BGT-004

国内部分：9.11-9.15首次获批、首次申请上市和首次申请临床的创新药       国内创新药获批1、民海生物：冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）作用机制：——适应症：狂犬病9月15日，民海生物的冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）获NMPA批准上市，用于预防狂犬病。该疫苗采用狂犬病病毒固定毒株（PM1503-3M）接种人二倍体细胞，无外源病毒和潜在致瘤风险。该产品经培养、收获、浓缩、灭活病毒、纯化后，加入适宜稳定剂冻干制成，用于预防狂犬病。临床结果表明，这款疫苗具有良好的安全性、免疫原性和免疫持久性。狂犬病是狂犬病毒所致的人畜共患急性传染病，临床表现为特有的恐水、怕风、咽肌痉挛、进行性瘫痪等。对于狂犬病尚缺乏有效的治疗手段，人患狂犬病后的病死率几近100%，患者一般于3～6日内死于呼吸或循环衰竭，故应加强预防措施。2、先通医药：氟[18F]贝他苯注射液作用机制：显影剂适应症：阿尔茨海默病9月15日，先通医药的氟[18F]贝他苯注射液（商品名：欧韦宁）获NMPA批准上市，用于诊断阿尔茨海默病（AD）。用于脑正电子发射断层扫描（PET）显像的放射性诊断药物，通过测定脑内β-淀粉样蛋白斑块（Aβ plague, 俗称老年斑）沉积水平，进行阿尔茨海默病（AD）的诊断、鉴别诊断和疗效评估。欧韦宁是国内首个获批用于AD诊断的Aβ-PET显像剂，可实现早期、精准、无创的AD诊断，填补了我国在AD领域Aβ-PET诊断显像剂的市场空白。3、萌蒂制药：氟替卡松福莫特罗吸入气雾剂作用机制：类固醇/ beta2-受体激动剂适应症：哮喘9月15日，萌蒂制药的氟替卡松福莫特罗吸入气雾剂（商品名为：Flutiform）获NMPA批准上市，用于治疗哮喘。氟替卡松是一种类固醇，福莫特罗为一种长效beta2-受体激动剂（LABA），该气雾剂采用哮喘患者惯常的传统吸入器，并设置剂量显示视窗，方便患者查看，从而增强患者按时用药的习惯，提高产品的依从性。该产品为Jagotec公司设计，萌蒂制药拥有欧洲和日本及美洲以外的其它地区经销权。3期临床研究显示，与单独使用氟替卡松/福莫特罗这两种成份或透过两个分开吸入器同时使用两种成分相比，Flutiform在功效及安全性方面均显示令人鼓舞的结果。        国内NDA汇总1、信立泰：阿利沙坦酯吲达帕胺缓释片作用机制：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂/噻嗪样利尿剂适应症：高血压9月12日，信立泰的阿利沙坦酯吲达帕胺缓释片的上市许可申请（NDA）获CDE受理。阿利沙坦酯属于ARB类降压药，可有效降低心血管病史（冠心病、脑卒中、外周动脉）的患者心血管并发症的发生率和高血压患者心血管事件危险，尤其适用于伴左心室肥厚、心力衰竭、心房颤动预防、糖尿病肾病、冠心病、ACEI不耐受等的患者；吲达帕胺属于噻嗪样利尿剂，对高血压合并左心室肥厚的患者具有积极的临床获益，能降低左心室肥厚指数且能协同因ARB类药物引起的血钾升高。二者联合具有机制互补，协同降压的效果。阿利沙坦酯吲达帕胺缓释片与信立泰已上市的1.1类降压药信立坦（阿利沙坦酯片）形成战略协同，有针对性地覆盖不同细分市场领域，满足未被满足的临床需求。2、Marinus：加奈索酮口服混悬剂作用机制：GABAA受体正向别构调节剂适应症：CDKL5缺乏症9月14日，Marinus的加奈索酮口服混悬剂的NDA获CDE受理。加奈索酮（Ganaxolone）是由Marinus开发的一款GABAA受体正向别构调节剂，是在Allopregnanolone的基础上改造而来，在羟基α位置上引入了一个甲基，使其在体内不能被氧化成酮，提高了代谢稳定性，制成的混悬剂可口服给药。Ganaxolone于2022年3月获FDA首次获批，用于治疗2岁及以上患者的CDKL5缺乏症（CDD）相关的癫痫发作，曾获得孤儿药资格和罕见儿科疾病资格认定。CDKL5缺乏症是发育性的癫痫性脑病，主要起病于儿童，临床表现主要为痉挛性的癫痫发作。在一项评估加奈索酮是否能够用于治疗遗传性脑病相关癫痫的研究中，主要终点是第4周和12个月时主要运动痉挛发作频率的变化。结果显示：接受加奈索酮治疗的个体在28 d内主要运动性癫痫发作频率中值降低了30.7%，而接受安慰剂治疗的个体中值降低了6.9%，达到了试验的主要终点（P=0.0036），有显著意义。