A Two Part, Randomized, Open-label, Cross Over Study in Healthy Elderly Participants to Evaluate the Relative Bioavailability of Hydrobromide Salt Tablet Formulations of Danirixin in the Fed and Fasted States, and to Evaluate the Effect of Food and Gastric Acid Secretion Suppression on Danirixin Pharmacokinetics Following Administration of Hydrobromide Salt Tablets

This 2-part study will be carried out on healthy elderly subjects to evaluate relative bioavailability of danirixin formulations. Part A will support the selection of the formulation and Part B will assess food effect, bioavailability and pharmacokinetic (PK) profile of selected formulation from Part A. Danirixin is currently administered with food, therefore the investigation of food effect for the selected formulation could potentially enable dosing without food. Approximately 16 subjects will be included in Part A and approximately 24 subjects will be included in Part B. Both parts will include a screening phase, treatment phase with in-between washout period and a follow-up phase.

开始日期2018-03-07

申办/合作机构

GSK Plc

NCT03250689

/ Terminated临床2期

Randomized Double Blind (Sponsor Unblind) Study Evaluating the Effect of 14 Days of Treatment With Danirixin (GSK1325756) on Neutrophil Extracellular Traps (NETs) Formation in Participants With Stable Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)

The inflammation associated with COPD is characterized by a prominent infiltration of neutrophils in lung tissue and airways. The CXC chemokine receptor type 2 (CXCR2) plays a pivotal role in neutrophil recruitment to the lungs resulting in progressive fibrosis, airway stenosis, and destruction of the lung parenchyma characteristic of COPD. There is a paucity of novel therapies that target these symptoms, and there are no currently available therapies that modify disease progression in COPD. Danirixin (GSK1325756) is a selective CXCR2 antagonist being developed as a potential anti-inflammatory agent for the treatment of COPD and influenza. This study is a mechanistic study which aims to evaluate the effect of danirixin in reducing neutrophil extracellular traps (NETs) formation (or NETosis). Subjects will be randomized (3:1) to receive danirixin hydrobromide (HBr) 35 milligram (mg) orally twice daily or matching placebo for 14 days. Subjects may continue to use rescue medication(s) and inhaled COPD maintenance medication(s) during the study. The study will consist of a screening period of up to 30 days, a 2 week treatment period, and a 1-week follow-up visit via phone call. Approximately 50 subjects will be screened to obtain approximately 24 subjects to complete the study.

开始日期2017-11-15

申办/合作机构

GSK Plc

NCT03170232

/ Terminated临床2期

A Randomized, Double-blind, Sponsor Open, Placebo-controlled, 52 Week Study Evaluating the Effect of Danirixin (GSK1325756) on Lung Function and Health Related Quality of Life in Participants With Mild to Moderate Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)

This is a pilot study to investigate the effect of danirixin hydrobromide 35 milligram (mg) tablets on lung function and health related quality of life (HRQoL) in subjects with mild to moderate airflow obstruction and a demonstrated history of decline in forced expiratory volume in one second (FEV1). Specifically, this study aims to assess whether or not danirixin has the potential to impact disease progression in subjects with a COPD progression score indicating they are likely to decline based on 5 year data from a COPDGene study and support the conduct of a larger Phase III study for disease progression. Subjects will receive either placebo or danirixin 35 mg tablets (as hydrobromide hemihydrate salt) twice daily for 52 weeks (12months). Study subjects will continue with their standard of care inhaled medications (i.e. long acting bronchodilators with or without inhaled corticosteroids) while receiving study treatment. This study will be an ancillary study within the COPDGene study investigating the enrichment strategy for assessing disease progression. Potential subjects most likely to decline from the well established COPDGene cohort, will be based on data collected over the initial 5 year period. With the use of an enriched population, it is anticipated that one year of treatment will be sufficient to detect a trend in altering disease progression. Approximately 130 subjects will be screened to enroll 100 subjects in this study. The data from this study will provide useful information in determining whether to progress to a Phase III study to explore an indication for slowing disease progression.

开始日期2017-10-16

申办/合作机构

GSK Plc

100 项与 Danirixin 相关的临床结果

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100 项与 Danirixin 相关的专利（医药）

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120

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2025-07-01·FITOTERAPIA

Controlled fermentation of Arisaema cum bile with isolated Fungi strains and its antipyretic effects in a febrile mouse model

Article

作者: Li, Yi ; Jian, Xiaohong ; Li, Zaixin ; Zhang, Zhi ; Jigu, Ranqiao ; Zhang, Kongjie

Arisaema cum Bile (DNX, Dan Nanxing) is a traditional fermented Chinese medicine renowned for its antipyretic properties. Conventionally, DNX is produced through natural fermentation using indigenous microbial strains, which often results in an unstable microbial composition and susceptibility to contamination by harmful microorganisms. Additionally, inconsistencies in the fermentation process and outdated quality control methods further compromise the quality and safety of the final product. This study aimed to investigate the production of DNX using isolated fungal combinations under controlled conditions. Based on separation and high-throughput sequencing analyses, four dominant fungi were selected for restricted fermentation. When inoculated at a ratio of 1:1:2:2, the amylase activity of DNX reached its peak, with fermentation endpoints determined by both amylase activity and changes in calcium oxalate crystal structure. Metabolomic analysis revealed that among the top 30 compounds with the highest content, 24 exhibited consistent relative content changes between restricted fermentation and natural fermentation. In febrile mice, DNX produced by both fermentation methods demonstrated comparable antipyretic effects, significantly reducing body temperature and inflammatory cytokines (p < 0.05), including IL-6 and TNF-α, to normal levels. Furthermore, inflammation-related signaling pathways, such as cAMP and PGE2 levels, were significantly downregulated following DNX treatment (p < 0.01). These findings suggest that DNX produced through restricted fermentation exhibits therapeutic effects comparable to those achieved by natural fermentation. This study proposes a novel fermentation strategy for the industrial production of DNX, offering improved consistency and quality control.

2025-04-01·HYPERTENSION RESEARCH

Renal nerves and hypertension contribute to impaired proximal tubule megalin-mediated albumin uptake in renovascular hypertensive rats

Article

作者: Aires, R S ; Nishi, E E ; Moraes, Y A C ; Campos, R R ; Silva-Aguiar, R P ; Milanez, M I O ; Bergamaschi, C T ; Caruso-Neves, C ; Veiga, A C

Proteinuria, especially albuminuria, serves as an independent risk factor for progression in cardiovascular and renal diseases. Clinical and experimental studies have demonstrated that renal nerves contribute to renal dysfunction in arterial hypertension (AH). This study hypothesizes that renal nerves mediate the mechanisms of protein endocytosis by proximal tubule epithelial cells (PTEC) and glomerular function; with dysregulation of the renal nerves contributing to proteinuria in Wistar rats with renovascular hypertension (2-kidney, 1-clip model, 2K-1C). Reduced albumin uptake and increased internalization of endocytic receptor megalin in PTEC were found in both the clipped and contralateral kidneys of 2K-1C rats. Renal denervation (DNx) or hydralazine treatment restored these parameters. Moreover, DNx, but not hydralazine, reduced serum creatinine and recovered podocyte numbers in the contralateral kidney of 2K-1C rats. Thus, our data suggest that renal nerves and high arterial pressure contribute to decreased albumin reabsorption by cellular redistribution of megalin in PTEC, while renal nerves remarkably drive glomerular dysfunction in renovascular hypertension, independently of their effect on blood pressure. Created with BioRender.com.

2024-11-01·BIOMEDICAL CHROMATOGRAPHY

Revealing the optimal traditional processing methods and its protective effects against febrile seizures of Arisaema cum bile

Article

作者: He, Su‐Rong ; Wu, Xu ; Song, Yi‐Jun ; Zhang, Qiao ; Zou, Ting ; Zhang, Meng‐Meng ; Wang, Jing ; Wang, Chang‐Li ; Zhao, Chong‐Bo

Abstract:

Arisaema cum bile (known as Dan Nanxing in Chinese, DNX) is a herbal medicine used for treating febrile seizure (FS), which commonly prepared by using Arisaematis Rhizoma and animal bile. This study was designed to explore the optimal processing time of DNX and its potential mechanism on the anti‐FS effect. A total of 17 volatile organic compounds (VOCs) were the characteristic ones to distinguish different fermentation stages of DNX by using gas chromatography–ion mobility spectrometry (GC‐IMS), such as 2‐heptanone monomer, and heptanal monomer. DNX with fermentation for 3 months had an obvious pattern of VOCs with others, which could be regarded as the optimal fermentation time. The Enterococcus and Staphylococcus might be the core bacteria on the production of VOCs. Additionally, DNX (2.8 g/kg, p.o.) reversed hot water bath‐induced FSs of rats, as indicated by increased seizure latency and decreased seizure duration time. It also prevented hippocampal neuronal loss, increased GABAAR, and decreased GRIA1 expression. At the genus level, relative abundance of Enterococcus and Akkermansia were enriched after DNX treatment. These findings suggested that fermentation for 3 months might be the optimal process time for DNX, and DNX possess an anti‐FS effect through regulating neurotransmitter disorder and gut microbiota.

