Background:
Diffuse gliomas are tumors that affect the brain and spinal cord. Gliomas that develop in people with certain gene mutations (IDH1 or IDH2) are especially aggressive. Better treatments are needed.
Objective:
To see if a study drug (zotiraciclib) is effective in people with recurrent diffuse gliomas who have IDH1 or IDH2 mutations.
Eligibility:
People aged 15 years and older with diffuse gliomas that returned after treatment. They must also have mutations in the IDH1 or IDH2 genes.
Design:
Participants will be screened. They will have a physical exam with blood and urine tests. They will have tests of their heart function. They will have an MRI of their brain. A new biopsy may be needed if previous results are not available.
Zotiraciclib is a capsule taken by mouth with a glass of water. Participants will take the drug at home on days 1, 4, 8, 11, 15, and 18 of a 28-day cycle. They may also be given medications to prevent side effects of the study drug. The schedule for taking the study drug may vary for participants who will undergo surgery.
Participants will be given a medication diary for each cycle. They will write down the date and time of each dose of the study drug.
Participants will visit the clinic about once a month. They will have a physical exam, blood tests, and tests to evaluate their heart function. An MRI of the brain will be repeated every 8 weeks.
Participants may remain in the study for up to 18 cycles (1.5 years).
...

开始日期2023-05-16

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT03904628

/ Unknown status临床1期

Single-center, Dose Escalation, Open Phase I Clinical Study of Oral TG02 Capsule in the Treatment of Recurrent / Progressive High-grade Glioma Patients With Failed TMZ Treatment

The aim of the study was to explore the dose-limiting toxicity (DLT) and the maximum tolerable dose (MTD) of oral administration of TG02 capsules twice a week for 4 weeks.

开始日期2019-03-22

申办/合作机构

李氏大药厂控股有限公司

NCT03738111

/ Withdrawn临床1期

A Phase 1 Dose-Escalation and Pharmacokinetic Study of TG02 Citrate in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma

This is a single-centre, open-label, dose escalation, Phase 1 study. The primary objective is to determine the highest dose of TG02 citrate that can safely be given to patients with advanced hepatocellular carcinoma.

开始日期2018-12-01

申办/合作机构

李氏大药厂控股有限公司

[+1]

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2026-01-01·Science China-Life Sciences

Transcriptional condensates enrich phosphorylated PRMT2 to stimulate H3R8me2a deposition and hypoxic response in glioblastoma

Article

作者: Du, Weijian ; Li, Wei ; Wan, Jiaxiang ; Cheng, Xuan ; Wu, Xudong ; Li, Qian ; Dong, Feng ; Sun, Xiaoyu

Histone arginine methylation by protein arginine methyltransferases (PRMTs) is crucial for transcriptional regulation and is implicated in cancers. Despite their therapeutic potential, some PRMTs present challenges as drug targets due to their context-dependent activities. Here, we demonstrate that hypoxia triggers the rapid condensation of PRMT2, which is essential for its histone H3R8 asymmetric dimethylation (H3R8me2a) activity. This process depends on PRMT2's integration into transcriptional condensates, which is mediated by phosphorylation at Serine 12 within its N-terminal intrinsically disordered region. This phosphorylation is critical for hypoxia-inducible gene expression and glioblastoma (GBM) progression. Transcription-associated cyclin-dependent kinases (CDKs), particularly CDK9, drive PRMT2S12 phosphorylation. Inhibition of CDK9 using TG02 suppresses hypoxia-induced H3R8me2a and transcriptional activity. Moreover, the combination of TG02 and temozolomide, the standard chemotherapy for GBM, significantly inhibits tumor progression in mouse xenograft models, an effect partially mediated by targeting PRMT2S12 phosphorylation. Our study uncovers the role of transcriptional condensation in enhancing PRMT activity, reveals a new mechanism for CDK9 inhibitors in modulating context-dependent transcriptional programs, and proposed a combinatorial therapeutic strategy against GBM.

2025-04-01·iScience

Exploiting the therapeutic vulnerability of IDH-mutant gliomas with zotiraciclib

Article

作者: Zhang, Meili ; Castro, Maria G ; Sergi, Zach ; Li, Qi ; Ranjan, Alice ; Sang, Xueyu ; Lu, Peng ; Kim, Olga ; Soheilian, Ferri ; Tran, Bao ; Wang, Herui ; Gottesman, Michael M ; Gilbert, Mark R ; Davis, Dionne ; Núñez, Felipe J ; Gujral, Taranjit S ; Chan, Marina ; Liu, Zhenggang ; Song, Hua ; Robey, Robert W ; Yu, Guangyang ; Thomas, Craig J ; Wu, Jing ; Zhang, Wei ; Pang, Ying

Isocitrate dehydrogenase (IDH)-mutant gliomas have distinctive metabolic and biological traits that potentially render them susceptible to targeted treatments. Here, by conducting a high-throughput drug screen, we pinpointed a specific vulnerability of IDH-mutant gliomas to zotiraciclib (ZTR). ZTR exhibited selective growth inhibition across multiple IDH-mutant glioma in vitro and in vivo models. Mechanistically, ZTR at low doses suppressed CDK9 and RNA Pol II phosphorylation in IDH-mutant cells, disrupting mitochondrial function and NAD+ production, resulting in oxidative stress. Integrated biochemical profiling of ZTR kinase targets and transcriptomics unveiled that ZTR-induced bioenergetic failure was linked to the suppression of PIM kinase activity. We posit that the combination of mitochondrial dysfunction and an inability to adapt to oxidative stress resulted in significant cell death upon ZTR treatment, ultimately increasing the therapeutic vulnerability of IDH-mutant gliomas. These findings prompted a clinical trial evaluating ZTR in IDH-mutant gliomas (NCT05588141).

2025-01-01·Heliyon

A non-randomised open-label exploratory ‘window of opportunity’ study of TG02 treatment in patients with locally advanced primary and recurrent RAS mutant colorectal cancer

Article

作者: Heriot, Alexander Graham ; Deva, Sanjeev ; Wilson, Kasmira Claire ; Mitchell, Catherine ; Eriksen, Jon Amund ; Michael, Michael ; Sverdrup, Cecilie ; Jaderberg, Magnus ; Roth, Sara ; Sampurno, Shienny ; Zalcberg, John Raymond ; Burge, Matthew ; Ramsay, Robert George ; Wong, Stephen Q ; Huei Kong, Joseph Cherng ; Pham, Toan Duc ; Kuryk, Lukasz ; Moller, Anne-Sophie

Background:

TG02 is a peptide-based cancer vaccine eliciting immune responses to oncogenic codon 12/13 RAS mutations. This phase 1 clinical trial (NCT02933944) assessed the safety and immunological efficacy of TG02 adjuvanted by GM-CSF in patients with KRAS-mutant colorectal cancer.

Methods:

In the interval between completing CRT and pelvic exenteration, patients with resectable KRAS mutation-positive, locally advanced primary or current colorectal cancer, received 5-6 doses of TG02/GM-CSF. Immune response was defined as a positive delayed-type hypersensitivity or positive T cell proliferation assay response. Tumour biopsies were analysed for tumour-infiltrating lymphocytes (TILs) and blood for CEA and ctDNA. TILs and tumouroids were cultured, characterised and tested for their killing efficacy.

Results:

Six patients with rectal cancer were recruited to evaluate TG02. Three patients experienced a total of 16 treatment-related adverse events; all grade 1. Four of the 6 patients (66.7 %) had at least one vaccine-induced TG02 immune response. Flow cytometry analysis showed high proportion of PD-1-expressing TILs in 2 of 3 patient specimens' post-treatment. A partial to near complete pathological response was reported in 4 of 6 patients.

Conclusions:

This study demonstrated that TG02/GM-CSF was well tolerated and induced a vaccine specific systemic immune response in the majority of patients. Low numbers limit conclusive clinical outcome reporting. High PD-1 expression on post-treatment TILs encourages the addition of an immune checkpoint inhibitor to TG02 and potentially other studies of peptide vaccines in future studies.

