Ninerafaxstat

欢迎阅读来自行业媒体pharmaphorum 2026年首期临床试验综述。 01 心脏代谢领域信号 Acesion Pharma在新年伊始，为其口服小分子SK离子通道抑制剂AP31969的2期试验入组了首批患者，该药用于房颤的节律控制。八个欧洲国家的200名患者将佩戴植入式循环记录仪进行随访，以持续量化房颤负荷并提供严谨的疗效数据——同时直接监测室性心律失常（这一类抗心律失常药物的定义性风险，限制了老药的使用）。 在92名健康志愿者中进行的1期试验结果令人放心，药代动力学特征符合长期给药要求，且排除了临床相关的QTc效应。如果临床前观察到的心房选择性信号在患者中得到验证，AP31969可能重新设定慢性节律控制治疗的安全性预期，该领域已有二十年缺乏药物创新。 与此同时，在代谢疾病领域，Arrowhead Therapeutics分享了两款旨在改变减重成分的RNAi药物的1/2a期中期数据。ARO‑INHBE靶向肝脏来源的激活素E，研究显示单次给药后内脏脂肪减少约10%，两次给药后减少约16%；在一小群使用替尔泊肽的2型糖尿病患者中，与单用替尔泊肽相比，第16周时减重幅度大约翻倍，第12周时减脂幅度大约为三倍。 旨在靶向脂肪细胞ALK7的ARO‑ALK7，在8周时使内脏脂肪减少约14%，早期安全性良好。这个概念直白但重要：将基于肠促胰素的食欲抑制与针对身体成分的RNAi疗法相结合，以保存瘦体重，并特别减少对心脏代谢有害的脂肪。需要在更大队列中加以证实，但其与GLP-1/GIP疗法的机制互补性颇具吸引力。 说到机制，Imbria的2a期IMPROVE‑DiCE试验带来了心脏能量代谢领域的另一种机制探索。Ninerafaxstat改善了心肌磷酸肌酸与ATP的比率，将心肌甘油三酯含量降低了三分之一，并增加了伴有或不伴有症状性射血分数保留的心衰的2型糖尿病和肥胖患者的六分钟步行距离。在人体中直接证明HFpEF患者能量代谢改善的证据很少见，尽管样本量小，但该数据支持将代谢重编程作为血流动力学和利尿剂策略辅助手段的可行性。 02 免疫学与皮肤病学 对阿斯利康而言，阿尼鲁单抗的皮下自我给药在系统性红斑狼疮中取得了完整的3期结果，与其静脉给药表现一致：52周时，56.2% 的患者达到BICLA应答，而安慰剂组为37.1%。DORIS缓解率为29.0% 对比14.7%，达到LLDAS的比例为40.1% 对比26.0%，安全性与静脉给药一致。皮下剂型已在欧盟获批，实际意义在于，在指南日益强调早期使用生物制剂以诱导缓解和减少类固醇用量的当下，能够扩大可及性并减少输液负担。 在医学皮肤病学领域，Almirall公布了LumiNE项目，这是一项将已在特应性皮炎中确立的IL‑13抑制剂来金珠单抗，拓展至钱币状湿疹的3期计划。钱币状湿疹常被误诊，除局部用药外选择有限。该研究将在欧洲随机分配至少270名成人患者，治疗长达48周，主要终点为IGA‑NE，瘙痒和生活质量指数为关键次要终点。其机制上的假设是，IL‑13的核心作用超越了特应性皮炎，也参与了钱币状湿疹的病理生理学——这是基于共同2型免疫生物学的生命周期扩展的典型范例。 与此同时，PoolbegPharma从另一个角度推进了免疫学的另一个主题：预防细胞因子释放综合征。一项经同行评审的LPS人体攻击试验表明，口服POLB 001显著抑制了循环TNF、IL‑6和IL‑8，并限制了关键免疫细胞亚群的募集，耐受性良好。随着TOPICAL试验的中期数据将于今夏公布，其临床问题是，经过校准的p38抑制能否在不削弱抗肿瘤免疫的情况下降低CRS——这可能将免疫疗法的给药从专业中心转移到更广泛的机构。 Zenas BioPharma报告，obexelimab在INDIGO试验中达到了主要终点和所有关键次要终点，该试验是迄今为止IgG4相关疾病领域规模最大的注册试验。公司计划在2026年第二季度向美国提交BLA，随后向EMA提交。考虑到IgG4‑RD的慢性、复发性特征以及对类固醇替代药物的需求，一种安全性良好的家用皮下注射疗法对长期管理具有重要意义。 03 肿瘤学：精准、持久与平台策略 辅助疫苗与肿瘤微环境重塑 Transgene公司针对HPV阴性头颈癌的TG4050项目1期部分的预印本分析报告显示，当使用人工智能选择、基于MVA的个性化疫苗作为辅助单药治疗时，2年无病生存率为100%，并且在大多数可评估患者中观察到持久的多元表位CD8+ T细胞反应，耐受性良好。该数据集尚属早期、非对照性，且有待同行评审，但它强化了个体化新抗原疫苗在肿瘤负荷最小且免疫监视起决定作用时的适用性。2期结果预计在2026年下半年公布。 Bicara的双功能EGFR–TGF‑β抗体ficerafusp alfa进展迅速，已选择每周1500毫克的剂量（早于预期）用于3期FORTIFI‑HN01试验，该试验将联合帕博利珠单抗用于一线治疗HPV阴性复发/转移性头颈鳞癌。