Temozolomide

32人完成疫苗注射，中位随访长达 99.8 个月（近 8 年 4 个月），66%的患者实现8年长生存；国研CAR-T疗法在15名走投无路的复发患者中，硬生生把中位生存期拉到19.1个月、一年生存率66.7%，更有一名幸运的患者肿瘤完全清零并持续无瘤超过24个月... 从美国脑瘤疫苗到国研DC疫苗到通用肽疫苗，从CRISPR通用CAR-T到"零化疗"NK三联，再到国产TIL细胞疗法、国产B7-H3脑瘤CAR-T、美国个性化mRNA疫苗——最新临床数据让曾经必死的脑瘤患者，疾病控制率终于实现100%，活过了33个月、5年、8年。2026年《Nature Cancer》、ASCO、《Nature Medicine》等国际顶级学术期刊集中释放 9大重磅临床成果正在改写"脑瘤之王"的死亡脚本。 在神经外科的"死亡名单"上，胶质母细胞瘤（GBM）长期排在首列。 它是大脑里恶性程度最高的原发性肿瘤，被医学界称作"脑瘤之王"。即便走完手术+同步放化疗+替莫唑胺的全套标准治疗（Stupp方案），残酷的数字依旧令人窒息： 中位总生存期仅 14.6 个月 中位无进展生存期仅 6.9 个月 术后复发率接近 100% 一旦复发，中位生存期往往只剩 6–8 个月 更绝望的是，大脑有一道"血脑屏障"铁壁，把绝大多数药物和免疫细胞挡在门外。几十年来，脑瘤治疗几乎在原地踏步，患者确诊即仿佛听见了倒计时的钟声。 但 2026 年剧情陡然逆转：国产新抗原疫苗、德国通用肽疫苗、美国个体化DNA疫苗、美国个性化mRNA疫苗，加上中国自主研发的"现货型"CAR-T、国产TIL细胞疗法、国产B7-H3脑瘤CAR-T、美国"零化疗"NK三联疗法——多条不同的治疗路线，把脑瘤患者的生存曲线狠狠向上拽了一把，众多患者实现了长期生存奇迹！ 一、66%高级别胶质瘤患者存活超8年，德国研发 新型脑瘤疫苗震撼公布最长随访结果 2026 年 7 月 1 日，国际顶刊《Nature Cancer》正式刊发德国多中心 NOA16 I 期临床试验8 年完整随访终版数据，由德国癌症研究中心（ DKFZ）、曼海姆大学医学中心、海德堡大学医院联合完成。一款名为 IDH1-vac 的标准化通用肽疫苗，搭配手术、放化疗标准方案，彻底改写 IDH1 突变高级别胶质瘤的长期生存曲线，给数十万脑瘤患者带来长效控瘤新希望。 NOA16 是全球随访时长最长的胶质瘤疫苗人体试验之一，共入组 33 名新确诊 III/IV 级 IDH1-R132H 阳性星形细胞瘤患者，32 人完成全程疫苗接种，中位随访长达 99.8个月（近8年4个月），所有受试者均同步接受手术、放疗、替莫唑胺化疗等规范基础治疗，在此之上叠加 IDH1-vac 肽疫苗，完整生存数据如下： 核心总人群数据： 8 年总生存率 66%，超六成患者平稳存活 8 年以上； 8 年无进展生存率 42%，近半数患者 8 年内肿瘤未复发、未进展； 整体人群中位无进展生存期 60.1 个月； 8 年随访结束，整体中位总生存期仍未到达，意味着过半患者生存期远超 8 年。 最具突破性发现：即便完成全程疫苗 6 年后，稳定期患者追加加强针，可再次大幅拉升抗体、T 细胞免疫水平，且无新增毒副作用；其中一名 III 级患者接种加强针后，至今确诊9年仍保持肿瘤完全稳定，证明该疗法可长期维持抗肿瘤免疫力。 