项与 Zotiraciclib 相关的新闻（医药）

2025-08-02

·精准药物

【综述】一文带你读懂靶向KRAS的药物研发最新进展

01KRAS突变的生物学特征 No.1KRAS信号激活与突变机制◆ RAS基因家族：RAS基因家族包括HRAS、KRAS、NRAS，均为癌基因，其中KRAS是癌症中突变最频繁的亚型(占RAS突变的81%)，其次为NRAS(15%)和HRAS(4%)。◆ KRAS蛋白：是KRAS基因的产物，属于小GTP酶家族，在活性GTP结合状态(KRAS(ON))和失活GDP结合状态(KRAS(OFF))之间动态转换，调控细胞增殖、生存等信号。图1 KRAS GTPase蛋白序列和结构◆ KRAS激活：上游RTK(如EGFR)通过SOS1促进KRAS-GTP形成，下游激活RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT等通路，驱动肿瘤发生。图2 KRAS的激活状态及其对信号通路的影响◆ KRAS突变：KRAS突变占人类癌症的20%以上，通过破坏GTP结合口袋的构象，导致GTP酶活性降低，维持KRAS持续激活状态，驱动肿瘤生长。 No.2KRAS突变类型与表达调控◆ KRAS突变类型与肿瘤分布：KRAS突变中约95%发生在G12位点，其次为G13(3–5%)和Q61(1–2%)。G12突变包括G12C、G12D、G12V、G12R、G12S等，其中G12C、G12D、G12V占所有KRAS突变的60–70%。①G12C：约13%，多见于非小细胞肺癌(12–15%)，在结直肠癌(2–3%)和胰腺癌(<1%)中罕见。②G12D：约26%，是结直肠癌(30–40%)和胰腺癌(40–50%)的最常见突变亚型。③G12V：约21%，在子宫内膜癌、卵巢癌中占比可达15–20%。图3 各种癌症类型的KRAS突变率◆ KRAS突变受非编码RNA的调控①长链非编码RNA(lncRNA)：lncRNA通过调控染色质重塑和转录因子活性，维持KRAS突变细胞的恶性表型。②微小RNA(miRNA)：miRNA通过靶向KRAS的3'UTR或下游通路组件，调节信号传导强度。 No.3KRAS突变对肿瘤微环境与代谢的影响◆ KRAS突变对肿瘤微环境与细胞行为影响①癌相关成纤维细胞(CAFs)重编程：KRAS激活TFCP2，诱导CAFs向脂质富集细胞分化，促进血管生成和肿瘤进展。②免疫微环境抑制：KRAS突变通过分泌TGF-β、IL-6等细胞因子，招募调节性T细胞(Treg)和髓系抑制细胞(MDSCs)，形成免疫抑制微环境，削弱抗肿瘤免疫应答。③癌症干细胞(CSCs)维持：KRAS突变激活CDK1，促进蛋白O-乙酰葡糖胺糖基化修饰，上调CSC标志物SOX2，增强肿瘤干细胞的自我更新和治疗耐药性。④巨胞饮作用(MP)激活：KRAS突变激活MP，增强细胞对营养物质的摄取，支持肿瘤在代谢压力下的生存。⑤细胞竞争与侵袭：KRAS突变激活NF-κB-MMP21通路，促进肿瘤细胞对邻近正常细胞的排斥和扩散浸润，增强肿瘤的侵袭性。图4 靶向致癌KRAS驱动的肿瘤中的代谢途径◆ KRAS突变促进代谢重编程①糖酵解与谷氨酰胺利用增强：KRAS突变上调己糖激酶、谷氨酰胺酶等酶活性，促进有氧糖酵解和谷氨酰胺分解，为肿瘤细胞提供能量和生物合成前体。②天冬氨酸代谢依赖：突变型KRAS激活PCK1、ASS1等酶，增强天冬氨酸和尿素循环代谢，维持核苷酸合成和氧化还原平衡，支持细胞快速增殖。图5 受致癌KRAS突变影响的KRAS蛋白和代谢途径 No.4KRAS突变的常用检测技术与局限◆ 检测方法①直接测序法(如Sanger测序)：敏感性低(需肿瘤细胞占比≥10–25%)，可检测未知突变。②BEAMing技术：敏感性高(可检测<1%突变)，但临床常规应用受成本限制。③焦磷酸测序(Pyrosequencing)：在FIRE-3试验中用于KRAS突变检测，灵敏度1–10%。④Luminex技术：敏感性约1–10%，在RASKET试验中用于KRAS突变分型◆ 临床局限性①样本质量影响：石蜡包埋样本的DNA降解可导致G>A、C>T伪突变，影响结果准确性。②异质性检测：部分KRAS突变呈亚克隆状态，突变等位基因频率低时易漏检。RenyuBio仁域生物02KRASG12C突变 No.1KRASG12C突变的分子特征该突变指KRAS蛋白第12位的甘氨酸被半胱氨酸取代，导致KRAS(OFF)状态积累。这种突变会通过空间位阻阻止GTP酶激活蛋白(GAPs)的相互作用，降低GTP酶活性，进而使活性KRASG12C-GTP蛋白(KRAS(ON))增多。图6 处于失活GDP结合状态的KRASG12C蛋白模型 No.2KRASG12C突变频率与分布◆ 肺癌方面：在非小细胞肺癌(NSCLC)中，KRASG12C突变约占13%-25%，在肺腺癌中更为常见。不同种族和性别存在差异，女性患者的突变率相对较高，且该突变与吸烟密切相关，多见于吸烟者。图7 NSCLC中的热点KRAS突变◆ 结直肠癌方面：在转移性结直肠癌(mCRC)中，KRASG12C突变发生率约为3%。在所有结直肠癌样本中，其突变频率低于G12D、G12V等突变类型，占比约3.4%。 No.3KRASG12C突变的相关临床特征◆ 肺癌临床特征：携带KRASG12C突变的NSCLC患者，肿瘤生长相对迅速，容易发生转移，常见转移部位包括脑等。患者对传统化疗和免疫疗法反应较差，预后不佳，生存期较短。◆ 结直肠癌临床特征：KRASG12C突变的结直肠癌患者，无进展生存期(PFS)较差，接受化疗时，一线化疗的中位PFS为6.4个月，二线为3.9个月，三线为3.0个月。与KRAS非G12C突变患者相比，总生存期(OS)更差。 No.4KRASG12C突变的分子机制与信号通路◆ 突变影响蛋白活性：正常情况下，KRAS蛋白通过结合GTP和GDP在激活和失活状态间转换，调控细胞生长和分化。KRASG12C突变导致第12位氨基酸由甘氨酸突变为半胱氨酸，使KRAS蛋白对GTP的亲和力增强，持续处于激活状态，无法正常调控细胞，促进肿瘤细胞的增殖和存活。◆ 激活下游信号通路：激活态的KRASG12C蛋白可激活下游的MAPK和PI3K-AKT等信号通路。如在MAPK通路中，激活RAF、MEK、ERK等，促进细胞增殖、分化和存活；在PI3K-AKT通路中，激活AKT，抑制细胞凋亡，增强细胞的生存能力。◆ 与其他基因的关系：在肺癌中，KRASG12C突变常与TP53、STK11等基因突变共存，但与EGFR突变、EML4-ALK融合等驱动突变互斥。在结直肠癌中，KRASG12C突变与其他驱动突变大多相互排斥，仅少数病例存在相关共突变。RenyuBio仁域生物03KRASG12D突变 No.1KRASG12D突变的分子特征与临床意义◆ 突变机制：KRASG12D突变指KRAS蛋白第12位甘氨酸被天冬氨酸取代，导致GTP酶活性降低，使KRAS持续处于GTP结合的激活状态，激活下游MAPK(如ERK)和PI3K-AKT信号通路，驱动细胞异常增殖。◆ 信号激活：突变蛋白通过与SOS1(鸟嘌呤核苷酸交换因子)结合，促进GDP向GTP转换，维持信号持续传导；同时，其天冬氨酸(Asp12)可与抑制剂形成盐桥，为药物设计提供靶点。◆ 与其他信号通路的交互①ERBB家族依赖：KRASG12D驱动的肿瘤依赖ERBB受体酪氨酸激酶(如EGFR)激活，抑制ERBB可增强MEK抑制剂疗效。②RhoA/Wnt信号：KRASG12D激活RhoA，抑制Wnt/β-catenin信号，减少肿瘤转移潜能。◆ 临床预后与治疗敏感性①预后争议：部分研究显示KRASG12D突变与更短的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)相关，但也有研究认为其预后影响与其他KRAS亚型无显著差异。②治疗响应：KRASG12D突变患者对贝伐珠单抗敏感性较低，且STK11/KEAP1共突变会削弱免疫治疗效果。 No.2KRASG12D相关信号通路与调控网络◆ 核心信号通路①ERBB-RAS-ERK轴：KRASG12D驱动的肿瘤依赖ERBB家族受体酪氨酸激酶(如EGFR)激活，抑制ERBB可增强MEK抑制剂疗效🔶4-44🔶。②SOS1-KRAS相互作用：SOS1作为鸟嘌呤核苷酸交换因子，促进KRASG12D的GTP结合，其抑制剂(如BI-3406)可阻断KRAS激活。◆ 非经典通路调控①RhoA/Wnt信号：KRASG12D通过抑制Wnt/β-catenin信号，减少肿瘤转移潜能。②NF-κB通路：KRASG12D与IKKα协同激活NF-κB，促进肿瘤生存，其抑制剂硼替佐米在侵袭性黏液腺癌中显示部分活性。RenyuBio仁域生物04不同KRAS突变亚型的差异(G12C vs G12D) No.1分子机制与信号通路差异◆ 构象与结合特性①G12C：突变产生的半胱氨酸可与抑制剂共价结合(如Sotorasib)，锁定KRAS于失活状态。②G12D：天冬氨酸(Asp12)通过盐桥与抑制剂结合(如MRTX1133)，但无法形成共价键，需依赖非共价相互作用。◆ 下游信号通路激活模式①G12C：主要激活RAF/MEK/ERK通路，对RALGDS结合影响较小。②G12D：因Asp12的空间位阻，干扰KRAS同源二聚体形成及RALGDS结合，导致RAL信号未激活。此外，G12D激活PI3K/AKT通路的能力更强，且依赖ERBB家族受体酪氨酸激酶(如EGFR)的上游信号。 No.2共突变模式差异◆ 常见共突变①G12C：常与TP53(17–50%)、KEAP1(6–23%)、STK11(10–28%)共突变。②G12D：合并STK11(15.9%)、TP53(33.6%)、KEAP1(9.4%)突变较多，其中STK11/KEAP1共突变与不良预后相关。◆ 与其他驱动突变的互斥性：均与EGFR突变、EML4-ALK融合互斥，但G12D突变与EGFR共突变率(11.6%)略高于G12C。 No.3药物开发策略差异◆ 抑制剂设计思路①G12C：利用半胱氨酸的共价结合特性开发抑制剂。②G12D：依赖非共价结合(如盐桥、氢键)，需设计与Asp12特异性作用的分子(如MRTX1133的吡啶并嘧啶骨架)。◆ 联合治疗策略：G12D因依赖ERBB信号，需联合EGFR抑制剂(如Erlotinib)增强疗效；而G12C更常与免疫治疗或SHP2抑制剂联用。RenyuBio仁域生物05KRAS靶向治疗进展与药物开发图8 KRAS的直接抑制剂 No.1KRASG12C抑制剂：从突破到局限◆ 作用机制：首款获批的KRASG12C抑制剂(如Sotorasib、Adagrasib)为“OFF状态”抑制剂，通过与KRASG12C(OFF)中突变的半胱氨酸12附近的变构结合口袋(P2口袋)共价结合，阻止GDP向GTP转换，从而抑制RAS-效应器相互作用。尽管KRASG12C突变会导致KRAS(ON)积累，但细胞中仍有25%的KRAS处于GDP结合的失活状态，这为抑制剂发挥作用提供了可能。图9 对OFF状态KRASG12C抑制剂的“靶向”和“脱靶”机制总结◆ 第一代抑制剂的突破与局限①Sotorasib(AMG510)：通过与G12C半胱氨酸共价结合，锁定其于失活状态(KRAS(OFF))。在NSCLC中ORR达33.3%，mPFS6.9个月，但在结直肠癌(CRC)中ORR仅约10%，联合Panitumumab在结直肠癌中mPFS达5.6个月。②Adagrasib(MRTX849)：选择性结合KRASG12C-GDP，II期试验显示NSCLC患者ORR为42.9%，联合Cetuximab使结直肠癌ORR提升至34%。③局限性：由于KRAS在GDP和GTP结合状态之间的动态“循环”，使得靶向GDP结合形式无法完全阻断致癌驱动。图10 KRASG12C的耐药机制◆ 第二代抑制剂的优化：提升靶点占有率、延长作用时间，克服第一代抑制剂的耐药问题(如H95D突变)①D-1553：一种新型口服强效KRASG12C抑制剂。I期研究中，NSCLC患者ORR达40.5%，DCR为91.9%，脑转移患者ORR17%(样本量6例)。安全性方面，94.9%的患者出现治疗相关不良事件，38.0%的患者发生3级或4级不良事件，多数不良事件可控。②GDC-6036(Divarasib)：亲和力比Sotorasib高5-20倍，单药ORR29.1%，联合Cetuximab在CRC中ORR达62.5%，mPFS8.1个月。③LY3537982(Olomorasib)：一种强效抑制剂，能实现持续的>90%的靶点占有率，对第一代抑制剂耐药患者仍有效。LOXO-RAS-20001试验显示安全性良好，颅内结果待公布。④FMC-376：能同时结合KRAS-GDP和GTP构象，对“ON”状态KRAS耐药突变的活性比Adagrasib高14-30倍，已进入I/II期临床试验。⑤IBI351：一种不可逆的KRASG12C共价抑制剂。II期研究确认ORR为46.6%，DCR为90.5%，脑转移患者疗效未单报。⑥D3S-001：快速靶标结合动力学，30分钟内实现>95%靶标占有率，对Sotorasib耐药模型有效，I期试验显示持久响应。表1 KRASG12 抑制剂在非小细胞肺癌中的应用◆ 联合治疗策略①EGFR抑制剂联用：Sotorasib联合EGFR抑制剂(如Erlotinib)在小鼠模型中可克服CRC中的EGFR反馈激活，使联合治疗ORR提升至43%，显著高于单药22%。②免疫治疗联合：Sotorasib可重塑肿瘤微环境为促炎状态，与PD-(L)1抑制剂联用在肺癌模型中增强疗效，但CRC中因免疫抑制微环境需进一步验证。图11 临床研究中增强KRASG12C系列抑制剂疗效的组合策略 No.2KRASG12D抑制剂：非共价结合的新探索◆ KRASG12D非共价小分子抑制剂①MRTX1133：非共价结合SwitchII口袋，抑制SOS1催化的核苷酸交换，阻断KRAS-GTP形成。