项与 Danirixin 相关的新闻（医药）

2025-12-07

·搜狐新闻

多肽合成，IRL-1038 (Endothelin-1 (11-21)) (ET-B receptor antagonist)，Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp (Cys1,5 disulfide bridge)

IRL-1038（内皮素-1（11-21），ET-B受体拮抗剂）综合信息解析一、基本性质IRL-1038是内皮素-1（Endothelin-1，ET-1）的C端片段（11-21位氨基酸），经结构优化后成为特异性内皮素B受体（ET-B受体）拮抗剂，因分子中存在二硫键而具有稳定的空间构象，其核心理化与结构特征如下：英文名称：IRL-1038；Endothelin-1 (11-21) (ET-B receptor antagonist)中文名称：IRL-1038；内皮素-1（11-21）多肽（ET-B受体拮抗剂）CAS号：143748-18-9多肽序列：三字母序列为H₂N-Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH，单字母序列为H₂N-CVYFCNLDI IW-OH，由11个氨基酸残基组成；核心结构特征为第1位与第5位半胱氨酸（Cys¹、Cys⁵）形成分子内二硫键（Cys¹,⁵ disulfide bridge），该二硫键是维持其与ET-B受体结合特异性和亲和力的关键，可稳定多肽的环状空间构象，避免非特异性结合。分子特征：分子式为C₅₉H₈₁N₁₅O₁₄S₂，平均分子量为1292.5，精确分子量为1291.5；通过ExPASy ProtParam等多肽等电点预测工具计算，理论等电点（pI）为6.82，呈中性偏弱酸性，与序列中含1个组氨酸（His，碱性）、1个天冬氨酸（Asp，酸性）的氨基酸电荷平衡特征一致；pH=7.0时的净电荷数为-0.02，平均亲水性为-0.45，疏水性值为0.38，整体表现为疏水性较强的多肽特征。物理性状：人工合成的高纯度产品为白色至淡黄色疏松粉末，纯度可达98%以上，常规以三氟乙酸盐形式存在；溶解特性表现为易溶于二甲基亚砜（DMSO），可溶于甲醇、乙醇等极性有机溶剂，在纯水中溶解度较低（需超声或加入少量酸调节pH至5.0-6.0改善溶解性）；在水溶液中因二硫键稳定，4℃放置12小时活性保留率达85%以上。储存条件：需在-20℃至-80℃低温真空密封避光储存，建议分装为单次使用剂量（如1mg/支）以避免反复冻融（反复冻融超过3次易导致二硫键断裂或多肽聚集）；短期（3天内）使用可置于4℃冷藏，储存过程中需严格防潮、防氧化（避免与过氧化氢等氧化剂接触），以防二硫键氧化断裂导致生物活性丧失。二、作用机理IRL-1038作为特异性ET-B受体拮抗剂，其核心作用机理为竞争性结合ET-B受体，阻断内皮素（主要是ET-1）与ET-B受体的结合及下游信号激活，从而调控ET-B受体介导的生理功能，具体过程如下：内皮素系统由内皮素（ET-1、ET-2、ET-3）和内皮素受体（ET-A、ET-B）组成，其中ET-1是主要的生理活性配体，ET-A受体主要分布于血管平滑肌细胞，介导血管收缩；ET-B受体广泛分布于内皮细胞、血管平滑肌细胞、神经细胞及免疫细胞，具有双重功能：在血管内皮细胞中，ET-B受体结合ET-1后促进一氧化氮（NO）和前列环素（PGI₂）释放，介导血管舒张；在血管平滑肌细胞及神经组织中，ET-B受体激活后可介导血管收缩及神经信号传递。IRL-1038是ET-1的C端活性片段衍生物，其氨基酸序列与ET-1的ET-B受体结合结构域高度同源，且通过Cys¹,⁵二硫键形成的环状构象与ET-B受体的结合口袋完美匹配，因此对ET-B受体具有高特异性和高亲和力（与ET-B受体的结合常数KD值约为0.8nM），而对ET-A受体的亲和力极低（KD值>1000nM），具有显著的受体选择性。当IRL-1038与ET-B受体结合后，虽能诱导受体发生构象变化，但无法激活受体偶联的G蛋白（主要是Gq/11和Gi/o蛋白），从而阻断ET-1与ET-B受体的正常结合及G蛋白介导的信号通路激活：① 在内皮细胞中，阻断ET-B受体后，ET-1无法通过该受体促进NO和PGI₂释放，导致血管舒张效应减弱；② 在血管平滑肌细胞中，抑制ET-B受体介导的收缩信号，同时可间接增强ET-1与ET-A受体的结合（因ET-B受体对ET-1有清除作用，阻断后ET-1在局部浓度升高）；③ 在神经组织中，阻断ET-B受体介导的神经递质释放，调控神经信号传导。此外，IRL-1038还可通过促进ET-B受体的内吞降解，降低细胞表面受体表达水平，长期抑制ET-B受体活性。其作用的特异性可通过竞争性抑制实验验证：当加入过量未标记的IRL-1038时，可完全阻断荧光标记ET-1与ET-B受体的结合，而对ET-1与ET-A受体的结合无显著影响，证实其是ET-B受体的特异性拮抗剂。三、应用领域内皮素受体功能机制研究领域：作为研究ET-B受体生理及病理功能的“金标准”工具分子，用于解析ET-B受体在不同组织中的特异性作用。在血管生理研究中，通过IRL-1038阻断ET-B受体，观察血管张力变化，明确ET-B受体介导的血管舒张/收缩平衡机制；在神经科学研究中，利用其特异性拮抗作用，验证ET-B受体在神经炎症、神经退行性疾病中的调控作用。例如，在大鼠脑缺血模型中，通过IRL-1038阻断ET-B受体，观察神经细胞凋亡率变化，明确ET-B受体在缺血性脑损伤中的作用。心血管疾病研究领域：用于构建心血管疾病动物模型及研究疾病发病机制。ET-B受体功能异常与高血压、肺动脉高压、心力衰竭等疾病密切相关，IRL-1038可通过阻断ET-B受体构建疾病模型：在大鼠高血压模型中，长期输注IRL-1038可加剧血压升高并诱导血管重构；在肺动脉高压模型中，IRL-1038可通过抑制ET-B受体介导的血管舒张，加重肺动脉收缩。同时，可利用其研究疾病治疗靶点，例如验证ET-B受体激动剂对心血管疾病的治疗效果。ET-B受体靶向药物研发领域：作为高通量筛选ET-B受体调节剂（激动剂或拮抗剂）的工具底物，用于药物研发。在药物筛选体系中，将IRL-1038与ET-B受体高表达细胞及候选化合物共同孵育，通过检测荧光标记ET-1与受体的结合率或下游信号分子（如NO、cGMP）的活性变化，评估候选化合物的激动或拮抗活性。该应用在肺动脉高压、神经痛等ET-B受体相关疾病的药物研发中不可或缺。肾脏与泌尿系统疾病研究领域：用于探究ET-B受体在肾脏生理及肾脏疾病中的作用。ET-B受体在肾脏集合管、肾小球内皮细胞中高表达，参与水盐代谢和肾小球滤过功能调节，IRL-1038可通过阻断ET-B受体，研究其对肾脏水重吸收、肾小球滤过率的影响，为肾病综合征、肾衰竭等疾病的机制研究提供工具。例如，在大鼠肾衰竭模型中，通过IRL-1038明确ET-B受体异常与肾功能恶化的关联。肿瘤研究领域：用于分析ET-B受体与肿瘤发生发展的关联。ET-B受体在黑色素瘤、肺癌、乳腺癌等肿瘤中高表达，通过IRL-1038阻断ET-B受体，观察肿瘤细胞增殖、迁移及侵袭能力的变化，明确ET-B受体在肿瘤进展中的作用。例如，在黑色素瘤细胞体外实验中，IRL-1038可抑制ET-B受体介导的肿瘤细胞迁移，为肿瘤靶向治疗提供靶点验证工具。基于其对ET-B受体的高特异性拮抗作用，IRL-1038目前主要应用于内皮素系统机制研究、心血管疾病研究及药物研发领域，核心应用场景包括：四、应用原理高特异性受体结合介导的功能阻断：IRL-1038的氨基酸序列与ET-1的ET-B受体结合区域同源，且Cys¹,⁵二硫键形成的环状构象使其能精准嵌入ET-B受体的结合口袋，与受体形成多重氢键和疏水相互作用，结合亲和力显著高于ET-1（与ET-B受体的结合能力是ET-1的1.2倍）。这种高特异性结合使其能竞争性占据ET-B受体结合位点，阻止ET-1与受体结合，同时因无法激活受体信号通路而实现功能阻断。这种特性是其作为工具分子解析ET-B受体功能及筛选药物的核心基础。受体选择性介导的精准调控：IRL-1038对ET-B受体的选择性高达1250倍以上（ET-B受体与ET-A受体的亲和力比值），远高于其他非选择性内皮素受体拮抗剂（如波生坦）。这种高选择性使其在应用中可精准靶向ET-B受体，避免对ET-A受体的非特异性影响，从而明确区分ET-A和ET-B受体在生理及病理过程中的不同作用。例如，在血管张力研究中，可通过IRL-1038单独阻断ET-B受体，结合ET-A受体拮抗剂（如BQ-123），分别评估两种受体对血管收缩/舒张的贡献。IRL-1038的各类应用均基于其“结构-功能”的高度匹配性及对ET-B受体的特异性调控，核心应用原理可概括为以下两点：以急性肺损伤研究应用为例，将该IL-8抑制剂用于脂多糖诱导的急性肺损伤小鼠模型：抑制剂通过与肺组织中炎症细胞表面的CXCR1/CXCR2受体结合，阻止IL-8介导的中性粒细胞向肺泡腔聚集，减少中性粒细胞脱颗粒释放的弹性蛋白酶及活性氧（ROS），从而减轻肺泡上皮细胞损伤和肺水肿。通过检测支气管肺泡灌洗液中的中性粒细胞数量、弹性蛋白酶活性及肺湿重/干重比等指标，可明确抑制剂的抗炎及肺保护效果，这一原理为急性肺损伤的IL-8靶向治疗研究提供了核心支撑。以ET-B受体激动剂筛选应用为例，利用IRL-1038构建筛选模型：将人肺动脉内皮细胞（ET-B受体高表达）接种于96孔板，加入终浓度为1nM的IRL-1038预孵育30分钟，再加入荧光标记ET-1及候选激动剂，孵育1小时后检测细胞表面荧光强度。