BRL-101

2024年，是邦耀生物砥砺前行的一年，也是收获颇丰的一年。 过去的一年里，在投资人、合作伙伴的多方支持下，在全体邦耀人的共同努力下，邦耀生物在管线推进、技术突破、融资发展、国际影响力、企业荣誉等方面取得了多项重磅进展。接下来，一起回顾邦耀生物的2024年，感受那些闪“耀”瞬间。 2024年4月，在邦耀生物与浙江大学医学院附属第一医院血液科和免疫风湿科合作开展的“靶向CD19通用型CAR-T细胞治疗难治性红斑狼疮”临床研究中，成功救治1例红斑狼疮患者。此次临床结果显示，接受邦耀生物UCAR-T细胞输注治疗后，患者身体状况开始出现明显改善，没有出现感染等严重不良反应。患者的脱发、红斑、水肿、尿蛋白、血尿、关节痛明显好转，SLEDAI评分从治疗前的18分降为0分，并逐渐停用了所有激素和免疫抑制剂。 患者“李婷”（化名）在康复后积极参加社会公益活动 BRL-101基因治疗的重度地贫患者成功“脱贫”达4年 2024年7月30日，邦耀生物宣布和中南大学湘雅医院合作的世界首例CRISPR基因编辑治疗β0/β0型重度地贫患者至今彻底脱离输血依赖，恢复正常人健康生活已达4年。2020年4月，该患者正式接受邦耀生物CRISPR基因疗法（管线代号：BRL-101）治疗；同年6月正式“脱贫”出院，治疗周期仅56天。值得一提的是，2022年8月该项全球首个基于CRISPR基因编辑治疗重度地贫的临床研究成果发表在国际学术期刊Nature Medicine上。 治愈4周年随访，临床研究者（PI）湘雅医院付斌教授与首例“脱贫”受试者希希（化名，右1）、地贫受试者望望（化名、左1）合影 2024年9月27日，邦耀生物宣布基于具有自主知识产权的非病毒定点整合CAR-T技术平台开发的靶向CD19非病毒PD1-CAR-T产品（管线代号：“BRL-201”）治疗的首例恶性淋巴瘤患者至今无癌生存已超4年。该患者“孙先生”（化名）已完成最新随访，所有检查项目均无异常，疾病持续得到完全缓解。值得一提的是，BRL-201是全球首个不使用病毒载体的情况下实现基因组在PD1位点定点整合，敲除PD1基因的自体CAR-T细胞产品。相关研究成果已于2022年8月发表在国际顶级学术期刊Nature上，并被评为“2022年中国血液学十大研究进展”和“中国2022年度重要医学进展”。 “孙先生”最新生活照，BRL-201 细胞治疗后无癌生存超4年 中国首例！BRL-102基因治疗外籍镰贫患者获得成功 2024年12月2日，邦耀生物宣布针对镰刀型细胞贫血病（SCD，简称“镰贫”）基因治疗产品（管线代号：BRL-102）在与广西医科大学第一附属医院合作的一项研究者发起的临床试验（IIT）中，成功完成首例患者的输注治疗，已获得中性粒细胞植入和血小板植入，达到标准顺利出院，这也是中国首个基因治疗外籍镰贫患者成功的案例。值得一提的是，该产品是邦耀生物基于首款基因治疗产品BRL-101拓展的新适应症，此次首例患者的成功治疗也再次验证了邦耀生物造血干细胞基因疗法的安全性和有效性，意味着邦耀生物在基因治疗遗传性血液疾病领域又一次走在行业领先地位，将为全球患者带来更可及、有效的治疗方案。 BRL-102基因治疗首例外籍镰贫患者“菲利普”（左7）顺利出院，与广西医科大学第一附属医院主任医师赖永榕（左8）、刘容容（左6），及邦耀生物临床副总裁王小晨（左9）等医护团队合影 2024年11月5日，邦耀生物宣布基于具有自主知识产权的非病毒定点整合CAR-T平台开发的名为“靶向CD19非病毒 PD1定点整合 CAR-T 细胞注射液”（管线代号：BRL-203）的临床试验申请（IND）正式取得中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的批准。该项IND针对的适应症为“中度或重度难治性系统性红斑狼疮（SLE）”，这是邦耀生物在治疗自身免疫性疾病领域开发的创新型CAR-T产品，也是世界首个治疗自免疾病并获批IND的非病毒定点整合PD1-CAR-T产品，为自免疾病的治疗提供了多元化的选择。 CDE官网获批截图 邦耀生物联合上海长征医院徐沪济教授团队、华东师范大学刘明耀教授、杜冰教授团队，以及与浙江大学医学院第二附属医院研究人员共同合作开展的新一代异体通用型CAR-T疗法（管线代号：BRL-303）治疗自身免疫疾病的研究成果于2024年7月15日在国际顶级学术期刊Cell上发表。