HRS-5041

核医药作为精准医疗的核心赛道，正迎来政策、技术和资本的多重驱动。 东诚药业（002675.SZ）：全产业链布局的核药平台龙头 东诚药业是国内少数实现核医药全产业链布局的企业，构建了“同位素供应—研发创新—全国生产配送—临床应用”的完整闭环，在核药房网络覆盖和诊疗一体化管线方面具备显著优势。 全国网络覆盖 ：截至2025年上半年已建成31家在营核药房，覆盖国内93.5%人口的核医学需求，另有7家在建，渠道壁垒深厚。 上游核素自主化 ：推进“一堆两器”战略（九江反应堆项目+电子花瓣加速器+质子回旋加速器），解决上游卡脖子问题。 研发管线丰富 ：氟[18F]思睿肽注射液已提交上市申请，有望成为国内首个前列腺癌诊断药物；多款诊疗一体化核药进入临床后期。 政策受益 ：子公司安迪科的锝[99mTc]替曲膦注射液成功纳入2025年国家医保目录，成为国内首个通过国谈进入医保的诊断类放射性药物，将显著提升产品可及性。 中国同辐（01763.HK）：核技术应用国家队，渠道网络护城河深厚 作为中核集团核技术应用产业平台，中国同辐是国内最大的放射性药物生产商，市场占有率高达70%，在核素供应、核药生产和渠道网络方面具备垄断性优势。 核素供应自主可控 ：2025年4月，国内首条年产万居里级无载体镥-177生产线全面建成投产，标志着我国正式具备万居里级镥-177、镓-68等医用核素的生产供应能力。2026年3月与中国科学院高能物理研究所签署医用同位素合作协议，聚焦锕-225、镭-223、铅-212/铋-212三种关键医用阿尔法同位素。 渠道网络绝对领先 ：医药中心累计运营达29家、在建8家，核药房网络覆盖全国主要区域。 国际合作深化 ：与诺华公司签署派威妥®（镥[177Lu]特昔维匹肽注射液）商业合作协议，开启创新核药产品战略合作。 研发管线持续推进 ：2025年研发投入5.85亿元，2款核药提交上市注册申请，6款正开展三期临床试验。 远大医药（00512.HK）：国际化RDC领军者，管线即将进入收获期 远大医药通过全球化并购与自主研发，构建了国内最丰富的RDC（放射性核素偶联药物）管线，在治疗类核药领域具备先发优势，国际化能力突出。 全球化管线布局 ：拥有约15款创新核药在研发注册阶段，涵盖68Ga、177Lu、131I、90Y、89Zr在内的5种放射性核素，覆盖肝癌、前列腺癌、肾癌、脑癌等7个癌种。是全球范围内在核药抗肿瘤领域拥有最丰富产品管线和诊疗一体化布局的创新药企之一。 核心产品放量 ：易甘泰®钇[90Y]微球注射液分别在美国及欧洲获批新适应症，成为全球首个且唯一获FDA批准用于不可切除肝细胞癌和结直肠癌肝转移双重适应症的选择性内放射治疗产品。 研发进展领先 ：TLX591-CDx已正式进入新药上市申请阶段；GPN01530获美国FDA批准开展用于实体瘤的I/II期临床研究；GPN02006有望成为全球首个针对GPC-3靶点的HCC诊断类RDC产品。 全产业链布局 ：成都核药研发及生产基地已正式投入运营，设有14条高标准GMP生产线，是目前全球核素种类最全、自动化程度最高的智能工厂之一。 恒瑞医药 ：作为传统制药巨头，恒瑞医药已有8款自研核药同步迈入临床试验阶段。近日，天津恒瑞自主研发的两款创新药物HRS-4357注射液与HRS-5041片，获批开展用于治疗前列腺特异性膜抗原阳性前列腺癌的临床试验。公司正持续推进成都及天津核药工厂项目，凭借强大的研发实力和销售网络，有望在核药领域实现快速追赶。 百利天恒 ：公司自主研发的I类创新药BL-ARC002注射液（抗体放射性核素偶联物）获准开展用于晚期实体瘤治疗的临床试验。该药物为公司拥有完全自主知识产权的潜在全球首创ARC药物，具备高靶点特异性和肿瘤富集性，有望展现良好抗耐药性。 佛慈制药 ：2025年10月以2000万元增资科近泰基公司，持有其4.911%股权。科近泰基系中科院近代物理研究所下设全资子公司，正建设基于加速器的医用同位素药物研发平台，目标实现α-放射性同位素量产关键核心技术的突破及装备的自主可控。公司通过参股方式提前布局放射性同位素药物领域，突破传统中药市场竞争红海。 中广核技 ：医疗健康业务是中广核技一大业务板块，公司积极推动同位素产业园建设，加速器主设备、同位素生产热室等主要设备已陆续到场。正按计划推动第二台质子治疗设备生产及测试活动，已完成质子加速器的生产集成和测试工作。 关注已形成核药房网络护城河、研发管线临近商业化的龙头企业。东诚药业全产业链布局优势显著，核素供应自主化突破在即；中国同辐渠道网络护城河最深，规模效应显著；远大医药RDC管线最丰富，国际化能力强。随着2026年多个重磅核药国内上市，行业将进入加速放量期。 内容仅做科普，不构成投资建议。