临床前模型中抑制胰腺癌和结直肠癌细胞增殖，I/II期试验正在评估，但因药代动力学问题已终止。②TH-Z816/TH-Z827/TH-Z835：以G12C抑制剂MRTX22为骨架，引入烷基胺基团与Asp12形成盐桥，选择性结合KRASG12D-GDP/GTP，阻断KRAS-RAF相互作用，抑制MAPK和PI3K/mTOR通路。◆ KRASG12D抑制性肽类(KS-58、NKTP-3)①NKTP-3：双靶点环肽，先结合癌细胞膜NRP1，再进入细胞与KRASG12D结合，抑制AKT和ERK磷酸化，在A427细胞异种移植模型中显著抗肿瘤，无明显毒性。②KS-58：KRpep-2d衍生物，通过双环结构阻断KRAS-SOS1和KRAS-BRAF相互作用，选择性抑制KRASG12D阳性细胞(如A427、PANC-1)增殖，体内模型中肿瘤缩小但药代动力学需优化。表2 KRASG12D抑制剂临床试验◆ 联合EGFR抑制剂的协同效应：CRC中KRASG12D突变依赖EGFR上游信号，MRTX1133联合西妥昔单抗可阻断反馈激活，在细胞模型中抑制PI3K/AKT和ERK磷酸化，延缓耐药发生。 No.3泛KRAS与通路靶向药物：突破突变亚型限制◆ 泛KRAS抑制剂①BI-2865：非共价结合KRAS非激活态，抑制G12D/V突变细胞增殖，通过阻止核苷酸交换发挥作用，但可能因激活其他RAS亚型(如HRAS/NRAS)导致耐药，对抑制作用较弱。②ADT-007：新型泛RAS抑制剂，在CRC小鼠模型中诱导肿瘤凋亡，机制为靶向RAS效应器结构域，对G12C/D/V突变均有效。 No.4新型疗法：从降解剂到免疫干预◆ KRAS(ON)抑制剂：靶向激活态KRAS通过“分子胶水”技术结合KRAS激活态(GTP-bound)，诱导其与免疫亲和素CyclophilinA(CYPA)形成稳定三元复合物，阻断KRAS与下游效应蛋白(如RAF)的相互作用，抑制下游信号传导。区别于KRAS(OFF)抑制剂(如Sotorasib)，KRAS(ON)抑制剂可靶向多种突变亚型(如G12D、G12V)，且不依赖KRAS的GDP结合状态。代表药物RMC-6236(G12C/D/V等突变)、RMC-9805(G12D)、RMC-6291、BBO-8520等。◆ PROTAC降解剂：诱导KRAS蛋白降解双功能分子通过E3泛素连接酶配体(如VHL)与KRAS结合域连接，招募E3酶标记KRAS蛋白，经蛋白酶体降解，实现靶向敲低。代表药物ASP3082(G12D)、XX4–88、ACBI3、LC-2等。◆ 抗RAS疫苗(GI-4000、TG02)①GI-4000：热灭活重组酵母表达KRAS突变肽，PhaseI试验显示可诱导T细胞应答，与PD-1抑制剂联用治疗KRAS突变型CRC的安全性已验证。②mRNA疫苗(mRNA-5671)：编码KRAS突变新抗原，刺激CD8+T细胞应答，正进行PhaseI试验评估联合pembrolizumab的疗效。◆ 核酸药物：剪接调控与ASO利用反义寡核苷酸(ASO)靶向KRAS突变转录本，或通过剪接调控诱导突变型KRAS降解。例如，针对KRASQ61K突变的剪接调节剂可选择性杀伤突变细胞，避免野生型KRAS抑制毒性。图12 KRAS抑制剂目前临床试验总结 No.5靶向KRAS信号通路的间接策略图13 靶向KRAS信号通路的间接策略◆ SOS1抑制剂①BI-3406：结合SOS1催化域，阻止其与KRAS相互作用，减少GTP-KRAS形成，对G12D/E/V突变肿瘤有效，与MEK抑制剂联用可增强疗效。②BAY-293：靶向SOS1表面口袋，阻断KRAS-SOS1复合物形成，与KRASG12D共价抑制剂联用有协同效应。◆ MEK抑制剂：单药疗效有限，但与免疫治疗(如抗PD-L1)联合可增强肿瘤微环境T细胞浸润。图14 RAS抑制剂表现出不同的作用机制◆ SHP2抑制剂①RMC-4550/SHP099：变构抑制SHP2，阻断SOS1介导的KRAS激活，降低RAS-ERK信号，对KRASG12D突变细胞敏感。②RMC-4630/TN0155：变构抑制SHP2，阻断RTK介导的KRAS激活，与KRASG12C抑制剂联用可降低RAS-ERK信号，克服反馈耐药，PhaseI/II试验正在进行中。◆ GRP78/HSP90抑制剂①HA15/YuW70：靶向ER分子伴侣GRP78，减少KRASG12D蛋白成熟，同时抑制PI3K、TGF-β等通路，诱导ER应激和细胞凋亡，对KRAS突变型CRC细胞具选择性毒性。图15 RAS抑制剂的临床阶段表3 靶向KRAS信号通路的间接策略RenyuBio仁域生物06KRAS耐药机制分类与联合治疗 No.1原发性耐药与KEAP1、SMARCA4、CDKN2A等基因突变相关，这些突变会导致患者对KRAS抑制剂治疗的临床结局更差，疾病早期进展风险升高。 No.2获得性耐药◆ “靶向”耐药机制(KRAS自身突变)①KRAS基因二次突变：KRASG12基因发生二次突变(如G12D、G12V)，或KRAS其他位点突变(如R68S、H95D)，阻止抑制剂结合或激活下游通路。②KRAS拷贝数扩增：突变型KRAS基因扩增或拷贝数增加，会增强信号输出，降低抑制剂的相对作用效率。◆ “非靶向”机制(旁路激活)①上游受体酪氨酸激酶(RTK)基因：如EGFR、MET，扩增或突变，激活KRAS非依赖的信号通路。②下游通路基因：如NRAS、BRAF、PI3KCA，激活突变，或抑癌基因(如PTEN)失活突变，绕过KRAS调控。③其他：基因融合(如EML4-ALK)或MET扩增，通过HGF/MET通路激活AKT和ERK。图16 KRAS抑制期间结直肠癌的耐药机制 No.3非遗传机制耐药◆ 生长因子受体(GFR)上游再激活：EGFR、HER2等RTK快速激活，增加KRAS突变型蛋白输出并激活野生型KRAS/NRAS，恢复MAPK信号。如Sotorasib治疗后48小时内可观察到ERK和RSK磷酸化升高。◆ 上皮-间质转化(EMT)：KRAS抑制剂诱导EMT，通过TGF-β信号增强肿瘤细胞迁移能力，同时激活PI3K/AKT通路，形成耐药微环境。◆ Wnt/β-catenin通路：Wnt/β-catenin通路与KRAS突变协同激活，促进肿瘤细胞存活。例如，β-catenin与突变KRAS结合可增强其稳定性，削弱抑制剂效果。◆ 血脑屏障(BBB)：BBB限制药物进入中枢神经系统(CNS)，导致脑转移灶药物浓度不足，形成局部耐药。◆ 肿瘤微环境(TME)：KRAS突变肿瘤的TME具有免疫抑制性，RAS抑制可短暂降低免疫抑制，增强免疫治疗敏感性，但具体耐药机制尚不明确。 No.4联合治疗策略为应对耐药问题，联合治疗策略不断发展，包括RTK抑制(如联合EGFR抑制剂)、SHP2抑制(联合SHP2抑制剂阻断RTK-RAS信号)、免疫与代谢靶向联合(如联合PD-1抑制剂重塑肿瘤微环境，或联合代谢调节剂诱导突变细胞能量危机)等。表4 临床试验中当前RAS抑制剂的单一和联合疗法RenyuBio仁域生物07挑战与未来方向 No.1当前瓶颈◆ 耐药机制复杂：KRAS抑制剂治疗后可出现H95/Y96突变、PI3K通路激活或YAP/TEAD核转位，需联合多靶点抑制。◆ 器官特异性差异：CRC中KRAS突变依赖EGFR反馈激活，而肺癌更依赖免疫微环境，需开发适配CRC生物学特征的联合方案。 No.2未来策略◆ 共价KRASG12D抑制剂开发：借鉴G12C抑制剂思路，设计与Asp12共价结合的分子，提升结合稳定性。◆ 液体活检动态监测：通过ctDNA追踪KRAS突变克隆演变，如治疗中出现G12D二次突变，及时切换至MRTX1133联合方案。◆ 代谢靶向联合：针对KRAS突变细胞的谷氨酰胺依赖，联用谷氨酰胺酶抑制剂(如CB-839)与KRAS抑制剂，诱导能量危机。RenyuBio仁域生物抗体发现服务 & 产品01羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场02万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体03配套产品—助您轻松搭建基因工程抗体平台参考文献Jiang M, Ma S, Xuan Y, Chen K. Synthetic approaches and clinical application of KRAS inhibitors for cancer therapy. Eur J Med Chem. 2025 Jul 5;291:117626.Dong P, Ni J, Zheng X, Wang M, Yang M, Han H. Small molecules for Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog mutant cancers: Past, present, and future. Eur J Pharmacol. 2025 Jun 5;996:177428. Isermann T, Sers C, Der CJ, Papke B. KRAS inhibitors: resistance drivers and combinatorial strategies. Trends Cancer. 2025 Feb;11(2):91-116. Takeda M, Yoshida S, Inoue T, Sekido Y, Hata T, Hamabe A, Ogino T, Miyoshi N, Uemura M, Yamamoto H, Doki Y, Eguchi H. The Role of KRAS Mutations in Colorectal Cancer: Biological Insights, Clinical Implications, and Future Therapeutic Perspectives. Cancers (Basel). 2025 Jan 27;17(3):428. Shi Y, Zheng H, Wang T, Zhou S, Zhao S, Li M, Cao B. Targeting KRAS: from metabolic regulation to cancer treatment. Mol Cancer. 2025 Jan 11;24(1):9. Liguori L, Salomone F, Viggiano A, Sabbatino F, Pepe S, Formisano L, Bianco R, Servetto A. KRAS mutations in advanced non-small cell lung cancer: From biology to novel therapeutic strategies. Crit Rev Oncol Hematol. 2025 Jan;205:104554. Cox AD, Der CJ. "Undruggable KRAS": druggable after all. Genes Dev. 2025 Jan 7;39(1-2):132-162.Deming DA. Development of KRAS Inhibitors and Their Role for Metastatic Colorectal Cancer. J Natl Compr Canc Netw. 2025 Jan 3;23(1):e247067. Zhao R, Shu Y, Xu W, Jiang F, Ran P, Pan L, Wang J, Wang W, Zhao J, Wang Y, Fu G. The efficacy of immunotherapy in non-small cell lung cancer with KRAS mutation: a systematic review and meta-analysis. Cancer Cell Int. 2024 Nov 1;24(1):361. Chour A, Toffart AC, Berton E, Duruisseaux M. Mechanisms of resistance to KRASG12C inhibitors in KRASG12C-mutated non-small cell lung cancer. Front Oncol. 2024 Sep 5;14:1328728.Tang Y, Pu X, Yuan X, Pang Z, Li F, Wang X. Targeting KRASG12D mutation in non-small cell lung cancer: molecular mechanisms and therapeutic potential. Cancer Gene Ther. 2024 Jul;31(7):961-969. Piazza GA, Chandrasekaran P, Maxuitenko YY, Budhwani KI. Assessment of KRASG12C inhibitors for colorectal cancer. Front Oncol. 2024 Jun 24;14:1412435.Tang M, Wu Y, Bai X, Lu Y. KRASG12C Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer: A Review. Onco Targets Ther. 2024 Aug 24;17:683-695. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

