A Two Part, Randomized, Open-label, Cross Over Study in Healthy Elderly Participants to Evaluate the Relative Bioavailability of Hydrobromide Salt Tablet Formulations of Danirixin in the Fed and Fasted States, and to Evaluate the Effect of Food and Gastric Acid Secretion Suppression on Danirixin Pharmacokinetics Following Administration of Hydrobromide Salt Tablets

This 2-part study will be carried out on healthy elderly subjects to evaluate relative bioavailability of danirixin formulations. Part A will support the selection of the formulation and Part B will assess food effect, bioavailability and pharmacokinetic (PK) profile of selected formulation from Part A. Danirixin is currently administered with food, therefore the investigation of food effect for the selected formulation could potentially enable dosing without food. Approximately 16 subjects will be included in Part A and approximately 24 subjects will be included in Part B. Both parts will include a screening phase, treatment phase with in-between washout period and a follow-up phase.

开始日期2018-03-07

申办/合作机构

GSK Plc

NCT03250689

/ Terminated临床2期

Randomized Double Blind (Sponsor Unblind) Study Evaluating the Effect of 14 Days of Treatment With Danirixin (GSK1325756) on Neutrophil Extracellular Traps (NETs) Formation in Participants With Stable Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)

The inflammation associated with COPD is characterized by a prominent infiltration of neutrophils in lung tissue and airways. The CXC chemokine receptor type 2 (CXCR2) plays a pivotal role in neutrophil recruitment to the lungs resulting in progressive fibrosis, airway stenosis, and destruction of the lung parenchyma characteristic of COPD. There is a paucity of novel therapies that target these symptoms, and there are no currently available therapies that modify disease progression in COPD. Danirixin (GSK1325756) is a selective CXCR2 antagonist being developed as a potential anti-inflammatory agent for the treatment of COPD and influenza. This study is a mechanistic study which aims to evaluate the effect of danirixin in reducing neutrophil extracellular traps (NETs) formation (or NETosis). Subjects will be randomized (3:1) to receive danirixin hydrobromide (HBr) 35 milligram (mg) orally twice daily or matching placebo for 14 days. Subjects may continue to use rescue medication(s) and inhaled COPD maintenance medication(s) during the study. The study will consist of a screening period of up to 30 days, a 2 week treatment period, and a 1-week follow-up visit via phone call. Approximately 50 subjects will be screened to obtain approximately 24 subjects to complete the study.

开始日期2017-11-15

申办/合作机构

GSK Plc

NCT03170232

/ Terminated临床2期

A Randomized, Double-blind, Sponsor Open, Placebo-controlled, 52 Week Study Evaluating the Effect of Danirixin (GSK1325756) on Lung Function and Health Related Quality of Life in Participants With Mild to Moderate Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)

This is a pilot study to investigate the effect of danirixin hydrobromide 35 milligram (mg) tablets on lung function and health related quality of life (HRQoL) in subjects with mild to moderate airflow obstruction and a demonstrated history of decline in forced expiratory volume in one second (FEV1). Specifically, this study aims to assess whether or not danirixin has the potential to impact disease progression in subjects with a COPD progression score indicating they are likely to decline based on 5 year data from a COPDGene study and support the conduct of a larger Phase III study for disease progression. Subjects will receive either placebo or danirixin 35 mg tablets (as hydrobromide hemihydrate salt) twice daily for 52 weeks (12months). Study subjects will continue with their standard of care inhaled medications (i.e. long acting bronchodilators with or without inhaled corticosteroids) while receiving study treatment. This study will be an ancillary study within the COPDGene study investigating the enrichment strategy for assessing disease progression. Potential subjects most likely to decline from the well established COPDGene cohort, will be based on data collected over the initial 5 year period. With the use of an enriched population, it is anticipated that one year of treatment will be sufficient to detect a trend in altering disease progression. Approximately 130 subjects will be screened to enroll 100 subjects in this study. The data from this study will provide useful information in determining whether to progress to a Phase III study to explore an indication for slowing disease progression.

开始日期2017-10-16

申办/合作机构

GSK Plc

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2025-07-01·FITOTERAPIA

Controlled fermentation of Arisaema cum bile with isolated Fungi strains and its antipyretic effects in a febrile mouse model

Article

作者: Li, Yi ; Jian, Xiaohong ; Li, Zaixin ; Zhang, Zhi ; Jigu, Ranqiao ; Zhang, Kongjie

Arisaema cum Bile (DNX, Dan Nanxing) is a traditional fermented Chinese medicine renowned for its antipyretic properties. Conventionally, DNX is produced through natural fermentation using indigenous microbial strains, which often results in an unstable microbial composition and susceptibility to contamination by harmful microorganisms. Additionally, inconsistencies in the fermentation process and outdated quality control methods further compromise the quality and safety of the final product. This study aimed to investigate the production of DNX using isolated fungal combinations under controlled conditions. Based on separation and high-throughput sequencing analyses, four dominant fungi were selected for restricted fermentation. When inoculated at a ratio of 1:1:2:2, the amylase activity of DNX reached its peak, with fermentation endpoints determined by both amylase activity and changes in calcium oxalate crystal structure. Metabolomic analysis revealed that among the top 30 compounds with the highest content, 24 exhibited consistent relative content changes between restricted fermentation and natural fermentation. In febrile mice, DNX produced by both fermentation methods demonstrated comparable antipyretic effects, significantly reducing body temperature and inflammatory cytokines (p < 0.05), including IL-6 and TNF-α, to normal levels. Furthermore, inflammation-related signaling pathways, such as cAMP and PGE2 levels, were significantly downregulated following DNX treatment (p < 0.01). These findings suggest that DNX produced through restricted fermentation exhibits therapeutic effects comparable to those achieved by natural fermentation. This study proposes a novel fermentation strategy for the industrial production of DNX, offering improved consistency and quality control.

2025-04-01·HYPERTENSION RESEARCH

Renal nerves and hypertension contribute to impaired proximal tubule megalin-mediated albumin uptake in renovascular hypertensive rats

Article

作者: Aires, R S ; Nishi, E E ; Moraes, Y A C ; Campos, R R ; Silva-Aguiar, R P ; Milanez, M I O ; Bergamaschi, C T ; Caruso-Neves, C ; Veiga, A C

Proteinuria, especially albuminuria, serves as an independent risk factor for progression in cardiovascular and renal diseases. Clinical and experimental studies have demonstrated that renal nerves contribute to renal dysfunction in arterial hypertension (AH). This study hypothesizes that renal nerves mediate the mechanisms of protein endocytosis by proximal tubule epithelial cells (PTEC) and glomerular function; with dysregulation of the renal nerves contributing to proteinuria in Wistar rats with renovascular hypertension (2-kidney, 1-clip model, 2K-1C). Reduced albumin uptake and increased internalization of endocytic receptor megalin in PTEC were found in both the clipped and contralateral kidneys of 2K-1C rats. Renal denervation (DNx) or hydralazine treatment restored these parameters. Moreover, DNx, but not hydralazine, reduced serum creatinine and recovered podocyte numbers in the contralateral kidney of 2K-1C rats. Thus, our data suggest that renal nerves and high arterial pressure contribute to decreased albumin reabsorption by cellular redistribution of megalin in PTEC, while renal nerves remarkably drive glomerular dysfunction in renovascular hypertension, independently of their effect on blood pressure. Created with BioRender.com.

