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IDC2024第六届化学创新药与改良型新药研发论坛：聚焦Protac、分子胶、CNS、小分子GLP-1、改良型新药研发过程。合作展位事宜请联系：李欣欣 158 0045 2389对NASH药物研发来说，2023年是非常值得被记住的一年。历经四十余载，经历了层层失败以及在吉利德、诺华等大药企的铺垫下，行业终于迎来了big news：Resmetirom申报上市，距离成功只差一步之遥。另外，默沙东、礼来等MNC的GLP-1产品在NASH治疗上表现出了非常优秀的临床数据，其中个别产品的肝脏脂肪降低数据优于已经申报上市Resmetirom， NASH药物开发领域迎来了实力选手。创新药的研发从来都没有固定的剧本，经过四十三年的风雨飘摇，这个价值百亿美元的NASH药物市场，终于要迎来成熟果实了。1NASH磨剑43年1980年NASH被首次命名并提出，针对NASH的研发至今已有43年，无数科学家前仆后继在这一领域投入无数。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）为当前世界上最流行的肝脏疾病，是由超过肝脏重量5%的脂肪堆积引起的肝脏变性，全球发病率高达25%左右。预计2030年将达到24.3亿人，对应NASH患者则将达到4.9亿人。极高的发病率，庞大的患者群体，然该领域依旧无上市的产品可用。历经40多年，许多国际巨头在此折戟，上百款药物在即将曙光乍现时却遭出局，其中不乏许多呼声很高的产品。吉利德是NASH药物研发上折戟的MNC之一，ASK1小分子抑制剂Selonsertib在两项NASH试验中相继失败。2019年2月，该药物用于NASH诱发代偿期肝硬化患者治疗的临床三期试验错过治疗终点；不久后在同年4月，另一项三期研究的顶线数据也遗憾未能达到预先指定的主要终点。诺华也是NASH药物开发上受挫的大药企之一。2019年6月，诺华与Conatus制药合作开发的Emricasan在治疗NASH的一项临床二期研究中未达到主要终点。Emricasan是一款first-in-class泛半胱天冬酶抑制剂。每个临床试验失败的原因，可能是靶点的原因，也可能是化合物自身的问题，但是一个失败的临床试验往往也会拖累一个靶点。比如说，吉利德的LOXL2抑制剂Simtuzumab治疗NASH的临床二期失败后，直接导致Pharmaxis放弃了同靶点在研药物。即便在2023年，NASH药物开发也被泼冷水。2023年2月，默沙东终止了MK-3655治疗NASH的二期临床研究；2023年6月，备受期待的奥贝胆酸新药上市申请被FDA再次拒绝，Intercept决定停止所有与NASH相关的投资。NASH药物开发失败部分案例，来源：药时代但是这些经验的积累对于整个领域非常重要，正是有前车之鉴才让科学家对NASH病理学的认知不断加深，也使得NASH药物的研发逐渐明朗起来。NASH在临床上市一个非常难治的疾病领域，新药研发举步维艰，这受多方面因素的影响。首先，复杂的发病机制是目前仍无针对性药物研发上市的根本原因。NASH的发生与脂肪酸积累、胰岛素抵抗、免疫信号异常、炎症细胞等都有关系，最关键的致病途径仍然模糊不定。目前最新的研究，将NASH的发病机制由最初的二重打击学说发展为多重打击学说。其次，NASH诊断也是较难突破的难题。另外，NASH新药研发的阻碍是缺乏理想的临床转化的动物肝脏纤维化模型，实验室环境下诱导出来的脂肪肝炎，与现实生活中的脂肪肝炎很难类比。沙利文估计，NASH全球市场有望在2023年突破300亿美元，我国市场相关疾病亦将在2030年突破300亿元人民币。尽管NASH药物开发充满荆棘，但是患者群体非常庞大，市场前景很广阔，强大的市场吸引力促使无数药企投入大量精力和时间进行相关药物开发。2今年有望迎来首款！十年后，能否有十余款产品上市？纵然这四十来年，药企们都在摸着石头过河，但是在征战NASH的路上仍有不少“战士”奋勇向前，经历了层层失败后，我们距离NASH药物的成功也越来越近。