GLP1R激动剂时代。随后，替尔泊肽（GIPR-GLP1R共激动剂）显示出更优的减重效果。下一代分子包括GLP1R-GCGR、GLP1R-GIPR-GCGR三联激动剂、胰淀素受体激动剂等，辅以口服制剂、小分子、肽-药物偶联物等创新，为肥胖管理带来持续希望。 【NO.2】肥胖症药物研发概况 肥胖药物研发始于19世纪晚期，早期集中于中枢单胺能途径的小分子药物，如芬特明-托吡酯等，但长期使用疗效有限且不良反应多。基于肽的药物研发在21世纪初兴起，利用延长半衰期技术（方框1）和单分子多激动剂设计（图1），实现了超过10%甚至20%以上的体重减轻（图2），并改善HbA1c水平。 Box 1 | 生物制药的半衰期延长技术 •脂肪酸酰化：通过脂肪酸与白蛋白可逆结合，延长肽类半衰期。利拉鲁肽（每日一次）、司美格鲁肽（每周一次）均为代表。 •Fc融合：利用IgG Fc结构域增加分子大小并通过新生儿Fc受体再循环，如度拉鲁肽。 •脂肪酸酰化与Fc融合联合可能实现每月一次给药。 图1 | 肥胖症药物治疗中基于肽的分子形式（图示：a. 长效肽受体激动剂；b. 联合治疗；c. 单分子多受体激动剂；d. 肽-肽融合偶联物；e. 肽-抗体偶联物。） 2.1 胰高血糖素样肽-1受体激动作用 GLP1最初因其在葡萄糖稳态中的作用而被研究。艾塞那肽（2005年获批）是首个GLP1R激动剂，但半衰期短。通过脂肪酸酰化技术，利拉鲁肽（每日一次）和司美格鲁肽（每周一次）相继问世。 •司美格鲁肽：STEP 1试验显示68周减重12.5%（安慰剂校正），2.4mg剂量。7.2mg剂量于2026年获批。在T2D患者中减重效果较低（6.2%）。停药后体重反弹，需长期坚持治疗。 •更高剂量：16.0mg剂量可减重7.8%，但胃肠道不良反应和停药率增加。 •新进展：MET-097i（每月一次）28周减重14.1%；口服司美格鲁肽（50mg每日）减重12.7%。 •介导GLP1R激动剂减肥作用的中枢途径：GLP1R激动剂作用于脑干（最后区、孤束核）和下丘脑，调节食欲。脑干谷氨酸能神经元是关键介导者。GLP1R激活也引起恶心，选择性靶向孤束核可能分离食欲抑制与厌恶作用。 Box 2 | 偏向性激动（图示：偏向性激动优先激活cAMP通路而非β-arrestin募集，减少受体脱敏，增强疗效。） 2.2 GLP1R和GIPR共同靶向作用 GIPR激动与拮抗均能增强减重，机制不同。 •GIPR拮抗：遗传学证据支持失活突变与低BMI相关。maridebart cafraglutide（MariTide，每月一次）通过抗体偶联GLP1类似物拮抗GIPR，II期试验在非T2D肥胖者中减重17.3%，在T2D中减重15.6%。 •GIPR激动：长效GIPR激动剂在啮齿动物中减重，通过中枢神经系统介导。 •替尔泊肽：首个获批的双激动剂。基于人GIP序列修饰，赋予GLP1R活性，脂肪酸酰化支持每周一次。在GLP1R上为偏向性激动。SURMOUNT-1试验：72周减重20.1%（非T2D）；SURMOUNT-2试验：T2D患者减重12.4%。停药后反弹，持续治疗3年维持18.4%减重，并降低T2D风险94%。 •其他双激动剂：KAI-9531（36周减重21.1%）、CT-388（48周减重22.5%）、奥拉托肽（48周减重19.0%）。 中枢机制：替尔泊肽减少能量摄入、抑制食欲和食物渴望。GIPR激动作用于后脑GABA能神经元抑制食欲；GIPR拮抗则增强GLP1R神经元厌食信号输出。GIPR激动还可减轻GLP1R相关的恶心。 图 2 | 高级肥胖药物治疗试验中安慰剂校正疗效估计的体重减轻 2.3 GLP1R-GCGR协同激动作用 胰高血糖素刺激脂质代谢和能量消耗，但需制衡其升糖作用。 •玛扎鲁肽：每周一次，II期试验24周减重12.4%，III期48周减重14.7%。首个在中国获批的此类药物。 •苏沃鲁肽：偏向GLP1R（8:1），46周减重12.1%，改善血压。