在随后开放标签延期研究中接受加奈索酮治疗至少12个月的患者主要运动性癫痫发作频率平均降低49.6%。且无严重不良反应（嗜睡、发热和上呼吸道感染）。证明加奈索酮能显著降低CDKL5缺乏症相关癫痫发作的频率，且耐受性良好。3、迪哲医药：戈利昔替尼胶囊作用机制：JAK1抑制剂适应症：外周T细胞淋巴瘤9月14日，迪哲医药的戈利昔替尼胶囊的NDA获CDE受理。戈利昔替尼是全球首个且唯一针对T细胞淋巴瘤的高选择性JAK1抑制剂，可有效抑制JAK/STAT信号通路，目前正在中国、美国、韩国和澳大利亚等国家开展关键性临床试验。早前，戈利昔替尼用于治疗复发难治性外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL），于2022年获美国食品药品监督管理局（FDA）“快速通道认定”（Fast Track Designation）。这是迪哲医药今年成功申报的第二款源头创新药物。此次新药上市申请是基于其国际多中心关键性临床试验（JACKPOT8的B部分）,结果显示：主要研究终点由独立影像评估委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）达44.3%，完全缓解（CR）率达23.9%，且在多种PTCL常见亚型中均观察到肿瘤缓解。安全性方面，治疗相关不良事件（TRAEs）大多可恢复或临床可管理，具有良好的安全性和耐受性。        国内IND汇总1、GSK：GSK1070806注射液作用机制：抗IL-18单抗适应症：特应性皮炎9月12日，GSK的GSK1070806注射液的临床申请（IND）获CDE受理。GSK1070806是一种人源化 IgG1/kappa 抗体，针对可溶性细胞因子IL-18。在I期临床试验中，使用GSK1070806普遍耐受良好，没有过敏，迟发型超敏反应或输注相关反应，免疫原性发生率低。2、烁慧医药：SH-337片作用机制：钾离子竞争性酸阻滞剂适应症：反流性食管炎9月13日，烁慧医药的SH-337片 的IND 获CDE受理。SH-337是一种钾离子竞争性酸阻滞剂，基于伏诺拉生的最安全代谢物M-IV的优势骨架，优化包括：1）碎片生长——利用自主研发的药效团连接的碎片虚拟筛选方法（ACFIS）和药物分子碎片库PADFrag，基于碎片生长策略，提高对H+,K+-ATP酶的抑制活性；2）优化分布——通过理化性质的精细调节，强化胃微生态导向的组织分布优势，确保体内抑酸活性；3）改善代谢——通过代谢位点的引入，实现定向快速代谢为最安全的代谢物M-IV及其II相代谢物，显著改善代谢性质；4）协同导向——基于分布-代谢协同导向的策略，确保有效性的同时，提高原药和代谢物的安全性。3、博骥源生物：BGT-004胶囊作用机制：GPR84选择性拮抗剂适应症：炎症性肠病9月15日，博骥源生物的BGT-004胶囊的IND 获CDE受理。BGT-004是一款GPR84选择性拮抗剂，口服可有效缓解炎症性肠病模型小鼠的肠炎症状，疗效优于临床一线药物美沙拉嗪。全球III期临床汇总封面图来源：123rf本周，创新药领域又发生了哪些大事：“杨森制药”成为历史、大药企再次集体砍管线、生物医药行业融资情况回暖……K药与ADC联用，谁才是最大赢家？DRUGTIMES点击在看 共济新药研发浪潮

游离脂肪酸由以羧酸为末端的碳氢链组成，是人类和动物的主要能量来源，在许多细胞功能中扮演着重要的信号分子角色。中链脂肪酸是一类碳链长度为8-12个碳的羧酸，包括癸酸（C10）、十一酸（C11）和月桂酸（ 游离脂肪酸由以羧酸为末端的碳氢链组成，是人类和动物的主要能量来源，在许多细胞功能中扮演着重要的信号分子角色。中链脂肪酸是一类碳链长度为8-12个碳的羧酸，包括癸酸（C10）、十一酸（C11）和月桂酸（C12）以及它们的2-羟基或3-羟基形式（如3-OH-C12）。中链脂肪酸在能量代谢和炎症等方面发挥着重要作用。研究显示，3-OH-C12的产生与脂肪酸的β-氧化过程密切相关。当该过程发生紊乱时，血浆中3-OH-C12浓度可升高到微摩尔级别。此外，研究发现3-OH-C12能够调节促炎症细胞因子IL-6的释放，表明其在炎症过程中的重要性。 GPR84是A类G蛋白偶联受体（GPCR）的一员，可被包括3-OH-C12在内的多个中链脂肪酸激活，但由于激动效力（potency）较低，中链脂肪酸是不是GPR84的内源性配体存在争议。GPR84主要在免疫细胞中高表达，包括外周的单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞及大脑中的小胶质细胞，并被确认为促炎症受体，是多种炎症性疾病的潜在治疗目标，包括溃疡性结肠炎、纤维化疾病、非酒精性脂肪性肝炎和急性呼吸窘迫综合症等。