首先，Madrigal公司研发的Resmetirom已经提交新药上市申请，这是全球研发进度最快的NASH 新药，PDUFA日期为2024年3月14日。这款THR-β激动剂可能成为第一个FDA批准的NASH治疗药物。Resmetirom的关键性三期试验MAESTRO-NASH数据十分亮眼，与安慰剂相比，Resmetirom 两个剂量组NASH分别缓解26%（80mg）和30%（100mg）；在另外的临床终点纤维化改善方面，也表现出了亮眼的数据，结果显示，低剂量组24%的患者、高剂量组26%的患者达到了这一目标；还带来了心血管指标的改善，低剂量组LDL-C降低12%，而高剂量组该指标降低16%。Resmetirom治疗NASH的数据引起了市场巨大的反馈，数据公布后Madrigal公司股价开启暴涨模式，尽管今年股价有所回落，但也比临床数据披露前上涨翻倍。市场已经开始期待这款新药。其次，全球NASH在研新药数量充足。全球进入临床的NASH在研药物超过130款，其中约11款处于临床三期及以上；临床一期和二期的在研产品数量很多，在管线总数量的占比超过90%。后备力量十分雄厚，未来越来越多的产品进入临床，整个领域也就拥有更长足的发展。全球NASH临床在研管线进度分布，截止2024年1月目前有上百种在研的NASH药物，靶向近20种靶点。在临床三期中，有几个重点品种表现出了亮眼的数据，如：司美格鲁肽目前处于单药治疗NASH的临床三期阶段（ESSENCE），预计该研究在2028年4月完成主要研究。二期数据显示，66.7%的NASH症状得到消除，只有5.8%的患者肝纤维化出现进展。司美格鲁肽将作为NASH适应症开发进度最快的GLP-1产品，如果进展顺利预计在2028年或2029年获批该适应症。Efruxifermin是Akero公司的一款二价Fc-FGF21类似物，最新的临床二期研究（HARMONY）数据显示，与安慰剂组比较，Efruxifermin 28mg和50mg剂量组分别有39%和41%的患者实现了肝纤维化至少改善1级且NASH没有恶化的目标，且分别有47%和76%的患者在肝纤维化不恶化的情况下获得了NASH缓解。其临床三期研究预计于2026年4月完成主要研究。Aldafermin是每日注射一次的一款人类激素FGF19的工程变体，二期研究显示可显著改善NASH代偿性肝硬化患者的肝纤维化：接受3mg  Aldafermin治疗的患者从基线到第 48 周的增强型肝纤维化评分在统计学上显著降低。值得注意的是，闯入临床三期决赛圈的药物，有不少属于其他适应症获批上市，目前正在开发NASH。例如治疗糖尿病的SGLT2抑制剂恩格列净、达格列净等。该类药物的最大优势是安全性已被验证，即使在疗效上并非那么如意，也会被酌情使用。全球临床三期及以上在研NASH药物，不完全统计，截止2024年1月3多个靶点逐渐绽放由于NASH诱发的病因复杂、进程长，因此在研药物主要针对脂肪酸合成、缓和脂毒性、肝细胞损伤、炎症反应以及纤维化四个方向进行探索。NASH相关靶点及药物研发进展，来源：参考资料3THR-βTHR-β是在肝细胞中高度表达的甲状腺激素受体，被激活后可以促进甲状腺激素生成，同时调节血脂。除了Resmetirom，Viking Therapeutics 的VK2809是进度第二的THR-β激动剂，该药物有着极高的肝脏组织选择性。在一项针对高胆固醇血症和NAFLD患者为期12周的二期研究中，VK2809达到了主要终点和次要终点，数据显示VK2809可以显著降低患者的肝脏脂肪含量和血浆脂质水平。来源：大药时记国内进展最快的THR-β激动剂是歌礼的ASC41，2024年1月2日，歌礼制药公布ASC41二期临床试验的积极期中结果：在服用ASC41片12周后，患者肝脏脂肪含量较基线相对降幅平均值为68.2%；93.3%的患者肝脏脂肪含量较基线相对降低30%及以上；经安慰剂校正后，丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶较基线相对降幅平均值分别为37.8%和41.5%。