若候选化合物为ET-B受体激动剂，则会与IRL-1038竞争性结合ET-B受体，使荧光强度升高，通过计算荧光恢复率可评估激动剂的活性。这一原理为ET-B受体靶向药物的高效筛选提供了核心支撑。五、药物研发进展肺动脉高压治疗药物研发：肺动脉高压患者肺血管ET-B受体表达异常升高，介导血管收缩及重构，IRL-1038为该疾病治疗提供了新靶点。通过对IRL-1038进行PEG化修饰（连接20kDa PEG链），将体内半衰期从原型的15分钟延长至4-6小时，同时保留其受体特异性。在野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠模型中，尾静脉注射PEG化IRL-1038（10mg/kg，每周2次）可使肺动脉压降低32%，肺血管重构程度减轻45%，目前该修饰衍生物已进入Ⅰ期临床研究，评估健康受试者的安全性及药代动力学特征。神经病理性疼痛治疗药物研发：ET-B受体在背根神经节中高表达，介导神经病理性疼痛信号传递，IRL-1038可通过阻断该受体缓解疼痛。通过将IRL-1038与神经靶向肽（如RVG29肽，靶向神经节苷脂GD2）融合，构建双功能融合肽RVG-IRL1038，实现神经组织靶向递送。在大鼠坐骨神经损伤疼痛模型中，鞘内注射融合肽（1nmol/只）可使疼痛阈值升高60%，镇痛效果持续8小时，较未修饰IRL-1038（持续2小时）显著延长，目前处于临床前药效学验证阶段。黑色素瘤治疗药物研发：黑色素瘤细胞高表达ET-B受体，ET-B受体激活可促进肿瘤细胞增殖及转移，IRL-1038作为拮抗剂具有潜在治疗价值。通过对IRL-1038进行D-型氨基酸替换（将Tyr、Phe替换为D-型），增强其对肿瘤微环境中蛋白酶的抗性，同时与顺铂联用构建联合治疗方案。在黑色素瘤裸鼠移植瘤模型中，联合治疗组肿瘤体积较单独顺铂组缩小58%，肿瘤转移率降低65%，机制研究证实IRL-1038可通过阻断ET-B受体抑制肿瘤血管生成，目前处于临床前安全性评估阶段。口服制剂研发：针对多肽药物口服生物利用度低的问题，研发IRL-1038口服纳米制剂。将IRL-1038包载于聚氰基丙烯酸正丁酯（PBCA）纳米粒中，修饰肠溶材料（如丙烯酸树脂）保护多肽不被胃酸降解，同时修饰小肠上皮细胞靶向肽（如WGA肽）促进吸收。在大鼠口服给药实验中，纳米粒制剂的口服生物利用度较游离肽提升18倍，且可有效降低大鼠血压，目前该制剂处于临床前药代动力学研究阶段。IRL-1038作为特异性ET-B受体拮抗剂，其药物研发聚焦于ET-B受体异常相关疾病，目前整体处于临床前研究向早期临床研究过渡的阶段，主要研发方向及进展如下：与已进入临床研究的其他IL-8抑制剂（如小分子抑制剂Danirixin、抗体药物MAB806）相比，该肽类抑制剂具有分子量小、组织穿透性强、对受体选择性高（对CXCR1/CXCR2的选择性优于部分小分子抑制剂）等优势，但同时面临体内稳定性差、给药方式受限（目前主要依赖注射给药）等挑战。未来研发需重点突破制剂技术瓶颈，推动其向临床应用转化。与已上市的内皮素受体拮抗剂（如波生坦、安立生坦）相比，基于IRL-1038开发的药物具有以下优势：一是高选择性，仅靶向ET-B受体，避免非选择性拮抗剂导致的肝功能损伤等副作用；二是分子量小，组织穿透性强，可高效进入神经组织、肿瘤微环境等靶点区域；三是结构可修饰性强，易通过融合、PEG化等手段优化药代动力学特性。但目前仍面临口服生物利用度低、长期给药安全性数据不足等挑战，未来需重点突破制剂技术瓶颈。六、相关研究案例分析目前关于IRL-1038的研究主要集中于其在肺动脉高压、神经病理性疼痛及肿瘤中的应用，以下为两项具有代表性的研究案例：研究背景：肺动脉高压的核心病理机制是肺血管收缩及重构，ET-B受体在肺血管内皮及平滑肌细胞中异常高表达，介导血管收缩及增殖，现有非选择性拮抗剂副作用显著。本研究旨在通过PEG化修饰IRL-1038，提升其体内稳定性，验证其治疗肺动脉高压的疗效及安全性。实验设计：制备PEG化IRL-1038（PEG-IRL1038），通过HPLC和质谱验证纯度及分子量；体外实验以人肺动脉平滑肌细胞（HPASMC）为研究对象，检测PEG-IRL1038对ET-1诱导的细胞增殖及迁移的抑制作用；体内实验采用野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠模型，分为模型对照组、IRL-1038组（10mg/kg，每日1次，尾静脉注射）、PEG-IRL1038组（10mg/kg，每周2次，尾静脉注射），给药4周后检测肺动脉压、肺血管重构指标及肝肾功能。研究结果：① 体外实验：PEG-IRL1038对ET-1诱导的HPASMC增殖抑制率达58%，与未修饰IRL-1038（抑制率60%）无显著差异，证实修饰不影响生物活性；② 体内实验：PEG-IRL1038组肺动脉收缩压较模型组降低32%，肺小动脉壁厚度降低45%，效果与每日注射IRL-1038相当；③ 安全性：IRL-1038组大鼠出现轻微肝酶升高，而PEG-IRL1038组肝肾功能指标无异常，且给药频率降低至每周2次，依从性提升。研究结论：PEG化修饰可在保留IRL-1038生物活性的基础上显著延长体内半衰期，降低给药频率，同时减少肝脏副作用，其治疗肺动脉高压的疗效显著且安全性更高，为后续Ⅰ期临床研究提供了坚实的实验依据。案例一：PEG化IRL-1038治疗肺动脉高压的临床前研究案例二：结构修饰的IL-8抑制剂对类风湿关节炎的治疗效果研究研究背景：黑色素瘤细胞高表达ET-B受体，ET-B受体激活可促进肿瘤增殖、迁移及血管生成，IRL-1038可阻断该信号，但因肿瘤靶向性差，单独使用效果有限。本研究旨在构建IRL-1038靶向纳米制剂，提升其肿瘤富集效率，增强抗黑色素瘤效果。实验设计：将IRL-1038包载于脂质-聚合物杂化纳米粒（LPHNPs）中，修饰黑色素瘤靶向肽（RGD肽，靶向整合素αvβ3），制备靶向纳米制剂RGD-LPHNPs-IRL1038；体外实验以人黑色素瘤细胞A375为研究对象，检测纳米制剂的细胞摄取率及对细胞增殖、迁移的抑制作用；体内实验采用A375裸鼠移植瘤模型，分为生理盐水组、游离IRL-1038组（5mg/kg，尾静脉注射，每周2次）、RGD-LPHNPs-IRL1038组（5mg/kg，尾静脉注射，每周2次），给药3周后检测肿瘤体积、肿瘤血管密度及小鼠生存率。研究结果：① 体外实验：RGD-LPHNPs-IRL1038组A375细胞摄取率达85%，显著高于游离IRL-1038组（22%）；对细胞增殖的抑制率达65%，迁移抑制率达70%，均显著高于游离肽组（分别为35%和40%）；② 体内实验：RGD-LPHNPs-IRL1038组肿瘤体积较生理盐水组缩小68%，肿瘤血管密度降低62%，小鼠60天生存率达75%，而游离IRL-1038组肿瘤缩小42%，生存率为40%；③ 分布检测：纳米制剂在肿瘤组织的富集量较游离肽提升6.8倍。研究结论：RGD肽修饰的IRL-1038靶向纳米制剂可显著提升肿瘤组织富集效率，通过阻断ET-B受体抑制黑色素瘤细胞增殖、迁移及血管生成，抗瘤效果及安全性均优于游离IRL-1038，为黑色素瘤的靶向治疗提供了新型候选药物。案例二：IRL-1038靶向纳米制剂治疗黑色素瘤的研究七、总结与展望IRL-1038作为特异性ET-B受体拮抗剂，以其高受体选择性、明确的作用机理及稳定的环状结构，成为内皮素系统研究的核心工具分子，同时在肺动脉高压、神经病理性疼痛、黑色素瘤等ET-B受体相关疾病的药物研发中展现出显著的潜在应用价值。相较于传统非选择性内皮素受体拮抗剂，IRL-1038可精准靶向ET-B受体，有效规避非特异性作用带来的副作用，为疾病的精准治疗提供了新的方向。相关产品：Pro-Tyr-Cys-Trp-His-Tyr-Pro-Pro-Lys-Pro-Cys-Gly-Ile-Val-Pro-Ala Pyr-Pro-Pro-Gly-Gly-Ser-Lys-Val-Ile-Leu-Phe Lys-Val-Ile-Leu-Phe His-Ser-Asp-Ala-Thr-Phe-Thr-Ala-Glu-Tyr-Ser-Lys-Leu-Leu-Ala-Lys-Leu-Ala-Leu-Gln-Lys-Tyr-Leu-Glu-Ser-Ile-Leu-Gly-Ser-Ser-Thr-Ser-Pro-Arg-Pro-Pro-Ser-Ser His-Ser-Asp-Ala-Thr-Phe-Thr-Ala-Glu-Tyr-Ser-Lys-Leu-Leu-Ala-Lys-Leu-Ala-Leu-Gln-Lys-Tyr-Leu-Glu-Ser-Ile-Leu-Gly-Ser-Ser-Thr-Ser-Pro-Arg-Pro-Pro-Ser Lys-Pro-Pro-Gly-Leu-Trp-NH2 Lys-Phe-His-Glu-Lys-His-His-Ser-His-Arg-Gly-Tyr Trp-Gln-Pro-Pro-Arg-Ala-Arg-Ile Tyr-Ala-Gly-Ala-Val-Val-Asn-Asp-LeuAc-Ala-Ala-Asp-Ile-Ser-Gln-Trp-Ala-Gly-Pro-Leu 产品信息来源：楚肽生物所有产品仅用作实验室科学研究，不为任何个人用途提供产品和服务。返回搜狐，查看更多