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2025-08-02

·靶点圈

一文带你读懂KRAS从“不可成药”到靶向突破的成功奥秘

01KRAS突变的生物学特征 No.1KRAS信号激活与突变机制◆ RAS基因家族：RAS基因家族包括HRAS、KRAS、NRAS，均为癌基因，其中KRAS是癌症中突变最频繁的亚型(占RAS突变的81%)，其次为NRAS(15%)和HRAS(4%)。◆ KRAS蛋白：是KRAS基因的产物，属于小GTP酶家族，在活性GTP结合状态(KRAS(ON))和失活GDP结合状态(KRAS(OFF))之间动态转换，调控细胞增殖、生存等信号。图1 KRAS GTPase蛋白序列和结构◆ KRAS激活：上游RTK(如EGFR)通过SOS1促进KRAS-GTP形成，下游激活RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT等通路，驱动肿瘤发生。图2 KRAS的激活状态及其对信号通路的影响◆ KRAS突变：KRAS突变占人类癌症的20%以上，通过破坏GTP结合口袋的构象，导致GTP酶活性降低，维持KRAS持续激活状态，驱动肿瘤生长。 No.2KRAS突变类型与表达调控◆ KRAS突变类型与肿瘤分布：KRAS突变中约95%发生在G12位点，其次为G13(3–5%)和Q61(1–2%)。G12突变包括G12C、G12D、G12V、G12R、G12S等，其中G12C、G12D、G12V占所有KRAS突变的60–70%。①G12C：约13%，多见于非小细胞肺癌(12–15%)，在结直肠癌(2–3%)和胰腺癌(<1%)中罕见。②G12D：约26%，是结直肠癌(30–40%)和胰腺癌(40–50%)的最常见突变亚型。③G12V：约21%，在子宫内膜癌、卵巢癌中占比可达15–20%。图3 各种癌症类型的KRAS突变率◆ KRAS突变受非编码RNA的调控①长链非编码RNA(lncRNA)：lncRNA通过调控染色质重塑和转录因子活性，维持KRAS突变细胞的恶性表型。②微小RNA(miRNA)：miRNA通过靶向KRAS的3'UTR或下游通路组件，调节信号传导强度。 No.3KRAS突变对肿瘤微环境与代谢的影响◆ KRAS突变对肿瘤微环境与细胞行为影响①癌相关成纤维细胞(CAFs)重编程：KRAS激活TFCP2，诱导CAFs向脂质富集细胞分化，促进血管生成和肿瘤进展。②免疫微环境抑制：KRAS突变通过分泌TGF-β、IL-6等细胞因子，招募调节性T细胞(Treg)和髓系抑制细胞(MDSCs)，形成免疫抑制微环境，削弱抗肿瘤免疫应答。③癌症干细胞(CSCs)维持：KRAS突变激活CDK1，促进蛋白O-乙酰葡糖胺糖基化修饰，上调CSC标志物SOX2，增强肿瘤干细胞的自我更新和治疗耐药性。④巨胞饮作用(MP)激活：KRAS突变激活MP，增强细胞对营养物质的摄取，支持肿瘤在代谢压力下的生存。⑤细胞竞争与侵袭：KRAS突变激活NF-κB-MMP21通路，促进肿瘤细胞对邻近正常细胞的排斥和扩散浸润，增强肿瘤的侵袭性。图4 靶向致癌KRAS驱动的肿瘤中的代谢途径◆ KRAS突变促进代谢重编程①糖酵解与谷氨酰胺利用增强：KRAS突变上调己糖激酶、谷氨酰胺酶等酶活性，促进有氧糖酵解和谷氨酰胺分解，为肿瘤细胞提供能量和生物合成前体。②天冬氨酸代谢依赖：突变型KRAS激活PCK1、ASS1等酶，增强天冬氨酸和尿素循环代谢，维持核苷酸合成和氧化还原平衡，支持细胞快速增殖。图5 受致癌KRAS突变影响的KRAS蛋白和代谢途径 No.4KRAS突变的常用检测技术与局限◆ 检测方法①直接测序法(如Sanger测序)：敏感性低(需肿瘤细胞占比≥10–25%)，可检测未知突变。②BEAMing技术：敏感性高(可检测<1%突变)，但临床常规应用受成本限制。③焦磷酸测序(Pyrosequencing)：在FIRE-3试验中用于KRAS突变检测，灵敏度1–10%。④Luminex技术：敏感性约1–10%，在RASKET试验中用于KRAS突变分型◆ 临床局限性①样本质量影响：石蜡包埋样本的DNA降解可导致G>A、C>T伪突变，影响结果准确性。②异质性检测：部分KRAS突变呈亚克隆状态，突变等位基因频率低时易漏检。RenyuBio仁域生物02KRASG12C突变 No.1KRASG12C突变的分子特征该突变指KRAS蛋白第12位的甘氨酸被半胱氨酸取代，导致KRAS(OFF)状态积累。这种突变会通过空间位阻阻止GTP酶激活蛋白(GAPs)的相互作用，降低GTP酶活性，进而使活性KRASG12C-GTP蛋白(KRAS(ON))增多。图6 处于失活GDP结合状态的KRASG12C蛋白模型 No.2KRASG12C突变频率与分布◆ 肺癌方面：在非小细胞肺癌(NSCLC)中，KRASG12C突变约占13%-25%，在肺腺癌中更为常见。不同种族和性别存在差异，女性患者的突变率相对较高，且该突变与吸烟密切相关，多见于吸烟者。图7 NSCLC中的热点KRAS突变◆ 结直肠癌方面：在转移性结直肠癌(mCRC)中，KRASG12C突变发生率约为3%。在所有结直肠癌样本中，其突变频率低于G12D、G12V等突变类型，占比约3.4%。 No.3KRASG12C突变的相关临床特征◆ 肺癌临床特征：携带KRASG12C突变的NSCLC患者，肿瘤生长相对迅速，容易发生转移，常见转移部位包括脑等。患者对传统化疗和免疫疗法反应较差，预后不佳，生存期较短。◆ 结直肠癌临床特征：KRASG12C突变的结直肠癌患者，无进展生存期(PFS)较差，接受化疗时，一线化疗的中位PFS为6.4个月，二线为3.9个月，三线为3.0个月。与KRAS非G12C突变患者相比，总生存期(OS)更差。 No.4KRASG12C突变的分子机制与信号通路◆ 突变影响蛋白活性：正常情况下，KRAS蛋白通过结合GTP和GDP在激活和失活状态间转换，调控细胞生长和分化。KRASG12C突变导致第12位氨基酸由甘氨酸突变为半胱氨酸，使KRAS蛋白对GTP的亲和力增强，持续处于激活状态，无法正常调控细胞，促进肿瘤细胞的增殖和存活。◆ 激活下游信号通路：激活态的KRASG12C蛋白可激活下游的MAPK和PI3K-AKT等信号通路。如在MAPK通路中，激活RAF、MEK、ERK等，促进细胞增殖、分化和存活；在PI3K-AKT通路中，激活AKT，抑制细胞凋亡，增强细胞的生存能力。◆ 与其他基因的关系：在肺癌中，KRASG12C突变常与TP53、STK11等基因突变共存，但与EGFR突变、EML4-ALK融合等驱动突变互斥。在结直肠癌中，KRASG12C突变与其他驱动突变大多相互排斥，仅少数病例存在相关共突变。RenyuBio仁域生物03KRASG12D突变 No.1KRASG12D突变的分子特征与临床意义◆ 突变机制：KRASG12D突变指KRAS蛋白第12位甘氨酸被天冬氨酸取代，导致GTP酶活性降低，使KRAS持续处于GTP结合的激活状态，激活下游MAPK(如ERK)和PI3K-AKT信号通路，驱动细胞异常增殖。◆ 信号激活：突变蛋白通过与SOS1(鸟嘌呤核苷酸交换因子)结合，促进GDP向GTP转换，维持信号持续传导；同时，其天冬氨酸(Asp12)可与抑制剂形成盐桥，为药物设计提供靶点。◆ 与其他信号通路的交互①ERBB家族依赖：KRASG12D驱动的肿瘤依赖ERBB受体酪氨酸激酶(如EGFR)激活，抑制ERBB可增强MEK抑制剂疗效。②RhoA/Wnt信号：KRASG12D激活RhoA，抑制Wnt/β-catenin信号，减少肿瘤转移潜能。◆ 临床预后与治疗敏感性①预后争议：部分研究显示KRASG12D突变与更短的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)相关，但也有研究认为其预后影响与其他KRAS亚型无显著差异。②治疗响应：KRASG12D突变患者对贝伐珠单抗敏感性较低，且STK11/KEAP1共突变会削弱免疫治疗效果。 No.2KRASG12D相关信号通路与调控网络◆ 核心信号通路①ERBB-RAS-ERK轴：KRASG12D驱动的肿瘤依赖ERBB家族受体酪氨酸激酶(如EGFR)激活，抑制ERBB可增强MEK抑制剂疗效🔶4-44🔶。②SOS1-KRAS相互作用：SOS1作为鸟嘌呤核苷酸交换因子，促进KRASG12D的GTP结合，其抑制剂(如BI-3406)可阻断KRAS激活。◆ 非经典通路调控①RhoA/Wnt信号：KRASG12D通过抑制Wnt/β-catenin信号，减少肿瘤转移潜能。②NF-κB通路：KRASG12D与IKKα协同激活NF-κB，促进肿瘤生存，其抑制剂硼替佐米在侵袭性黏液腺癌中显示部分活性。RenyuBio仁域生物04不同KRAS突变亚型的差异(G12C vs G12D) No.1分子机制与信号通路差异◆ 构象与结合特性①G12C：突变产生的半胱氨酸可与抑制剂共价结合(如Sotorasib)，锁定KRAS于失活状态。②G12D：天冬氨酸(Asp12)通过盐桥与抑制剂结合(如MRTX1133)，但无法形成共价键，需依赖非共价相互作用。◆ 下游信号通路激活模式①G12C：主要激活RAF/MEK/ERK通路，对RALGDS结合影响较小。②G12D：因Asp12的空间位阻，干扰KRAS同源二聚体形成及RALGDS结合，导致RAL信号未激活。此外，G12D激活PI3K/AKT通路的能力更强，且依赖ERBB家族受体酪氨酸激酶(如EGFR)的上游信号。 No.2共突变模式差异◆ 常见共突变①G12C：常与TP53(17–50%)、KEAP1(6–23%)、STK11(10–28%)共突变。②G12D：合并STK11(15.9%)、TP53(33.6%)、KEAP1(9.4%)突变较多，其中STK11/KEAP1共突变与不良预后相关。◆ 与其他驱动突变的互斥性：均与EGFR突变、EML4-ALK融合互斥，但G12D突变与EGFR共突变率(11.6%)略高于G12C。 No.3药物开发策略差异◆ 抑制剂设计思路①G12C：利用半胱氨酸的共价结合特性开发抑制剂。②G12D：依赖非共价结合(如盐桥、氢键)，需设计与Asp12特异性作用的分子(如MRTX1133的吡啶并嘧啶骨架)。◆ 联合治疗策略：G12D因依赖ERBB信号，需联合EGFR抑制剂(如Erlotinib)增强疗效；而G12C更常与免疫治疗或SHP2抑制剂联用。RenyuBio仁域生物05KRAS靶向治疗进展与药物开发图8 KRAS的直接抑制剂 No.1KRASG12C抑制剂：从突破到局限◆ 作用机制：首款获批的KRASG12C抑制剂(如Sotorasib、Adagrasib)为“OFF状态”抑制剂，通过与KRASG12C(OFF)中突变的半胱氨酸12附近的变构结合口袋(P2口袋)共价结合，阻止GDP向GTP转换，从而抑制RAS-效应器相互作用。尽管KRASG12C突变会导致KRAS(ON)积累，但细胞中仍有25%的KRAS处于GDP结合的失活状态，这为抑制剂发挥作用提供了可能。图9 对OFF状态KRASG12C抑制剂的“靶向”和“脱靶”机制总结◆ 第一代抑制剂的突破与局限①Sotorasib(AMG510)：通过与G12C半胱氨酸共价结合，锁定其于失活状态(KRAS(OFF))。在NSCLC中ORR达33.3%，mPFS6.9个月，但在结直肠癌(CRC)中ORR仅约10%，联合Panitumumab在结直肠癌中mPFS达5.6个月。②Adagrasib(MRTX849)：选择性结合KRASG12C-GDP，II期试验显示NSCLC患者ORR为42.9%，联合Cetuximab使结直肠癌ORR提升至34%。③局限性：由于KRAS在GDP和GTP结合状态之间的动态“循环”，使得靶向GDP结合形式无法完全阻断致癌驱动。图10 KRASG12C的耐药机制◆ 第二代抑制剂的优化：提升靶点占有率、延长作用时间，克服第一代抑制剂的耐药问题(如H95D突变)①D-1553：一种新型口服强效KRASG12C抑制剂。I期研究中，NSCLC患者ORR达40.5%，DCR为91.9%，脑转移患者ORR17%(样本量6例)。安全性方面，94.9%的患者出现治疗相关不良事件，38.0%的患者发生3级或4级不良事件，多数不良事件可控。②GDC-6036(Divarasib)：亲和力比Sotorasib高5-20倍，单药ORR29.1%，联合Cetuximab在CRC中ORR达62.5%，mPFS8.1个月。