全球在研治疗NASH的THR-β激动剂，截止2024年1月，不完全统计GLP-1R目前利拉鲁肽、司美格鲁肽等GLP-1产品已经在降糖和减重领域获得批准应用，由于这类药物对于控制体重和血糖具有良好效果，因此也被用于开发NASH适应症。鉴于GLP-1药物出色的NASH治疗数据，该类新靶点药物有望成为NASH领域的搅局者。目前该靶点领域进展最快的是司美格鲁肽，现在处于临床三期。除了单药治疗，司美格鲁肽与其他药物联合用药治疗NASH也取得一些积极数据。司美格鲁肽+ Cilofexor+Firsocostat三药联合的2a期临床试验达到研究主要终点，表现出良好的安全性。同时，相比单药治疗，联合治疗的肝脏脂肪变性和肝损伤发生统计学显著改善。司美格鲁肽+FASN抑制剂Denifanstat联合用药的NASH小鼠模型研究的结果显示：比任一药物单药使用在改善大多数NASH生物标志上更为有效。全球在研治疗NASH的GLP-1相关靶向药物，截止2024年1月，不完全统计FGF21成纤维细胞生长因子21（FGF21）是一种肝细胞因子，是主要通过肝脏分泌的多肽类激素，通过FGF21受体调解糖代谢、脂代谢、胰岛素抵抗等生理活动。FGF21主要和细胞膜受体β-klotho及 FGF 受体家族结合，在临床前模型中可以改善肥胖、糖尿病、NASH等疾病症状，具有明显的体重控制和血糖控制的效果。89bio公司的在研药物Pegozafermin是一款开发用以治疗NASH与严重性高甘油三酯血症（SHTG）的成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物。该产品利用专有的糖基聚乙二醇化技术，可延长天然FGF21的半衰期和优化生物活性。2023年9月，Pegozafermin获得美国FDA授予治疗NASH的突破性疗法认定。针对NASH的临床二期研究数据显示：患者接受每两周一次44mg Pegozafermin和每周一次30mg Pegozafermin时，均达成符合美国FDA指南的主要组织学终点，且具高度统计学显著性。45%的pegozafermin治疗患者在第24周时肝纤维化至少出现一个阶段的改善且NASH症状未恶化。全球在研治疗NASH的FGF21靶向药物，截止2024年1月，不完全统计PPARPPAR是一种调解代谢的转录因子，包括PPARα、PPARβ/δ和PPARγ三种亚型。PPARα在肝脏中高度表达，其活化可以降低肝部甘油三酯的水平。PPARβ/δ的活化则可以促进脂肪代谢，并抑制巨噬细胞介导的炎症反应。PPARγ的活化则可以减少自由脂肪酸在肝脏的堆积，同时抑制肝细胞纤维化。激活所有的PPAR靶点可以全方位改善NASH疾病。拉尼兰诺（Lanifibranor）是Inventiva开发的一款中效且均衡、每日口服1次的小分子泛PPAR激动剂，目前处于治疗NASH的临床三期研究阶段。正大天晴以3.07亿美元的总交易额获得该产品在中国的开发和商业化权益。临床二期研究显示：Lanifibranor 1200mg剂量组脂肪变性活动性纤维化活动度评分至少降低2分且肝纤维化不恶化的患者比例显著高于安慰剂组（49% vs. 27%）。此前有两款针对NASH研发失败的PPAR激动剂，一款是PPARα/δ双激动剂Elafibranor在3期临床研究中未达主要终点而失败，另一款是CymaBay的PPARδ激动剂Seladelpar因潜在安全问题中止了二期研究。国内微芯生物的PPAR抑制剂西格列他钠进入了治疗NASH的临床二期研究阶段，另有众生睿创的ZSP0678处于临床一期。全球在研治疗NASH的PPAR靶向药物，截止2024年1月，不完全统计GLP-1、FGF21、FXR、PPAR这几个主流靶点各有千秋，最终如何在临床上分出胜负，可能取决于产品的安全性以及产品的患者群体定位。