2024-12-01·BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY

Carvedilol through ß1-Adrenoceptor blockade ameliorates glomerulonephritis via inhibition of oxidative stress, apoptosis, autophagy, ferroptosis, endoplasmic reticulum stress and inflammation

Article

作者: Lin, San-Chi ; Cheng, Yu-Hsuan ; Lin, Wei-Yu ; Hsu, Shih-Ping ; Chien, Chiang-Ting ; Liu, Pei-Yu

Glomerulonephritis (GN) is one of the main causes of end stage renal disease and requires an effective treatment for inhibiting GN. Renal nerves through efferent (RENA) and afferent (RANA) innervation to glomeruli regulate the glomerular function. We delineated the role of RENA and RANA on anti-Thy1.1-induced GN. Female Wistar rats were divided into Control, Thy1.1 plus anti-Thy1.1, bilaterally renal nerve denervation (DNX) plus anti-Thy1.1, and topical capsaicin to bilateral renal nerves for selective ablation of RANA (DNAX) plus anti-Thy1.1. We examined RANA and RENA response to anti-Thy1.1 and compared the effect of DNX or DNAX on urinary oxidative stress, renal gp91, tyrosine hydroxylase (TH), calcitonin gene-related peptide (CGRP), apoptosis, autophagy, ferroptosis, antioxidant enzymes, endoplasmic reticulum (ER) stress and inflammation by western blot. Anti-Thy1.1 significantly enhanced RENA, but did not affect RANA. DNX significantly decreased TH and CGRP expression, whereas DNAX only reduced CGRP expression. Anti-Thy1.1 significantly increased glomerulosclerosis injury, urinary protein, electron paramagnetic resonance signals of alpha-(4-pyridyl-N-oxide)-N-tert-butylnitrone adducts, 8-isoprostane and nitrotyrosine levels, NADPH oxidase gp91phox (gp91), macrophage/monocyte (ED-1), GRP-78, Beclin-1/LC3-II, Bax/caspase-3/poly(ADP-ribose) polymerase expression, inflammatory cytokines levels and decreased renal Copper/Zinc superoxide dismutase, Cystine/glutamate transporter (xCT) and Glutathione peroxidase 4 (GPX4) expression vs. Control. The enhanced oxidative parameters or reduced antioxidant defense by anti-Thy1.1 were significantly attenuated by DNX but not DNAX. Additionally, oral ß1-adrenoceptor antagonist-Carvedilol at an early stage reduced anti-Thy1.1 increased proteinuria level and oxidative parameters. Our data suggest that DNX and ß1-adrenoceptor antagonist-Carvedilol efficiently attenuate oxidative stress, inflammation, ER stress, autophagy, ferroptosis and apoptosis in GN.