先前的扩展队列数据显示，在这一生物学定义的亚组中，与标准治疗相比，中位总生存期延长了一倍以上。公司将在2026年大力推进入组，以便在2027年中期进行中期分析，并准备进行商业化扩产，同时探索其在结直肠癌中的信号——这是与EGFR表达和TGF‑β驱动的免疫排斥相关的“一药多管线”策略的典型例子。 溶瘤病毒、病毒及dsRNA疗法 Genelux报告了全身给药Olvi‑Vec联合疗法在复发性小细胞肺癌（客观缓解率33%；两例高剂量部分缓解，肿瘤缩小约55%和85%）中令人鼓舞的中期数据，以及在非小细胞肺癌中显示疾病控制迹象，且耐受性可接受。这些研究属于剂量探索性质且规模小，但它们验证了Olvi‑Vec在卵巢癌中的腹腔“启动”概念能否转化为静脉给药并适用于其他实体瘤。卵巢癌3期试验的关键结果预计在2026年下半年公布。 与此同时，Oncolytics Biotech在转移性肛管癌中探索dsRNA免疫疗法联合阿替利珠单抗，报告在三线疾病中客观缓解率达29%——几乎是历史基准的三倍——中位缓解持续时间为17个月，在二线疾病中客观缓解率为30%。计划召开FDA C类会议，讨论潜在的加速审批路径。在这个尚无获批三线标准疗法的超罕见疾病领域，缓解的持久性将是监管对话的关键。 KAHR Bio公布了DSP107（一种双特异性抗体，可锚定肿瘤CD47，同时传递4‑1BB共刺激信号）在晚期化疗难治性MSS结直肠癌中的2a期结果，显示中位OS为17.5个月，超过了当前该背景下已有疗法的报告结果，且即使在肝转移患者中耐受性也良好。一项针对呋喹替尼的随机2b期试验正在进行中，中期数据预计在2026年底公布。其机制——利用肝转移灶中化疗上调的CD47，在免疫逃逸最严重的地方集中T细胞共刺激——十分精巧，对照比较将确定生存信号中有多少与药物相关，而非患者选择所致。 放射增敏疗法回归 KORTUC的瘤内过氧化氢-透明质酸凝胶作为一种对抗缺氧驱动放疗抵抗的实用方法重新出现。一项在乳腺癌中的1期试验发现，该方法联合外照射放疗可行且耐受性良好，一项随机2期试验正在进行中。尽管规模小且处于早期，但考虑到放疗的普遍性，控制照射野周围的生物学特性（而不仅仅是照射的物理学）这一想法可能产生异常广泛的影响。 胰腺癌的乐观，谨慎看待 Immuneering的MEK抑制剂atebimetinib联合改良型吉西他滨+白蛋白紫杉醇方案，在一线胰腺癌中报告了64%的12个月OS——几乎是约35%的历史基准的两倍——其耐受性特征强调持久性而非最大缩瘤。计划在2026年中期启动全球3期试验。跨研究比较存在风险，选择效应也可能存在，但这种组合疗法“生活质量优先”的理念在一个治疗持续性至关重要的疾病中引起了共鸣。 放射性药物与外科肿瘤学 Oncoinvent扩大了其随机2期试验Radspherin的招募范围，该试验针对卵巢癌腹膜转移细胞减灭术后腹腔内给予镭‑224微粒，新开设了四个中心，并在一个新启动的中心入组了首例患者。推荐剂量下的早期队列安全性良好。如果单次局部α射线照射策略能够在显微镜下残留病灶处抑制复发，它将避免靶向生物制剂的复杂性，并拓宽有效术后控制的获取途径。 04 罕见病与眼科学 AAVantgarde Bio完成了LUCE‑1的入组，这是一项针对Usher 1B综合征的AAVB‑081的1/2期研究，对15名参与者进行了单次视网膜下给药，以评估安全性和初步疗效。在遗传性视网膜疾病领域，2026年正成为谨慎剂量优化和功能终点论证的一年，LUCE‑1为此增添了内容。 Atsena Therapeutics在其治疗X连锁视网膜劈裂症的ATSN‑201的Lighthouse试验B部分中，完成了成人和儿科队列的给药，并计划在2026年第一季度启动关键的C部分。该项目将因其在处理异质性表现的结构和功能指标方面的做法，以及随着视网膜下给药范围扩大而积累的手术经验而受到关注。 05 呼吸系统：家族性肺纤维化风险中的人工智能定义终点 勃林格殷格翰的DROP‑FPF研究——一项在患有间质性肺异常且有肺纤维化家族史的人群中评估nerandomilast的3b期预防性试验——采用了Brainomix的自动定量HRCT生物标志物作为共同主要终点，在方法学上取得了突破。在间质性肺病中，早期功能变化微妙且干扰大，敏感的影像学指标可能加速信号检测并缩小样本量。该研究将用一个专门为此目的构建的工具，检验一个具有重要临床意义的理念：在不可逆纤维化累积之前进行干预。 06 数字诊断与精准精神病学 两个技术驱动的故事强调了测量与治疗同等重要。Orlucent一项关于手持式皮肤荧光成像系统用于可疑痣在体评估的关键试验（发表于JAAD International）验证了一种非侵入性方法，可改进对疑难皮损的分类。其临床意义在于减少不必要的活检，同时更早地发现具有生物侵袭性的黑色素瘤。 在神经精神病学领域，Alto Neuroscience展示了多组数据集，支持基于脑电图的生物标志物作为客观终点和分层工具。