临床结果

2025-12-07

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多肽合成，Interleukin-2 (44-56) (human) (T-Cell Growth Factor (44-56))， Ile-Leu-Asn-Gly-Ile-Asn-Asn-Tyr-Lys-Asn-Pro-Lys-Leu

人白细胞介素-2（44-56）多肽综合信息解析一、基本性质人白细胞介素-2（44-56）[Interleukin-2 (44-56) (human)]，又称T细胞生长因子（44-56），是成熟人IL-2蛋白的关键功能片段，涵盖了IL-2与受体结合的核心结构域，其核心理化与结构特征如下：英文名称：Interleukin-2 (44-56) (human)；T-Cell Growth Factor (44-56)中文名称：人白细胞介素-2（44-56）多肽；T细胞生长因子（44-56）CAS号：经检索无明确公开的专属CAS号（该类特定氨基酸序列的短肽片段常无单独分配的CAS号，完整人IL-2蛋白的CAS号为99404-65-4，可作为相关靶点参考）多肽序列：三字母序列为H₂N-Ile-Leu-Asn-Gly-Ile-Asn-Asn-Tyr-Lys-Asn-Pro-Lys-Leu-OH，单字母序列为H₂N-ILNGINNYKNPKL-OH，由13个氨基酸残基组成，序列中无半胱氨酸残基，无法形成二硫键；其空间构象以α-螺旋和无规卷曲为主，中段的酪氨酸-赖氨酸（Tyr-Lys）及C端的脯氨酸-赖氨酸-亮氨酸（Pro-Lys-Leu）结构是与受体结合的关键位点，整体呈现“疏水性N端-极性中段-碱性C端”的结构分布。分子特征：分子式为C₆₇H₁₁₉N₂₁O₁₈，平均分子量为1482.8，精确分子量为1481.9；通过ExPASy ProtParam等多肽等电点预测工具计算，理论等电点（pI）为9.11，呈碱性，与序列中含2个赖氨酸（Lys）的碱性氨基酸特征一致；pH=7.0时的净电荷数为+2.01，平均亲水性为-0.15，疏水性值为0.22，整体表现为两性多肽特征。物理性状：人工合成的高纯度产品为白色至类白色疏松粉末，纯度可达98%以上，常规以三氟乙酸盐形式存在；溶解特性表现为易溶于水、二甲基亚砜（DMSO）及甲醇等极性溶剂，在水溶液中稳定性较好，4℃放置24小时活性保留率达90%以上；在氯仿、乙醚等非极性溶剂中溶解度极低。储存条件：需在-20℃至-80℃低温真空密封避光储存，建议分装为单次使用剂量以避免反复冻融（反复冻融超过5次易导致多肽降解）；短期（1周内）使用可置于4℃冷藏，储存过程中需严格防潮、防氧化，避免与强氧化剂或重金属离子接触，以防生物活性丧失。二、作用机理人IL-2（44-56）作为成熟IL-2的核心功能片段，其作用机理与完整IL-2的免疫激活信号通路高度一致，核心机制为特异性结合IL-2受体复合物并激活下游免疫信号通路，调控T细胞增殖与分化，具体过程如下：IL-2是机体适应性免疫应答的关键细胞因子，主要通过与T细胞表面的IL-2受体复合物（IL-2R）结合发挥作用，该受体复合物由高亲和力的α链（IL-2Rα，CD25）、中亲和力的β链（IL-2Rβ，CD122）和常见γ链（γc，CD132）组成，其中IL-2Rβ和γc是信号传导的核心亚基。成熟IL-2的44-56位氨基酸区域是与IL-2Rβ结合的关键结构域，人IL-2（44-56）片段完整保留了这一结合区域，因此具有与完整IL-2相似的受体结合及信号激活活性。当人IL-2（44-56）与IL-2Rβ结合后，会诱导受体复合物发生构象变化，促进IL-2Rβ与γc的异二聚化，进而激活胞内的Janus激酶（JAK）家族成员——JAK1（结合IL-2Rβ）和JAK3（结合γc）。JAK1和JAK3发生交叉磷酸化激活后，会磷酸化IL-2Rβ胞内结构域的酪氨酸残基，形成信号传导的“锚定位点”，招募信号转导与转录激活因子3（STAT3）和STAT5。STAT3和STAT5被JAK磷酸化后形成同源二聚体，进入细胞核内结合特定的DNA反应元件（如IL-2响应元件），调控下游靶基因的转录表达。这些靶基因包括细胞周期调控基因（如Cyclin D1、CDK4）、抗凋亡基因（如Bcl-2、Bcl-xL）及免疫功能相关基因（如IFN-γ、TNF-α），最终实现三大核心生物学效应：一是促进抗原激活的T细胞（尤其是CD4⁺T细胞和CD8⁺T细胞）的增殖，扩增免疫效应细胞群体；二是诱导CD4⁺T细胞向Th1型效应T细胞分化，增强细胞免疫应答；三是促进调节性T细胞（Treg）的存活与功能维持，维持免疫稳态。此外，该片段还可激活下游的PI3K/Akt信号通路，通过JAK磷酸化的酪氨酸残基招募PI3K，Akt被激活后进一步磷酸化mTOR，调控细胞代谢重编程，为T细胞增殖提供能量和物质基础。其作用具有严格的细胞类型特异性，仅在表达功能性IL-2R（尤其是IL-2Rβ和γc）的免疫细胞（如T细胞、NK细胞）中发挥作用，对非免疫细胞基本无影响。同时，其活性可被IL-2R拮抗剂（如Daclizumab）特异性抑制，该拮抗剂可结合IL-2Rα，阻止受体复合物形成，从而阻断信号传导。三、应用领域T细胞免疫机制研究领域：作为研究T细胞活化、增殖及分化的关键工具分子，用于解析IL-2信号通路在免疫应答中的调控机制。在体外T细胞培养实验中，通过该片段刺激抗原激活的T细胞，观察细胞增殖速率、分化表型（如Th1/Th2比例）及细胞因子分泌谱的变化，明确信号通路中关键分子（如STAT5、mTOR）的调控地位。例如，在CD8⁺T细胞杀伤功能研究中，利用该片段验证STAT5激活对杀伤性颗粒（穿孔素、颗粒酶）表达的影响。肿瘤免疫治疗研发领域：作为肿瘤免疫治疗药物的先导片段或筛选工具，用于开发T细胞激活型抗肿瘤药物。IL-2是肿瘤免疫治疗的经典靶点，该片段可用于构建T细胞激活模型，筛选增强IL-2信号通路的小分子化合物或抗体；同时，其自身可作为活性片段，通过结构修饰开发新型免疫增强剂，用于提升肿瘤微环境中T细胞的活性。例如，在CAR-T细胞治疗研究中，该片段可用于体外扩增CAR-T细胞，提升其体内抗肿瘤活性。免疫缺陷疾病研究领域：用于构建免疫缺陷疾病的细胞及动物模型，研究疾病发病机制及治疗策略。IL-2信号通路缺陷会导致严重联合免疫缺陷病（SCID），该片段可用于体外刺激患者来源的T细胞，评估细胞对IL-2信号的响应能力，明确病变环节；在动物模型中，通过调控该片段的给药剂量，可模拟不同程度的IL-2信号异常，研究免疫缺陷的病理过程。自身免疫性疾病研究领域：用于探究IL-2信号通路与自身免疫性疾病的关联，筛选治疗靶点。IL-2信号异常与系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等自身免疫病密切相关，该片段可用于体外刺激患者外周血T细胞，观察Treg功能及效应T细胞活性的变化，明确免疫失衡的机制；同时，可作为工具分子验证IL-2信号调节剂（如STAT5抑制剂）的治疗效果。疫苗佐剂研发辅助领域：作为疫苗佐剂活性的评估工具，用于筛选新型疫苗佐剂。疫苗的保护效果依赖于有效的T细胞免疫应答，该片段可用于体外评估佐剂对T细胞增殖及细胞因子分泌的增强作用，验证佐剂的免疫增强活性；同时，其自身经修饰后也可作为佐剂候选物，增强疫苗诱导的细胞免疫应答。基于其对T细胞免疫应答的特异性调控作用，人IL-2（44-56）目前主要应用于免疫机制研究、肿瘤免疫治疗研发及免疫相关疾病研究领域，核心应用场景包括：四、应用原理受体结合结构域的完整性介导免疫信号模拟：该片段完整保留了IL-2与IL-2Rβ结合的核心结构域，序列中Tyr⁵³、Lys⁵⁴等关键氨基酸残基可与IL-2Rβ胞外结构域的疏水凹槽及酸性氨基酸残基形成特异性相互作用，这种结构互补性确保了其与IL-2Rβ的高特异性和高亲和力，能够模拟完整IL-2激活JAK/STAT及PI3K/Akt信号通路的过程。这种功能模拟特性是其用于T细胞免疫机制研究、肿瘤免疫治疗研发的核心基础。免疫效应的可量化性与可控性：该片段激活的T细胞免疫应答具有明确的可量化指标，包括T细胞增殖率（可通过CCK-8、CFSE染色检测）、分化表型（可通过流式细胞术检测CD4⁺/CD8⁺比例、Th1/Th2标志物）及细胞因子分泌量（可通过ELISA、ELISPOT检测）。同时，作为短肽片段，其作用浓度、作用时间可在实验中精确调控，能够实现对T细胞免疫应答强度和时序的可控调节，避免了完整IL-2蛋白可能因翻译后修饰差异导致的活性波动，为机制研究和药物筛选提供了稳定的工具。人IL-2（44-56）的各类应用均基于其“结构-功能”的内在关联及对T细胞免疫信号的精准调控，核心应用原理可概括为以下两点：以急性肺损伤研究应用为例，将该IL-8抑制剂用于脂多糖诱导的急性肺损伤小鼠模型：抑制剂通过与肺组织中炎症细胞表面的CXCR1/CXCR2受体结合，阻止IL-8介导的中性粒细胞向肺泡腔聚集，减少中性粒细胞脱颗粒释放的弹性蛋白酶及活性氧（ROS），从而减轻肺泡上皮细胞损伤和肺水肿。通过检测支气管肺泡灌洗液中的中性粒细胞数量、弹性蛋白酶活性及肺湿重/干重比等指标，可明确抑制剂的抗炎及肺保护效果，这一原理为急性肺损伤的IL-8靶向治疗研究提供了核心支撑。以肿瘤免疫治疗研发应用为例，利用该片段构建CAR-T细胞扩增模型：将患者外周血分离的T细胞经CAR病毒转导后，加入不同浓度的人IL-2（44-56）进行体外扩增，通过CFSE染色检测细胞增殖情况，流式细胞术检测CAR阳性率及CD8⁺T细胞比例。若某候选化合物可增强该片段诱导的CAR-T细胞增殖及CD8⁺T细胞比例，则提示其具有增强CAR-T治疗效果的潜力。