③LY3537982(Olomorasib)：一种强效抑制剂，能实现持续的>90%的靶点占有率，对第一代抑制剂耐药患者仍有效。LOXO-RAS-20001试验显示安全性良好，颅内结果待公布。④FMC-376：能同时结合KRAS-GDP和GTP构象，对“ON”状态KRAS耐药突变的活性比Adagrasib高14-30倍，已进入I/II期临床试验。⑤IBI351：一种不可逆的KRASG12C共价抑制剂。II期研究确认ORR为46.6%，DCR为90.5%，脑转移患者疗效未单报。⑥D3S-001：快速靶标结合动力学，30分钟内实现>95%靶标占有率，对Sotorasib耐药模型有效，I期试验显示持久响应。表1 KRASG12 抑制剂在非小细胞肺癌中的应用◆ 联合治疗策略①EGFR抑制剂联用：Sotorasib联合EGFR抑制剂(如Erlotinib)在小鼠模型中可克服CRC中的EGFR反馈激活，使联合治疗ORR提升至43%，显著高于单药22%。②免疫治疗联合：Sotorasib可重塑肿瘤微环境为促炎状态，与PD-(L)1抑制剂联用在肺癌模型中增强疗效，但CRC中因免疫抑制微环境需进一步验证。图11 临床研究中增强KRASG12C系列抑制剂疗效的组合策略 No.2KRASG12D抑制剂：非共价结合的新探索◆ KRASG12D非共价小分子抑制剂①MRTX1133：非共价结合SwitchII口袋，抑制SOS1催化的核苷酸交换，阻断KRAS-GTP形成。临床前模型中抑制胰腺癌和结直肠癌细胞增殖，I/II期试验正在评估，但因药代动力学问题已终止。②TH-Z816/TH-Z827/TH-Z835：以G12C抑制剂MRTX22为骨架，引入烷基胺基团与Asp12形成盐桥，选择性结合KRASG12D-GDP/GTP，阻断KRAS-RAF相互作用，抑制MAPK和PI3K/mTOR通路。◆ KRASG12D抑制性肽类(KS-58、NKTP-3)①NKTP-3：双靶点环肽，先结合癌细胞膜NRP1，再进入细胞与KRASG12D结合，抑制AKT和ERK磷酸化，在A427细胞异种移植模型中显著抗肿瘤，无明显毒性。②KS-58：KRpep-2d衍生物，通过双环结构阻断KRAS-SOS1和KRAS-BRAF相互作用，选择性抑制KRASG12D阳性细胞(如A427、PANC-1)增殖，体内模型中肿瘤缩小但药代动力学需优化。表2 KRASG12D抑制剂临床试验◆ 联合EGFR抑制剂的协同效应：CRC中KRASG12D突变依赖EGFR上游信号，MRTX1133联合西妥昔单抗可阻断反馈激活，在细胞模型中抑制PI3K/AKT和ERK磷酸化，延缓耐药发生。 No.3泛KRAS与通路靶向药物：突破突变亚型限制◆ 泛KRAS抑制剂①BI-2865：非共价结合KRAS非激活态，抑制G12D/V突变细胞增殖，通过阻止核苷酸交换发挥作用，但可能因激活其他RAS亚型(如HRAS/NRAS)导致耐药，对抑制作用较弱。②ADT-007：新型泛RAS抑制剂，在CRC小鼠模型中诱导肿瘤凋亡，机制为靶向RAS效应器结构域，对G12C/D/V突变均有效。 No.4新型疗法：从降解剂到免疫干预◆ KRAS(ON)抑制剂：靶向激活态KRAS通过“分子胶水”技术结合KRAS激活态(GTP-bound)，诱导其与免疫亲和素CyclophilinA(CYPA)形成稳定三元复合物，阻断KRAS与下游效应蛋白(如RAF)的相互作用，抑制下游信号传导。区别于KRAS(OFF)抑制剂(如Sotorasib)，KRAS(ON)抑制剂可靶向多种突变亚型(如G12D、G12V)，且不依赖KRAS的GDP结合状态。代表药物RMC-6236(G12C/D/V等突变)、RMC-9805(G12D)、RMC-6291、BBO-8520等。◆ PROTAC降解剂：诱导KRAS蛋白降解双功能分子通过E3泛素连接酶配体(如VHL)与KRAS结合域连接，招募E3酶标记KRAS蛋白，经蛋白酶体降解，实现靶向敲低。代表药物ASP3082(G12D)、XX4–88、ACBI3、LC-2等。◆ 抗RAS疫苗(GI-4000、TG02)①GI-4000：热灭活重组酵母表达KRAS突变肽，PhaseI试验显示可诱导T细胞应答，与PD-1抑制剂联用治疗KRAS突变型CRC的安全性已验证。②mRNA疫苗(mRNA-5671)：编码KRAS突变新抗原，刺激CD8+T细胞应答，正进行PhaseI试验评估联合pembrolizumab的疗效。◆ 核酸药物：剪接调控与ASO利用反义寡核苷酸(ASO)靶向KRAS突变转录本，或通过剪接调控诱导突变型KRAS降解。例如，针对KRASQ61K突变的剪接调节剂可选择性杀伤突变细胞，避免野生型KRAS抑制毒性。图12 KRAS抑制剂目前临床试验总结 No.5靶向KRAS信号通路的间接策略图13 靶向KRAS信号通路的间接策略◆ SOS1抑制剂①BI-3406：结合SOS1催化域，阻止其与KRAS相互作用，减少GTP-KRAS形成，对G12D/E/V突变肿瘤有效，与MEK抑制剂联用可增强疗效。②BAY-293：靶向SOS1表面口袋，阻断KRAS-SOS1复合物形成，与KRASG12D共价抑制剂联用有协同效应。◆ MEK抑制剂：单药疗效有限，但与免疫治疗(如抗PD-L1)联合可增强肿瘤微环境T细胞浸润。图14 RAS抑制剂表现出不同的作用机制◆ SHP2抑制剂①RMC-4550/SHP099：变构抑制SHP2，阻断SOS1介导的KRAS激活，降低RAS-ERK信号，对KRASG12D突变细胞敏感。②RMC-4630/TN0155：变构抑制SHP2，阻断RTK介导的KRAS激活，与KRASG12C抑制剂联用可降低RAS-ERK信号，克服反馈耐药，PhaseI/II试验正在进行中。◆ GRP78/HSP90抑制剂①HA15/YuW70：靶向ER分子伴侣GRP78，减少KRASG12D蛋白成熟，同时抑制PI3K、TGF-β等通路，诱导ER应激和细胞凋亡，对KRAS突变型CRC细胞具选择性毒性。图15 RAS抑制剂的临床阶段表3 靶向KRAS信号通路的间接策略RenyuBio仁域生物06KRAS耐药机制分类与联合治疗 No.1原发性耐药与KEAP1、SMARCA4、CDKN2A等基因突变相关，这些突变会导致患者对KRAS抑制剂治疗的临床结局更差，疾病早期进展风险升高。 No.2获得性耐药◆ “靶向”耐药机制(KRAS自身突变)①KRAS基因二次突变：KRASG12基因发生二次突变(如G12D、G12V)，或KRAS其他位点突变(如R68S、H95D)，阻止抑制剂结合或激活下游通路。②KRAS拷贝数扩增：突变型KRAS基因扩增或拷贝数增加，会增强信号输出，降低抑制剂的相对作用效率。◆ “非靶向”机制(旁路激活)①上游受体酪氨酸激酶(RTK)基因：如EGFR、MET，扩增或突变，激活KRAS非依赖的信号通路。②下游通路基因：如NRAS、BRAF、PI3KCA，激活突变，或抑癌基因(如PTEN)失活突变，绕过KRAS调控。③其他：基因融合(如EML4-ALK)或MET扩增，通过HGF/MET通路激活AKT和ERK。图16 KRAS抑制期间结直肠癌的耐药机制 No.3非遗传机制耐药◆ 生长因子受体(GFR)上游再激活：EGFR、HER2等RTK快速激活，增加KRAS突变型蛋白输出并激活野生型KRAS/NRAS，恢复MAPK信号。如Sotorasib治疗后48小时内可观察到ERK和RSK磷酸化升高。◆ 上皮-间质转化(EMT)：KRAS抑制剂诱导EMT，通过TGF-β信号增强肿瘤细胞迁移能力，同时激活PI3K/AKT通路，形成耐药微环境。◆ Wnt/β-catenin通路：Wnt/β-catenin通路与KRAS突变协同激活，促进肿瘤细胞存活。例如，β-catenin与突变KRAS结合可增强其稳定性，削弱抑制剂效果。◆ 血脑屏障(BBB)：BBB限制药物进入中枢神经系统(CNS)，导致脑转移灶药物浓度不足，形成局部耐药。◆ 肿瘤微环境(TME)：KRAS突变肿瘤的TME具有免疫抑制性，RAS抑制可短暂降低免疫抑制，增强免疫治疗敏感性，但具体耐药机制尚不明确。 No.4联合治疗策略为应对耐药问题，联合治疗策略不断发展，包括RTK抑制(如联合EGFR抑制剂)、SHP2抑制(联合SHP2抑制剂阻断RTK-RAS信号)、免疫与代谢靶向联合(如联合PD-1抑制剂重塑肿瘤微环境，或联合代谢调节剂诱导突变细胞能量危机)等。表4 临床试验中当前RAS抑制剂的单一和联合疗法RenyuBio仁域生物07挑战与未来方向 No.1当前瓶颈◆ 耐药机制复杂：KRAS抑制剂治疗后可出现H95/Y96突变、PI3K通路激活或YAP/TEAD核转位，需联合多靶点抑制。◆ 器官特异性差异：CRC中KRAS突变依赖EGFR反馈激活，而肺癌更依赖免疫微环境，需开发适配CRC生物学特征的联合方案。 No.2未来策略◆ 共价KRASG12D抑制剂开发：借鉴G12C抑制剂思路，设计与Asp12共价结合的分子，提升结合稳定性。◆ 液体活检动态监测：通过ctDNA追踪KRAS突变克隆演变，如治疗中出现G12D二次突变，及时切换至MRTX1133联合方案。◆ 代谢靶向联合：针对KRAS突变细胞的谷氨酰胺依赖，联用谷氨酰胺酶抑制剂(如CB-839)与KRAS抑制剂，诱导能量危机。RenyuBio仁域生物抗体发现服务 & 产品01羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场02万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体03配套产品—助您轻松搭建基因工程抗体平台仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com电话｜19136178673地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，持续更新相关内容参考文献Jiang M, Ma S, Xuan Y, Chen K. Synthetic approaches and clinical application of KRAS inhibitors for cancer therapy. Eur J Med Chem. 2025 Jul 5;291:117626.Dong P, Ni J, Zheng X, Wang M, Yang M, Han H. Small molecules for Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog mutant cancers: Past, present, and future. Eur J Pharmacol. 2025 Jun 5;996:177428. Isermann T, Sers C, Der CJ, Papke B. KRAS inhibitors: resistance drivers and combinatorial strategies. Trends Cancer. 2025 Feb;11(2):91-116. Takeda M, Yoshida S, Inoue T, Sekido Y, Hata T, Hamabe A, Ogino T, Miyoshi N, Uemura M, Yamamoto H, Doki Y, Eguchi H. The Role of KRAS Mutations in Colorectal Cancer: Biological Insights, Clinical Implications, and Future Therapeutic Perspectives. Cancers (Basel). 2025 Jan 27;17(3):428. Shi Y, Zheng H, Wang T, Zhou S, Zhao S, Li M, Cao B. Targeting KRAS: from metabolic regulation to cancer treatment. Mol Cancer. 2025 Jan 11;24(1):9. Liguori L, Salomone F, Viggiano A, Sabbatino F, Pepe S, Formisano L, Bianco R, Servetto A. 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2024-08-27