这是国际上首次报道异体通用型CAR-T细胞成功治疗自身免疫疾病，也是顶尖学术期刊Cell首次发表CAR-T细胞治疗自免疾病研究。 Cell发文 （https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.027） 2024年10月，Nature官网发布了一篇头条文章，报道了邦耀生物BRL-303 UCAR-T细胞治疗自身免疫疾病的研究成果。Nature对该项研究成果给予了高度点评和展望：“3名来自中国自免疾病患者的治疗成功，是一个巨大的进步，这代表着CAR-T疗法迈出了大规模生产的关键性的第一步。” Nature头条文章报道 （https://www.nature.com/articles/d41586-024-03209-4） 邦耀生物BRL-303 UCAR-T细胞治疗自身免疫疾病的研究成果被Nature子刊Nature Reviews Rheumatology（《自然评论风湿病学》）研究亮点（Research Highlights）专栏发表了文章报道。杂志评论认为，通过该项研究的临床数据表明，靶向CD19抗原的异体通用型CAR-T细胞在自免疾病治疗中显示了出色的临床安全性和有效性。 Nat Rev Rheumatol (2024). （https://doi.org/10.1038/s41584-024-01148-y） “CAR-T之父”Carl June教授在Cell期刊上发表了一篇评论文章，高度点评了邦耀生物BRL-303 UCAR-T细胞治疗自身免疫疾病的研究成果。Carl June表示，“CAR-T疗法治疗自免疾病是一个很好的选择，邦耀生物这项已有的临床研究结果证明了，通用型CAR-T治疗严重难治性自免疾病具有显著的效果，是一个非常有吸引力也是可行的策略，而对于未来在其他疾病中的应用，这项临床研究结果也表明了通用型CAR-T疗法应用潜力巨大。” Carl June教授Cell发文高度点评 （https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39241743/） 邦耀生物与华东师范大学刘明耀、李大力、王立人团队以及上海交通大学基础医学院曾凡一课题组合作，在国际知名期刊Nature Chemical Biology杂志发表研究论文，报道开发出了三个高精准型的胞嘧啶碱基编辑器——“haA3A-CBE”。 Nature Chemical Biology 发文 （https://www.nature.com/articles/s41589-024-01595-4） 邦耀生物与华东师范大学刘明耀、李大力团队合作在国际著名学术期刊Molecular Cell上发表研究论文，报道开发出了一种全新的基于IscB的超高活性、且体积更小的基因编辑工具，该项研究成果为多元化的基因治疗策略提供了新的工具。 Molecular Cell发文 （https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.07.007） 2024年11月22日，邦耀生物宣布完成近2亿元人民币B+轮融资。本轮融资由石药基金领投，贝达基金等机构跟投。获得本轮融资后，邦耀生物将全面推进多管线产品的临床转化与上市进程，并加大力度加速产品管线的全球化研发布局，助力全球生命科学发展，为全球遗传疾病、恶性肿瘤及自身免疫系统疾病等患者带去希望。 第27届美国基因与细胞治疗学会年会（ASGCT） 2024年5月07日~11日（美东时间），第27届美国基因与细胞治疗学会年会（ASGCT）在巴尔的摩成功举办。5月10日下午，邦耀生物CEO郑彪博士出席会议，现场对针对输血依赖型β-地中海贫血的基因疗法产品“BRL-101”的研究成果（摘要号：244）进行了口头报告。值得一提的是，这是邦耀生物连续第二年在ASGCT年会上，以口头报告的形式公布BRL-101产品的最新临床进展数据。 2024年美国临床肿瘤学会年会（ASCO） 2024年5月31日~6月4日（美东时间），美国临床肿瘤学会年会（ASCO）在芝加哥成功召开。