PROTAC像一个催化剂，用完还能回收，反复利用。哪怕很低浓度，只要能拉一次皮条，就能降解掉成百上千个靶蛋白。而且它不依赖占住活性口袋，所以那些不可成药的靶点以及耐药突变的靶点在PROTAC面前都露出了软肋。那么，该如何设计一款“好的”PROTAC，我们一起梳理。 细胞里的“垃圾分类”系统 要理解PROTAC，先得知道细胞里的垃圾处理系统—泛素-蛋白酶体系统 (UPS)。这个系统干活靠三个酶：E1、E2、E3。E1是激活师，把泛素这个小标签充电。E2是快递员，接过充好电的泛素。E3 是质检员，也是最关键的一环。它负责识别那些需要被降解的坏蛋白，然后把E2手里的泛素贴上去。一个蛋白被贴上多个泛素就会被送到蛋白酶体里彻底粉碎。咱们人体里有600多种E3连接酶，PROTAC干的就是策反其中一个E3，让它去给本来不该降解的靶点贴上标签。 PROTAC是怎么工作的 PROTAC分子就像哑铃，左边是靶蛋白配体（绿色），右边是E3连接酶配体（紫色），中间是 linker（黑色）。它进入细胞后，左手拉一个靶蛋白（POI），右手拉一个E3连接酶（比如CRBN或VHL）。这三者形成一个三元复合体。E3连接酶一看，哟，新来的？不管三七二十一，就给靶蛋白挂上泛素链。然后，这个被标记的靶蛋白就被送去蛋白酶体咔嚓掉了。 降解完成后，PROTAC分子本身完好无损地从复合物里弹出来，转头就去寻找下一个目标。这就是它催化级的机制，也是它能低剂量起效、克服耐药的根本原因。 怎么设计一个“好”的PROTAC 设计一个PROTAC需要三个零件：E3配体、靶点配体以及连接子。这里面学问很大。E3的选择是关键。人体内有超过600种E3连接酶，但早期PROTAC主要就用两种：CRBN和VHL，因为它们的配体来那度胺类化合物和VHL配体现成好用。但最近大家开始意识到，选择不同的E3可以带来意想不到的好处。比如，VHL在一些肿瘤细胞里表达高，在正常血小板里表达低。利用这一点设计的PROTAC，就能在杀死癌细胞的同时，减少对血小板的误伤，降低毒副作用。 Linker是关键中的关键：Linker多长、多软、接在哪儿，直接决定PROTAC能不能同时抓住两个蛋白。太短够不着；太长容易打结。Linker的设计直接影响协同性，也就是PROTAC结合第一个蛋白后，是否更容易结合第二个蛋白。一个好的PROTAC能诱导出靶蛋白和E3连接酶之间产生新的、友好的相互作用，这比单纯提高配体亲和力重要得多。 别迷信高亲和力：有时候你手里那个结合靶蛋白的配体亲和力很高，做成PROTAC后降解效果却很差。为啥？因为降解效果好坏不只看PROTAC能不能抓住靶点，更看它抓住靶点后，能不能以一种正确姿势把E3连接酶拽过来形成稳定三元复合物。 PROTACs的杀手锏：打掉转录因子 这是PROTAC最激动人心的地方。很多驱动肿瘤的元凶是转录因子。它们没有传统的结合口袋，被认为是不可成药的。但PROTAC只需要把它们和E3拉到一起，不需要结合活性位点，所以理论上可以靶向任何蛋白。PROTAC靶向转录因子的策略主要包括： 基于寡核苷酸的PROTACs。既然转录因子是结合DNA的，那我们就设计一段它认识的DNA序列，连上E3配体。这就像用诱饵把它钓上来，再交给E3处理。缺点是DNA/RNA很难进入细胞。基于小分子的PROTACs。如果能找到一个勉强能结合转录因子的小分子（比如一些天然产物或老药），就可以把它改造成PROTAC。 ANM-PROTACs。这是一个非常聪明的创新。研究者用AS1411的核酸适配体，它既能钻进肿瘤细胞又能特异性地结合一个在肿瘤细胞表面高表达的核仁素蛋白，而这个核仁素蛋白恰好又能招募E3连接酶MDM2。这样一来，AS1411就同时解决了细胞穿透和招募E3两大难题，只要把目标转录因子的配体连在AS1411上，一个高效、能靶向肿瘤的ANM-PROTAC就诞生了。 最新进展：从纸上谈兵到临床新星 上表总结了一些进入临床阶段的PROTAC研究进展，总体来看，呈现以下特点： 靶点高度集中：绝大多数临床阶段的PROTAC都在追激素受体（ER、AR）和激酶（BTK、EGFR、CDK）。