Oritinib Mesylate

“我们合作的一些企业，前期研发也做了，钱也花了，但到了B轮、C轮融资就融不到钱了。因为就差这‘最后一口气’，产品至今出不来。” 在近日举办的中国医药企业家科学家投资家大会期间，一名国内科技投资机构创始合伙人如是说。他认为，2020年医药投资火热，但2021年之后迅速转冷，此后经历了近五年的投资下行期，到今年年底，可能会出现行业大洗牌，“一些企业或许真的就活不下来了”。 回顾中国创新药这十年，从2015年药审制度改革起，到2018年国家医保局成立，再到资本市场同年启动改革，允许符合条件的创新企业在A股上市时不受盈利门槛限制，国内创新药市场一度进入“高歌猛进”时期，吸引了一批创业者和投资人。 2021年，中国有20家医药上市公司市值达千亿以上。但如今，只剩5家药企市值尚在千亿以上，3000亿市值以上的公司只有2家，其中制药企业仅1家。 持续的创新需要合理的市场回报和稳定的资金支持。大潮退去后，创新药企如何“活下去”并“活得好”？接下来5~10年，业界期待创新药行业生态发生怎样的变化？ 投资规模迅速萎缩 2017年~2021年，中国医疗总投资约6000亿元，其中绝大部分都用于创新药。 “行业无法抑制的狂热在2021年把中国医疗股票市场推向了极端的泡沫。然而泡沫破碎后，就是一地鸡毛。”国内某头部医疗投资机构创始合伙人兼首席执行官称。 2020~2023年，中国的创新药投资规模迅速萎缩，从近350亿美元降至110亿美元。投融资案例数从2021年峰值期的885起降至2023年的508起。创新药企估值同样经历了过山车。 2020年，制药/biotech（生物科技）公司在A股IPO数量达到14起，但到了今年前三季度仅发生1起。 更为严峻的是，早些年，国内新药项目“me-too”产品偏多，这些根据国内外已经验证过的靶点开发的新药，其创新价值一度被资本市场高估。近两年，相关项目的市场化基金考虑退出，项目回报的压力被层层传导给创新药企。 “现在机构投资都很谨慎。很多时候，对某个项目标的感兴趣，组个局，聊一聊，之后也就不了了之了。”前述投资机构创始合伙人说。 “缺钱”，在业界人士看来，是“生死攸关”的噩耗，但也是出清行业风险、摆脱企业同质化创新、资本市场“鱼龙混杂”局面的好时机。大浪淘沙之后，行业生态会更加健康，行业集中度会大大提高。 “但创新药研发周期很长，也就是大家常说的‘双十定律’（新药的研发过程通常需要经历十年的时间，并且需要花费十亿美元）。资本市场的骤然降温，会让一些真创新被埋没。即便通过license-out，企业获得的创新回报也很低。”一名受访业界人士说。 “内卷”贯穿始终 2015年药审制度改革以来，创新药上市速度缩短；2018年，港交所出台18A规则，允许未有收入、未有利润的生物科技公司提交上市申请；2019年科创板开闸……“热钱”的涌入，为一批没有实现盈利，需要长期依赖资本“注入”支持研发的biotech，打开了融资渠道，但也埋下隐患。 “这一阶段泡沐很多。”一名曾在跨国药企工作多年的行业人士告诉第一财经，当时，一众科学家回国创业，但他们可能并不具备“做药”的逻辑、企业运营管理能力和产品商业化思维；大量资金涌入，创业者相较于投资人占据更多话语权，他们只要“把故事说好”，就能轻松融到一大笔钱；为了迎合资本，热门靶点开始扎堆研发，内卷进一步加速部分产品的商业化目标“破灭”。 恒瑞医药董事长孙飘扬坦言，即便当下，国内创新药行业企业的“内卷”问题也贯穿于研发、临床和上市销售始终。 他解释说，在研发中，一个现象是很多企业都在进行相似的研发项目，导致进入临床后大家都在抢占相同的适应证的受试者资源，从而互相抬价，使得临床试验的价格和费用相应提高，就连试验用猴子的价格也曾经飙升到二十几万。到了产品上市后，新药推广需要大量资金与经费，这些都缩小了产品商业化的空间。 一个典型的例子是EGFR-TKI抑制剂。目前在国内上市的三代EGFR-TKI类产品包括奥希替尼（阿斯利康）、阿美替尼（翰森药业）、伏美替尼（艾力斯）、贝福替尼（贝达药业）、瑞齐替尼（倍而达）和瑞厄替尼（圣和药业）。此外还有十余家国内药企的三代EGFR-TKI药物处于临床阶段。 2017年，奥希替尼在国内率先获批上市，并在第二年首次通过抗癌药专项谈判进入医保目录。随后阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼的多个一、二线适应证也陆续“纳保”。有公开数据显示，目前，三款国产药物的单盒价格降至2000元左右。2024年“国谈”中，目录外的瑞厄替尼和瑞齐替尼进场谈判，还有部分目录内产品以新增适应证的形式参与此次“国谈”。 “以三代EGFR产品为例，在经历‘国谈’降价后，不同药企的产品价格都处于差不多的水平。