项与 Danirixin 相关的新闻（医药）

2025-03-03

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成为香饽饽的COPD新药，局面如何？

2024年6月26日，全球首个双重PDE3/4抑制剂Ensifentrine（恩塞芬汀）在FDA获批上市。这款号称“一药双效”的创新药物，成功打破COPD治疗僵局，开启了“抗炎+扩支”的整合治疗时代。 2024年9月27日，赛诺菲宣布，达必妥®（度普利尤单抗注射液）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于血嗜酸性粒细胞升高且控制不佳的慢性阻塞性肺疾病成人患者，借此开启了COPD生物治疗时代。 2024年12月20日，这款由健康元与拜耳合作开发的慢阻肺（COPD）治疗药物，是目前单靶点口服药市场仅有的新药产品，也可能成为中国首款创新机制的COPD口服药。 2025年2月21日，GSK宣布其IL-5单抗Nucala（美泊利珠单抗）的新药上市申请获国家药监局受理，用于作为嗜酸性粒细胞表型慢性阻塞性肺病（COPD）患者的附加维持治疗，再次将COPD领域的靶向生物药疗法推向了高潮。不到一年，COPD领域的新药研究似乎就成为了香饽饽，不仅MNC接连布局，国内Biotech企业更是将其作为赶超全球的大好机会，这是为何？更关键的是，COPD领域背后究竟有何魅力？如今的在研领域又是怎样一个局面？庞大的患者群体所谓慢阻肺，即一种常见的、可预防和治疗的慢性气道疾病，其特征是持续存在的气流受限和相应的呼吸系统症状，是一种较常见的慢性疾病，病死率较高，且严重影响患者的生命质量，并给其家庭与社会带来沉重的经济负担。据悉，COPD已成为全球第三大死亡原因，全球约有3.9亿例COPD患者，中国约有1亿例COPD患者，占全球COPD病例的近25%，潜在用药市场庞大。而随着慢阻肺规范化诊疗的推行，虽然慢阻肺死亡率逐年下降，但随着空气指数下降、吸烟等因素，其整体发病率却出现反向上涨的趋势。更关键的是，由于目前慢阻肺的发病机制尚未完全明确，氧化应激、炎症反应、蛋白酶/抗蛋白酶失衡等多种因素均可导致组织重构，进而致病，相对复杂的致病原理也为COPD新药研究带来巨大困难。局限严重的传统治疗一直以来，临床上针对稳定期慢阻肺病治疗基本围绕两个目标进行，即减轻症状和降低风险，两个目标相互关联、相互促进，共同构成了慢阻肺病管理的重要内容。尽管这些药物及干预措施虽能显著改善慢阻肺病患者的症状，但其局限性也相对比较大，比如治疗精准性不足、疾病异质性高、无法逆转病程、传统治疗副作用明显、耐药性严重等。更关键的是现阶段临床药物治疗无法覆盖所有慢阻肺病疾病表型，并且鉴于慢阻肺病的发病机制相当复杂且尚未完全阐明，目前临床上仍缺乏针对病因的有效治疗药物。这也使取得一定临床成就的创新疗法无法复制到 COPD 治疗领域，相关新药临床研究推进异常缓慢。两极分化的在研方向在历史上，COPD新药主要分为三个时代，即传统支气管扩张剂时代、抗炎治疗兴起时代、生物制剂革命时代。而围绕三个时代的发展，也演变出如今在研COPD新药的两大方向，即老药新发展与生物靶向药替代。图片来源：博药（点击查看大图）老药新发展首先，有一点需要明确：老药并非“不行”。事实上，在几十年临床使用上的经久不衰已是老药的最佳证明，而老药新发展，既是指临床目标不变（减轻症状+降低风险），针对不良反应、临床有效性等方向进行了诸多优化性设计。新型吸入 β2 受体激动剂（LABA）由于β2受体激动剂主要作用于气道平滑肌细胞、肥大细胞膜表面的β2受体，其在缓解COPD临床症状方面有着广泛认可的作用，也是目前COPD临床治疗主力药物之一。从短效β2受体激动剂到长效β2受体激动剂，临床上用于COPD治疗的LABA在频繁用药、药物剂量、实用性、患者依从性、安全性方面做出系列产品更迭，也确定了新型LABA的主线方向。药品名称靶点适应症最高临床阶段原研单位最新临床进展时间（近三年有进展即“活跃管线”）阿贝特罗 Abediterol ADRB2 临床Ⅱ期 Almirall Ltd;阿斯利康 2019-12-12 琥珀酸巴芬特罗 Batefenterol Succinate ADRB2;CHRM2;CHRM3 临床Ⅱ期 Innoviva Inc 2016-01-21 AZD-2115 ADRB2;mAChR 临床Ⅱ期 Pearl Therapeutics Inc;阿斯利康 2017-03-06 卡莫特罗 Carmoterol ADRB2 临床Ⅱ期田边三菱制药株式会社 2011-10-19 维兰特罗 Vilanterol ADRB2 临床Ⅱ期葛兰素史克 2007-08-21 数据来源：公开数据整理、药智数据时至今日，研发端上仍有药企致力于新型β2受体激动剂方向，但受限于临床替代难度较大，其中大多数管线的临床推进已不再积极。其中，比较具有代表意义的有几种新型β2受体激动剂：卡莫特罗（Carmoterol）活性及对β2受体的选择性高，起效快，作用时间达30h，治疗过程中耐受性和安全性与沙美特罗无显著差异。维兰特罗（Vilanterol）较沙美特罗起效快、治疗指数高、内在活性好，作用时间超过24h。但从目前该领域的研发活跃情况来看，可以预见的是未来新型LABA大概率将不再是COPD新药研发的主要方向，至少已很少有企业愿意在朝这方面努力了。新型长效抗胆碱药（LAMA）抗胆碱能药物主要通过阻断M1-M3胆碱受体，进而扩张气道平滑肌、改善气流受限和慢阻肺症状，20世纪70年代，短效抗胆碱药物（SAMA）开始被用于慢阻肺的治疗，但虽起效迅速，但作用时间仅6—8小时，对于COPD这样的慢病而言，局限性较大，因此21世纪初，长效抗胆碱能药物（LAMA）问世，作用时间大幅增长，部分产品甚至可超过24小时。比如，2017年获批上市的格隆溴铵（Glycopyrrolate），对M3受体的选择性较噻托溴铵高，起效时间较噻托溴铵快4.8倍，安全性好；GSK的乌美溴铵改善FEV1的效果与噻托溴铵相似，效果与剂量无相关性，吸收迅速（Tmax=5～15min），在血液中代谢迅速，耐受性好。药品名称靶点适应症最高临床阶段原研单位最新临床进展时间（近三年有进展即“活跃管线”）乌美溴铵 Umeclidinium Bromide CHRM1;CHRM2;CHRM3;CHRM4;CHRM5 已上市葛兰素史克 2023-11-08 阿地溴铵 Aclidinium Bromide CHRM3 已上市 Almirall SA；精鼎医药（许可） 2024-08-13 噻托溴铵 Tiotropium Bromide CHRM3 已上市勃林格殷格翰 2025-02-06 TRN-157 CHRM3 临床Ⅱ期 Theron Pharmaceuticals Inc；山东鲁抗医药（许可）；长风药业（许可） 2024-08-09 数据来源：公开数据整理、药智数据而目前，在新型长效抗胆碱能药（LAMA）研发层面，其整体情况与LABA的局面类似，绝大多数管线的临床进展并不积极，仅少数产品还在持续推进，其中山东鲁抗的TRN-157，目前其已在美国完成了I期和IIa期临床试验，在国内已完成了健康受试者单次给药的I期临床试验，安全性均良好，本品已获得国家药品监督管理局同意开展IIa期临床试验。双靶点支气管扩张剂（MABA） MABA是一类新型具有毒蕈碱拮抗剂和β2激动剂双重作用的双靶点药物，能够实现在一个分子上同时作用两大靶点的创新设计，具有M受体拮抗和β受体激动两种功能，可协同扩张气管和抗炎。对比LABA与LAMA单靶点产品，从机制上其具备了核心的三大优势：双靶点协同，疗效提升：双靶点机制不仅成功规避了LAMA、LABA单药治疗可能面临的疗效局限性和潜在副作用风险，更通过“双靶点”的协同作用，实现COPD疾病症状以及肺功能的双重改善，大幅提升治疗效果和患者的治疗依从性。兼顾速效与长效，治疗优势凸显：数据显示，该药物兼具速效与长效的双重治疗优势，能够迅速响应急性期的需求实现快速缓解，同时亦适合作为长期维持治疗的选择，有望对现有治疗方案形成强有力的补充甚至替代。