θ频带试次间一致性被复现为精神分裂症相关认知障碍的稳健标志物，而一项预测重度抑郁症安慰剂和治疗反应的生物标志物改善了跨试验的效应量检测。如果这些标志物能在前瞻性试验中持续表现良好，它们或可降低一直困扰精神病学研发的信号风险，并有助于将机制与患者生物学特征对齐。 07 疫苗与抗感染药物 最后，Virometix报告了V‑212的积极1期关键数据，这是一种血清型非依赖性肺炎球菌候选疫苗，在健康志愿者中对三种靶抗原均产生了强烈的免疫应答，且安全性极佳。尽管尚处早期，但一种不依赖于血清型的方法可能预防荚膜漂移，并将覆盖范围扩大到目前的结合疫苗之外。 这意味着什么：值得关注的5大主题 终点指标正在演变——且更早介入 研发者正在投资于更丰富、与疾病更相关的测量方法，以降低3期试验风险并更早发现获益。预计监管机构在分析验证和临床可解释的前提下，会越来越多地考虑此类终点。 机制优先的组合疗法 现在的标准是受控的确认，而非可能性验证。 正确的生命周期扩展 标签扩展可以是数据驱动和以患者为中心的，而不仅仅是商业行为。 局部区域疗法扩大应用 无论是卵巢癌减灭术后的腹腔内α粒子治疗，还是瘤内再氧合以克服放疗抵抗，局部治疗方式正在系统疗法难以企及的领域找到实用的定位——并且可能比复杂的靶向放射性药物更容易广泛实施。 辅助治疗窗口期的精准化 行业广泛转向利用微小残留病灶和免疫监视来预防复发，而非挽救难治性大体积肿瘤。“合适的患者、合适的时机、合适的指标”这三要素正成为焦点。 总的来说，今年头两个月并未带来单个“登月式”的批准；相反，它们呈现出一种有章法的创新模式：更好的测量、更早的干预、生物学匹配的组合以及实用、可扩展的治疗方式。 信息来源：pharmaphorum.com — END — 关于仕揽 Talent One 仕揽（Talent One）是一家专注于生命科学领域中高端人才招聘及一站式人力资源整体解决方案服务商，致力于成为创业者、科学家和高管们值得信赖的伙伴。我们的团队成员充满激情和经验丰富，曾成功为国内多家知名药企寻聘C-level高管和搭建创始管理团队，擅长为制药公司输入药物早期发现、临床前研究、临床开发、药政事务、CMC开发、生产质量、BD/投资、市场销售等方向的高品质、高价值人才。未来，仕揽（T1）将坚定以客户为中心，持续为客户创造价值，为医疗大健康行业贡献一份力量招聘

11月，海外top vc机构在创新药领域共发生17起投资事件，其中种子轮1起，A轮7起，B轮3起，C轮1起，D轮1起，战略投资3起，IPO事件1起；7起并购事件。 种子轮，Accipiter Biosciences，1200万美元。从头设计蛋白，开发双重激动剂 A+轮，MindImmune Therapeutics，1020万美元。开发抗体阻止一种外周固有免疫细胞（CD11c+细胞）进入大脑引起突触损伤，从而抑制与AD进展相关的神经炎症。 A+轮，T-Therapeutics，3200万美元。开发TCR-CD3新型TCE。 A轮，Bambusa Therapeutics，金额未披露。基于半衰期延长双特异性抗体技术平台，开发IL-4Rα / IL-31治疗特异性皮炎，IL-4Rα / IL-5治疗2型炎症性疾病如COPD A轮，Quarry Thera，3200万美元。PROTAC先驱Craig Crews教授联合创办，新公司基于三种来自其实验室的诱导接近（induced proximity）新技术，研究尚未发表。 A轮，Dayra Therapeutics，2000万美元。由Versant Ventures孵化的口服大环肽公司，与biogen达成合作，首付款5000万美元 A轮，Braveheart，1.85亿美元。这是一家newco公司，25年9月恒瑞将心肌肌球蛋白（Myosin）选择性可逆抑制剂HRS-1893在大中华以外全球范围内开发、生产和商业化的独家权利有偿许可给Braveheart Bio。Braveheart Bio将向恒瑞支付6500万美元首付款（含3250万美元现金和等值3250万美元的Braveheart Bio公司股权）和完成技术转移后的1000万美元近期里程碑款，总计7500万美元，还有资格获得与临床开发和销售相关的里程碑付款，最高可达10.13亿美元。 A轮，Azalea Therapeutics，6500万美元。Jennifer Doudna领衔的体内CAR-T公司，Azalea 的双载体平台结合了靶向 T 细胞的 EDV（递送 Cas9 RNP 复合物）和携带无启动子 CAR 模板的人 T 细胞嗜性 AAV。 B+轮，Imbria Pharmaceuticals，金额未披露。核心管线产品Ninerafaxstat是一种新型心脏线粒体调节剂和部分脂肪酸氧化（pFOX）抑制剂，治疗nHCM患者 B轮，Gate Bioscience，6500万美元。开发创新分子门药物（Molecular Gate），通过在致病蛋白的源头（即细胞内）阻断它们来消除致病蛋白。 