这很好理解—这些靶点有现成的配体可用，成药性风险相对低。 走得最远的是ER降解剂：ARV-471（vepdegestrant） 已经向FDA提交了NDA，用于ER+/HER2-乳腺癌。这是PROTAC领域的首个NDA。另外还有SIM-0270、HRS-1358、AC699等多个ER-PROTAC处于I/II期。 AR降解剂是第二大军团：治疗去势抵抗性前列腺癌的ARV-110、ARV-766、HP518、HRS-5041等都在I/II期。这些药物专门针对那些对恩杂鲁胺等传统拮抗剂产生耐药的突变型AR。 BTK降解剂扎堆：针对B细胞恶性肿瘤，BGB-16673、NX-2127、NX-5948、ABBV-101等好几个BTK-PROTAC已经进入临床。它们的目标是克服BTK的C481S耐药突变—这个突变让共价抑制剂伊布替尼失效，但PROTAC直接把BTK蛋白降解了，突变不突变照降解不误。 不可成药靶点开始冒头：虽然数量不多，但已经能看到针对STAT3、STAT6（Kymera公司的KT-333、KT-621）、KRAS G12D（ASP-3082）、BRAF V600E（CFT1946）等难搞靶点的PROTAC进入临床。这说明技术正在从欺负软柿子向啃硬骨头过渡。 给药途径与阶段：绝大多数PROTAC是口服，少数静脉输注（如DT-2216靶向BCL-XL）。大部分处于I期或I/II期，主要看安全性和初步疗效。有几个项目标记了terminated，说明早期临床失败或调整策略是常态。 非肿瘤适应症试探：GT-20029和AH-001这两个AR降解剂走的是外用/局部路线，治的是雄激素性脱发—把肿瘤靶向降解技术用到皮肤病上，思路挺有意思。 总结 传统药学的思路一直是如何抑制致病蛋白，现在PROTAC告诉我们，直接降解往往是更彻底的解决方案。尤其是对于骨架功能蛋白或既有催化功能又有支架功能的蛋白，抑制剂只能管一头，降解剂能端掉整个老巢。 不可成药的帽子该摘了：过去20年，转录因子、骨架蛋白被视作药物研发的死海。PROTAC用事实证明了，不需要高亲和力的活性位点抑制剂，只需要一个能把你和E3拉到一起的胶水。这扇门一开，几千个转录因子中有多少会成为下一代重磅炸弹的靶点？ 耐药性不再是免死金牌：肿瘤细胞很狡猾，靶点突变让药物失效。但PROTAC针对的是蛋白本身。当然，肿瘤细胞也会对PROTAC产生耐药，比如上调药物外排泵或者突变E3连接酶。但使用不同E3连接酶的PROTAC可能是规避耐药的有效策略。 参考文献; Yu Y, Hu W, Xu Y, Xu HB, Gao J. Advancements in delivery Systems for Proteolysis-Targeting Chimeras (PROTACs): Overcoming challenges and expanding biomedical applications. J Control Release. Wang B, Li Y, Yao T, et al. PROTAC-mediated multi-target protein degradation in Alzheimer's disease: mechanistic insights, therapeutic applications, and translational challenges. RSC Med Chem. Dilweg MA, Widjaja T, IJzerman AP, van der Es D. Navigating Solute Carrier Transporters-A Comprehensive Review of Functionalized Small Molecule Probes for Target Identification and Characterization. Med Res Rev. 声明 本文基于现有公开资料、文献报道数据进行整理，与任何组织或个人没有利益冲突。 若为临床用药，请结合临床权威指南或临床医生建议进行治疗。且不构成任何投资建议。 如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药学术。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药学术 保留所有权利。