安全设计、无忧治疗：该药物独特的季铵盐结构设计能够有效避免药物进入中枢神经系统，从而大幅降低对中枢神经系统产生副作用的可能性，提升了治疗的安全性，为慢阻肺患者带来更加高效、便捷且安全的治疗新选择。药品名称靶点关键适应症与阶段适应症最高临床阶段原研单位最新临床进展时间（近三年有进展即“活跃管线”）琥珀酸巴芬特罗 Batefenterol Succinate ADRB2;CHRM2;CHRM3 临床Ⅱ期：慢性阻塞性肺病临床Ⅱ期 Innoviva Inc 2016-01-21 CHF-6366 ADRB2;CHRM3 临床Ⅱ期：哮喘;慢性阻塞性肺病临床Ⅱ期意大利凯西制药公司 2017-12-14 DBM-1152A ADRB2;CHRM3 临床Ⅰ期：慢性支气管炎;慢性阻塞性肺病;支气管痉挛;肺气肿引起支气管痉挛临床申请：哮喘临床Ⅰ期硕佰医药 2024-08-08 TQC-3927 ADRB2;CHRM3 临床Ⅰ期：慢性阻塞性肺病临床申请：哮喘临床Ⅰ期正大天晴 2024-12-02 数据来源：公开数据整理、药智数据目前，MABA类双靶点制剂相对前两类药物的研发热情明显更高，是COPD新药研究的重要方向之一，其中Innoviva的Batefenterol、阿斯利康的Navafenterol与凯西制药的CHF-6366临床进度较靠前，但进展相对不那么积极。而对比之下，部分国内管线明显更加活跃，比如硕佰医药与健康元的DBM-1152A、正大天晴的TQC-3927，目前均已进入临床I期，且临床推进迅速。 PDE双靶点抑制剂 PDE主要分布于体内各种炎症细胞内，家族的成员多达11位，每位成员各司其职，参与不同的生理过程，其中PDE-4抑制剂可以阻止PDE-4对cAMP/cGMP的水解作用，使cAMP/cGMP在炎症细胞内聚集。因此，PDE4抑制剂对于治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）非常有吸引力。但由于PDE4在全身多处组织中广泛表达，导致其具备潜力的同时，不良反应也极大地限制了其发展。因此，寻求一款兼具高有效性与低不良反应的PDE4抑制剂成为该领域的主线任务。多项研究表明，相比于单独抑制PDE3或PDE4，同时抑制PDE3和PDE4产生的抗炎和松弛平滑肌作用更强，同时较低的副作用也使得PDE3/4双重抑制剂顺势成为COPD新药研发的趋势之一。数据来源：公开数据整理、药智数据（点击查看大图）其中，2024年全球首个获FDA获批上市的PDE3/4抑制剂Ensifentrine（恩塞芬汀）就是显著代表，“一药双效”的创新药物，成功打破COPD治疗僵局，开启了“抗炎+扩支”的整合治疗时代。国内领域，目前也有多家企业有所布局，进入临床阶段的产品包括正大天晴的TQC-3721与恒瑞医药的HRS-9821，不出意外的话，首款国产PDE3/4抑制剂将在两者中产生。 PI3Kδ 抑制剂虽然PI3K药物大多集中肿瘤领域（包括实体瘤和血液肿瘤），目前已获批上市的PI3K抑制剂适应症也均为肿瘤，但近年来的研究表明PI3K在慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘、特发性肺纤维化（IPF）以及神经系统疾病病理过程中也扮演重要角色，这也导致部分企业对上述适应症的临床试验兴趣大涨。其中，在一些COPD患者中对诸如皮质类固醇的常规疗法的抗性已被归因于PI3Kδ/γ途径的上调。另外，PI3Kδ/γ的双重抑制强烈地涉及气道及其他自身免疫性疾病的过敏及非过敏性炎症作为干预策略。因此，针对PI3Kδ/γ信号传导的抑制提供了一种旨在对抗免疫炎性反应的新手段。药品名称靶点关键适应症与阶段产品最高临床阶段适应症最高临床阶段原研单位最新临床进展时间（近三年有进展即“活跃管线”）奈米利司 Nemiralisib PI3Kdelta 临床Ⅱ期：PI3Kδ过度活化综合征;哮喘;慢性阻塞性肺病临床Ⅱ期临床Ⅱ期葛兰素史克 2018-10-23 RV-6153 PI3K 临床Ⅰ期：慢性阻塞性肺病临床Ⅰ期临床Ⅰ期 RespiVert Ltd 2015-07-28 RV-1729 PI3K;PI3Kdelta;PIK3CG 临床Ⅰ期：慢性阻塞性肺病临床Ⅰ期临床Ⅰ期 RespiVert Ltd 2014-05-14 数据来源：公开数据整理、药智数据目前，在该领域中涉及COPD的临床阶段管线数量不多，且绝大多数管线临床状态并不活跃，其中GSK的Nemiralisib是目前临床阶段最靠前的创新疗法，其次则是RespiVert的RV-6153与RV-1729。 CXCR拮抗剂早些年，小分子趋化因子受体（CXCR）拮抗剂在呼吸系统疾病中的作用仍是一个活跃的研究领域，研究发现COPD患者体内CXCL8、CXCL1和CXCL5的水平升高，与CXCR2受体结合后，使中性粒细胞和单核细胞增多并激活。口服CXCR拮抗剂具有抑制肺部慢性中性粒细胞性炎症的作用，临床研究还发现CXCR2拮抗剂同样具有抑制肺部慢性中性粒细胞性炎症的作用，提示对COPD具有潜在的治疗作用。药品名称靶点关键适应症与阶段产品最高临床阶段适应症最高临床阶段原研单位最新临床进展时间（近三年有进展即“活跃管线”）多西帕司他钠 Dociparstat Sodium CXCL12;CXCR4 临床Ⅲ期：SARS-CoV-2感染;急性肺损伤;急性髓系白血病临床Ⅱ期：慢性阻塞性肺病临床Ⅲ期临床Ⅱ期 Cantex Pharmaceuticals Inc;Chimerix Inc 2021-02-26 AZD-5069 CXCR2 临床Ⅱ期：呼吸系统疾病;哮喘;慢性支气管炎;慢性阻塞性肺病;支气管扩张;肝癌;肺气肿;肺病临床Ⅱ期临床Ⅱ期阿斯利康 2022-03-07 达尼利星 Danirixin CXCR2 临床Ⅱ期：慢性阻塞性肺病;流感病毒感染临床Ⅰ期：呼吸道合胞病毒感染临床Ⅱ期临床Ⅱ期葛兰素史克 2018-03-01 QBM-076 CXCR2 临床Ⅱ期：慢性阻塞性肺病临床Ⅰ期：三阴性乳腺癌;结直肠癌;肾细胞癌;非小细胞肺癌临床Ⅱ期临床Ⅱ期诺华制药 2016-05-09 数据来源：公开数据整理、药智数据但随着研究深入，目前大多数针对趋化因子受体和介质的药物研究已经停止，仅有少数几个针对CXCR1与CXCR2拮抗剂的研究还在继续。生物靶向药崛起对COPD生物药的开发探索，一直都是当前创新药研发的重点方向，但由于创新疗法的局限性，对新开发项目来说，不确定因素往往更多，这也导致十数年里全球制药企业在COPD生物药研发过程中折戟无数。不过，随着医药基础研究水平的进步，靶向生物药市场验证机会也越来越多，近年来COPD生物靶向药逐渐有了新的希望，相关疗法也陆续取得不错的成绩，目前来看“IL/TSLP单抗”与“靶向双抗”是现阶段最被寄予厚望的技术方向。单抗多项研究表明，COPD患者的整个气道、肺实质和肺血管中都存在慢性炎症。这就表示包括1型细胞因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)，2型细胞因子IL-4、IL-5、IL-13及其警报素IL-33、TSLP等都会参与COPD病理生理，而随着研究深入，TNF-α抑制剂单抗在COPD实际治疗中的临床疗效相对有限，逐渐被研究者放弃。因此，COPD单抗的相关研究开始集中转向2型炎症，IL-4、IL-5、IL-33与TSLP逐渐成为COPD单抗研究的“四强”。 IL-5单抗方面，由于率先在嗜酸性粒细胞表型重症哮喘方面取得突破，如阿斯利康、GSK等MNC都希望能一鼓作气，将其药物用途拓展至COPD领域，彼时IL-4也被认为是最可能应用于COPD领域的IL单抗方向。但现实却是多个IL-5单抗在COPD适应症上接连失利。数据来源：公开数据整理、药智数据（点击查看大图）直至2024年9月，GSK的Mepolizumab治疗COPD的Ⅲ期MATINEE研究取得了积极结果，并于2025年2月11日在中国申报上市。 IL-4单抗方面，由于IL-5单抗在COPD领域的接连失利，其幸运地迎来了反超机会，2024年7月赛诺菲/再生元合作开发的IL-4Ra单抗Dupixent（Dupilumab/度普利尤单抗）在全球率先获得欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗血液嗜酸性粒细胞（BEC）升高且未得到控制的COPD成人患者，从而摘得首款COPD生物药桂冠。