B轮，AAVantgarde Bio，1.41亿美元。该公司核心技术平台为“双杂交平台”（Dual Hybrid Platform），采用两种AAV载体，分别携带编码大型治疗性转基因的一半表达盒，该技术可在细胞核内将两个片段重组为完整的单一转基因，实现高效治疗蛋白表达。 C轮，Aspen Neuroscience，1.15亿美元。2018年成立，将患者自体皮肤成纤维细胞重编程为iPSC，然后将其分化为多巴胺能神经元前体细胞治疗帕金森。 D轮，Artios Pharma，1.15亿美元。Artios专注于DNA损伤修复（DDR）机制的靶向治疗，首条管线为ATR抑制剂，在不损害正常细胞的情况下，诱导癌细胞DNA损伤。第二条管线为Polθ抑制剂，用于DNA修复缺陷相关的实体瘤，尤其在BRCA突变的患者中展现出潜力。 IPO，Evommune，1.5亿美元。首发管线EVO756是MRGPRX2口服小分子拮抗剂，治疗慢性荨麻疹等；EVO301是一种IL18长效融合蛋白。 战略投资，Lifordi Immunotherapeutics，4200万美元，做自免的ADC。首发管线正在进行类风湿性关节炎（RA）1期研究，旨在评估LFD-200（将强效糖皮质激素直接递送至免疫细胞）。 战略投资，Solve Therapeutics，1.2亿美元。专有的CloakLink™技术旨在通过提高ADC的稳定性和降低ADC在各种药物与抗体比率下的疏水性来克服ADC通常面临的与有效载荷疏水性相关的限制。 战略投资，Iambic Therapeutics，1亿美元。AI制药明星公司，目前HER2共价抑制剂进入1期，CDK2/4和KIF18A处于临床前阶段 7起并购事件： Halda Therapeutics，以30.5亿美元的价格被强生收购，Halda致力于推进其新型RIPTAC药物。 Repare Therapeutics，曾是合成致死领域的明星Biotech公司，已与非营利生物技术公司XenoTherapeutics, Inc.签订最终安排协议，后者将收购Repare所有已发行及流通普通股。2022年，罗氏以超13亿美元的总金额引进了Repare的选择性ATR口服小分子抑制剂Camonsertib。在2024年初，由于临床2期试验TAPISTRY研究完成了首例患者给药，Repare从罗氏获得了4000万美元的里程碑付款。但变数也随之而来，罗氏在付完4000万美元的十多天后，便毫无征兆的宣布将退回Camonsertib的全部权益。 Cidara Therapeutics，被默沙东以92亿美元现金收购，将其处于3期临床试验的主要资产流感预防药物CD388收入囊中。 Mersana Therapeutics，被Day One Biopharmaceuticals以2.85亿美元收购。曾经作为ADC的明星公司，与GSK、Merck KGaA、J&J等MNC达成多项合作。但近年的几项临床失败导致其逐渐陷入困境，XMT-1522（HER2-ADC）因出现1例与药物相关的患者死亡事件，被FDA暂停临床研究，最终导致开发终止，股价也是一落千丈。 Metsera，被辉瑞近百亿美金收购，做长效GLP-1和Amylin。 SixPeaks Bio，由Versant Ventures创立，被阿斯利康3亿美金左右收购，做减脂增肌的ActRII单抗 （以下正文不做海外新闻稿翻译工，观察融资事件中值得长期关注的公司，在此进行整理与研究） 本期值得关注的有9家公司 1. Imbria 【融资事件】B轮，6500万美元左右 2025年11月，AXA IM Alts参与了Imbria一轮规模扩大的B轮融资。 Imbria创立于2018年，总部位于美国波士顿。 2025年4月，Imbria完成5750万美元的B轮融资，由新投资者Deep Track Capital领投，参与融资的其他新投资者包括AN Ventures、Catalio和Cytokinetics，老投资者RA Capital 和SV Health investors也参与了融资。 【核心技术】靶向心肌细胞能量代谢 Ninerafaxstat是一种治疗心脏疾病的创新疗法，其特征是心脏能量供需失衡。为了维持正常的收缩功能，心脏需要大量的能量，这些能量主要由线粒体以ATP的形式产生。心脏通常使用两种主要燃料来产生能量：脂肪酸和葡萄糖。 Ninerafaxstat是一种部分脂肪酸氧化（pFOX）抑制剂，其作用是将心脏的偏好从脂肪酸转向葡萄糖。代谢的这种转变导致更有效的线粒体能量产生，有可能改善休息和运动时的心脏功能。 【核心管线】 非梗阻性肥厚型心肌病 (nHCM) 是一种遗传性心脏病，当心肌异常增厚时就会发生，从而损害心脏正常充盈和有效泵血以满足身体代谢需求的能力。 nHCM 拥有数十万确诊或潜在的患者群体，且缺乏有效疗法。 临床进展： 针对非肥厚型心肌病（nHCM）和射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）的2a期临床试验已完成。