·精准药物

选择性CDK抑制剂的临床研究进展

CDK是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，在细胞周期调节及细胞转录过程中发挥关键作用。CDK活性的失调与肿瘤的发生发展密切相关，以CDK为靶点设计抗肿瘤药物是一大研究热点。0在上一篇文章中，我们总结了泛CDK抑制剂的临床研究进展。泛CDK抑制剂由于治疗窗狭窄，许多相关的临床试验已被终止。因此，选择性CDK抑制剂的开发至关重要，本文总结了选择性CDK抑制剂的设计策略、构效关系和治疗应用。 CDK1抑制剂 CDK1选择性抑制剂可以可逆地阻断细胞周期的G2/M期，并在早期有丝分裂中实现细胞同步化。图：Avotaciclib的设计策略、化学结构和CDK抑制活性 Avotaciclib(BEY1107, 18)是一种可口服的CDK1抑制剂，目前正处于I/II期临床试验中，作为单一治疗药物或与吉西他滨联合用药，用于治疗局部晚期或转移性胰腺癌(NCT03579836)。这种化合物不仅可以控制癌细胞的细胞分裂，还可以通过消除癌症干细胞的靶向机制来克服抗癌药物的耐受性。当与细胞毒性药物吉西他滨联合使用时，avotaciclib有望克服吉西他滨新出现的耐药性。 CDK2抑制剂 CDK2/细胞周期蛋白E复合物在视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白磷酸化和G1/S期过渡中起重要作用。CDK2/细胞周期蛋白A复合物在S期的DNA合成和G2/M期过渡中CDK1/细胞周期蛋白B的活化中起重要作用。PF-07104091(19)是一种口服可利用的CDK2抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。在人类卵巢癌细胞模型(OVCAR3, OV5392)中，化合物19(25, 75和175mg/kg, 一天两次, po)可以以剂量依赖性的方式诱导肿瘤减小。此外，19和一线药物帕博西尼的联合给药在乳腺癌细胞模型中表现出协同作用。辉瑞公司于2020年开始一项化合物19的I/II期临床试验，以评估化合物19的安全性和耐受性，并在小细胞肺癌，非小细胞肺癌，卵巢癌或乳腺癌患者中测试化合物19作为单一治疗药物的最大耐受剂量(NCT04553133)。图：PF-07104091(19)和zotiraciclib(20)的结构和CDK抑制活性 Zotiraciclib(TG02,20)是一种独特的具有大环结构的分子。大环的构象有利于在与蛋白质结合时呈现出关键的药效团。此外，具有碱性氮的大环与CDK2活性位点入口处的酸性残基Asp86形成盐桥，这也解释了化合物20的高活性。作为一种高效口服的CDK2抑制剂，化合物20可以穿透血脑屏障，降解MCL-1和Myc癌蛋白。Myc蛋白的过表达是人HGG和弥漫性内生型桥脑胶质瘤(DIPG)的特征之一。2021年1月，完成了化合物20的Ib期临床试验(HHSN261200800001E)。此外，化合物20和替莫唑胺联合用于治疗复发性HGG患者显示出良好的耐受性和疗效。FDA和欧洲药品管理局(EMA)已批准化合物20作为孤儿药用于治疗胶质瘤。化合物20目前正在进行两项独立的I期临床试验，用于治疗多形性胶质母细胞瘤(GBM)和DIPG(NCT03904628, NCT03224104)。 CDK4/6抑制剂近年来，乳腺癌的发病率和死亡率持续上升。通过确定肿瘤的雌激素受体(ER)，黄体酮受体(PR)和HER2状态，乳腺癌可分为不同亚型。CDK4和CDK6是HR+/HER2-型乳腺癌发生和发展的重要驱动因素。CDK4/6是包括ER在内的多种促进生长的信号通路的常见下游靶标。在ER+乳腺癌中，雌激素信号传导导致ER-细胞周期蛋白D1-CDK4/6通路的活性增加，驱动细胞从G1期进入S期，最终导致不受控的细胞增殖。CDK4/6抑制剂可抑制CDK4/6与细胞周期蛋白D之间复合物的形成，阻断ATP结合，从而切断上游生长信号，阻止G1期向S期的过渡。目前由FDA批准的CDK抑制剂都是CDK4/6抑制剂：辉瑞的帕博西尼(PD-0332991, 21)，诺华的瑞博西尼(LEE011, 22)，礼来的阿贝西利(LY-2835219,23)和G1 Therapeutics的曲拉西利(G1T28,24)。CDK4和CDK6的ATP结合结构域表现出很高的结构相似性，这些结构域之间的差异仅在于Glu144(CDK4)和Gln149(CDK6)。这四种抑制剂都是ATP竞争性抑制剂，可以与激酶的ATP结合域结合。吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮衍生物25是一种CDK4/6抑制剂，优化其结构得到化合物26(PD0183812)。该化合物具有良好的CDK4/6活性，但其对CDK亚型的选择性未达到预期。对母核C-2处氨基取代的研究显示，2-氨基吡啶取代化合物的选择性优于苯胺基取代物。随后，将母核替换为喹唑啉，得到化合物27a，27b，吡啶环被苯环取代，并在C-4处引入甲基，得到高选择性化合物27c-f，但新化合物的活性仍然不高。在母核的C-3处引入乙酰基团得到27g-i，这些化合物表现出非常好的活性和选择性。进一步优化，在C-2侧链上引入哌嗪、高哌嗪、4-羟基哌啶和吗啉等不同含氮烷烃，得到化合物21，对耐药CDK4/6表现出抑制活性。21在多种肿瘤类型中表现出临床活性，包括套细胞淋巴瘤，乳腺癌和脂肪肉瘤。21与他莫昔芬联合用药对ER+/HER2-乳腺癌的治疗具有协同作用。此外，21与芳香酶抑制剂(阿那曲唑和来曲唑, NCT02942355, NCT05190094)或选择性ER降解剂(氟维司群, NCT02738866, NCT04318223)的联合用药已在II/III期临床试验中进行了评估，表现出一定的临床优势。图：帕博西尼(21)和SHR-6390(28)的设计策略、化学结构、结构修饰和CDK抑制活性用哌啶环取代哌嗪环得到了SHR-6390(28)。与21相比，口服化合物28消除了ER+和HER2+型乳腺癌对内分泌治疗的耐药性和HER2-靶向抗体的耐药性。此外，28与内分泌治疗相结合，对ER+乳腺癌表现出协同抗肿瘤活性。21和CDK6的共晶结构表明，嘧啶环与铰链区的氨基酸相互作用，并与Val101形成两个氢键。环戊基和疏水袋中的多种氨基酸残基形成疏水相互作用。4位甲基占据Phe80形成的狭长疏水腔。哌嗪环延伸到溶剂区域，并在ATP结合位点的溶剂暴露区域与氨基酸残基Asp102和lle19形成极性相互作用。CDK6的晶体结构表明，左侧的氨基嘧啶形成两个氢键，酰胺羰基形成一个氢键。环戊基在疏水口袋中形成疏水相互作用。哌嗪延伸到溶剂区形成盐桥。虽然23的结构发生了重大变化，但23与CDK6的共晶结构表明其关键结合特性与之前批准的CDK4/6抑制剂基本相同。氨基嘧啶仍然形成两个氢键，并且吡啶仍然存在。蛋白与21和22中的羰基形成的氢键丧失，但与咪唑形成新的氢键。化合物23中的异丙基可以模仿化合物21和22中的环戊基，产生疏水作用。对22的酰胺取代基进行环化，与吡咯并[2, 3-d]嘧啶母核形成三环，环戊烷取代基变为环己烷，得到化合物24，推测其结合模式与22相似。图：帕博西尼(21)，瑞博西尼(22)，阿贝西利(23)和CDK6的相互作用化合物22和23被批准为HR+/HER2-转移性乳腺癌的一线治疗药物，它们与非甾体芳香酶抑制剂(阿那曲唑和来曲唑)，他莫昔芬或戈舍瑞林等药物的联合用药正处于研究阶段。此外，它们作为单一疗法以及与化疗药物联合用药用于治疗其他肿瘤(包括黑色素瘤、晚期实体瘤、淋巴瘤和神经母细胞瘤)的临床研究也在进一步开展。化合物24是FDA批准的第一种“突破性疗法”，旨在改善接受化疗的癌症患者的预后。24可以在化疗前预防性地暂时阻断骨髓细胞的G1期，这将显著减少化疗药物对骨髓细胞的杀伤，从而保护骨髓细胞和免疫系统。贝达药业在化合物23的苯并咪唑母核中并入一个饱和环烷烃，得到候选化合物BPI-16350(29)，正在进行I期临床试验(NCT03791112)，用于治疗晚期实体瘤患者。此外，研究人员开发了GLR-2007(30)，用于治疗对标准临床疗法反应不佳的晚期复发性或难治性实体瘤，包括非小细胞肺癌(NSCLC)和GBM。目前正在进行I/II期临床试验，用于治疗晚期实体瘤(NCT04444427)。该药物已被批准作为孤儿药用于恶性胶质瘤的治疗，并且通过了治疗胶质母细胞瘤的快速通道审核。对30进行进一步修饰，得到lerociclib(G1T38, 31)。化合物31与氟维司群联合用药的研究处于I/II期临床实验，用于治疗内分泌衰竭后HR+/HER2-局部进展性或转移性乳腺癌患者(NCT02983071)。ON-123300(32)是CDK4/6和AMPK相关蛋白激酶5(ARK5)的双重抑制剂，用于晚期癌症的潜在治疗。化合物32的I期临床试验已经启动，用于治疗复发性癌症或对至少一种先前治疗耐药(包括对批准的第二代CDK4/6抑制剂耐药的转移性HR+/HER2-乳腺癌)的晚期癌症患者(NCT04739293)。FLX-925(33)是一种新型的双重抑制剂，靶向FMS样酪氨酸激酶-3(FLT-3)和CDK4/6，处于早期临床研究中，用于治疗复发性或难治性AML。一项评估化合物33治疗复发或难治性AML患者的安全性、药代动力学、药效学的I期临床研究正在进一步开展中(NCT02335814)。图：化合物29-33的结构和CDK抑制活性此外，正处于临床试验中的化合物34-41的结构尚未公开。 CDK7抑制剂 CDK7同时参与转录和细胞周期的调节，在许多类型的癌症中过表达，还与侵袭性临床病理特征和预后不良相关。已进入临床试验的几种选择性CDK7抑制剂在许多临床前模型中显示出良好的抗癌效果，包括AML，前列腺癌，肝癌，胃癌，宫颈癌，胰腺癌，结直肠癌，神经母细胞瘤，NSCLC和SOX-2扩增的肺鳞状细胞癌。吡唑并嘧啶衍生物samuraciclib(ICEC0942，42)可逆地结合CDK7的ATP结合位点(IC50=40nM)，并在一系列癌症中表现出抗增殖活性，包括AML，小细胞肺癌(SCLC)和TNBC。吡唑并[1, 5-a]嘧啶母核与铰链区Leu83的主链之间存在两个氢键相互作用，哌啶环的氮原子与Asn132之间形成第三个氢键，前面的片段也与Asp145之间存在静电接触。