在MASH患者中，62%纤维化未加重。 •佩米度肽：48周减重13.4%，其中74.5%为脂肪。IIb期MASH试验中肝脏脂肪减少58%。 •挑战：不平衡共激动剂NN1177因心率升高、肝酶异常等终止开发。 2.4 GLP1R-GIPR-GCGR三联激动作用 •瑞他鲁肽：基于人GIP序列，脂肪酸酰化，半衰期6天。II期试验：12.0mg剂量48周减重22.1%（非T2D），约50%参与者减重>25%。T2D患者40周减重14.3%，HbA1c降低1.9%。68周减重26.6%并改善膝骨关节炎疼痛。安全性与其他肠促胰岛素类似，但心率增加（+6-10次/分），快速剂量递增时出现心律失常。感觉异常发生率约20%。 •其他三联激动剂：艾伏西肽（IIb期MASH）、UBT251（中国II期：24周减重17.7%，T2D中减重8.4%）。 •挑战：心率增加、对瘦体重的潜在影响需进一步研究。 2.5 基于胰淀素的减肥药 胰淀素通过中枢AMLNRs抑制食欲。普兰林肽（2005年获批）需频繁注射，不适用于慢性体重管理。 表1 | 处于发现和开发阶段的精选胰淀素受体激动剂 •卡格列肽：长效DACRA，26周减重7.8%。与司美格鲁肽联合（CagriSema）68周减重17.3%，T2D患者减重10.3%。 •选择性激动剂（SARA）：eloralintide，12周减重11.5%，48周减重19.7%，耐受性更优。 •其他：AZD6234、petrelintide、KBP-336等。 •单分子GLP1-胰淀素共激动剂：泽那加肽（三激动剂），皮下20.0mg每周一次，36周减重23.9%；口服两片50mg每日，12周减重11.8%。全球III期AMAZE试验进行中。 2.6 下一代口服肥胖症疗法 口服制剂具有便利性和成本优势。 表2 | 按美国试验状态选择的口服肥胖疗法 •口服肽：司美格鲁肽+SNAC（吸收增强剂），50mg每日减重12.7%，25mg每日减重11.4%。需空腹30分钟服用。 •口服小分子GLP1R激动剂： -奥佛吉伦：部分偏向性激动剂，半衰期29-49小时，每日一次。III期：36mg每日，72周减重11.5%（非T2D），T2D中减重8.3%。停药率约10%。2026年获FDA批准。 -阿奈利肽：180mg每日，44周减重16.3%。 CT-996：4周减重6.1%。 -达努利普隆：因肝损伤终止开发。 -其他靶点小分子：GIPR、GCGR、CalcR、AMLNR的小分子激动剂在临床前或早期临床阶段。 2.7 CB1R拮抗剂的复兴 利莫那班因神经精神副作用撤市。外周限制型CB1R拮抗剂莫鲁那班16周减重7.4%，但仍有轻度神经精神副作用。 2.8 保留瘦体重的药物策略 基于肠促胰岛素的减重中，25-40%为去脂体重。联合激活素受体II型（ActRII）抑制剂可保留肌肉。 •Bimagrumab（抗ActRII单抗）：联合司美格鲁肽，72周减重22.1%，其中92.8%为脂肪。联合替尔泊肽的研究正在进行。 •问题：是否所有患者都需要联合肌肉保留疗法？现有数据表明司美格鲁肽和CagriSema的减重主要由脂肪驱动，未发现功能缺陷。停药后体重反弹可能优先恢复脂肪，而非肌肉。 2.9 除体重减轻之外的益处 基于肠促胰岛素的药物在多种合并症中显示获益，部分独立于减重（图3，表3）。 •心血管：司美格鲁肽降低MACE、改善HFpEF。替尔泊肽不劣于度拉糖肽。 •MASH：司美格鲁肽获FDA加速批准。替尔泊肽、苏沃鲁肽、瑞他鲁肽均显示肝脏益处。 •肾脏：GLP1R和GIPR激动剂改善慢性肾脏病终点。 •睡眠呼吸暂停：替尔泊肽获批。 •骨关节炎：瑞他鲁肽改善膝关节疼痛和功能。 •神经退行性疾病：司美格鲁肽未达早期阿尔茨海默病主要终点。 •物质使用障碍：早期信号显示减少渴望和消费。 图3 | 肥胖症药物治疗不断扩大的治疗范围（图示：包括HFpEF、MASH、MASLD、慢性肾脏病、阻塞性睡眠呼吸暂停、骨关节炎、物质使用障碍、神经退行性疾病等。） 