在1期和2期临床试验中，ninerafaxstat 显示出良好的安全性和耐受性。 目前正在进行 FORTITUDE-HCM ( NCT07023614 )，这是一项 2b 期全球随机双盲安慰剂对照临床试验，旨在评估在有症状的 nHCM 患者标准治疗的基础上，nierafaxstat 与安慰剂相比的疗效和安全性。 目前也正在筹划启动针对 HFpEF 的 2b 期临床试验，这是一个巨大且日益增长的未满足需求。 2. GATEBIO 【融资事件】B轮，6500万美元左右 B轮融资由新投资者Forbion领投，其他新投资者礼来以及现有投资者Versant 、Andreessen Horowith、GV和ARCH跟投。 公司历史事件：Gate Bioscience成立于2021年。2023年11月结束隐匿运营，宣布获得由Versant Ventures和a16z Bio+Health领投的6000万美元A轮融资，ARCH Venture Partners和GV参与跟投。2025年7月，与礼来达成合作，根据协议条款，Gate将获得预付款和股权投资，并有资格在实现某些开发、监管和商业里程碑后获得里程碑付款，以及全球净销售额的分层特许权使用费，交易总价值高达8.56亿美元。 公司CEO和联合创始人Jordi Mata-Fink在创立Gate之前，曾在Flagship 工作，参与创立并推出了多家生物技术公司，包括Editas 、Rubius 和Generate。Pat Sharp是Gate公司的科学联合创始人兼研究副总裁。他率先证明小分子可以通过分泌转位子中的Sec61选择性地抑制蛋白质分泌。加入Gate之前，帕特曾在默克公司担任药物化学家。 【核心技术】分子门控：选择性阻止致病蛋白分泌到胞外 人体产生超过4000种不同的细胞外蛋白，超过1000种细胞外蛋白与疾病相关。与其他蛋白质一样，细胞外蛋白在细胞质中翻译，然后必须穿过细胞膜才能从细胞内部转移到细胞外部。它们通过内质网中的一个通道——分泌转位子（secretory translocon）完成这一过程。分子门控系统能够识别致病蛋白的特定氨基酸序列，并选择性地阻断其通过通道的进程。由于无处可去，该蛋白最终会被细胞降解，从而被清除。在真核细胞中，转位子的核心是由三个亚基组成的复合物，称为 Sec61 复合物，在内质网（ER）膜上形成通道，对蛋白质进入内质网至关重要。 【笔记】挺有意思的概念，核心就是如何控制底物的选择性了，否则会有广泛毒性。公司官网还没有披露具体分子机制和管线。通过查找科学联合创始人Pat Sharp的文献，论文详细阐述了小分子抑制剂如何通过结合在 Sec61上，利用不同蛋白质信号肽的序列差异，实现选择性拦截。当核糖体带着新蛋白来到门口时，小分子会与该蛋白的特定信号肽序列发生相互作用，具有底物选择性。目前还是一个非常概念的平台技术，期待公司后续管线数据。 3. Lifordi immunotherapeutics 【融资事件】战略融资，4000万美元左右 Lifordi获得赛诺菲创投的战略投资，以及来自现有投资者 ARCH Ventures、5AM Ventures 和 Atlas Venture 的资金，用于支持正在进行的 LFD-200 一期临床试验，并用于 CMC 准备工作，以确保二期临床试验的药物供应。Lifordi成立于2023年，由ARCH、5AM、Atlas联合孵化，A轮获得7千万美元融资。公司曾荣获Endpoints News颁发的2024“生物医药最具潜力新锐”。 公司的总裁兼首席执行官是5AM Ventures 的风险合伙人Arthur O. Tzianabos 博士。 【核心技术】自免ADC：靶向VISTA，递送糖皮质激素  传统的口服激素（如泼尼松）虽然抗炎效果好，但全身副作用巨大（骨质疏松、代谢紊乱等）。Lifordi 的基于抗体偶联药物 (ADC) 的递送平台靶向一种主要表达于免疫细胞（包括髓系细胞和淋巴系细胞）表面的蛋白VISTA。通过VISTA抗体精准靶向免疫细胞，将激素直接“送进”致病细胞内部释放。 VISTA 独特的生物学特性，例如其快速内化和细胞内积累，使其成为 ADC 疗法的理想选择。Lifordi 的主要 ADC 候选药物 LFD-200 的临床前研究表明，该药物具有血清半衰期短、免疫细胞内停留时间长以及能够在这些细胞内长期发挥免疫抑制功能，且不会产生全身给药相关的毒性。 LFD-200已经入I 期临床试验，目前正在招募健康受试者并进行给药。Lifordi 近期在美国风湿病学会 (ACR) 2025 年会上公布了非临床数据，数据显示，每 7 天皮下注射一次临床相关剂量的 LFD-200，持续 13 周，可在免疫细胞中维持糖皮质激素暴露，且未观察到全身毒性。 【笔记】其他公司布局ADC自免药物的有： 艾伯维：曾致力于开发TNFα抗体偶联激素，但临床进展并不顺利 恒瑞医药：2024年4月7日，恒瑞CD40 ADC专利公开。 