4新型疗法在路上小核酸疗法目前在研的NASH药物大多为小分子药物，但NASH致病基因众多，而小核酸药物原则上可以靶向任何基因产物，与小分子药物相比突破了“不可成药”的限制，临床成功率更是大大提升，而且，小核酸药物在慢性代谢病领域的治疗潜力已经被验证，因此，利用小核酸药物治疗NASH逐渐受到药企们的关注。不完全统计，目前全球约有十余款小核酸疗法正在开发NASH的治疗，其中6款左右进入临床二期研究阶段，Alnylam、Regeneron、Arrowhead、Ionis等药企参与其中，国内维亚臻生物的产品ARO-HSD进入了临床二期。从靶点方面来看，管线聚焦于PNPLA3、17β-HSD13等调节肝细胞脂代谢的靶点。全球治疗NASH的小核酸疗法，截止2024年1月，不完全统计纵览NASH小核酸药物研发格局，MNC近年来也在该领域开始频繁进行交易行动，与小核酸龙头企业展开合作。阿斯利康与IONIS合作开发的反义寡核苷酸药物ION455目前在临床一期。Alnylam与Regeneron合作2款小核酸NASH治疗药物，分别是Rapirosiran（临床二期）、ALN-PNP（临床一期）。GSK与Arrowhead合作的产品ARO-HSD进入了临床二期。2023年1月，Aligos Therapeutics与Merck加大合作开发适用于NASH的siRNA药物。2024年1月，瑞博生物携手勃林格殷格翰共同开发治疗NASH的小核酸疗法。CGT疗法比利时干细胞治疗公司Promethera Biosciences 正在探索其干细胞疗法HepaStem 治疗NASH，该适应症的开发处于临床一期阶段。该产品进度最快也是主要适应症为急性肝脏衰竭，进入二期阶段。肠道菌群疗法慕恩生物的MNO-863是一款开发用于代谢性疾病的优势单株活菌药物，拟开发的适应症有肥胖、T2DM、NASH等，处于临床前研究阶段。MNO-863的主要成分是克里斯坦森氏菌（Christensenella sp.）的一种，临床前药效指出：单药干预四周即可降低体重近10%、可改善二型糖尿病与非酒精性脂肪肝炎。Mikrobiomik Healthcare开发的MBK-01进入临床二期，正在探索肠道菌群调节糖脂代谢的可能性。治疗NASH的新型疗法最快的也在临床二期，未来会有怎样的临床效果、能否成功上市，还需要时间给出答案。✦小结✦纵观NASH 药物开发历史，折戟的药物大多数是奔着抗纤维化的去的，目前在研的产品机理代谢和抗炎居多。相比控制炎症和减少肝脏脂肪堆积，抗纤维化的临床需求更加强烈。NASH领域的继续前进，需要整个行业持续投入，我们要对疾病、患者、药物产生更深入的了解，来产生更多的临床数据，更好地服务患者。参考资料：1. 肽研社2. 光大证券3. Updates on novel pharmacotherapeutics for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis，Yong-Yu Yang et al.免责声明1.“猎药人俱乐部”所有信息仅供参考，不做任何商业交易及或医疗服务的根据，如自行使用“猎药人俱乐部”内容发生偏差，我司不承担任何责任，包括但不限于法律责任，赔偿责任。2.“猎药人俱乐部”致力于提供合理、准确、完整的资讯信息，但不保证信息的合理性、准确性和完整性，且不对因信息的不合理、不准确或遗漏导致的任何损失或损害承担责任。3.“猎药人俱乐部”部分文章信息来源于网络转载是出于传递更多信息之目的，并不意味着赞同其观点或证实其内容的真实性。如对内容有疑议，请及时与我司联系。4.本声明未涉及的问题参见国家有关法律法规，当本声明与国家法律法规冲突时，以国家法律法规为准ENDIDC2024第六届化学创新药与改良型新药研发论坛：聚焦Protac、分子胶、CNS、小分子GLP-1、改良型新药研发。合作展位事宜请联系：李欣欣 158 0045 2389戳这里，阅读原文立即领取免费参会入场券