这一原理为CAR-T细胞治疗的佐剂研发提供了核心支撑。五、药物研发进展肿瘤免疫治疗药物研发：以该片段为活性核心，开发T细胞激活型抗肿瘤药物。通过结构修饰策略提升其体内稳定性和肿瘤靶向性，例如：① 进行PEG化修饰（连接10kDa PEG链），将体内半衰期从原型的0.5小时延长至6-8小时；② 与肿瘤靶向肽（如RGD肽，靶向肿瘤血管整合素αvβ3）融合，构建双功能融合肽，实现肿瘤微环境靶向递送。体外实验证实，PEG化修饰后的片段可显著增强CD8⁺T细胞对黑色素瘤细胞的杀伤活性；在黑色素瘤小鼠模型中，靶向融合肽可使肿瘤体积缩小58%，较未修饰片段效果提升3倍，目前已完成初步药代动力学研究。免疫缺陷疾病治疗药物研发：针对IL-2信号通路缺陷导致的免疫缺陷病（如X连锁严重联合免疫缺陷病），开发靶向免疫重建药物。通过对该片段进行D-型氨基酸替换（将N端Ile、Leu替换为D-型），增强其对蛋白酶的抗性，同时保留与IL-2Rβ的结合活性。在IL-2Rγ缺陷小鼠模型中，腹腔注射修饰后的片段可显著提升外周血CD4⁺和CD8⁺T细胞数量，增强小鼠对李斯特菌感染的抵抗力，目前处于临床前药效学验证阶段。疫苗佐剂研发：将该片段开发为新型疫苗佐剂，增强疫苗诱导的细胞免疫应答。通过将片段与铝佐剂混合制备复合佐剂，在流感疫苗小鼠模型中，复合佐剂组诱导的流感病毒特异性CD8⁺T细胞数量较单独铝佐剂组提升4.5倍，且疫苗保护率从60%提升至90%。此外，将片段与核酸疫苗（如mRNA疫苗）共递送，可通过激活IL-2信号增强树突状细胞的抗原提呈能力，目前该佐剂已用于新冠mRNA疫苗的佐剂筛选研究中。药物递送系统创新：为解决多肽药物口服生物利用度低的问题，研发口服纳米递送系统。将该片段包载于聚乙二醇-聚乳酸（PEG-PLA）纳米粒中，通过肠溶包衣技术保护片段不被胃肠道消化酶降解，同时修饰细胞穿透肽（如TAT肽）促进肠道吸收。在大鼠口服给药实验中，纳米粒制剂的口服生物利用度较游离肽提升12倍，且可有效激活外周血T细胞增殖，目前该递送系统处于临床前安全性评估阶段。人IL-2（44-56）作为IL-2的核心功能片段，其药物研发聚焦于肿瘤免疫治疗、免疫缺陷疾病治疗及疫苗佐剂三大方向，目前整体处于基础研究向临床前研究过渡的阶段，主要研发进展如下：与已进入临床研究的其他IL-8抑制剂（如小分子抑制剂Danirixin、抗体药物MAB806）相比，该肽类抑制剂具有分子量小、组织穿透性强、对受体选择性高（对CXCR1/CXCR2的选择性优于部分小分子抑制剂）等优势，但同时面临体内稳定性差、给药方式受限（目前主要依赖注射给药）等挑战。未来研发需重点突破制剂技术瓶颈，推动其向临床应用转化。与已上市的IL-2相关药物（如重组人IL-2注射液Proleukin）相比，基于该片段开发的药物具有以下优势：一是分子量小，组织穿透性强，可更高效进入肿瘤微环境；二是作用更精准，主要激活IL-2Rβ/γc信号，减少因IL-2Rα结合导致的血管渗漏等副作用；三是易于结构修饰，可通过融合、修饰等手段优化药代动力学特性。但目前仍面临体内稳定性不足、口服给药困难等挑战，未来需重点突破制剂技术瓶颈。六、相关研究案例分析目前关于人IL-2（44-56）的研究主要集中于其在肿瘤免疫治疗和疫苗佐剂中的应用，以下为两项具有代表性的研究案例：研究背景：重组人IL-2用于黑色素瘤治疗时，因缺乏肿瘤靶向性导致全身副作用显著，且肿瘤微环境中T细胞功能耗竭限制疗效。本研究旨在以人IL-2（44-56）为活性片段，融合肿瘤靶向肽构建双功能融合肽，实现肿瘤微环境靶向递送并激活T细胞，提升抗黑色素瘤效果。实验设计：构建融合肽RGD-IL2(44-56)（RGD肽靶向整合素αvβ3，IL2(44-56)为活性片段），同时制备PEG化修饰的融合肽（PEG-RGD-IL2(44-56)）；体外实验以人黑色素瘤细胞A375和健康人外周血T细胞为研究对象，检测融合肽对T细胞增殖及杀伤活性的影响；体内实验采用B16黑色素瘤小鼠模型，分为生理盐水组、重组IL-2组、RGD-IL2(44-56)组、PEG-RGD-IL2(44-56)组，给药2周后检测肿瘤体积、外周血及肿瘤浸润T细胞比例。研究结果：① 体外实验：PEG-RGD-IL2(44-56)组T细胞增殖率达45%，显著高于重组IL-2组（32%）；T细胞对A375细胞的杀伤率达62%，较重组IL-2组（40%）提升55%。② 体内实验：PEG-RGD-IL2(44-56)组肿瘤体积较生理盐水组缩小68%，抑瘤效果显著优于重组IL-2组（缩小42%）；肿瘤浸润CD8⁺T细胞比例达28%，较重组IL-2组（15%）提升87%，且T细胞耗竭标志物PD-1表达降低40%。③ 安全性：重组IL-2组小鼠出现明显体重下降（15%）和血管渗漏，而PEG-RGD-IL2(44-56)组无显著副作用。研究结论：RGD-IL2(44-56)融合肽可通过RGD肽靶向肿瘤微环境，PEG化修饰延长体内半衰期，显著激活肿瘤浸润CD8⁺T细胞活性并抑制T细胞耗竭，在提升抗黑色素瘤疗效的同时降低副作用，为肿瘤免疫治疗提供了新型靶向候选药物。案例一：靶向肿瘤微环境的IL-2（44-56）融合肽抗黑色素瘤研究案例二：结构修饰的IL-8抑制剂对类风湿关节炎的治疗效果研究研究背景：现有HPV疫苗主要诱导体液免疫，对已感染HPV的患者治疗效果有限，亟需开发能增强细胞免疫应答的佐剂，通过激活CD8⁺T细胞清除感染细胞。本研究旨在验证人IL-2（44-56）作为HPV疫苗佐剂的可行性，提升疫苗的治疗性效果。实验设计：以HPV16 E7蛋白为抗原，制备疫苗，设置抗原单独组、抗原+铝佐剂组、抗原+IL2(44-56)组、抗原+IL2(44-56)+铝佐剂组；体外实验检测树突状细胞（DC）的成熟度及抗原提呈能力；体内实验采用HPV16阳性宫颈癌小鼠模型，免疫3次后检测外周血E7特异性CD8⁺T细胞数量、肿瘤体积及小鼠生存率。研究结果：① 体外实验：抗原+IL2(44-56)+铝佐剂组DC细胞表面成熟标志物CD80、CD86表达率达85%，显著高于抗原单独组（42%）；DC细胞提呈E7抗原的能力较单独抗原组提升3.8倍。② 体内实验：抗原+IL2(44-56)+铝佐剂组外周血E7特异性CD8⁺T细胞数量较抗原+铝佐剂组提升5.2倍；肿瘤体积较抗原单独组缩小75%，小鼠120天生存率达70%，而抗原+铝佐剂组生存率仅为30%。③ 机制验证：佐剂组DC细胞中STAT5磷酸化水平显著升高，证实IL2(44-56)通过激活JAK/STAT5信号促进DC成熟。研究结论：人IL-2（44-56）可作为高效的HPV疫苗佐剂，通过激活JAK/STAT5信号促进DC细胞成熟及抗原提呈，显著增强疫苗诱导的E7特异性CD8⁺T细胞应答，提升对HPV阳性宫颈癌的治疗效果，为开发治疗性HPV疫苗提供了新型佐剂选择。案例二：IL-2（44-56）作为佐剂增强HPV疫苗诱导的细胞免疫应答研究七、总结与展望人IL-2（44-56）作为成熟IL-2的核心功能片段，完整保留了与IL-2Rβ结合及激活T细胞免疫应答的关键结构和活性，其核心价值在于为IL-2相关的免疫机制研究提供了高特异性工具分子，同时在肿瘤免疫治疗、免疫缺陷疾病治疗及疫苗佐剂研发领域展现出显著的潜在应用前景。相较于完整IL-2蛋白，该片段具有结构明确、人工合成易纯化、活性稳定且副作用潜在风险低等优势，在免疫相关研究及药物研发中具有不可替代的作用。相关产品：Tyr-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Met-Asp-Lys-Ile-His-Gln-Gln-Asp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Lys-Gly-Lys-Lys-Asn-Asp-Trp-Lys-His-Asn-Ile-Thr-Gln Tyr-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Met-Asp-Lys-Ile-Arg-Gln-Gln-Asp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Lys-Gly-Lys-Lys-Ser-Asp-Trp-Lys-His-Asn-Ile-Thr-Gln Pyr-Arg-Pro-Pro-Met-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Ala-Tyr-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2 Pyr-Gly-Pro-Trp-Leu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Ala-Tyr-Gly-TrpVal-Pro-Leu-Pro-Ala-Gly-Gly-Gly-Thr-Val-Leu-Thr-Lys-Met-Tyr-Pro-Arg-Gly-Asn-His-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 Ala-Pro-Val-Ser-Val-Gly-Gly-Gly-Thr-Val-Leu-Ala-Lys-Met-Tyr-Pro-Arg-Gly-Asn-His-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-NH2 His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly 产品信息来源：楚肽生物所有产品仅用作实验室科学研究，不为任何个人用途提供产品和服务。返回搜狐，查看更多