目前，已有多个GPR84拮抗剂如GLPG1205、PBI-4050和PBI-45471，在炎症和纤维化疾病的动物模型中显示出一定的治疗效果，并已进入临床研究阶段。 中国科学院上海药物研究所研究员谢欣团队和南发俊团队，在GPR84受体的拮抗剂和激动剂的发现以及药物开发中开展了大量的研究。开发的一类全新骨架的GPR84选择性拮抗剂（化合物33，现被命名为BGT-004），口服可有效缓解炎症性肠病模型小鼠的肠炎症状，疗效优于临床一线药物美沙拉嗪。BGT-004目前已完成系统性临床前研究，将于近期提交正式IND申请，这展现了GPR84在病理生理中的重要作用。该团队通过对国家化合物样品库的大规模筛选发现一个GPR84激动剂ZQ-16，随后针对ZQ-16的结构优化获得了迄今为止活性最强的GPR84激动剂LY-237。该超强激动剂为稳定GPR84与G蛋白复合物构象提供了一种可能。 上海药物所徐华强/尹万超团队和谢欣团队在《自然-通讯》（Nature Communications）上，发表了题为Structural insights into ligand recognition and activation of the medium-chain fatty acid-sensing receptor GPR84的最新研究成果。该研究利用冷冻电镜技术解析了GPR84与小分子激动剂LY237及Gαi蛋白的复合物结构，分辨率为3.23埃（图a）。而在未添加外源激动剂的GPR84与Gαi蛋白复合物的结构中，研究人员意外发现正构结合位点存在小分子的密度（图b）。通过小分子密度特征分析和功能实验验证（图b-c），研究推测该小分子可能是3-OH-C12，并猜测其为GPR84的内源性配体。为进一步证实这一猜想，科研人员在添加外源3-OH-C12情况下解析了GPR84-Gαi蛋白复合物结构，分辨率达到2.89埃（图d），初步确证了3-OH-C12为GPR84内源性配体。 本研究清晰地展示了GPR84独特的结构特征，包括延长的TM5末端与下游Gαi蛋白产生更广泛的相互作用，胞外端独特的ECL2与TM3及N端形成的二硫键组合导致配体结合口袋上方可被完全封闭等（图e-f）。 GPR84跨膜区TM4/5之间的疏水氨基酸簇，形成一个阻断墙，正好可以容纳LY237及3-OH-C12的烷基尾，导致对烷烃链长度的精确选择。而ECL2上R172的正电荷侧链与LY237或3-OH-C12极性末端的相互作用对激动剂分子的锚定和稳定颇为关键。为进一步探究配体进入GPR84结合口袋的路径，研究应用分子动力学模拟和突变功能实验，证明在激动剂配体的识别初期，GPR84通过胞外侧的极性氨基酸（特别是R349和H352）的极性侧链吸引带负电的配体极性头部，并通过受体胞外部分的构象变化最终诱导激动剂配体进入结合口袋。上述研究表明，ECL2不仅直接参与激动剂的结合，而且在配体从细胞外环境进入受体正性结合口袋的过程中也起着关键作用。此外，针对GPR84激活机制的对比研究还发现了该受体独特的“duel toggle switch”激活模式，即6.48保守位点取代残基Y332与对应3.36位N104的氢键互作，在响应激动剂配体结合后的协调构象变化可以促进受体胞内端DRY和NPxxY基序的构象改变进行Gαi蛋白偶联，这进一步丰富了对A类GPCR激活机制的多样性的理解。 本研究确证了3-OH-C12为GPR84内源性配体，并促进了科研人员对GPR84受配体识别和配体进入机制以及受体激活和Gαi蛋白偶联机制的认知，为GPR84生理功能研究及针对GPR84的药物研发提供了重要参考。 研究工作得到上海市市级重大科技专项、国家自然科学基金、国家卫健委重大科技专项、国家重点基础研究发展计划、广东省高水平新型研发机构/广东省高水平创新研究院等的支持。本研究中的冷冻电镜数据由上海药物所高峰电镜中心收集。 GPR84-Gαi蛋白复合物的冷冻电镜结构。a、LY237-GPR84-Gαi复合物的冷冻电镜密度图及原子模型卡通示意图；b、GPR84-Gαi复合物在无外源配体添加状态下的冷冻电镜密度图及原子模型卡通示意图；c、不同长度碳链脂肪酸对GPR84的激活能力；d、3-OH-C12-GPR84-Gαi复合物冷冻电镜密度图及原子模型卡通示意图; e、GPR84受体胞外端独特的二硫键组合示意图；f、GPR84受体延长的TM5末端与下游Gαi蛋白更广泛的相互作用。