数据来源：公开数据整理、药智数据（点击查看大图）在其主要临床终点中，度普利尤单抗AECOPD平均年恶化率分别降低30%和34%，且肺功能（支气管扩张剂前FEV1）在12周时较基线改善160mL和139mL，而基线时分别为77mL和57mL。Dupixent的成功进一步通过试验验证了IL-4和IL-13信号传导在COPD中的作用。 IL-33单抗方面，作为驱动病毒感染和诱发AECOPD的关键细胞因子，在COPD患者的血浆和支气管上皮中可明显观察到IL-33的过度表达。目前已有多款靶向IL-33的单抗正处于COPD的Ⅲ期临床试验阶段数据来源：公开数据整理、药智数据（点击查看大图）赛诺菲的IL-33单抗Itepekimab，目前已处于临床Ⅲ期阶段，其临床数据显示其虽对急性加重率降低无统计学意义，但对曾吸烟者COPD急性加重率降低>40%，赛诺菲对其年销售峰值预期达50亿欧元。而国内领域的布局管线虽临床进度较上述两者有所不及，但也极具潜力，其分别是正大天晴的TQC-2938、荃信生物的QX-007-N与三生国健的SSGJ-621。 TSLP单抗方面，相比于IL-4R等靶点，TSLP位于更上游，位于多个炎症级联反应顶端，是2型炎症重要驱动因素，在各种类型的炎症和免疫类疾病中充当促炎细胞因子。图片来源：《TSLP: from allergy to cancer》靶向TSLP抗体通常是通过阻断TSLP与其受体之间的相互作用来抑制TSLP介导的信号通路，从而抑制DC细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞、TH2细胞介导炎症反应。目前TSLP靶点肿瘤适应症开发布局较为集中，其中哮喘适应症的临床进展最快，而由于COPD与哮喘的关联性，导致TSLP单抗用于COPD治疗的研究也同样火热。数据来源：公开数据整理、药智数据（点击查看大图）截止目前，全球领域尚无任何一款TSLP单抗获批用于治疗COPD，临床推进最快的是安进与阿斯利康的Tezepelumab、博奥信生物的BSI-045B、诺华制药的Ecleralimab、荃信生物的QX-008-N，均已进入临床Ⅱ期。但同时，值得注意的是，在TSLP单抗用于COPD治疗的在研药物领域中，国内Biotech企业得管线数目却占比较高，后续有望成为全球该领域的主要力量。双抗原则上来讲，双抗较单抗，确实具备诸多技术优势，比如双重靶向下的协同作用使得它在处理肿瘤的异质性和复杂生物学特性时，比单抗有更全面的覆盖、在增强治疗效果、克服耐药性等方面优势明显。也正是因此，全球制药企业不出意外的均将其作为潜在创新疗法布局，而在COPD领域，目前已有少数企业开始积极推进，靶点主要主要集中于TSLP+IL、IL+IL两大方向。分类药品名称靶点关键适应症与阶段产品最高阶段适应症最高临床阶段原研单位最新临床进展时间（近三年有进展即“活跃管线”）双抗 HB-0056 IL11;TSLP 临床Ⅰ期：哮喘;慢性阻塞性肺病;特发性肺纤维化;特应性皮炎临床Ⅰ期临床Ⅰ期华奥泰生物 2025-01-24 RC-1416 IL4RA;IL5 临床Ⅰ期：哮喘临床申请：慢性阻塞性肺病;特应性皮炎;肿瘤临床Ⅰ期临床申请融捷康生物 2024-10-17 PM1017 IL4RA;IL5 临床前：哮喘;嗜酸粒细胞增多症;慢性阻塞性肺病临床前临床前普米斯生物 2022-08-12 数据来源：公开数据整理、药智数据据不完全统计，COPD双抗领域目前以华奥泰生物的HB-0056推进最快，前已处于临床I期，其次是融捷康生物的RC-1416与普米斯生物的PM1017，分别处于临床申请与临床前阶段。华奥泰生物的HB-0056，是以抗TSLP人源化单克隆抗体为亲本抗体，在N端连接抗IL-11（白细胞介素-11）单链纳米抗体的双特异性抗体，能高特异性地靶向TSLP和IL-11这两个靶点。而TSLP和IL-11均以不同的机制参与诱导Th2（辅助型T细胞2）反应、气道炎症和COPD的发病机制，两者可以互补作用来影响该疾病。融捷康生物的RC-1416，可以选择性结合IL-4R和IL-5，同时下调由IL-4、IL-5和IL-13诱导的信号，显著抑制炎症性Th2（2型炎症因子）细胞，以及下游的参与炎症反应的嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞的活性，对多种Th2通路诱导的疾病都具备治疗效果。而IL-5目前被认为是Th2通路的关键驱动因子之一，IL-5与其受体结合后进一步激活下游JAK-STAT信号通路。普米斯生物的PM1017，可以同时阻断慢性阻塞性肺病患者体内IL-4/IL-13/IL-4Rα/IL-13Rα1，以及IL-5/IL-5Rα两条非冗余的信号通路，从而更大限度地抑制疾病进展，同时避免临床上使用度普立尤单抗治疗，患者发生的嗜酸性粒细胞增多症等副作用。皮下注射剂型加上工程化改造的Fc片段缩短给药频率，PM1017可以为患者提供更加便捷，安全，有效的治疗方案。难以看清的未来趋势对于绝大多数自免、慢病而言，其患者群体庞大是其最大的优势，更何况其临床上还存在大量未满足的临床需求，因此近年来逐渐成为全球创新技术领域除肿瘤外的最大竞争地。而对于COPD新药研发而言，虽然现阶段IL、TSLP等靶向制剂均以单抗技术为主，但就疗法未来而言，其患者顺应性的弊端或许也将成为限制其发展的关键之处（调查显示至少超过20%的患者不愿意使用注射剂型）。放眼隔壁的IL-17领域，目前全球范围内已有多家创新药企在尝试推进IL-17口服制剂，且不乏辉瑞、礼来、赛诺菲等MNC药企的身影。比如礼来DC-806折戟后寄希望的小分子IL-17靶向药DC-853，赛诺菲以700万美金首付从C4X引进的IL-17A临床前小分子抑制剂；强生/Protagonist首个口服IL-23受体的靶向口服肽JNJ-2113。当然，考虑到COPD用药特殊性，此处的IL单抗口服趋势不一定完全适用（毕竟长久以来吸入制剂制在呼吸系统的临床地位明显高于口服小分子），未来大概率会做出因地制宜的改变，比如IL单抗的吸入制剂、TSLP吸入单抗等。但可以肯定的是，随着未来COPD靶向生物药的发展，COPD单抗制剂的竞争加剧，关于患者顺应性的考虑或许会在恰当的时候，进入研究者的视野中。小结综上所述，从数十年前LABA、LAMA被临床应用于COPD治疗，再到如今临床上LABA+LAMA+ICS的临床联用方案，很明显COPD的新药研发较肿瘤、自免疾病而言，明显慢了很多。固然，这一方面是由于COPD相关基础临床研究不足，另一方面也是由于COPD短期研发收益低于肿瘤、肥胖、自免等风口疾病领域。但这并不表示COPD领域的市场不大，不存在临床需求。相反，长时间的无药可用的压抑之下，或许还会造就COPD领域更加迫切的临床需求。而从目前COPD新药在研的情况来看，一部分企业选择继续沿用传统研发路线，对老药进行新的优化与升级，过程中诞生了一系列新型LABA、新型LAMA以及双靶点支气管扩张剂（MABA）等等，比如成功打破COPD治疗僵局的恩塞芬汀；而另一部分企业则倾向于将在肿瘤、自免新药开发上获得的经验复制于COPD领域，积极推进IL单抗、TSLP单抗与靶向双抗，比如赛诺菲与再生元的度普利尤单抗、GSK的美泊利珠单抗。目前来看，就老药新发展与靶向生物药两方面发展而言，预计未来很长一段时间，靶向生物药或将成为COPD新药的主线剧情，直到双抗同质化那天，而过程中也必将有越来越多中国Biotech企业从中崛起。当然，无论是老药新用，还是靶向生物药的大趋势，对于目前COPD的临床需求而言，仍不够完美，或未来，在逆转COPD病程、针对病因治疗、解决患者顺应性需求方面，小分子与生物药能协同一起，为更核心的需求服务。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 博药内容中心责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