以美国商业保险运行来看，在纳入某一产品时，会考虑产品进入市场的先后顺序以及适应证的多少，再决定是否纳入保险报销目录中，而目前中国的医保政策对新药的覆盖和价格有较大影响，这导致企业之间的竞争更加激烈。”孙飘扬说。 近年来，随着中国企业研发创新模式从快速跟进阶段的me-too/me-better，逐渐迈向新技术创新阶段，企业面临更大的研发投入，尤其是那些专注于创新疗法和新技术（如 CAR-T疗法）的创新药企，举步维艰。 今年4月，蓝盾生物因不能清偿到期债务，被破产清算，成为国内CAR-T行业首家破产公司。更早之前，在今年1月，曾手握7条在研管线的博际生物也宣告破产。无独有偶的是，这两家biotech企业均成立于2018~2019年行业“创业大潮”阶段。 “在尚不考虑前期研发成本摊销的背景下，如今要实现公司现金流基本持平，也很困难。”某国内CAR-T企业研发负责人对记者坦言，目前，国内CAR-T生产成本与进口产品差距不大，但定价受市场竞争影响，会略低于进口产品。此外，由于抢夺的是自费市场，高昂的医生和患者教育成本、DRG/DIP支付改革下医院控制住院费用、商保覆盖能力有限等问题，进一步压降了商业回报。 一些本就“不太符合商业逻辑”的小适应证、罕见病药物研发的国内biotech企业，面临更大的生存压力。曾有跨国药企罕见病领域负责人对记者表示，跨国药企管线铺得很多，但国内一些专注罕见病研发领域的企业，管线不多，可能公司还没有产品上市，或者公司产品上市后立刻面临是否进入医保的抉择。 可持续的创新生态如何搭建 工信部消费品工业司医药储备处有关负责人在前述大会期间透露的最新数据显示：2023年中国医药上市企业在研发领域的投资力度持续增强，486家A股上市企业研发投入总额达到1192亿元，而当年创新药市场规模约为850亿元。 研发投入和销售规模的巨大差距，意味着创新药企在国内市场投入和回报之间的巨大“鸿沟”。如果进一步考虑到药品的净利润，biotech们如若单独依靠国内市场去销售创新药，当下很难扭亏。 “一个成熟的行业，创新投入与整个市场营收规模应该相差不多，否则创新投入收益在哪里？按照现在这个投入收益模式，（创新药行业）很难可持续发展下去。”前述工信部相关负责人说。 他认为，目前，制约国内创新药企投入收益的主要堵点在于上游的技术创新和下游的推广应用。 药品的临床价值是创新药销售额持续增长的根本原因。该工信部相关负责人说，尽管我国已成为仅次于美国的全球第二药研大国，但是打造核心竞争力的原始创新不足，新药研发的投入规模仍较小。由于大部分创新药在市场上已经有类似的竞品，如果相关市场的竞争品已在医保内，后上市的创新药就难免会遭遇“上市即降价”的困境，药物的投资收益率显然不高。 数据显示，近十年，我国重大新药创新专项累计投入约200亿元，相比之下，美国国立卫生院仅2023年相关财政预算就达475亿美元。 “应该关注到‘五个90%’。”据中国生物技术发展中心原主任、华西医院中国人民生命安全研究院院长王宏广解释，目前，我国90.7%以上化学药依赖仿制；90%左右高端制药设备、高端研发仪器依赖进口；90%以上研发新药使用的药物靶点为国外发现；90%医药研发技术来自国外；90%以上的顶级学者有留学或海外学习背景。 “中国的生物医药原始创新能力还较弱。创新不如美国，仿制不如印度。”王宏广说。 至于推广应用，前述负责人认为，一是要拓宽医保外市场。尽管当前商业健康险体量规模还很小，但它与医保外市场需求是“先有鸡后有蛋”的关系。在需求引领下，商业健康险会逐步对创新药支付起到更大的支撑作用。二是加快国际化进程。目前我国生化药、西药制剂和高端医疗器械等高附加值产品出口还较少。 针对国际化，复星全球合伙人、复宏汉霖首席执行官朱俊认为，国际市场上的各种BD交易，无论是license-out还是并购，都对创新质量要求很高。中国创新药企在“走出去”的过程，也是修炼创新“内功”，打破国内低水平、同质化创新的过程。“未来十年我们希望成为真正的MNC(跨国企业)，拥有全球早研创新、全球临床开发、全球商业化和全球制造及供应的能力。” 也有上市药企CCO称，比起国际化，本土生物制药企业应该把中国市场“理解得更彻底”。“中国有3万亿美元的药品市场，占到全球15%。我认为一家中国公司如果能将国内销售额做到10亿以上，市值表现就很好了。甚至可以说‘10个亿’是本土biotech的生死线。” 另一个促进创新生态走向成熟的因素，是并购。多名业界人士指出，目前行业集中度还很低。 根据《“十四五”医药工业发展规划》，到2025年，规模效益稳步增长。营业收入、利润总额年均增速保持在8%以上，增加值占全部工业的比重提高到5%左右；行业龙头企业集中度进一步提高。 而从2020年到2024年规上企业营收年均增长来看，前述工信部有关负责人认为“与规划目标仍有差距”。 “目前我国有超过5000家医药企业，如果这些企业未来能够整合成200家，这意味着在今后的医保谈判中，每个产品只有两三家企业参与竞争。一方面，药价可以回到合理的市场范围，另一方面，每家企业的市场规模可以做大。我相信，未来Top10的药企市值涨十倍是有机会的，而这一目标达成之后，我国至少有两三家企业可以进入全球Top10榜单。”康桥资本创始人、CEO傅唯认为，对于医药行业而言，现在可能是最坏的时候，也可能是最好的时候。“并购整合”在今天触底反弹的市场环境下，可能是个机遇。 前述工信部有关负责人进一步指出，未来，要想构建符合医药产业科学管理规律的可持续创新药发展体系，需着重回应解决行业发展的四个需求：对投早、投小、投硬科技的耐心资本的需求；对具有行业生态主导力的跨国医药企业的需求；对问审严格、国际接轨、尽职免责监管体系的需求和对跨周期超额收益的需求。 来源：第一财经 商务合作 130 6172 3098 zakk.cui@siqibest.com 点击 阅读原文 了解更多

11 月 5 日，NMPA 官网显示，倍而达药业 EGFR 抑制剂甲磺酸瑞齐替尼胶囊获批新适应症，推测为治疗具有 EGFR 敏感突变的局部晚期或复发转移性初治非小细胞肺癌患者（CXHS2400007）。 截图来源：NMPA 官网 甲磺酸瑞齐替尼（BPI-7711，瑞必达）是倍而达药业研发的不可逆、高选择性的第三代小分子 EGFR 抑制剂，对 EGFR 突变体（如 EGFR T790M、L858R）具有不可逆抑制作用。 2024 年 5 月，瑞齐替尼首次在国内获批，用于既往经 EGFR-TKI 治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 为了加速甲磺酸瑞齐替尼商业化，2021 年 3 月，倍而达药业与石药集团订立产品授权及商业化协议，将甲磺酸瑞齐替尼在中国（包括香港和澳门，但不包括台湾地区）的商业化权力授权给石药集团。 目前，甲磺酸瑞齐替尼治疗 EGFR 突变局部晚期或复发转移性初治 NSCLC 患者的 Ⅲ 期临床研究正在进行中。 2022 ESMO 上公布的甲磺酸瑞齐替尼在 EGFR 突变的局部晚期或转移性/复发性初治 NSCLC 中疗效及安全性的一项 Ⅱa 期临床研究结果。 入组 43 名未经治疗的 EGFR 敏感突变阳性晚期 NSCLC 患者，其中 12 名（27.9%）患者有 CNS 转移。至数据截止日期（2021 年 12 月 23 日），中位随访时间 25.3 个月。 BICR 评估的 ORR 为 83.7%，DCR 为 97.7%，中位 DoR 为 19.3 个月， mPFS 为 20.7 个月，mOS 为 25.3 个月。 对于 CNS 转移患者，CNS-ORR 为 50.0%，CNS-DCR 为 58.3%，12 个月 CNS 进展率为 33.3%。 安全性方面，40 例患者（93.0%）发生了治疗相关不良事件（TRAE），其中 4 例（9.3%）出现≥3 级 TRAE。最常见的 TRAE 为白细胞计数降低、血小板计数降低、中性粒细胞计数降低。 截图来源：Insight 数据库 截至目前，全球已上市的 EGFR-TKIs 可分为三代： 第一代：吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼； 第二代：阿法替尼、达克替尼； 第三代：奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、瑞齐替尼、瑞厄替尼、兰泽替尼。 第三代 EGFR-TKIs 主要针对第一代和第二代 EGFR-TKIs 使用后出现的 EGFR T790M 耐药突变。 在国内，目前已获批 6 款第三代 EGFR-TKIs，这 6 款药物均被批准用于 EGFR 敏感突变 NSCLC 的一线治疗，除了瑞齐替尼和瑞厄替尼，其他 4 款均已进入国家医保。 图片来源：Insight 数据库整理 整体来看，国内第三代 EGFR-TKIs 竞争十分激烈。市场表现上，阿斯利康的奥希替尼在 2024 上半年销售额为 32.03 亿美元。国产第三代 EGFR-TKIs 中，阿美替尼 2023 年销售额为 35 亿元，艾力斯的伏美替尼约为 20 亿元，贝福替尼约有 0.6 亿元。 随着新品的获批上市，以及新一轮医保谈判的开始，国内第三代 EGFR-TKIs 的竞争势必更加激烈。 封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：vvy PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！