表3 | 与体重相关合并症的临床试验（表格：列举各药物在心血管、MASH、肾脏、睡眠呼吸暂停等适应症中的关键试验结果。） 2.10 新兴治疗概念 •基因组学驱动的靶点发现：人类遗传学支持可提高药物成功概率2.6倍。全外显子组测序发现GPR75、INHBE、ACVR1C等新靶点。INHBE编码激活素E，通过ActRII信号影响脂肪分布；针对该轴的siRNA疗法进入I期。但遗传学不能替代生理学实验（如GLP1、GIPR）。 •精准医学：肥胖异质性强，现有治疗仍基于BMI的“一刀切”模式。2025年《柳叶刀》委员会提出区分“临床前肥胖”和“临床肥胖”，纳入脂肪分布和生物标志物。药物遗传学显示GLP1R和GIPR变异影响疗效和耐受性。需要更深入的表型分析和多组学数据支持分层（图4）。 图4 | 实现精准医学的概念框架（图示：从患者特征描述（基因、临床、多组学）到分层，再到个性化治疗匹配的流程。） •肽-药物偶联物（PDCs）：PDCs将肽的组织特异性与小分子药理多样性结合，实现靶向递送（图5）。 •GLP1作为载体：递送雌激素（GLP1-E2）、糖皮质激素受体调节剂、PPAR激动剂、NMDA拮抗剂等。 •其他载体：胰高血糖素递送甲状腺激素、NPY1R递送PPAR激动剂。 •机制：受体介导内化，溶酶体释放有效载荷，作用于细胞内靶点（图5）。 图5 | 肽-药物偶联物的组织特异性靶向和细胞内递送机制（图示：GPCR结合、内化、溶酶体释放、有效载荷作用。） 【NO.3】重大挑战 3.1 转化障碍：长期安全性不确定（需上市后监测）。依从性差：一年后继续治疗者不足一半，原因包括耐受性、成本、个人目标改变。患者常采用非标准策略（延长间隔、分剂量、换用旧药）。需要系统评估剂量降低策略。 3.2 针对能量消耗：减重引起代谢适应（能量消耗不成比例下降）。现有肠促胰岛素在人体中不增加能量消耗。含胰高血糖素的多激动剂理论上可增加能量消耗，但临床证据尚缺。DNP等解偶联剂有效但安全窗窄。其他方向：β3激动剂、FGF21类似物、甲状腺激素靶向递送、瘦素-黑皮质素轴等，均处于早期。 3.3 减肥效果的变异性：T2D患者减重效果系统性低于非T2D患者（图2）。例如，替尔泊肽在非T2D中减重20.1%，在T2D中为12.4%。原因包括糖尿病相关生物学、基线特征、合并用药等。新药（如瑞他鲁肽、MariTide）在T2D中已实现两位数减重，差距缩小但未消失。 3.4 持久减重的生物学障碍：停药后体重迅速反弹（图6a），反映机体对减重的生物学抵抗。 •维持策略：转换为口服奥佛吉伦可部分维持减重（图6b）。 •生物学机制：瘦素补充、胃饥饿素-LEAP2轴、下丘脑神经可塑性（NMDA信号）等是潜在靶点。 •功能性治愈：永久性降低设定点（图6c）尚未实现。 图6 | 肥胖症药物治疗期间及之后的概念性体重轨迹（图示：a. 停药后快速反弹；b. 改良治疗减缓反弹；c. 疾病修饰治疗实现功能性治愈。） 【NO.4】总结 肥胖药物治疗已从单通路抑制剂发展为多受体激动剂、基因组学驱动靶点、组织特异性递送等多元化格局，将肥胖重新定义为一种可治疗的生物学疾病。然而，维持减重、应对变异性、保证长期安全性和全球可及性仍是重大挑战。未来进展依赖于PDCs、精准生物标志物、能量消耗机制创新，以及长期、多样化的临床研究和务实的卫生系统解决方案。最终目标是实现从短期药理疗效到持久健康益处的转化。 邀您加入“艺药荟社群”交流学习! 备注：姓名+单位+方向 版权说明：本文欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系梓树ZiShu（微信：Z07302256）。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表“艺药荟”立场，亦不代表“艺药荟”支持或反对文中观点。本文不作为治疗方案推荐。如需治疗指导，请前往正规医院就诊。