映恩生物：2024年4月7日，同一天，映恩BDCA2 ADC专利公开主打管线DB-2304靶向BDCA2，已经进入了临床I期阶段。 4. azalea therapeutics 【融资事件】种子轮及A轮，8200万美元 11月4日，Azalea Therapeutics宣布正式成立，并完成由 Third Rock Ventures 领投的种子轮和A轮融资，总额达8200万美元，RA Capital Management、Yosemite、Sozo Ventures 和部分个人投资者也参与了投资。 Azalea目前设立于加州大学伯克利分校，其核心技术源于两项顶尖学术合作：诺贝尔奖得主Jennifer Doudna在创新基因组研究所开展的研究，以及Justin Eyquem博士在加州大学旧金山分校进行的科研工作。 【核心技术】双载体体内CAR-T Azalea 公司的核心资产是其新型递送技术平台—Azalea 的双载体平台结合了靶向 T 细胞的 EDV（递送 Cas9 RNP 复合物）和携带无启动子 CAR 模板的人 T 细胞嗜性 AAV。 通过将突变型水疱性口炎病毒糖蛋白（VSVGmut）与抗体来源的单链可变片段（scFv）配对展示在包膜递送载体（EDV），用来包装 Cas9 核糖核蛋白复合物（Cas9 RNP），构建了 Cas9-EDV。该研究所述的包膜递送载体（EDV）利用逆转录病毒的类病毒颗粒（VLP）组装来实现对 Cas9 RNP 的瞬时递送。 该技术与高效的T细胞嗜性AAV相结合，递送无启动子的同源重组修复模板，从而能够在T细胞内的特定基因组位点进行可编程的、位点特异性的大片段基因插入。这种双载体平台通过在天然启动子的调控下实现细胞和基因组位点特异性的基因插入，提供了多层精准性，并有望提高治疗的持久性、疗效和安全性。 示意图展示了靶向分子（蓝色）和VSVGmut（橙色）位于Cas9-EDV外表面的scFv。Cas9-EDV包装预先形成的Cas9-sgRNA复合物，以避免将基因编辑基因编码到病毒基因组内。 【笔记】Jennifer Doudna真的很喜欢做双载体基因插入...Intellia以前的第三条管线NTLA-3001管线就是利用LNP和AAV做AATD适应症的体内基因插入，2024年7月在英国获批临床，但2025年1月公司启动战略调整，把重心都放在了前两条管线上，停止了NTLA-3001的开发。但这个双载体策略笔者一直都不太看好，成本高，而且两个载体递送到体内太复杂了。 5. Evommune 【融资事件】IPO 11月7日，自免疾病开发Biotech Evommune登陆美股市场，公司募资1.5亿美元。 【核心管线】MRGPRX2 MRGPRX2 是 GPCR家族成员，主要表达于肥大细胞表面，其激活机制与经典 IgE 介导的过敏反应不同 ，属于“非经典激活”通路。该受体可被多种内源性（如神经肽、抗菌肽）和外源性（如药物、化学刺激物）配体激活，触发肥大细胞脱颗粒，释放组胺、蛋白酶等炎症介质，导致伪过敏反应、慢性炎症及瘙痒等症状。 2 期研究显示，300mg 每日一次或 50mg 每日两次给药 4 周后，总体改善率达 93%，瘙痒评分（Pruritus NRS）较基线下降约 50%，高低 IgE 人群均有效。 【笔记】目前尚无MRGPRX2口服小分子药物获批上市，竞争态势还比较好，但各大药企的加入使其研发火热起来。但目前该靶点尚无药物获批上市，靶点成药性仍待验证。 该靶点相关交易： 2025年3月3日，诺华以8.3亿美元的总价引进了Kyorin的KRP-M223，KRP-M223目前处于临床前状态。 Escient曾经开发过一款MRGPRX2 拮抗剂EP262（INCB000262），曾开展慢性荨麻疹和特应性皮炎的 II 期临床试验，但因体内毒理学数据问题，后续公司的收购方Incyte于 2024 年暂停中期试验招募。 6. Sixpeaks Bio 【并购事件】 2022年，SixPeaks由Versant创立。该公司源自 Versant Ventures 位于巴塞尔科技园的 Ridgeline Discovery Engine 孵化器。 2024年5月23日，公司走出隐匿模式，并宣布完成由创始投资者Versant Ventures领投的3000万美元A轮融资。并与阿斯利康达成战略合作，后者将在未来两年提供包括预付款和短期付款在内的最高8000万美元的额外非稀释性融资，以获得在公司为其主导抗体提交IND申请时以预定价格收购SixPeaks的选择权。 2025年，阿斯利康行使期权，拟以最高3亿美元的价格收购SixPeaks。该交易包括 1.7 亿美元的预付款、两年内支付的 3000 万美元的额外固定付款，以及根据某些监管里程碑的实现情况而支付的 1 亿美元。 