邦耀生物基于具有自主知识产权的非病毒定点整合CAR-T平台开发的治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的“靶向CD19非病毒PD1定点整合CAR-T细胞注射液”（管线代号：BRL-201）的研究成果（摘要编号：7031）成功入选此次年会，以壁报展示形式公布其最新临床进展。这是邦耀生物的BRL-201研究成果首次在ASCO会议上公开亮相。 第29届欧洲血液学协会年会（EHA） 2024年6月13日~16日（欧洲中部时间），第29届欧洲血液学协会年会（EHA）在西班牙马德里成功召开。邦耀生物两款“明星产品”即用于治疗输血依赖型β-地中海贫血的基因疗法产品“BRL-101自体造血干祖细胞注射液”（管线代号：BRL-101），与治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的“靶向CD19非病毒PD1定点整合CAR-T细胞注射液”（管线代号：BRL-201）的研究成果成功入选此次大会，于6月14日以壁报展示形式公布最新临床进展。此外，邦耀生物CEO郑彪博士也出席线下会议与国内外专家学者分享与交流细胞与基因治疗领域的最新技术与进展。 第33届欧洲皮肤病与性病学会年会（EADV） 2024年9月25日~28日，第33届欧洲皮肤病与性病学会年会（EADV）在荷兰阿姆斯特丹隆重召开。邦耀生物新一代异体通用型CAR-T细胞治疗系统性红斑狼疮的临床研究成果以Oral口头报告的形式亮相此次大会，展示了其最新临床进展。 荣获第二届灼耀热力榜“灼耀之星企业”称号 荣获2023全球未来产业之星大赛“未来产业风云奖”（项目组） 荣获2024年度“CGT行业之星 · 杰出创新药管线奖” 获评VB100“2024中国创新医药与生物制品榜TOP100”，并入选“2024年VBEF医疗健康产业创新力产品榜” 荣获2024星耀榜“CGT领域年度最具成长性企业”称号 《2023年度中国生物医药企业创新力百强系列榜单》发布，获评 “中国新技术药物企业创新力TOP30” 荣获2024精准医学研究与产业发展大会创新大赛“优胜项目”奖 荣获中国罕见病领域首个奖项——第四届金蜗牛奖“罕见病产业推动奖” 荣获华医榜·2024中国生物医药科技创新价值榜——“最具影响力细胞基因治疗企业TOP10” 获评2024生物制造创新力榜单——“2024生物制造领域新锐企业Top20” 获评“2024中国医药创新种子企业100强” 荣获第四季生物医药明日之星产业大赛“优胜奖” 荣获第五届中国生物医药产业链创新风云榜“年度投资价值奖” BRL-303 UCAR-T治疗自免研究成果同时获评科技日报社“2024年国际十大科技新闻”和“2024年国内十大科技新闻” BRL-303 UCAR-T治疗自免研究成果入选“2024年医疗界十大临床突破” BRL-303 UCAR-T治疗自免研究获评《细胞》（Cell）“2024年度最佳论文”（Best of Cell 2024） 让我们继续携手同行 蓄力前行实现更多突破 创造更多成果造福患者！ 邦耀实验室 为人类健康提供解决方案 长按二维码关注我们 合作、投稿、转载授权事宜请联系 邮箱：wjinfang@brlmed.com

全球首款基于CRISPR技术的体外基因编辑疗法Casgevy的获批上市开启了基因编辑疗法的新纪元。回首刚刚过去的2024年，我国基因治疗领域也在稳步向前，尤其是基因编辑领域。并向着更为精准的基因编辑技术、适应症边界不断扩展和更具优势的体内基因编辑疗法等趋势发展，有望实现“一次治疗，终生治愈”的目标。此外，我国还出台了一系列利好政策以助力基因治疗领域的发展。 基因治疗领域研发端的持续发力与利好政策的相继发布，激发了投资者对该领域的热情。据不完全统计，2024年国内基因治疗领域共发生了约41起融资事件，涉及企业共36家，已披露融资总金额超25亿元。其中，上半年21起，下半年20起。（备注，本文描述的基因治疗不包含CAR-T等免疫细胞疗法、小核酸药物、干细胞与再生疗法）。 向上滑动查看日程 ▲ 2024年基因治疗领域融资事件盘点 （个人整理，如有疏漏错误，欢迎补充指正） 从已披露融资轮次来看，大部分企业尚处于早期融资轮次，天使轮、种子轮与A轮共发生26起，占总融资事件的6成，而B轮发生8起，D轮仅为1起。