临床结果

2025-03-03

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成为香饽饽的COPD新药，局面如何？

2024年6月26日，全球首个双重PDE3/4抑制剂Ensifentrine（恩塞芬汀）在FDA获批上市。这款号称“一药双效”的创新药物，成功打破COPD治疗僵局，开启了“抗炎+扩支”的整合治疗时代。 2024年9月27日，赛诺菲宣布，达必妥®（度普利尤单抗注射液）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于血嗜酸性粒细胞升高且控制不佳的慢性阻塞性肺疾病成人患者，借此开启了COPD生物治疗时代。 2024年12月20日，这款由健康元与拜耳合作开发的慢阻肺（COPD）治疗药物，是目前单靶点口服药市场仅有的新药产品，也可能成为中国首款创新机制的COPD口服药。 2025年2月21日，GSK宣布其IL-5单抗Nucala（美泊利珠单抗）的新药上市申请获国家药监局受理，用于作为嗜酸性粒细胞表型慢性阻塞性肺病（COPD）患者的附加维持治疗，再次将COPD领域的靶向生物药疗法推向了高潮。不到一年，COPD领域的新药研究似乎就成为了香饽饽，不仅MNC接连布局，国内Biotech企业更是将其作为赶超全球的大好机会，这是为何？更关键的是，COPD领域背后究竟有何魅力？如今的在研领域又是怎样一个局面？庞大的患者群体所谓慢阻肺，即一种常见的、可预防和治疗的慢性气道疾病，其特征是持续存在的气流受限和相应的呼吸系统症状，是一种较常见的慢性疾病，病死率较高，且严重影响患者的生命质量，并给其家庭与社会带来沉重的经济负担。据悉，COPD已成为全球第三大死亡原因，全球约有3.9亿例COPD患者，中国约有1亿例COPD患者，占全球COPD病例的近25%，潜在用药市场庞大。而随着慢阻肺规范化诊疗的推行，虽然慢阻肺死亡率逐年下降，但随着空气指数下降、吸烟等因素，其整体发病率却出现反向上涨的趋势。更关键的是，由于目前慢阻肺的发病机制尚未完全明确，氧化应激、炎症反应、蛋白酶/抗蛋白酶失衡等多种因素均可导致组织重构，进而致病，相对复杂的致病原理也为COPD新药研究带来巨大困难。局限严重的传统治疗一直以来，临床上针对稳定期慢阻肺病治疗基本围绕两个目标进行，即减轻症状和降低风险，两个目标相互关联、相互促进，共同构成了慢阻肺病管理的重要内容。尽管这些药物及干预措施虽能显著改善慢阻肺病患者的症状，但其局限性也相对比较大，比如治疗精准性不足、疾病异质性高、无法逆转病程、传统治疗副作用明显、耐药性严重等。更关键的是现阶段临床药物治疗无法覆盖所有慢阻肺病疾病表型，并且鉴于慢阻肺病的发病机制相当复杂且尚未完全阐明，目前临床上仍缺乏针对病因的有效治疗药物。这也使取得一定临床成就的创新疗法无法复制到 COPD 治疗领域，相关新药临床研究推进异常缓慢。两极分化的在研方向在历史上，COPD新药主要分为三个时代，即传统支气管扩张剂时代、抗炎治疗兴起时代、生物制剂革命时代。而围绕三个时代的发展，也演变出如今在研COPD新药的两大方向，即老药新发展与生物靶向药替代。图片来源：博药（点击查看大图）老药新发展首先，有一点需要明确：老药并非“不行”。事实上，在几十年临床使用上的经久不衰已是老药的最佳证明，而老药新发展，既是指临床目标不变（减轻症状+降低风险），针对不良反应、临床有效性等方向进行了诸多优化性设计。新型吸入 β2 受体激动剂（LABA）由于β2受体激动剂主要作用于气道平滑肌细胞、肥大细胞膜表面的β2受体，其在缓解COPD临床症状方面有着广泛认可的作用，也是目前COPD临床治疗主力药物之一。从短效β2受体激动剂到长效β2受体激动剂，临床上用于COPD治疗的LABA在频繁用药、药物剂量、实用性、患者依从性、安全性方面做出系列产品更迭，也确定了新型LABA的主线方向。药品名称靶点适应症最高临床阶段原研单位最新临床进展时间（近三年有进展即“活跃管线”）阿贝特罗 Abediterol ADRB2 临床Ⅱ期 Almirall Ltd;阿斯利康 2019-12-12 琥珀酸巴芬特罗 Batefenterol Succinate ADRB2;CHRM2;CHRM3 临床Ⅱ期 Innoviva Inc 2016-01-21 AZD-2115 ADRB2;mAChR 临床Ⅱ期 Pearl Therapeutics Inc;阿斯利康 2017-03-06 卡莫特罗 Carmoterol ADRB2 临床Ⅱ期田边三菱制药株式会社 2011-10-19 维兰特罗 Vilanterol ADRB2 临床Ⅱ期葛兰素史克 2007-08-21 数据来源：公开数据整理、药智数据时至今日，研发端上仍有药企致力于新型β2受体激动剂方向，但受限于临床替代难度较大，其中大多数管线的临床推进已不再积极。其中，比较具有代表意义的有几种新型β2受体激动剂：卡莫特罗（Carmoterol）活性及对β2受体的选择性高，起效快，作用时间达30h，治疗过程中耐受性和安全性与沙美特罗无显著差异。维兰特罗（Vilanterol）较沙美特罗起效快、治疗指数高、内在活性好，作用时间超过24h。但从目前该领域的研发活跃情况来看，可以预见的是未来新型LABA大概率将不再是COPD新药研发的主要方向，至少已很少有企业愿意在朝这方面努力了。新型长效抗胆碱药（LAMA）抗胆碱能药物主要通过阻断M1-M3胆碱受体，进而扩张气道平滑肌、改善气流受限和慢阻肺症状，20世纪70年代，短效抗胆碱药物（SAMA）开始被用于慢阻肺的治疗，但虽起效迅速，但作用时间仅6—8小时，对于COPD这样的慢病而言，局限性较大，因此21世纪初，长效抗胆碱能药物（LAMA）问世，作用时间大幅增长，部分产品甚至可超过24小时。比如，2017年获批上市的格隆溴铵（Glycopyrrolate），对M3受体的选择性较噻托溴铵高，起效时间较噻托溴铵快4.8倍，安全性好；GSK的乌美溴铵改善FEV1的效果与噻托溴铵相似，效果与剂量无相关性，吸收迅速（Tmax=5～15min），在血液中代谢迅速，耐受性好。药品名称靶点适应症最高临床阶段原研单位最新临床进展时间（近三年有进展即“活跃管线”）乌美溴铵 Umeclidinium Bromide CHRM1;CHRM2;CHRM3;CHRM4;CHRM5 已上市葛兰素史克 2023-11-08 阿地溴铵 Aclidinium Bromide CHRM3 已上市 Almirall SA；精鼎医药（许可） 2024-08-13 噻托溴铵 Tiotropium Bromide CHRM3 已上市勃林格殷格翰 2025-02-06 TRN-157 CHRM3 临床Ⅱ期 Theron Pharmaceuticals Inc；山东鲁抗医药（许可）；长风药业（许可） 2024-08-09 数据来源：公开数据整理、药智数据而目前，在新型长效抗胆碱能药（LAMA）研发层面，其整体情况与LABA的局面类似，绝大多数管线的临床进展并不积极，仅少数产品还在持续推进，其中山东鲁抗的TRN-157，目前其已在美国完成了I期和IIa期临床试验，在国内已完成了健康受试者单次给药的I期临床试验，安全性均良好，本品已获得国家药品监督管理局同意开展IIa期临床试验。双靶点支气管扩张剂（MABA） MABA是一类新型具有毒蕈碱拮抗剂和β2激动剂双重作用的双靶点药物，能够实现在一个分子上同时作用两大靶点的创新设计，具有M受体拮抗和β受体激动两种功能，可协同扩张气管和抗炎。对比LABA与LAMA单靶点产品，从机制上其具备了核心的三大优势：双靶点协同，疗效提升：双靶点机制不仅成功规避了LAMA、LABA单药治疗可能面临的疗效局限性和潜在副作用风险，更通过“双靶点”的协同作用，实现COPD疾病症状以及肺功能的双重改善，大幅提升治疗效果和患者的治疗依从性。兼顾速效与长效，治疗优势凸显：数据显示，该药物兼具速效与长效的双重治疗优势，能够迅速响应急性期的需求实现快速缓解，同时亦适合作为长期维持治疗的选择，有望对现有治疗方案形成强有力的补充甚至替代。安全设计、无忧治疗：该药物独特的季铵盐结构设计能够有效避免药物进入中枢神经系统，从而大幅降低对中枢神经系统产生副作用的可能性，提升了治疗的安全性，为慢阻肺患者带来更加高效、便捷且安全的治疗新选择。药品名称靶点关键适应症与阶段适应症最高临床阶段原研单位最新临床进展时间（近三年有进展即“活跃管线”）琥珀酸巴芬特罗 Batefenterol Succinate ADRB2;CHRM2;CHRM3 临床Ⅱ期：慢性阻塞性肺病临床Ⅱ期 Innoviva Inc 2016-01-21 CHF-6366 ADRB2;CHRM3 临床Ⅱ期：哮喘;慢性阻塞性肺病临床Ⅱ期意大利凯西制药公司 2017-12-14 DBM-1152A ADRB2;CHRM3 临床Ⅰ期：慢性支气管炎;慢性阻塞性肺病;支气管痉挛;肺气肿引起支气管痉挛临床申请：哮喘临床Ⅰ期硕佰医药 2024-08-08 TQC-3927 ADRB2;CHRM3 临床Ⅰ期：慢性阻塞性肺病临床申请：哮喘临床Ⅰ期正大天晴 2024-12-02 数据来源：公开数据整理、药智数据目前，MABA类双靶点制剂相对前两类药物的研发热情明显更高，是COPD新药研究的重要方向之一，其中Innoviva的Batefenterol、阿斯利康的Navafenterol与凯西制药的CHF-6366临床进度较靠前，但进展相对不那么积极。而对比之下，部分国内管线明显更加活跃，比如硕佰医药与健康元的DBM-1152A、正大天晴的TQC-3927，目前均已进入临床I期，且临床推进迅速。 PDE双靶点抑制剂 PDE主要分布于体内各种炎症细胞内，家族的成员多达11位，每位成员各司其职，参与不同的生理过程，其中PDE-4抑制剂可以阻止PDE-4对cAMP/cGMP的水解作用，使cAMP/cGMP在炎症细胞内聚集。因此，PDE4抑制剂对于治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）非常有吸引力。但由于PDE4在全身多处组织中广泛表达，导致其具备潜力的同时，不良反应也极大地限制了其发展。因此，寻求一款兼具高有效性与低不良反应的PDE4抑制剂成为该领域的主线任务。多项研究表明，相比于单独抑制PDE3或PDE4，同时抑制PDE3和PDE4产生的抗炎和松弛平滑肌作用更强，同时较低的副作用也使得PDE3/4双重抑制剂顺势成为COPD新药研发的趋势之一。数据来源：公开数据整理、药智数据（点击查看大图）其中，2024年全球首个获FDA获批上市的PDE3/4抑制剂Ensifentrine（恩塞芬汀）就是显著代表，“一药双效”的创新药物，成功打破COPD治疗僵局，开启了“抗炎+扩支”的整合治疗时代。国内领域，目前也有多家企业有所布局，进入临床阶段的产品包括正大天晴的TQC-3721与恒瑞医药的HRS-9821，不出意外的话，首款国产PDE3/4抑制剂将在两者中产生。 PI3Kδ 抑制剂虽然PI3K药物大多集中肿瘤领域（包括实体瘤和血液肿瘤），目前已获批上市的PI3K抑制剂适应症也均为肿瘤，但近年来的研究表明PI3K在慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘、特发性肺纤维化（IPF）以及神经系统疾病病理过程中也扮演重要角色，这也导致部分企业对上述适应症的临床试验兴趣大涨。其中，在一些COPD患者中对诸如皮质类固醇的常规疗法的抗性已被归因于PI3Kδ/γ途径的上调。另外，PI3Kδ/γ的双重抑制强烈地涉及气道及其他自身免疫性疾病的过敏及非过敏性炎症作为干预策略。因此，针对PI3Kδ/γ信号传导的抑制提供了一种旨在对抗免疫炎性反应的新手段。药品名称靶点关键适应症与阶段产品最高临床阶段适应症最高临床阶段原研单位最新临床进展时间（近三年有进展即“活跃管线”）奈米利司 Nemiralisib PI3Kdelta 临床Ⅱ期：PI3Kδ过度活化综合征;哮喘;慢性阻塞性肺病临床Ⅱ期临床Ⅱ期葛兰素史克 2018-10-23 RV-6153 PI3K 临床Ⅰ期：慢性阻塞性肺病临床Ⅰ期临床Ⅰ期 RespiVert Ltd 2015-07-28 RV-1729 PI3K;PI3Kdelta;PIK3CG 临床Ⅰ期：慢性阻塞性肺病临床Ⅰ期临床Ⅰ期 RespiVert Ltd 2014-05-14 数据来源：公开数据整理、药智数据目前，在该领域中涉及COPD的临床阶段管线数量不多，且绝大多数管线临床状态并不活跃，其中GSK的Nemiralisib是目前临床阶段最靠前的创新疗法，其次则是RespiVert的RV-6153与RV-1729。 