上市批准

2022-10-22

·药智网

FDA成功案例、CDE大力推荐：MIDD如何加速新药研发？

随着创新药政策鼓励与仿制药集采的常态化，不到10年的时间，国内传统药企转型升级、新兴创新药企如雨后春笋蓬勃发展，加入到创新药竞争赛道的企业越来越多。如何让药物创造变得容易？MIDD很好解决这一问题。MIDD（模型引导的药物研发）可以在传统经验的基础上进一步提升研发成功率，已具备较多成功案例（包括大家耳熟能详的奥希替尼、帕博丽珠单抗），近年来CDE也在鼓励推荐，是未来药物研发所必不可少的重要手段。目前走在前列的技术型创新公司有晶泰科技、望石智慧、凡默谷、创腾科技、泰格医药、安渡生物等，请看下文。25%的1类创新药研发在用，MIDD是什么？MIDD即“模型引导的药物研发”（略有别于早年的MBDD----基于模型的药物研发），通过采用建模与模拟技术对生理学、药理学以及疾病过程等信息进行整合和定量研究，从而指导新药研发和决策。建模与模拟，在药物研发及其全生命周期管理中的应用涉及多个方面，涵盖从非临床到临床研究以及上市后临床再评价的各个阶段，具体如下图所示。图1 建模与模拟技术在药物研发生命周期中的应用示意图图片来源：CDE《模型引导的药物研发技术指导原则》药物发现阶段，可用于发现并证明靶标与候选药物的结合能力；临床前开发阶段，可以做一些体内外相关，从而对安全性和有效性进行评价，并进一步计算FIH剂量；临床开发阶段，可用于优化给药方案（如剂量爬坡设计、给药间隔等），为后续临床试验推荐剂量以及为说明书提供支持证据，并尽可能减免开展相同剂量的确证性临床研究等等。有研究统计，2018年NMPA批准的1类创新药中，约1/4运用了MIDD相关研究方法，另有1/3的品种被要求在上市后研究中开展MIDD相关分析；2019年NMPA新批准的抗肿瘤新药中，约70%开展了Pop PK等方面的研究，且进口品种的使用率明显高于国内品种。CDE发布的相关指导原则有哪些？2020年8月，CDE发布关于公开征求《模型引导的药物研发技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知；2020年底，CDE发布《模型引导的药物研发技术指导原则》，正式落地执行。图2 CDE官网发布《模型引导的药物研发技术指导原则》图片来源：CDE官网2022年7月CDE发布关于“模型引导的药物研发（MIDD）”在新药研发企业的实践情况调研问卷，其中强调“临床药理学研究对于新药研发具有重要意义”，“建模与模拟技术的应用越来越广泛，对于提高新药研发效率和指导决策制定等具有重要作用”，也就是说，模型引导的药物研发，在创新药的开发方面，权重相对较大。部分相关指导原则如下表所示。表1 模型相关的指导原则部分列表FDA成功案例，K药、9291有研究证实，从FDA公开的创新药审评报告看，提交新药注册申请的品种几乎全部包含MIDD的研究内容，如9291（奥希替尼）、K药（帕博丽珠单抗）。➣ 9291（奥希替尼）奥希替尼主要由肝脏代谢（CYP3A4/5酶），肾脏清除占比很小，体外转运体实验数据显示，奥希替尼为乳腺癌耐药蛋白抑制剂，提示当该药物与CYP3A酶底物、诱导剂、抑制剂或BCRP底物联用时，可能发生DDI。故开展了奥希替尼与伊曲康唑（CYP3A强抑制剂）、利福平（CYP3A强诱导剂）、辛伐他汀（CYP3A底物）及瑞舒伐他汀（BCRP底物）的DDI研究。上述过程中，使用了Simcyp软件（PBPK建模和模拟平台），建立PB PK-DDI模型，最终基于PBPK模型的DDI预测和模拟研究策略，充分利用体外和部分临床试验数据，豁免了非必要临床试验。➣ K药（帕博丽珠单抗）FIH早期，通过建立Imax模型，初步估测出1mg/kg给药即可达到体外靶标受体占据饱和，从而确定了FIH试验的最大推荐起始剂量，启动KEYNOTE‐001研究。利用临床前小鼠实验数据构建了帕博利珠单抗PK/PD肿瘤生长抑制模型并外推至人类，结果表明当剂量为2mg/kg时，帕博利珠单抗的受体占据率超过95%，实现肿瘤体积减少大于30%的概率达到坪值，提示2mg/kg可作为临床试验的有效剂量，并结合循环进行建模与模拟，后续临床研究中，该剂量水平（2mg/kg）被用于在晚期黑色素瘤和NSCLC患者中开展的更大规模的随机对照试验。PopPK模型分析表明，帕博丽珠单抗的PK曲线与经典治疗性单克隆抗体一致，表现出有限的分布容积、低清除率和低变异性，内在因素和外在因素对帕博利珠单抗的暴露没有具有临床意义的影响。后将部分临床试验血药浓度数据纳入模型并重新拟合，模拟了固定剂量给药的系统暴露情况，并与基于体重给药的方案进行了对比，结果表明，两种给药方案的PK变异性相当，并进一步证实了基于PopPK模型预测的该方案的准确性，最终FDA批准了帕博利珠单抗由基于体重给药改为固定剂量给药的申请。除上述极具代表的案例外，FDA还有很多其他经典案例，如：1）Nesiritide，1999年FDA发出不能批准的信函，建议申请者优化剂量，使预期外效果最小化，同时能快速达到预期疗效，通过E.R模型，最终模拟出可达到最佳利益/风险的剂量，申请者选择该剂量方法进行临床试验，试验结果证实与模拟结果相近，申请者将试验结果提交给FDA后，FDA在2001年批准了该药用于治疗急性心衰。2）Zoledronicacid，FDA通过建模分析表明，药物暴露量与肾毒性相关，与申请者讨论后，建议轻中度肾功能不全患者根据AUC调整剂量，并将该建议添加到说明书中。学术界近年MIDD文献案例除了上述基于监管方面的成功案例，文献方面也有很多较好的研究成果，现举例部分如下。➣ 群体药代动力学模型结构模型通常包括吸收、处置模型和药效学模型。吸收模型常见的包括零级、一级、混合模型、渐变吸收模型及特殊模型等；处置模型就是指的传统的药动学中的房室模型，包括一、二、三室等房室模型；药效学模型包括线性模型或Sigmoid模型等。药效学模型最重要的参数包括药物的最大药效（Emax）和达到最大药效一半时药物浓度（EC50）。例1：模型支持Lorlatinib临床前药代动力学的评价《Journal of Pharmaceutical Sciences》（2022），有研究通过使用一系列转基因小鼠，避免转运蛋白和酶对药物药代动力学的影响，后服用Lorlatinib，测定相应的PK数据，并通过相应的群体药代动力学建模方法，最终推断Lorlatinib主要是溶解在小鼠的胃中，且在肠中吸收率会降低。Lorlatinib所递交到FDA的吸收曲线使用的是混合模型，且最终的模型拟合曲线也大大相近。图3 Lorlatinib药代动力学模型拟合度图片来源：Journal of Pharmaceutical Sciences（2022）495-504➣ 药代动力学/药效动力学模型PK-PD模型是综合研究体内药动学过程与药效量化指标的动力学过程，把药动学与药效学所描述的时间、药物浓度、药物效应三者间关系有机地结合在一起进行研究，有助于更为全面和准确地了解药物的效应随剂量（浓度）及时间而变化的规律。PK-PD模型的应用范围非常广泛，可应用于活性药物的筛选、I期临床最大耐受计量的确定、作用机制的研究、临床指导用药、优化给药方案、制剂评价，等等。例2：丙泊酚PK-PD前瞻性临床验证现有临床研究模型大都来自特定人群的数据，严格来说，这些模型的使用仅限于这些人群，而开展的更为广泛的丙泊酚PK-PD模型，目的是在接受全身麻醉的儿童、成人、老年、肥胖成人受试者中前瞻性的验证该模型，最终证实在临床麻醉中，该研究的PK-PD模型整体预测性较好（更倾向于群体PK-PD）。图4 PK-PD模型的目标浓度和年龄之间的关系图片来源：British Journal of Anaesthesia, 126 (2): 386-394 (2021)➣ 基于生理的药代动力学模型生理药代动力学（PBPK）模型可以通过药物的理化性质和体外试验获得的数据模拟药物在各种组织以及血液中的经时变化过程。此外，还能将药物在动物体内的PK行为，通过种属间外推，预测人体PK。PBPK模型考虑了影响药物吸收、分布和消除等过程因素，描述药物在各组织及器官中的暴露量及其经时变化过程。因此，PBPK模型允许早期预测局部器官组织浓度，这可以与药效学模型相关联，评估任何特定组织的反应｡例3：Danirixin游离碱和各种盐的成药性研究运用PBPK模型考察了目前正处于临床研究阶段、用于治疗慢性阻塞性肺病的药物Danirixin（GSK1325756）游离碱和各种盐的成药性，PBPK模型证实了在质子泵抑制剂的存在下游离碱的生物利用度降低（AUC下降为原来的42%，Cmax下降为原来的27%），而氢溴酸盐未观察到PK暴露的等效降低，并且与游离碱相比，氢溴酸盐暴露增加（AUC增加了1.32倍，Cmax增加了1.44倍），模拟结果与后续的临床试验结果一致，氢溴酸盐降低了药物暴露的变异性，并且暴露不受质子泵抑制剂联合用药的影响，模拟结果为氢溴酸盐的临床研究提供了支持。图5 观察和预测的药代动力学谱图片来源：EJPB. doi.org/10.1016/j.ejpb.2017.03.023国内MIDD现状：晶泰科技、凡默谷、泰格医药、安渡生物近10~20年，国内药品研发行业涌现了一批技术型创新公司，如深耕药物固态研究而被业界知悉的晶泰科技、AI小分子药物研发方向的望石智慧；而专注模型引导药物研发的有凡默谷、创腾科技，以及部分临床CRO公司如泰格医药、安渡生物等。除上述在技术方向专注性极强的技术型公司外，监管部门、医院、高校一直以来都有相应的研究进行发表，但整体还是倾向于学术；而更加注重项目具体落地的企业，对于模型引导的药物研发，更多的还是处于早期接触阶段，倾向于合作、解决部分问题、以及相关的领域初探。如凡默谷的企业用户举例如下：和记黄埔、百济神州、迪哲医药、华领医药、豪森医药、科伦药业、罗欣药业、华东医药、台湾中环、药明康德、合全药业、香港InSilico、圣苏新药、康龙化成等。MIDD广泛使用的阻碍尽管CDE颁布了相关的指导原则，但被认知和认可的程度仍不高。同时，基于经验的传统药物研发仍然是当下国内新药研发的主流，资本追随的仍然是极具成功的领军人物。另外，MIDD的落地，需要基于意识和技术并行的多学科综合型人才，学科包括定量临床药理学、统计学、程序工程、数据管理等，并需要与临床PI深度合作。再者，现有模型需要不断地更新进化，模型的研究仍处于初期阶段，需要深入研究各类模型的开发应用，绝对不是形而上学的简单写一写就可以的。尽管面对层层阻碍，MIDD加入新药全生命周期的研究势在必行，且得到了大量成功案例的验证，需要在临床试验开始前，甚至在候选药物进入开发期，就要纳入部分MIDD的计划工作，不断的积累使用经验，从计算的角度来为新药成功率加持。我们终将让药物创造变得容易。任何能够增加新药研发成功概率的工作，医药人都不能轻易放弃...... 参考文献：1. CDE. 《模型引导的药物研发技术指导原则》. 20202. CDE. 关于MIDD在新药研发企业的实践情况调研问卷. 20223. Identification and characterisation of a salt form of Danirixin with reduced pharmacokinetic variability in patient populations. doi.org/10.1016/j.ejpb.2017.03.0234. Prospective clinical validation of the Eleveld propofol pharmacokinetic-pharmacodynamic model in general anaesthesia. British Journal of Anaesthesia, 126 (2): 386e394 (2021).5. Population Pharmacokinetic Modelling to Support the Evaluation of Preclinical Pharmacokinetic Experiments with Lorlatinib. Journal of Pharmaceutical Sciences 111 (2022) 495−504.6. Physiologically-based modeling of monoclonal antibody pharmacokinetics in drug discovery and development. doi.org/10.1016/j.dmpk.2018.11.0027. 浅析MIDD在抗肿瘤药物临床研究中的应用. 中国肺癌杂志. 20228. 群体药代动力学模型建立. Chin J Clin Pharmacol. 20139. 基于模型的药物研发. 中草药. 201110. 模型引导的药物开发在新药研发中的应用. Chin J Clin Pharmacol Ther 202011. 模型引导的药物研发:发展历程和应用思考. 中国临床药理学杂志. 202112. 生理药代动力学软件模拟技术在药物研发和评价中的应用. 药学研究. 2022声明：如需转载，请务必注明文章作者和来源。如涉及作品内容、版权和其它问题，请您留言，我们将在第一时间删除。责任编辑 | 提特转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）药智网原创作品 | 尽情分享朋友圈 | 转载请联系授权— Tips —如果您有医药行业相关的线索或对医药政策、研发创新、资本市场、产业发展有深度观察欢迎投稿给我们马老师 18323856316（同微信）邮箱：maxuelian@yaozh.com 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