【核心管线】ActRII抗体/ActRII抗体偶联GLP-1多肽 激活素Ⅱ型受体（Activin type Ⅱ Receptor，即ActRⅡ）是转化生长因子β（TGF-β）受体家族的成员，是包括活化素A(Activin A)和活化素B(Activin B)及BMP7、BMP9、BMP10、GDF1、GDF8(myostatin)、 GDF11和Nodal在内的其他TGF-β家族成员的II型受体。 ActRⅡ存在于脂肪和肌肉细胞中。在脂肪细胞中，激活素通过ActRⅡ进行脂质存储，这是肥胖的重要驱动因素，阻断该信号通路，则可促进脂肪代谢；在肌肉细胞中，ActRⅡ受体传导的信号通路能够抑制肌肉生长并导致其萎缩，阻断骨骼肌中的激活素信号可以抑制这种萎缩，并可以促进肌肉质量的增加，帮助肥胖患者在减肥的同时改善身体成分和代谢。 【笔记】 1. 减脂不减肌热潮：尽管GLP-1药物在减重上效果十分突出，但减去的体重中有近25%-39%含量的肌肉，而肌肉质量下降的危害十分巨大。 目前活跃的研发方向涵盖激活素受体ACVR、肌肉生长抑素MSTN、抑制素亚基βE（INHBE）、Apelin受体APJ、甲状腺激素受体β（THRβ）、选择性雄激素受体调节剂（SARM）、瘦素leptin、黑色素受体MC4R、GDF15及Ghrelin受体等关键靶点。部分单靶点药物或GLP-1多靶点联合方案已进入I-III期临床试验阶段。 其中ActRII单抗进度最快的是礼来的bimagrumab，该药是2023年7月礼来以19.25亿美元收购Versanis获得的。在此之前，ActRII靶点已在地中海贫血和肺动脉高压上验证成药性。2025年6月礼来在ADA会议上公布了Bimagrumab治疗减重的2b期临床数据，临床数据炸裂，ActRII靶点迎来POC：治疗72周，Bimagrumab治疗组减重10.8%，但脂肪占比100%，肌肉不丢反而增加2.5%；司美格鲁肽治疗组减重15.7%，只有71.5%来自于脂肪，肌肉损失7.4%；联合治疗组减重22.1%，92.9%来自于脂肪，肌肉只损失2.9%。该靶点国内进度最快的是来凯医药。 2. Versant Ventures的先建后买模式： Versant是“Option-to-Acquire”模式的先驱之一。简单来讲，Versant在孵化一家公司时，会直接找一家大药企谈合作，药企提供部分研发资金，作为交换，药企获得在未来某个时间点以预定价格直接收购这家公司的权利。SixPeaks也是该模式下的产物。 7. Metsera 【并购事件】 辉瑞已完成对Metsera所有已发行普通股的收购，以每股65.60美元现金支付，企业价值约为70亿美元。花旗集团担任辉瑞公司此次交易的财务顾问，Wachtell, Lipton, Rosen & Katz 律师事务所担任其法律顾问。 【核心管线】 MET-097i，一种每周和每月注射一次的 GLP-1 受体激动剂 ，即将开始 3 期临床 MET-233i，一种每月注射一次的胰淀素类似物候选药物，目前正在 1 期临床中评估其作为单药疗法以及与 MET-097i 联合用药的疗效 一种处于 1 期临床试验阶段的口服 GLP-1 RA 候选药物 以及其他临床前营养刺激激素疗法。 【笔记】辉瑞和诺和诺德的抢购以辉瑞胜利落下帷幕，交易金额也成为今年top10的并购案例。Amylin药物的持续突破吸引了更多MNC重金入场，2025年6月，礼来和诺和诺德在ADA会上公布最新数据；2025年3月，艾伯维与罗氏在短短十天内，相继宣布重磅交易，强势进军Amylin赛道。 8. Cidara 【并购事件】 11月14日，默沙东宣布以92亿美元收购Cidara Therapeutics，该交易预计将于2026年第一季度完成。截至11月13日收盘市值为33亿美元 【核心技术】 Cidara公司专有的Cloudbreak™药物-Fc偶联物（DFC）技术平台的核心设计理念是将高效的小分子药物与经过工程改造的人源抗体Fc片段稳定地结合成一个单一分子，旨在细胞外环境发挥长效作用。 【核心管线】流感长效预防药物 CD388将成熟的抗病毒小分子药物扎那米韦（zanamivir）与人体抗体Fc片段偶联 。分子靶向部分采用了新颖的扎那米韦二聚体，两个扎那米韦分子通过一个稳定的15原子中心连接子相连。其效应部分则是一个经过工程改造的人源IgG1 Fc片段，该片段包含YTE三重突变（M252Y/S254T/T256E），用以显著延长药物在体内的半衰期。多个扎那米韦二聚体通过柔性连接子共价连接到Fc片段表面，平均每个Fc分子偶联约4.5个二聚体。 这种设计带来了两大核心优势：广谱强效：多价的扎那米韦使其对流感病毒的抑制活性显著增强，且对包括奥司他韦（达菲）耐药株在内的所有测试毒株均有效。超长半衰期：Fc片段的引入，使得CD388的半衰期延长至6-8周，理论上单次给药即可提供覆盖整个流感季节的保护。CD388旨在解决现有流感疫苗有效率不高（通常约40%），且在老年人和免疫功能低下人群中效果不佳的巨大未满足需求。 