从已披露融资金额看，有15起亿元人民币（涉及13家企业，引正基因获千万美元融资不计入其中）融资事件，上述获融资总金额（22.5亿元）约占年度总融资金额的9成，这表明这些企业是2024年基因治疗领域获融资的主力军。这些获亿元融资企业中，Biotech企业有5家，CGT供应链企业有8家，这反应了供应链企业在基因治疗药物研发中提供支撑的重要作用。 在基因治疗的细分领域，多数获得融资的企业主打基因编辑疗法，也涌现出了安龙生物、引正基因等专注体内基因疗法的企业，体现了体内基因疗法和基因编辑疗法在基因治疗领域的重要地位。另外，神济昌华、康霖生物、正序生物、邦耀生物、瑞风生物这5家Biotech获亿元融资，其中正序生物、邦耀生物、瑞风生物主打基因编辑疗法，正序生物和瑞风生物还布局体内基因疗法，这进一步预示着精准基因编辑技术特别是体内基因编辑技术更受资本的青睐，该疗法或成基因治疗领域的未来趋势。 接着，从编辑技术、递送载体、适应症等关键维度深入剖析当前获融资的基因治疗企业。 在基因编辑技术上，企业不断探索和创新，并吸引了资本的密切关注。艾迪贝克是目前国内唯一专注I型CRISPR基因编辑技术的企业，且是世界上为数不多的将该技术应用于乙肝病毒清除的企业。除了广为人知的CRISPR/Cas9技术，正序生物建立了基于自主知识产权的碱基编辑系统，邦耀生物开发双碱基编辑器和超高活性的HyCBE碱基编辑器，贝斯生物则自主研发高精度碱基编辑器AccuBase™，实现了更为精准的基因编辑。 在递送载体上，也涌现出了聚焦于创新型基因递送载体药物开发的企业。赛蕴生物所研发的天然递送系统，可经过理性改造将功能性生物大分子等各种类型的有效载荷直接递送至特定细胞中。 基因治疗领域在研管线适应症的边界正不断从遗传性眼疾向慢性疾病、中枢神经系统疾病、传染病等更广泛的领域拓展。朗信生物着眼于遗传性疾病和慢性病治疗中的迫切需求，形成多管线产品开发基础。篆码生物立足于Cas12n基因编辑器，针对遗传病和慢性病和传染性疾病，正在开发多条体内基因治疗管线。神济昌华专注于神经系统疾病的基因治疗领域，其首款AAV基因疗法SNUG01在ALS患者中已初步展现疗效。纽伦捷生物则另辟蹊径，聚焦于神经系统疾病的治疗，特别是致盲性眼病及难治神经系统肿瘤，利用其独特的细胞原位转分化技术，开发具有自主知识产权的原创基因治疗候选药物。 此外，相较于体外基因治疗，体内基因编辑在制造和运行成本、产能以及需求端等方面，展现出显著的产业化和后期商业化优势。然而，体内基因编辑在工具本身及递送系统上仍面临一些核心瓶颈。引正基因凭借其在全球领先的自主知识产权底层基因编辑技术及工具，正快速布局并推进多个体内基因编辑产品线。目前，公司已发掘高效精准的数十种天然Cas核酸酶，特性异于常用Cas9，满足多样基因编辑需求。同时利用高通量筛选开发出靶向肝脏的脂质纳米粒及肝外快速起效、低残留的核糖核蛋白递送载体。 后面，我们将追踪5家获得亿元融资的Biotech企业，以洞察该领域的前沿发展动向。 01 神济昌华专注神经系统疾病的基因治疗 神济昌华成立于2021年底，是一家专注于神经系统疾病基因治疗的生物医药企业。依托清华大学医学院贾怡昌教授团队十余年的科研积累，搭建了果蝇、小鼠等新型基因敲入动物疾病模型平台和中枢神经系统AAV筛选平台，致力于开发针对ALS、脑卒中、帕金森病等神经系统疾病的治疗方法。 SNUG01是神济昌华首个进入临床试验阶段的基因治疗候选药物，其以AAV为载体，采用全球首创治疗靶点，在临床前动物实验中展现出显著的神经元保护作用。9月18日，SNUG01在北京大学第三医院进行的IIT研究中已完成所有受试者入组。该IIT研究展示了SNUG01在ALS患者，尤其在散发性患者中的治疗潜力。 02 正序生物坚持自主研发碱基编辑技术 正序生物是一家专注于新型基因编辑技术、处于临床阶段的生物医药科技公司。基于其自主知识产权的碱基编辑系统创建了多种精准疗法，不仅可应用于体内外，还能直接对突变基因进行修复，可应用于几乎所有遗传病。 正序生物针对遗传疾病、代谢疾病、心血管疾病等布局了多条管线。