2024 年，NASH 领域或将实现「零」的突破。深受期待的 THR-β 激动剂 Resmetirom 有望在今年获批上市，意味着 NASH 赛道将诞生全球首款治疗药物。值得注意的是，历来 NASH 研发热门靶点多集中在 FXR、PPAR、FGF21 和 THR-β，如今新型疗法也层出不穷。除 GLP-1 类药物外，小核酸药物也对 NASH 下手了。1 月 3 日，勃林格殷格翰斥资超 20 亿美元与瑞博生物共同开发治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（NASH/MASH）的小核酸创新疗法。显然，NASH 赛道正在掀起一股股热潮。全球首款 NASH 药物即将诞生？NASH 领域是个市场空间巨大的蓝海赛道。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的严重类型，不仅可进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌，而且患者数量庞大。据 Frost&Sullivan 预计，2023-2030 年，全球 NASH 患病人数将由 3.86 亿人增长至 4.86 亿人；中国 NASH 患病人数将由 0.43 亿人增长至 0.56 亿人。可截至目前，全球尚未有 NASH 治疗药物获批上市，存在巨大的未满足需求。这也带来了广阔的市场前景，根据 Frost&Sullivan 数据，预计到 2030 年，全球 NASH 市场将达到 322 亿美元，复合年增长率为 24.6%，而我国将以 61.4% 的复合年增长率达到 355 亿元。虽然 NASH 市场极具吸引力，却充满挑战。NASH 发病机理复杂和临床终点认证严格，是拦在药企面前的两大「拦路虎」。NASH 治疗药物稀缺的背后，是上百款药物的折戟。例如，吉利德 Selonsertib、诺华 Emricasan、默沙东 MK-3655 等，均因研发失败被刻在了英雄碑上。最遗憾的是 Intercep 的奥贝胆酸，距离上市就差「临门一脚」。2023 年 6 月，奥贝胆酸因相对安慰剂疗效不够显著且副作用明显再次被 FDA 拒绝批准上市，继而导致 Intercept 决定停止 NASH 领域所有投资。「千淘万漉虽辛苦，吹尽狂沙始到金。」为了最终能够找到「金子」，即成功研发出有效的 NASH 治疗药物，即使困难重重，后来者仍不断涌现，如今也有望迎来首位「摘金者」。Madrigal 研发的 Resmetirom，就是有望从众多「淘金者」中脱颖而出的「破冰者」。2023 年 9 月，美国 FDA 受理了 Resmetirom 治疗伴有肝纤维化的 NASH 成人患者的上市申请，并授予优先审评资格。FDA 预计于 2024 年 3 月 14 日前完成 NDA 审查。不出意外的话，Resmetirom 将成为全球首个获 FDA 批准上市的 NASH 药物，NASH 赛道也将迎来「零」的突破。这都归功于 Resmetirom 表现出的亮眼数据。Resmetirom 是甲状腺激素受体（THR）-β选择性激动剂，在 III 期临床试验 MAESTRO-NASH 达到两个主要终点：1）与安慰剂组相比（10%），接受 80 mg 和 100 mg Resmetirom 治疗的患者中，26% 和 30% 实现了 NASH 症状缓解；2）与安慰剂组相比（14%），24% 和 26% 实现了至少一个阶段的纤维化改善，且非酒精性脂肪性肝病活动评分（NAS）无恶化。MAESTRO-NASH 研究结果来自：Insight 数据库网页版同类药物中，Viking Therapeutics 开发的 VK2809 紧随其后，II 期临床试验已到达主要终点，VK2809 可显著降低患者肝脂肪含量，最高平均相对降幅达到 51.7%。另外，国内也有一些在研的 THR-β激动剂，包括歌礼制药的 ASC41 和针对 THRβ/FXR 双靶点的固定剂量复方制剂 ASC43F，以及海思科 HSK31679、诚益生物 ECC4703 和 TERNS（拓臻生物）TERN-501。