CXCR拮抗剂早些年，小分子趋化因子受体（CXCR）拮抗剂在呼吸系统疾病中的作用仍是一个活跃的研究领域，研究发现COPD患者体内CXCL8、CXCL1和CXCL5的水平升高，与CXCR2受体结合后，使中性粒细胞和单核细胞增多并激活。口服CXCR拮抗剂具有抑制肺部慢性中性粒细胞性炎症的作用，临床研究还发现CXCR2拮抗剂同样具有抑制肺部慢性中性粒细胞性炎症的作用，提示对COPD具有潜在的治疗作用。药品名称靶点关键适应症与阶段产品最高临床阶段适应症最高临床阶段原研单位最新临床进展时间（近三年有进展即“活跃管线”）多西帕司他钠 Dociparstat Sodium CXCL12;CXCR4 临床Ⅲ期：SARS-CoV-2感染;急性肺损伤;急性髓系白血病临床Ⅱ期：慢性阻塞性肺病临床Ⅲ期临床Ⅱ期 Cantex Pharmaceuticals Inc;Chimerix Inc 2021-02-26 AZD-5069 CXCR2 临床Ⅱ期：呼吸系统疾病;哮喘;慢性支气管炎;慢性阻塞性肺病;支气管扩张;肝癌;肺气肿;肺病临床Ⅱ期临床Ⅱ期阿斯利康 2022-03-07 达尼利星 Danirixin CXCR2 临床Ⅱ期：慢性阻塞性肺病;流感病毒感染临床Ⅰ期：呼吸道合胞病毒感染临床Ⅱ期临床Ⅱ期葛兰素史克 2018-03-01 QBM-076 CXCR2 临床Ⅱ期：慢性阻塞性肺病临床Ⅰ期：三阴性乳腺癌;结直肠癌;肾细胞癌;非小细胞肺癌临床Ⅱ期临床Ⅱ期诺华制药 2016-05-09 数据来源：公开数据整理、药智数据但随着研究深入，目前大多数针对趋化因子受体和介质的药物研究已经停止，仅有少数几个针对CXCR1与CXCR2拮抗剂的研究还在继续。生物靶向药崛起对COPD生物药的开发探索，一直都是当前创新药研发的重点方向，但由于创新疗法的局限性，对新开发项目来说，不确定因素往往更多，这也导致十数年里全球制药企业在COPD生物药研发过程中折戟无数。不过，随着医药基础研究水平的进步，靶向生物药市场验证机会也越来越多，近年来COPD生物靶向药逐渐有了新的希望，相关疗法也陆续取得不错的成绩，目前来看“IL/TSLP单抗”与“靶向双抗”是现阶段最被寄予厚望的技术方向。单抗多项研究表明，COPD患者的整个气道、肺实质和肺血管中都存在慢性炎症。这就表示包括1型细胞因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)，2型细胞因子IL-4、IL-5、IL-13及其警报素IL-33、TSLP等都会参与COPD病理生理，而随着研究深入，TNF-α抑制剂单抗在COPD实际治疗中的临床疗效相对有限，逐渐被研究者放弃。因此，COPD单抗的相关研究开始集中转向2型炎症，IL-4、IL-5、IL-33与TSLP逐渐成为COPD单抗研究的“四强”。 IL-5单抗方面，由于率先在嗜酸性粒细胞表型重症哮喘方面取得突破，如阿斯利康、GSK等MNC都希望能一鼓作气，将其药物用途拓展至COPD领域，彼时IL-4也被认为是最可能应用于COPD领域的IL单抗方向。但现实却是多个IL-5单抗在COPD适应症上接连失利。数据来源：公开数据整理、药智数据（点击查看大图）直至2024年9月，GSK的Mepolizumab治疗COPD的Ⅲ期MATINEE研究取得了积极结果，并于2025年2月11日在中国申报上市。 IL-4单抗方面，由于IL-5单抗在COPD领域的接连失利，其幸运地迎来了反超机会，2024年7月赛诺菲/再生元合作开发的IL-4Ra单抗Dupixent（Dupilumab/度普利尤单抗）在全球率先获得欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗血液嗜酸性粒细胞（BEC）升高且未得到控制的COPD成人患者，从而摘得首款COPD生物药桂冠。数据来源：公开数据整理、药智数据（点击查看大图）在其主要临床终点中，度普利尤单抗AECOPD平均年恶化率分别降低30%和34%，且肺功能（支气管扩张剂前FEV1）在12周时较基线改善160mL和139mL，而基线时分别为77mL和57mL。Dupixent的成功进一步通过试验验证了IL-4和IL-13信号传导在COPD中的作用。 IL-33单抗方面，作为驱动病毒感染和诱发AECOPD的关键细胞因子，在COPD患者的血浆和支气管上皮中可明显观察到IL-33的过度表达。目前已有多款靶向IL-33的单抗正处于COPD的Ⅲ期临床试验阶段数据来源：公开数据整理、药智数据（点击查看大图）赛诺菲的IL-33单抗Itepekimab，目前已处于临床Ⅲ期阶段，其临床数据显示其虽对急性加重率降低无统计学意义，但对曾吸烟者COPD急性加重率降低>40%，赛诺菲对其年销售峰值预期达50亿欧元。而国内领域的布局管线虽临床进度较上述两者有所不及，但也极具潜力，其分别是正大天晴的TQC-2938、荃信生物的QX-007-N与三生国健的SSGJ-621。 TSLP单抗方面，相比于IL-4R等靶点，TSLP位于更上游，位于多个炎症级联反应顶端，是2型炎症重要驱动因素，在各种类型的炎症和免疫类疾病中充当促炎细胞因子。图片来源：《TSLP: from allergy to cancer》靶向TSLP抗体通常是通过阻断TSLP与其受体之间的相互作用来抑制TSLP介导的信号通路，从而抑制DC细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞、TH2细胞介导炎症反应。目前TSLP靶点肿瘤适应症开发布局较为集中，其中哮喘适应症的临床进展最快，而由于COPD与哮喘的关联性，导致TSLP单抗用于COPD治疗的研究也同样火热。数据来源：公开数据整理、药智数据（点击查看大图）截止目前，全球领域尚无任何一款TSLP单抗获批用于治疗COPD，临床推进最快的是安进与阿斯利康的Tezepelumab、博奥信生物的BSI-045B、诺华制药的Ecleralimab、荃信生物的QX-008-N，均已进入临床Ⅱ期。但同时，值得注意的是，在TSLP单抗用于COPD治疗的在研药物领域中，国内Biotech企业得管线数目却占比较高，后续有望成为全球该领域的主要力量。双抗原则上来讲，双抗较单抗，确实具备诸多技术优势，比如双重靶向下的协同作用使得它在处理肿瘤的异质性和复杂生物学特性时，比单抗有更全面的覆盖、在增强治疗效果、克服耐药性等方面优势明显。也正是因此，全球制药企业不出意外的均将其作为潜在创新疗法布局，而在COPD领域，目前已有少数企业开始积极推进，靶点主要主要集中于TSLP+IL、IL+IL两大方向。分类药品名称靶点关键适应症与阶段产品最高阶段适应症最高临床阶段原研单位最新临床进展时间（近三年有进展即“活跃管线”）双抗 HB-0056 IL11;TSLP 临床Ⅰ期：哮喘;慢性阻塞性肺病;特发性肺纤维化;特应性皮炎临床Ⅰ期临床Ⅰ期华奥泰生物 2025-01-24 RC-1416 IL4RA;IL5 临床Ⅰ期：哮喘临床申请：慢性阻塞性肺病;特应性皮炎;肿瘤临床Ⅰ期临床申请融捷康生物 2024-10-17 PM1017 IL4RA;IL5 临床前：哮喘;嗜酸粒细胞增多症;慢性阻塞性肺病临床前临床前普米斯生物 2022-08-12 数据来源：公开数据整理、药智数据据不完全统计，COPD双抗领域目前以华奥泰生物的HB-0056推进最快，前已处于临床I期，其次是融捷康生物的RC-1416与普米斯生物的PM1017，分别处于临床申请与临床前阶段。华奥泰生物的HB-0056，是以抗TSLP人源化单克隆抗体为亲本抗体，在N端连接抗IL-11（白细胞介素-11）单链纳米抗体的双特异性抗体，能高特异性地靶向TSLP和IL-11这两个靶点。而TSLP和IL-11均以不同的机制参与诱导Th2（辅助型T细胞2）反应、气道炎症和COPD的发病机制，两者可以互补作用来影响该疾病。融捷康生物的RC-1416，可以选择性结合IL-4R和IL-5，同时下调由IL-4、IL-5和IL-13诱导的信号，显著抑制炎症性Th2（2型炎症因子）细胞，以及下游的参与炎症反应的嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞的活性，对多种Th2通路诱导的疾病都具备治疗效果。而IL-5目前被认为是Th2通路的关键驱动因子之一，IL-5与其受体结合后进一步激活下游JAK-STAT信号通路。普米斯生物的PM1017，可以同时阻断慢性阻塞性肺病患者体内IL-4/IL-13/IL-4Rα/IL-13Rα1，以及IL-5/IL-5Rα两条非冗余的信号通路，从而更大限度地抑制疾病进展，同时避免临床上使用度普立尤单抗治疗，患者发生的嗜酸性粒细胞增多症等副作用。皮下注射剂型加上工程化改造的Fc片段缩短给药频率，PM1017可以为患者提供更加便捷，安全，有效的治疗方案。难以看清的未来趋势对于绝大多数自免、慢病而言，其患者群体庞大是其最大的优势，更何况其临床上还存在大量未满足的临床需求，因此近年来逐渐成为全球创新技术领域除肿瘤外的最大竞争地。而对于COPD新药研发而言，虽然现阶段IL、TSLP等靶向制剂均以单抗技术为主，但就疗法未来而言，其患者顺应性的弊端或许也将成为限制其发展的关键之处（调查显示至少超过20%的患者不愿意使用注射剂型）。放眼隔壁的IL-17领域，目前全球范围内已有多家创新药企在尝试推进IL-17口服制剂，且不乏辉瑞、礼来、赛诺菲等MNC药企的身影。比如礼来DC-806折戟后寄希望的小分子IL-17靶向药DC-853，赛诺菲以700万美金首付从C4X引进的IL-17A临床前小分子抑制剂；强生/Protagonist首个口服IL-23受体的靶向口服肽JNJ-2113。当然，考虑到COPD用药特殊性，此处的IL单抗口服趋势不一定完全适用（毕竟长久以来吸入制剂制在呼吸系统的临床地位明显高于口服小分子），未来大概率会做出因地制宜的改变，比如IL单抗的吸入制剂、TSLP吸入单抗等。但可以肯定的是，随着未来COPD靶向生物药的发展，COPD单抗制剂的竞争加剧，关于患者顺应性的考虑或许会在恰当的时候，进入研究者的视野中。小结综上所述，从数十年前LABA、LAMA被临床应用于COPD治疗，再到如今临床上LABA+LAMA+ICS的临床联用方案，很明显COPD的新药研发较肿瘤、自免疾病而言，明显慢了很多。固然，这一方面是由于COPD相关基础临床研究不足，另一方面也是由于COPD短期研发收益低于肿瘤、肥胖、自免等风口疾病领域。但这并不表示COPD领域的市场不大，不存在临床需求。相反，长时间的无药可用的压抑之下，或许还会造就COPD领域更加迫切的临床需求。而从目前COPD新药在研的情况来看，一部分企业选择继续沿用传统研发路线，对老药进行新的优化与升级，过程中诞生了一系列新型LABA、新型LAMA以及双靶点支气管扩张剂（MABA）等等，比如成功打破COPD治疗僵局的恩塞芬汀；而另一部分企业则倾向于将在肿瘤、自免新药开发上获得的经验复制于COPD领域，积极推进IL单抗、TSLP单抗与靶向双抗，比如赛诺菲与再生元的度普利尤单抗、GSK的美泊利珠单抗。目前来看，就老药新发展与靶向生物药两方面发展而言，预计未来很长一段时间，靶向生物药或将成为COPD新药的主线剧情，直到双抗同质化那天，而过程中也必将有越来越多中国Biotech企业从中崛起。当然，无论是老药新用，还是靶向生物药的大趋势，对于目前COPD的临床需求而言，仍不够完美，或未来，在逆转COPD病程、针对病因治疗、解决患者顺应性需求方面，小分子与生物药能协同一起，为更核心的需求服务。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 博药内容中心责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
流感病毒感染	临床2期	美国	GSK Plc	2015-06-01
流感病毒感染	临床2期	澳大利亚	GSK Plc	2015-06-01
流感病毒感染	临床2期	南非	GSK Plc	2015-06-01
慢性阻塞性肺疾病	临床2期	美国	GSK Plc	2014-02-13
慢性阻塞性肺疾病	临床2期	德国	GSK Plc	2014-02-13
呼吸道合胞体病毒感染	临床1期	美国	GSK Plc	2014-01-13
营养不良	临床1期	美国	GSK Plc	2010-04-14