CD388的作用机制是通过高效抑制流感病毒表面的神经氨酸酶（NA）来实现的。NA是病毒生命周期中的关键酶，负责切断新复制的病毒颗粒与宿主细胞的连接，使其得以释放并感染新细胞。CD388的多价设计利用了“亲合力效应”，一个分子能够同时桥接单个或不同病毒颗粒上的多个NA活性位点，从而形成病毒聚集体，在空间上阻碍病毒传播，这就是为什么其在细胞水平的活性为何远高于单体扎那米韦。选择NA作为靶点是实现“通用性”预防的核心策略，因为NA的活性位点在所有已知的甲型和乙型流感病毒株中高度保守，且基因突变速率慢于血凝素（HA），使CD388不易因病毒的季节性变异而失效。此外，CD388与疫苗的作用机制不同且互补：疫苗主要诱导抗体阻止病毒进入细胞，而CD388则抑制病毒从被感染细胞中释放，理论上可产生协同保护效果，且临床前数据证实二者可联合使用。 2b期临床是一项大规模（N=5,041）、随机、双盲、安慰剂对照研究，在18-64岁的健康、未接种疫苗的成年人中进行，评估了单次皮下注射三种不同剂量（150 mg, 300 mg, 450 mg）CD388的预防效果。研究的主要终点是预防实验室确诊、伴有发热（≥38.0°C）及呼吸道/全身症状的流感样疾病（ILI）。2b期临床试验结果显示研究在所有三个剂量组中均成功达到主要终点，显示出清晰的剂量-反应关系，其中，450 mg剂量组的预防效力（PE）高达76.1%（95% CI: 49.3, 89.9; p < 0.0001），300 mg组为61.3%（p=0.0050），150 mg组为57.7%（p=0.0024） 【笔记】去年罗氏的玛巴洛沙韦以仅需一次性用药的优势开始撼动奥司他韦多年的地位，今年抗流感用药市场迎来国产元年，目前已经批准了3款跟玛巴洛沙韦机制类似的国产原研药。但是流感治疗仍然面临保护效力低（疫苗）和仅早期使用有效（治疗用药）的问题。CD388的非免疫依赖性作用机制、季节性长效保护、广谱覆盖、高保护效力及卓越安全性让其拥有了差异化的特性。总体来看，CD388是开拓了一个不同的市场，为疫苗保护不足的高风险人群（老年人、免疫功能低下者）提供关键保护，和现有的治疗药物和传统疫苗没有直接竞争关系，更多的是互补关系。 近年来，为应对K药2028年的专利到期，默沙东积极进行并购动作，此次收购是默沙东今年第二笔百亿美元级的重磅交易。 9. HALDA 【并购事件】 强生将以30.5亿美元的价格收购Halda。Halda刚在10月份公布其首个管线HLD-0915的一期临床数据。Halda Therapeutics成立于2019年，创始人是耶鲁大学教授 Craig Crews，发明了蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）并成立了 Arvinas。 【核心技术】RIPTAC  RIPTAC，全称为“调控诱导邻近靶向嵌合体”，是继PROTAC之后新兴的诱导邻近疗法。RIPTAC是一种双功能小分子，一端结合肿瘤细胞中特异性表达的靶蛋白（TP），另一端结合对细胞生存至关重要的泛必需效应蛋白（EP）。当这两种蛋白在肿瘤细胞内被RIPTAC连接时，会形成稳定的三元复合物，导致EP功能丧失，从而诱导癌细胞凋亡。 与传统靶向疗法不同，RIPTAC不需要抑制靶蛋白的活性，只需肿瘤细胞中靶蛋白的表达量高于正常细胞即可发挥作用。由于正常细胞中缺乏高表达的靶蛋白，因此不易受到RIPTAC的影响，这理论上赋予了该策略更高的肿瘤选择性和更宽的治疗窗口。 与基于事件驱动（单一分子能催化目标蛋白的多个拷贝）的PROTAC不同，RIPTAC则基于占据驱动，即，一次只抑制一份蛋白质拷贝。但目前的结果发现，RIPTAC并不需要高剂量，而是只需要结合足够的必需蛋白质就能触发细胞杀伤效应。 【核心管线】治疗mCRPC HLD-0915可同时结合两种蛋白质：雄激素受体（AR），从而选择性地将RIPTAC疗法靶向肿瘤细胞；以及一种重要的细胞蛋白——溴结构域4（BRD4），该蛋白参与转录调控。由此形成的三聚体复合物可抑制BRD4的功能，并选择性地诱导前列腺癌细胞死亡。 Halda公司公布了HLD-0915在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的初步I期临床数据，证实了其安全性、药代动力学和疗效。首次人体试验结果表明，HLD-0915耐受性良好，并显示出令人鼓舞的初步抗肿瘤活性，包括降低PSA和ctDNA水平，以及根据RECIST标准评估的部分缓解。这些患者均为既往接受过多种治疗方案后病情进展的晚期前列腺癌患者。所有剂量组均观察到抗肿瘤活性，且该活性也存在于具有不良分子特征的患者中。HLD-0915已获得FDA快速通道资格认定。 【笔记】此次收购是强生今年第二笔重磅交易。今年1月强生以约146亿美元收购CNS领域的Intra-Cellular Therapies。 ·END·