化合物42良好的药代动力学特性使得该化合物成为有希望的临床候选药物。与他莫昔芬联合用药时，42完全阻断ER+异种移植瘤的生长，目前正在进行I/II期临床试验，用于治疗乳腺癌和前列腺癌(NCT03363893)。图：选择性CDK7抑制剂42-45的结构和CDK抑制活性由于在ATP结合口袋外存在半胱氨酸和赖氨酸残基，也开发了许多共价CDK7抑制剂。共价结合的CDK抑制剂通常活性和选择性更高，治疗效果更长久，严重的副作用也更少。THZ1(43)含有N-苯基嘧啶-2-胺母核，丙烯酰胺与附近的Cys312不可逆结合，芳香部分嵌入CDK7内部，这表明43的吲哚环旋转，使其指向而不是位于开放的核苷酸结合口袋深处。化合物43可以在体外和体内抑制许多类型的肿瘤，如骨肉瘤、食管鳞状细胞癌、成人T细胞白血病、MYCN扩增的神经母细胞瘤、黑色素瘤和SCLC，但43在体内的半衰期短(在小鼠血浆中为45分钟)，限制了临床开发。图：CAK-THZ1的结合模式(CAK：由CDK7、细胞周期蛋白H和MAT1组成的复合物) 由化合物43衍生的CDK7抑制剂SY-1365(44)，活性，选择性和代谢稳定性均有所改善。44的1, 3-环己烷二胺母核改善了形状互补性和疏水性，因此表现出比43更高的活性和选择性。化合物44通过增加酰胺连接子周围的空间位阻来限制弹头的构象，已进入I期临床试验，用于治疗卵巢癌和乳腺癌(NCT03134638)。然而，Syros医药最近宣布停止44的临床开发，优先推进一种新型选择性的非共价CDK7抑制剂SY-5609(45)。除氨基嘧啶铰链结合区外，(S)-3氨基哌啶环的碱性氮可与CDK7的ASP97形成盐桥，CDK7的ASP97是CDK家族中是保守的。用三氟甲基取代可提高活性，但略微降低选择性。因此，在吲哚环的C-6处引入氰基以向P环突出，得到的化合物选择性更高，这可能是利用了与其他CDK的P环的差异导致的。此外，为了改善药代动力学性质，由于其强氢键和高稳定性，引入了氧化膦部分。在化合物中引入偕二甲基可增加亲脂性，调节理化性质和渗透性，并提高口服生物利用度和选择性。结合模式表明哌啶6位可以为非保守的Val100提供更好的载体，因此C-6位引入偕二甲基，得到化合物45。化合物45与氟维司群的联合用药在卵巢癌，TNBC和ER+乳腺癌的临床前模型中显示出抗肿瘤活性。2020年初启动了一项化合物45治疗晚期实体瘤患者的I期试验(NCT04247126)。此外，XL-102(AUR-102, 46, 结构未公开)是Exelixis早期临床开发的口服共价CDK7抑制剂，用于治疗实体瘤，正在进行一项I期临床研究(NCT04726332)。 CDK8/19抑制剂 CDK8及其旁系同源CDK19(97%同源性)可调节RNA PolI I的活性，在一些癌症中观察到CDK8/CDK19过表达。最新研究表明，CDK8和CDK19也可能在细胞重编程中发挥作用。CDK8/CDK19的靶向抑制可以激活自然杀伤(NK)细胞的抗癌作用。SEL120-34A(47)是一种新型可口服的苯并咪唑三环类的CDK8/19抑制剂，在AML的原位异种移植模型中，化合物47抑制肿瘤生长，缓解脾肿大并促进部分骨髓恢复。2020年，该化合物被FDA授予孤儿药资格，用于治疗AML。此外，正在开展一项评估47在转移性或晚期实体瘤患者中的安全性、药代动力学和疗效的I/II期研究(NCT05052255)，47用于治疗AML或高风险MDS患者的试验正处在Ib期阶段(NCT04021368)。BCD-115(48)也是一种CDK8/19抑制剂，已进入治疗ER+/HER2-局部进展性和转移性乳腺癌的I期临床试验(NCT03065010)。图：选择性CDK8/19抑制剂的结构和CDK抑制活性 CDK9抑制剂研究人员通过基于黄酮碱类泛-CDK抑制剂的修饰开发了一些选择性CDK9抑制剂，旨在提高选择性，降低胃肠道毒性和改善口服生物利用度。TP-1287(49)是化合物1的一种口服生物可利用的磷酸盐前药，可有效抑制CDK9。化合物49靶向并结合CDK9，这种结合降低了CDK9靶基因的表达，例如抗凋亡基因MCL-1，并在G1期诱导细胞周期停滞和CDK9过表达癌细胞中的细胞凋亡。一项多中心的I期剂量递增研究表明，49可导致磷酸化RNA PolI I水平的剂量依赖性降低，这与CDK9抑制的结果一致。化合物49给药后，在一名肉瘤患者中观察到局部响应，一名肾细胞癌(RCC)患者和两名膀胱癌患者的病情趋于稳定，基于这些可观的结果，49可作为单一疗法进行进一步的临床开发(NCT03604783)。图：选择性CDK9抑制剂49-51的设计策略 IIIM-290(50)是另一种新型可口服的选择性CDK9抑制剂。黄酮碱类化合物SAR的研究发现，在母核C-2位进行修饰，可以实现更高的选择性性和活性。化合物50是通过2, 6-二氯苯乙烯基取代C-2上的2-氯苯基得到的，这提高了其对CDK9的选择性，抑制活性也增加10倍。 C-2位苯乙烯环上卤素取代基的类型和位置与CDK9的选择性和抑制活性密切相关。氯取代比氟取代显示出更有效的活性。与对位取代相比，氯的邻位取代活性更高。结合模式表明，50占据了CDK9的ATP结合腔，色原酮母核，羟基哌啶和氯取代的苯乙烯是与CDK9的ATP结合位点结合的关键片段。化合物50在多个异种移植模型中显示出优异的药代动力学性质、口服生物利用度和有效的抗癌活性，在胰腺癌模型活性最好。目前已提交了50的IND申请，正在进行一项治疗局部进展性或转移性胰腺癌患者的I/II期临床试验(TENDER no.:12(318)/2021-P)。将三氟甲基引入化合物2苯环的对位，得到voruciclib(P1446A-05, 51)。51作为单一疗法或与KRAS抑制剂(索托拉西布和阿达格拉西布)联合用药已在KRAS突变的癌细胞系显示出初步活性。2014年，暂停了51治疗复发或难治性CLL患者的临床研究(NCT02117336)。目前51正处于另一项I期临床试验中，以评估其在复发或难治性B细胞恶性肿瘤和标准疗法治疗后的AML患者中的安全性和初步疗效(NCT03547115)。在药物设计中，砜基亚胺可以丰富结构多样性，提高代谢稳定性，优化理化性质以及引入氢键受体/供体。具有砜基亚胺基团的Atuveciclib(BAY-1143572,52)是第一个进入临床开发的口服选择性CDK9抑制剂。化合物52在小鼠和大鼠的多个异种移植瘤模型显示出单药治疗的良好疗效。已经完成了两项I期临床试验，评估52在晚期恶性肿瘤(NCT01938638)和晚期急性白血病(NCT02345382)患者中的安全性，耐受性，药代动力学和最大耐受剂量。将三嗪替换为吡啶，得到BAY-1251152(53)。与52相比，53表现出更好的活性(生化IC50=3nM, 细胞IC50=29nM)，一项针对晚期癌症患者的I期剂量递增研究表明，53表现出可控的安全性、靶标药效学活性和抗肿瘤活性(NCT02635672)。图：选择性CDK9抑制剂52-55的结构和活性 AZD4573(54)是一种高选择性(选择性>10倍)的CDK9抑制剂，可抑制MCL-1并诱导血液癌细胞凋亡。研究发现，末端苯环被杂环取代时，物理和化学性质得到改善，但活性丧失。将卤素引入吡啶环以补偿失去的活性，所得化合物54在活性和理化性质之间实现了总体平衡。54可导致MM，AML和非霍奇金淋巴瘤(NHL)异种移植瘤模型小鼠的肿瘤持续消退。正在进行一项治疗晚期血癌患者的I/II期临床试验(NCT04630756)。 KB-0742(55)是一种可口服的选择性CDK9抑制剂，对CDK9(IC50=6nM)的选择性超过50倍。在去势抵抗性前列腺癌(CRPC)细胞模型中，55可以通过抑制CDK9活性来降低癌基因Myc的表达。该化合物具有较长的血浆半衰期，并表现出剂量依赖性的靶标抑制活性，在体内模型也表现出良好药效。正在进行一项I期临床试验，用于治疗复发或难治性实体瘤或NHL患者(NCT04718675)。 GFH009(56, 结构未公开)是有效的CDK9抑制剂，选择性达到100倍以上，正在进行一项I期临床试验，评估56在血液系统恶性肿瘤(AML，CLL，SLL和淋巴瘤)患者中的安全性和耐受性(NCT04588922)。选择性CDK抑制剂的设计 CDK选择性抑制剂的设计需要考虑一些关键的结构特征。开发CDK1的选择性抑制剂，需要考虑配体与LYS89之间的静电相互作用。对于CDK2抑制剂，与GLU81和LEU83的氢键相互作用是保持活性的关键。由PHE80、VAL64、HIS84和GLN85组成的疏水口袋的存在有利于疏水相互作用和π-π堆积。对于CDK4/6的选择性抑制剂，需要与THR99/10产生极性相互作用，并且与保守铰链残基HIS92和VAL101的氢键相互作用也是必需的。对于CDK9抑制剂的开发，与ASP167和CYS106的强氢键相互作用十分必要。CDK9结合位点中的一些非保守区域，包括疏水区域和溶剂暴露区域，为设计选择性CDK9抑制剂提供可能。靶向CDK12的铰链区域，DFG基序和C端延伸区域是发现高活性和选择性CDK12抑制剂的可行方法。总结泛CDK抑制剂存在治疗窗窄的明显不足，选择性CDK抑制剂通过靶向特定的CDK亚型，安全性更高。但是由于不同CDK亚型的ATP结合口袋非常保守，因此发现ATP竞争性和高选择性CDK抑制剂面临重大挑战。选择性CDK抑制剂的发展依托于母核骨架和结构特征上的创新。目前，已经有四种CDK4/6抑制剂获批，其他的许多CDK抑制剂也处于临床研究阶段，具有巨大的应用潜力，期望未来在选择性CDK抑制剂的开发中取得更大的突破。参考文献 [1]Zhenfeng Shi, Lei Tian, Taotao Qiang, et al. From Structure Modification to Drug Launch: A Systematic Review of the Ongoing Development of Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors for Multiple Cancer Therapy. J. Med. Chem. 2022, 65, 9, 6390-6418. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床1期临床2期临床终止