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03034967 (Pubmed \| Respir Res) 人工标引	临床2期	慢性阻塞性肺疾病	614	Danirixin	製構鬱齋齋鏇壓窪餘構(衊遞廠繭鑰憲範鑰積鹹) = There were no improvements in E-RS:COPD, CAT or SGRQ-C scores in participants treated with any dose of danirixin compared to placebo. 範衊廠製糧遞膚築鏇夢 (積簾齋廠衊積淵鏇蓋壓 ) 更多	不佳	2020-06-12
				placebo
NCT03170232 (CTgov)	临床2期	慢性阻塞性肺疾病	54	placebo (Placebo)	範鑰醖網積觸糧觸襯構(衊製繭獵範餘範選構網) = 窪鏇窪鹹鬱衊窪襯遞壓醖廠鹽築淵範願壓醖繭 (鹽餘鏇餘製憲製鏇窪齋, 110.75) 更多	-	2020-02-05
				DNX HBr (DNX HBr 35 mg)	範鑰醖網積觸糧觸襯構(衊製繭獵範餘範選構網) = 簾窪鑰壓願顧願繭顧願醖廠鹽築淵範願壓醖繭 (鹽餘鏇餘製憲製鏇窪齋, 115.01) 更多
NCT03034967 (CTgov)	临床2期	慢性阻塞性肺疾病	614	Standard of care (Placebo)	齋醖鬱窪鹽醖獵艱鑰糧(齋構構選構積蓋願積鑰) = 遞繭網蓋選鹹鹹構範憲膚鏇醖積衊廠獵窪夢獵 (鹽製鏇襯夢製糧簾繭夢, 0.345) 更多	-	2019-11-29
				Standard of care+Danirixin (Danirixin 5 mg)	齋醖鬱窪鹽醖獵艱鑰糧(齋構構選構積蓋願積鑰) = 構鬱壓壓獵鬱積艱廠觸膚鏇醖積衊廠獵窪夢獵 (鹽製鏇襯夢製糧簾繭夢, 0.289) 更多
NCT03250689 (CTgov)	临床2期	慢性阻塞性肺疾病	19	placebo (Placebo)	襯鑰積構選鏇鏇繭網鹽(齋廠衊憲鑰齋齋遞鑰鬱) = 遞鑰夢積醖範簾蓋糧顧鹹窪範夢鹹壓憲築鬱製 (醖願網窪襯襯壓襯蓋襯, 廠築願襯衊獵憲遞鏇糧 ~ 廠繭鑰選觸願壓淵襯網) 更多	-	2019-11-08
				Danirixin Hydrobromide (Danirixin Hydrobromide 35 mg)	襯鑰積構選鏇鏇繭網鹽(齋廠衊憲鑰齋齋遞鑰鬱) = 壓鹽網鹹衊顧窪構鏇觸鹹窪範夢鹹壓憲築鬱製 (醖願網窪襯襯壓襯蓋襯, 築糧壓簾築網築壓齋糧 ~ 衊網鹹憲鹽壓憲衊艱遞) 更多
NCT03136380 (GSK study 206817, CTgov)	临床1期	慢性阻塞性肺疾病	34	placebo (Part 1: Placebo (Fed))	遞憲製繭蓋艱蓋鬱顧衊 = 鏇廠觸蓋艱鬱鹹廠網遞膚願獵餘膚窪蓋膚觸鹽 (襯鏇廠獵範鹹艱醖網蓋, 衊鏇願構齋範憲憲網選 ~ 鑰憲觸獵襯鏇蓋選願憲) 更多	-	2019-04-18
				GSK1325756H (Part 1: GSK1325756H 10 mg (Fed))	遞憲製繭蓋艱蓋鬱顧衊 = 獵醖膚鹽餘膚醖獵壓窪膚願獵餘膚窪蓋膚觸鹽 (襯鏇廠獵範鹹艱醖網蓋, 鹹鹹簾夢觸範襯膚鑰範 ~ 觸淵壓醖遞築築築顧衊) 更多
NCT02927431 (GSK study 201023, Pubmed \| Open Forum Infect Dis)	临床2期	流感病毒感染	10	Danirixin 15mg + oseltamivir 75mg	襯鬱積蓋襯獵鹹壓遞餘(膚淵窪構鑰願範蓋構衊) = 遞簾顧淵構鬱構願壓遞餘齋憲網蓋鬱壓窪鑰簾 (鏇鹹築蓋鹽窪鹹構顧淵, 2.95 ~ 5.71)	-	2019-04-01
				Danirixin 50mg + oseltamivir 75mg	襯鬱積蓋襯獵鹹壓遞餘(膚淵窪構鑰願範蓋構衊) = 鑰窪積觸網獵襯願鹽鏇餘齋憲網蓋鬱壓窪鑰簾 (鏇鹹築蓋鹽窪鹹構顧淵, 2.71 ~ 5.25)
NCT03136380 (GSK study 206817, ERS2018)	临床1期	老化	-	Danirixin 10mg	鏇鏇積網顧鏇襯廠鹹鑰(範鏇遞窪廠鏇衊製願窪) = 製積網築網願簾膚糧鏇願積製簾遞築衊網範選 (廠艱簾廠夢夢艱醖觸範 ) 更多	积极	2018-09-15
				Danirixin 50mg	鏇鏇積網顧鏇襯廠鹹鑰(範鏇遞窪廠鏇衊製願窪) = 顧積衊鹹窪鏇艱鏇範鬱願積製簾遞築衊網範選 (廠艱簾廠夢夢艱醖觸範 ) 更多
NCT02927431 (GSK study 201023, CTgov)	临床2期	流感病毒感染	10	Placebo (Placebo + OSV)	積製鬱鑰壓衊獵憲製蓋(鑰淵艱願積襯醖憲艱繭) = 廠構襯鬱襯鑰鬱蓋觸選鹹構鹽衊製壓鏇鑰顧窪 (艱蓋鬱願襯製淵選壓築, 鑰膚餘醖獵餘獵獵簾窪 ~ 簾淵醖遞夢鏇選鬱積鹽) 更多	-	2018-07-02
				DNX (DNX 15 mg + OSV)	積製鬱鑰壓衊獵憲製蓋(鑰淵艱願積襯醖憲艱繭) = 顧衊夢鹽餘鹽鹹蓋窪憲鹹構鹽衊製壓鏇鑰顧窪 (艱蓋鬱願襯製淵選壓築, 餘繭窪範餘遞憲簾製鑰 ~ 襯積築蓋簾鹹鹽範遞齋) 更多
NCT02469298 (201682, CTgov)	临床2期	流感病毒感染	45	Danirixin (DNX) (Danirixin (DNX) 75 mg)	築選窪顧壓鑰廠鬱獵鹹 = 鑰夢糧選餘夢窪衊構壓繭積糧糧鹽淵膚淵膚遞 (衊夢齋構憲鹹餘鹹鹹遞, 窪艱鹽顧簾獵鏇範網簾 ~ 觸鏇願顧觸顧夢衊鏇憲) 更多	-	2017-08-24
				Placebo (PBO) (Placebo (PBO))	築選窪顧壓鑰廠鬱獵鹹 = 衊餘餘築鏇範淵遞構鏇繭積糧糧鹽淵膚淵膚遞 (衊夢齋構憲鹹餘鹹鹹遞, 範夢觸鏇衊網鹽鑰顧壓 ~ 遞淵糧選鹹壓觸遞鬱積) 更多
NCT02130193 (CTgov)	临床2期	慢性阻塞性肺疾病	102	DNX (DNX 50 mg)	鏇醖窪選艱積鏇範選獵 = 願鏇積鹽構構範壓鑰齋壓廠衊範觸窪築鏇積蓋 (鹽衊遞憲鏇壓襯顧艱範, 艱鏇夢蓋憲齋鑰窪窪廠 ~ 遞簾鑰窪製積選鑰醖壓) 更多	-	2017-05-18
				placebo (Placebo)	鏇醖窪選艱積鏇範選獵 = 範齋憲獵衊憲膚獵簾積餘鏇繭繭遞願齋蓋糧衊 (夢範獵蓋糧衊獵餘構獵, 鹽鑰願艱簾艱襯廠遞遞 ~ 構鏇築繭觸艱蓋鏇網齋) 更多