多元化靶点与前沿技术的探索由于 NASH 诱发的病因复杂，药企选择从多个方向进行探索，并衍生出了各种靶点。除 THR-β激动剂外，全球范围内进入临床 Ⅲ 期阶段的药物类型，还有法尼醇受体（FXR）激动剂、PPAR 激动剂、GLP-1 激动剂、SCD1 抑制剂等。FXR 激动剂方面，通过激活 FXR 来治疗 NASH 主要通过抑制脂类吸收和降低甘油三酯合成两条途径来实现目的。前文提到的奥贝胆酸，就曾是全球治疗 NASH 进展最快的 FXR 激动剂，只可惜由于严重副反应和疗效不佳遭 FDA 拒批。FXR 单药剂量过低可能药效不佳，而剂量过高可能产生严重安全性作用，由此，药企选择开始探索 FXR 联合疗法。例如，吉利德开展了 FXR 激动剂 Cilofexor+ACC 抑制剂 Firsocostat 治疗 NASH 的临床试验，还与诺和诺德合作开展司美格鲁肽+Cilofexor+Firsocostat 固定剂量复方三药联合治疗 NASH 的临床研究。PPAR 激动剂方面，由于 PPAR 有三种亚型，激活所有的 PPAR 靶点可以全方位改善 NASH 疾病。研发进度最快的是 Inventiva 的泛 PPAR 激动剂 Lanifibranor，可以激活人 PPAR 的所有亚型，目前正在开展 NASH 适应症 III 期研究。Inventiva 表示，如果 III 期 NATiV3 研究取得积极结果，可以向 FDA 申请 Lanifibranor 的加速批准，该节点预计为 2026 年上半年。2022 年 9 月，中国生物制药子公司正大天晴斥资总交易额 3.07 亿美元获得了 Lanifibranor 在中国的开发和商业化权益。如今，中国生物制药已经在 NASH 领域布局了全面的管线，并覆盖了主要靶点。中国生物制药 NASH 领域布局来自：中国生物制药 2023 年中报材料，光大证券研究所PPAR 激动剂的潜力吸引了海内外企业布局，包括 Zydus 的赛格列扎（Saroglitazar）、微芯生物的西格列他钠、众生药业子公司众生睿创的 ZSP0678 和 Genfit 的 Elafibranor 等。其中，Elafibranor 针对 NASH 的 Ⅲ 期临床试验已经失败，却在其他适应症「打开另一扇窗」，已于 2023 年底向 FDA 提交治疗罕见胆汁淤积性肝病原发性胆汁性肝硬化（PBC）的上市申请，有望成为近 10 年来首个针对该适应症的新型二线治疗方案。已经广泛应用于糖尿病、减重适应症的 GLP-1 类药物，也将 NASH 作为新适应症的拓展方向之一。其中，司美格鲁肽进展最快，正在开展针对 NASH 的 Ⅲ 期临床试验，另外还有礼来的 Tirzepatide、默沙东/韩美制药的 Efinopegdutide 等。国内方面，华东医药、翰森制药、东阳光药和派格生物/天士力等也布局了治疗 NAFLD/NASH 的 GLP-1 类药物。除多元化靶点外，小核酸药物和干细胞疗法等前沿技术也开展了治疗 NASH 的临床试验，涉及小核酸巨头 lonis、Alnylam，以及阿斯利康、GSK、勃林格殷格翰等 MNC 药企。结  语尽管 NASH 药物研发历来充满挑战，但每一次的挫折都像是无情的狂沙，试图掩盖住那微弱的希望之光。即使屡经坎坷，勇敢的后来者始终未曾止步。这是新药研发领域典型的探索精神。如今，在 NASH 药物研发的征途上，不仅即将问世首款治疗药物，且各种靶点层出不穷，再加上小核酸药物、干细胞疗法等前沿技术的积极探索，NASH 这个「顽固的堡垒」或将在不久的将来被攻破。参考文献：1. 各家公司财报、公告、官网；2. 《20240103-医药生物行业：聚焦创新升级主线，关注服务需求回暖》，财信证券；3. 《20231023-NASH 行业深度报告：掘金百亿美元市场，NASH 赛道扬帆起航》，光大证券；封面来源：站酷海洛 Plus免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！