首条管线CS-101是针对血红蛋白病开发的创新型基因编辑疗法，主要利用tBE在体外对患者自体造血干细胞中的HBG1/2启动子区域进行精准碱基编辑，重建患者血红蛋白的携氧功能，从而实现β-血红蛋白病的彻底治愈。该管线CS-101已经进入IND临床试验阶段，多位β-地中海贫血症患者在接受治疗后已经摆脱输血依赖。 03 康霖生物开发首创和同类最优基因药物 康霖生物成立于2015年，以做首创（First-in-Class）和同类最优（Best-in-Class）创新基因药物为目标，专注于基因治疗创新药的研发和商业化，针对的领域多为严重影响人类健康的疾病，如地中海贫血症、艾滋病、血友病和帕金森病等。 该公司核心疗法KL003为一款针对输血依赖型β-地中海贫血的基因治疗在研药物，其通过慢病毒载体介导βA87Thr:Gln基因转导自体CD34+造血干细胞，以分化成可表达功能正常的成人血红蛋白的红细胞，从而达到改善贫血并最终摆脱输血依赖，有望实现“一次给药，终身治愈”。KL003细胞注射液于2024年1月获得CDE临床试验默示许可，目前已经完成I期临床全部患者的入组工作。还获得了美国FDA儿科罕见病资格和孤儿药资格认定。 04 邦耀生物擅长更精准的基因编辑技术 邦耀生物已搭建基因编辑技术、造血干细胞、非病毒定点整合CAR-T、通用型细胞、增强型T细胞五大具有自主知识产权的技术平台。其中，基于基因编辑技术创新平台（CRISTARS®）已成功开发全球领先的双碱基编辑器和超高活性的HyCBE碱基编辑器，能实现两种碱基的高效转换，提高编辑活性及拓宽靶点范围。研究成果已在国际著名学术期刊Nature Biotechnology、Nature Cell Biology、Cell Research 等发表多篇学术论文。 邦耀生物基于ModiHSC®技术平台开发的首款基因治疗候选药物BRL-101在全球范围内成功使15例地贫患者100%摆脱输血依赖，达到一次治疗终身治愈的疗效。且治疗效果均显著优于国外已上市产品和国内在研药物。12月02日，其针对镰刀型细胞贫血病基因治疗候选药物BRL-102在一项IIT中，成功完成首例患者的输注治疗，并达到出院标准顺利出院，这也是国内首个基因治疗外籍镰贫患者成功的案例。 05 瑞风生物布局体内和体外基因治疗管线 瑞风生物是中国头部的基因编辑药物创新企业，以基因编辑技术为核心驱动，致力于革新性药物的诞生。瑞风生物是国际上早期应用基因编辑探索遗传疾病治疗的高水平团队，在包括基因编辑工具创新、成药策略发现、新型动物模型构建、多层次药效和安全性评估等层面具备了高水平的技术积累，拥有体内和体外两大创新药物方向。 目前在遗传病、复杂疾病和肿瘤领域等皆有管线布局，其中β-地贫创新药已经取得全球领先水平的临床进展，α-地贫实现了全球首例患者治愈的突破，Usher综合征全球首创基因编辑在研药物IND申请已获中美监管部门批准。 供应链企业全方位助力基因治疗药物开发  eMedClub 在基因治疗领域，除了直接从事药物研发的biotech公司外，还有一批为其提供关键支持的供应链企业。这些供应链企业主要集中在CGT领域，提供从原材料、生产设备、生产工艺到药物递送、安全评价等全方位的服务。其中，百林科、深研生物、恒驭生物、深圳细胞谷、楷拓生物、全和诚、赛桥生物、宜明生物、齐禾生科以上9家企业获得了亿元级别的融资。 值得一提的是，佰炼医药专注于新型CGT药物CDO/CMO服务，并符合第三方GMP验证和病原微生物BSL-2实验室要求，可以为国内外科研院校、研究型医院、早期Biotech公司提供新型递送载体开发、新型细胞技术开发、生产工艺开发、分析方法开发、制剂开发、质量体系开发、GMP小试和中试生产外包服务。 结语  eMedClub 我国基因治疗存在巨大的市场潜力。据弗若斯特沙利文数据，随着基因治疗领域近年来临床试验的大量开展、基因治疗药物的陆续预期获批上市、相关利好产业政策的支持，预计国内基因治疗市场规模将快速扩大，到2025年将达到178.9亿元。 未来，随着基因治疗技术的突破，特别是我国在底层基因编辑技术的自主创新和递送载体工具的突破性进展，基于基因编辑技术的管线交易和商业化会迎来新的发展机遇。进一步地，基因编辑疗法以其高度的精准度和长效性，展现出成为罕见病领域终极治疗工具以及非罕见病长效药物的巨大潜力，有望为更多患者带来福音。 关于派真生物