100 项与 Zotiraciclib 相关的药物交易

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D11599	Zotiraciclib	-	-

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
胶质瘤	临床2期	美国	National Cancer Institute	2023-05-16
胶质母细胞瘤	临床2期	美国	National Cancer Institute	2016-12-14
神经胶质肉瘤	临床2期	美国	National Cancer Institute	2016-12-14
高级别胶质瘤	临床2期	-	北京智康博药肿瘤医学研究有限公司	-
复发性胶质瘤	临床1期	中国	兆科（广州）肿瘤药物有限公司	2019-04-24
复发性恶性胶质瘤	临床1期	中国	李氏大药厂控股有限公司	2019-03-22
晚期肝细胞癌	临床1期	-	李氏大药厂控股有限公司	2018-12-01
慢性淋巴细胞白血病	临床1期	美国	Adastra Pharmaceuticals, Inc.	2012-09-01
小淋巴细胞淋巴瘤	临床1期	美国	Adastra Pharmaceuticals, Inc.	2012-09-01
急性淋巴细胞白血病	临床1期	美国	Adastra Pharmaceuticals, Inc.	2010-08-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03224104 (STEAM \| EORTC 1608 STEAM, CTgov)	临床1期	胶质母细胞瘤	71	TG02	襯齋襯淵鹹遞獵鹹築簾 = 蓋鹹築鑰願構顧製糧範獵鑰壓願顧夢鹹蓋製衊 (積繭鹹廠顧製淵廠選憲, 壓鹽願淵鹹鹹夢繭鹹簾 ~ 積築夢鏇鏇齋鑰襯膚蓋) 更多	-	2025-11-26
NCT03904628 (Pubmed)	临床1期	二线 \| 末线 \| 三线	12	Zotiraciclib	製顧壓製餘築壓蓋鹽淵(糧醖顧壓憲築淵構構製) = 顧淵齋夢淵鏇淵憲觸膚積鑰簾網艱膚廠襯鏇糧 (願襯壓糧築鑰網簾夢襯 ) 更多	积极	2024-11-18
NCT03224104 (EORTC 1608 STEAM, SNO2023)	临床1期	胶质母细胞瘤 \| 复发性胶质母细胞瘤	-	Zotiraciclib (TG02) 150 mg	醖壓憲獵選蓋廠積獵衊(膚夢鏇醖廠製艱簾鬱簾) = neutropenia, gastrointestinal disorders, and hepatotoxicity 鏇願獵夢齋襯廠繭遞積 (衊廠夢顧膚淵網鏇鬱築 )	不佳	2023-11-10
NCT03224104 (STEAM, ASCO 12023 \| ASCO 22023) 人工标引	临床1期	胶质母细胞瘤 \| 复发性胶质母细胞瘤	71	Radiation Therapy+Zotiraciclib	簾餘夢鹹選憲積範鏇蓋(膚範觸製簾淵醖艱鬱顧) = 艱壓繭積鬱鹽簾獵繭鏇壓築構鹽淵齋鹹糧憲鹽 (鏇鬱鏇艱築鹽齋糧觸獵 ) 更多	不佳	2023-05-26
NCT03224104 (STEAM, ASCO 12023 \| ASCO 22023) 人工标引	临床1期	胶质母细胞瘤 \| 复发性胶质母细胞瘤	71	Temozolomide+Zotiraciclib	簾餘夢鹹選憲積範鏇蓋(膚範觸製簾淵醖艱鬱顧) = 構鏇艱窪廠顧鬱繭糧鬱壓築構鹽淵齋鹹糧憲鹽 (鏇鬱鏇艱築鹽齋糧觸獵 ) 更多	不佳	2023-05-26
NCT02942264 (Pubmed \| Clin Cancer Res) 人工标引	临床1期	星形细胞瘤	53	Zotiraciclib+Temozolomide	積壓窪選衊簾網鬱遞遞(築鹽觸鹹鹹選艱網糧簾) = 艱壓膚製網簾製製選廠壓鏇簾襯繭餘製淵齋願 (襯獵簾顧鹹窪衊齋糧鹽 ) 更多	积极	2021-06-15
EXTH-24 (SNO2016)	临床1/2期	胶质母细胞瘤 MGMT expression	-	TG02	願廠蓋顧膚廠淵窪鬱顧(淵網範餘獵簾遞糧齋鹹) = 衊齋鑰網淵鏇獵鹽觸範糧廠積廠艱糧壓廠衊製 (範築糧鬱蓋廠鏇觸憲選 )	积极	2016-11-07
AACR2014	临床1期	急性髓性白血病	-	TG02	襯鹽積築獵蓋艱衊顧願(繭蓋願築蓋醖積選鏇糧) = 構醖襯網鏇鹽築網憲鑰簾艱壓製壓鹽鬱壓夢鏇 (醖憲顧窪鬱鬱淵餘願襯 ) 更多	-	2014-10-01