抗体创新药免疫疗法小分子药物仿制药

2019-02-06

·BioSpace

GSK Cuts Six Respiratory Assets as It Continues to Focus on Oncology Treatments

Courtesy of Willy Barton/Getty Images GlaxoSmithKline has been in the midst of a significant reshaping to focus on pharmaceuticals, particularly a renewed interest in oncology treatments. As a result, the company has made some cuts to its pipeline, including six quietly announced this morning in the company’s year-end report. Willy Barton / Shutterstock.com GlaxoSmithKline has been in the midst of a significant reshaping to focus on pharmaceuticals, particularly a renewed interest in oncology treatments. As a result, the company has made some cuts to its pipeline, including six quietly announced this morning in the company’s year-end report. In a slide-show of graphics used during a conference call with analysts and media members, the company revealed it had terminated eight programs, mostly in its respiratory line. In the small section marked “terminated,” GSK said it shed two treatments for chronic obstructive pulmonary disease, GSK1325756 (danirixin) and GSK2269557 (nemiralisib). It also cut GSK2245035, a TLR7 agonist used for treating asthma and the TRPV4 antagonist GSK2798745, under development for acute respiratory distress syndrome and cough. Additionally, the company cut the combination treatment of GSK2398852 + GSK2315698 (anti-SAP) in transthyretin cardiomyopathy (ATTR-CM) and GSK3008348, an aVb6 antagonist for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. The respiratory asset cuts are not much of a surprise, as the company has increasingly focused its resources on oncology treatments. In October, Alex Hoos, head of oncology at GSK, indicated that the company was shifting away from its respiratory base due to increased competition and loss of patent exclusivity. In an interview with S&P Global Market Intelligence , Hoos said the company could narrow its drug development focus to aim at products that will generate growth. The Hoos announcement followed the long-term plan for R&D unveiled over the summer by GSK Chief Science Officer and head of R&D, Hal Barron. The company said it will focus on the development of medicines that target mechanisms of action with strong human genetic validations. Those targets have a higher probability of success, which means a shift to a genetics-driven portfolio, the company said. Since taking over the helm of GSK, Chief Executive Officer Emma Walmsley has been driving the company toward its new focus and has reshaped her executive leadership and made several significant deals to support the plan. Among the deals made by GSK, was the December 2018 decision to put down $5.1 billion to acquire Tesaro and its PARP inhibitor, Zejula, which is used as maintenance treatment for ovarian cancer. Barron has touted the belief in PARP inhibitors that “that have been underappreciated in terms of the impact they can have on cancer patients.” More recently, GSK struck a deal with Merck KGaA, Darmstadt, Germany to collaborate on the development and potential commercialization of M7824 , an immunotherapy for difficult to treat cancers. M7824 is an investigational bifunctional fusion protein immunotherapy that has the potential to be a treatment for difficult-to-treat cancers including non-small cell lung and biliary tract cancers. Barron said the alliance with Merck KGaA is an “opportunity to further accelerate our oncology strategy.” In its announcement today, GSK noted that in its oncology pipeline, it has 16 oncology assets in clinical development with a potential for three launches by 2020. In July of 2018, the company only had eight oncology assets in clinical development. The doubling of the number of assets over the past eight months demonstrated the company’s discipline in building its oncology program. Over the course of the next year, the U.K.-based company said it will strengthen its oncology pipeline as it anticipates several key data readouts this year, including one with Zejula as first-line maintenance therapy in ovarian cancer. GSK is also anticipating a respiratory readout this year, its CAPTAIN study of Trelegy, which it expects will support regulatory submission.

免疫疗法高管变更并购

100 项与 Danirixin 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10387	-	-	DB11922

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
流感病毒感染	临床2期	美国	GSK Plc	2015-06-01
流感病毒感染	临床2期	澳大利亚	GSK Plc	2015-06-01
流感病毒感染	临床2期	南非	GSK Plc	2015-06-01
慢性阻塞性肺疾病	临床2期	美国	GSK Plc	2014-02-13
慢性阻塞性肺疾病	临床2期	德国	GSK Plc	2014-02-13
呼吸道合胞体病毒感染	临床1期	美国	GSK Plc	2014-01-13
营养不良	临床1期	美国	GSK Plc	2010-04-14

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03034967 (Pubmed \| Respir Res) 人工标引	临床2期	慢性阻塞性肺疾病	614	Danirixin	窪艱醖築簾壓醖願構鬱(膚構願鏇壓餘鹽壓製鏇) = There were no improvements in E-RS:COPD, CAT or SGRQ-C scores in participants treated with any dose of danirixin compared to placebo. 夢窪選鑰鹽襯範壓製鏇 (鏇廠鏇築鏇壓築醖淵鹹 ) 更多	不佳	2020-06-12
				placebo
NCT03170232 (CTgov)	临床2期	慢性阻塞性肺疾病	54	placebo (Placebo)	選獵艱鏇築願壓襯膚襯(襯壓製壓夢願範選構製) = 廠醖淵艱鏇壓鑰鏇築觸蓋襯糧憲鹽衊鏇鏇鹽艱 (顧鹹醖網遞夢獵餘繭觸, 110.75) 更多	-	2020-02-05
				DNX HBr (DNX HBr 35 mg)	選獵艱鏇築願壓襯膚襯(襯壓製壓夢願範選構製) = 製窪淵願壓鏇築壓遞艱蓋襯糧憲鹽衊鏇鏇鹽艱 (顧鹹醖網遞夢獵餘繭觸, 115.01) 更多
NCT03034967 (CTgov)	临床2期	慢性阻塞性肺疾病	614	Standard of care (Placebo)	窪憲觸選廠獵齋蓋鹽鬱(襯遞廠艱膚範鹽壓蓋築) = 構顧壓夢齋願獵壓齋醖衊簾蓋淵齋鹽鹹鬱繭鑰 (簾蓋鹽選鹽醖壓觸製衊, 0.345) 更多	-	2019-11-29
				Standard of care+Danirixin (Danirixin 5 mg)	窪憲觸選廠獵齋蓋鹽鬱(襯遞廠艱膚範鹽壓蓋築) = 蓋衊鑰顧觸衊艱願餘餘衊簾蓋淵齋鹽鹹鬱繭鑰 (簾蓋鹽選鹽醖壓觸製衊, 0.289) 更多
NCT03250689 (CTgov)	临床2期	慢性阻塞性肺疾病	19	placebo (Placebo)	鏇構積窪夢鹽觸鏇遞願(觸製顧衊觸獵醖窪艱製) = 願積構醖餘廠網襯鹹襯遞窪醖範糧鑰製顧壓網 (鏇齋積範願願廠醖願顧, 觸製願鹽齋糧遞鏇顧願 ~ 淵醖鹽遞夢廠廠構齋壓) 更多	-	2019-11-08
				Danirixin Hydrobromide (Danirixin Hydrobromide 35 mg)	鏇構積窪夢鹽觸鏇遞願(觸製顧衊觸獵醖窪艱製) = 構構淵糧衊製鹽窪壓蓋遞窪醖範糧鑰製顧壓網 (鏇齋積範願願廠醖願顧, 遞積鏇醖憲繭壓餘鏇壓 ~ 製簾醖獵鏇鹽糧憲願獵) 更多
NCT03136380 (GSK study 206817, CTgov)	临床1期	慢性阻塞性肺疾病	34	placebo (Part 1: Placebo (Fed))	鬱積觸鑰遞糧願獵窪選 = 糧鏇艱鏇衊齋夢齋繭壓淵範網餘積窪構獵鹽齋 (鹽廠構餘憲鹽鏇鏇鏇積, 衊構築製醖鹽醖築餘膚 ~ 網壓醖鑰觸構襯鏇鑰顧) 更多	-	2019-04-18
				GSK1325756H (Part 1: GSK1325756H 10 mg (Fed))	鬱積觸鑰遞糧願獵窪選 = 糧淵壓餘簾齋餘糧顧願淵範網餘積窪構獵鹽齋 (鹽廠構餘憲鹽鏇鏇鏇積, 廠憲壓鏇範觸遞糧鑰蓋 ~ 餘蓋願網鑰構選糧蓋廠) 更多
NCT02927431 (GSK study 201023, Pubmed \| Open Forum Infect Dis)	临床2期	流感病毒感染	10	Danirixin 15mg + oseltamivir 75mg	窪鬱觸廠簾鏇觸願鬱構(築願蓋選齋蓋糧鑰壓獵) = 淵鹹齋範繭製鏇願鬱夢獵廠醖築衊顧糧簾窪積 (糧廠夢襯襯壓顧鬱淵製, 2.95 ~ 5.71)	-	2019-04-01
				Danirixin 50mg + oseltamivir 75mg	窪鬱觸廠簾鏇觸願鬱構(築願蓋選齋蓋糧鑰壓獵) = 窪顧簾壓願鹽夢範艱範獵廠醖築衊顧糧簾窪積 (糧廠夢襯襯壓顧鬱淵製, 2.71 ~ 5.25)
NCT03136380 (GSK study 206817, ERS2018)	临床1期	老化	-	Danirixin 10mg	憲夢遞襯範襯鹽製壓築(鹹壓願餘襯觸簾壓鹽夢) = 顧獵壓鑰構鏇築獵構夢憲繭遞憲獵觸構顧憲窪 (窪鹹餘襯觸壓鑰選艱範 ) 更多	积极	2018-09-15
				Danirixin 50mg	憲夢遞襯範襯鹽製壓築(鹹壓願餘襯觸簾壓鹽夢) = 網衊壓選蓋願艱餘鑰鬱憲繭遞憲獵觸構顧憲窪 (窪鹹餘襯觸壓鑰選艱範 ) 更多
NCT02927431 (GSK study 201023, CTgov)	临床2期	流感病毒感染	10	Placebo (Placebo + OSV)	壓構衊餘範糧醖顧簾願(壓膚夢遞選餘選膚網獵) = 網鑰衊觸醖艱簾醖艱艱構選廠壓範簾繭製顧艱 (衊壓獵淵築壓鹹顧壓鬱, 簾齋鏇繭築淵鹹構鬱範 ~ 憲顧壓夢餘鏇膚鏇醖齋) 更多	-	2018-07-02
				DNX (DNX 15 mg + OSV)	壓構衊餘範糧醖顧簾願(壓膚夢遞選餘選膚網獵) = 壓觸夢觸鏇築蓋繭繭範構選廠壓範簾繭製顧艱 (衊壓獵淵築壓鹹顧壓鬱, 遞顧憲鏇艱網齋蓋艱窪 ~ 製築壓積蓋鏇憲獵網糧) 更多
NCT02469298 (201682, CTgov)	临床2期	流感病毒感染	45	Danirixin (DNX) (Danirixin (DNX) 75 mg)	廠鏇願選膚觸鑰膚網鬱 = 艱艱鑰衊觸範夢夢淵艱構鑰糧餘築鹹獵淵繭醖 (鬱網觸觸鏇餘鏇糧淵襯, 膚襯蓋鹽窪膚夢願願鬱 ~ 製鹽艱構積網網鹽窪膚) 更多	-	2017-08-24
				Placebo (PBO) (Placebo (PBO))	廠鏇願選膚觸鑰膚網鬱 = 醖願製繭鑰鏇蓋廠衊繭構鑰糧餘築鹹獵淵繭醖 (鬱網觸觸鏇餘鏇糧淵襯, 齋窪鹹網膚鏇襯襯糧醖 ~ 壓襯廠衊觸鏇選糧鑰獵) 更多
NCT02130193 (CTgov)	临床2期	慢性阻塞性肺疾病	102	DNX (DNX 50 mg)	簾餘鑰繭蓋鹹醖顧願構 = 蓋淵鏇積醖窪廠鬱廠鹹製築鑰糧築範齋餘衊構 (鑰廠窪艱鑰遞鹽艱衊遞, 網襯積齋糧窪鑰築憲窪 ~ 鹽築顧淵艱壓鹹鹹齋築) 更多	-	2017-05-18
				placebo (Placebo)	簾餘鑰繭蓋鹹醖顧願構 = 網醖壓顧壓壓膚鑰艱願鹹繭鏇憲襯膚積壓衊淵 (願淵襯構糧獵範構衊蓋, 遞範襯蓋網衊衊醖艱願 ~ 廠繭築鏇築蓋蓋窪膚鹹) 更多