二、近5年零复发！《自然・癌症》重磅突破！癌症疫苗改写脑瘤绝症命运 2026 年 5 月《自然・癌症》刊发华盛顿大学医学院重磅 I 期临床成果，一款由 Geneos Therapeutics 研发的GNOS-PV01 个性化 DNA 新抗原疫苗交出震撼数据：全部入组 9 名患者均为化疗无效的高危胶质母细胞瘤，疫苗安全无重度副作用，可一次性激活免疫系统识别最多 40 种肿瘤专属靶点，把免疫 "看不见" 的冷脑瘤转化为易清除的热肿瘤；66.7% 患者术后半年无肿瘤进展，2 年生存率 33%，是传统标准治疗的两倍，更有患者确诊近五年无复发，为无数走投无路的脑瘤家庭撕开一条长期生存、临床治愈的全新道路。 金・加兰今年 67 岁，退休前是一名护士，和丈夫斯科特相伴 31 年，家里还有 15 个孙辈。2021 年 6 月，她在青少年营地做志愿者时，频繁出现剧烈头痛、健忘、思维混乱，家人察觉异常后紧急送医，脑部扫描查出一枚 6.5 厘米大小的巨大肿瘤，病理确诊 MGMT 未甲基化胶质母细胞瘤 —— 脑瘤里预后最差、化疗完全失效的高危亚型。 一周内，神经外科专家阿尔伯特・金博士为她完成肿瘤全切手术，术后医生直白告知预后：该亚型常规治疗两年生存率不足两成，绝大多数人一年内复发。 当得知医院正在开展 GNOS-PV01 个性化疫苗临床试验，金女士毫不犹豫选择入组，她希望自己的参与，能给后来的脑瘤患者多一份治疗希望。 术后10周，专属定制的癌症疫苗正式开始皮下注射，按照周期持续接种，全程只有打针部位轻微酸胀，没有出现呕吐、水肿、重度脑水肿等可怕不良反应。5年间，她定期复查脑部核磁，影像上始终没有肿瘤复发迹象。 三、疾病控制率高达100%！NK细胞联合疗法打破脑癌十年僵局！5名患者全部获益 全球首创全程不用化疗的三联免疫联合方案（ANKTIVA IL-15 激动剂 + PD-L1 t-haNK 细胞 + Optune Gio 肿瘤电场设备），试点研究 5 名全部标准治疗失败的复发胶质母细胞瘤患者交出满分答卷：疾病控制率100%，2人病灶接近完全缓解、2人持续稳定；所有患者放化疗造成的免疫细胞枯竭全部逆转，免疫功能全面回升。该研究（NCT06061809）由霍格家族癌症中心神经肿瘤主任牵头，研究者直言从业多年从未见过如此亮眼的快速缓解效果，攻克胶质母细胞瘤免疫抑制、化疗不耐受两大核心死穴，为复发晚期脑癌开辟无化疗长效免疫新路！ 本项全球首个无化疗 NK 细胞三联疗法试点研究（NCT06061809）入组人群均为手术、同步放化疗后进展的二线复发胶质母细胞瘤，全部伴随放化疗导致的淋巴细胞减少、免疫系统濒临崩溃，属于临床预后最差的高危人群，临床实验数据非常鼓舞人心： 全员病灶100%受控，超半数患者肿瘤明显缩小 共计 5 名可评估复发患者，无一人出现肿瘤进展，整体疾病控制率达到 100%；3 名患者实现客观肿瘤缓解，其中 2 人病灶接近完全消退，剩余 2 人肿瘤长期稳定不增大。对比传统复发 GBM 二线方案，常规治疗客观缓解率不足 10%，本次三联疗法疗效实现断层式领先。 扩大队列数据持续验证长效生存：23 人入组 19 人存活，免疫崩溃逆转 截至 2026 年 1 月数据截止，试验纳入的 23 例复发性胶质母细胞瘤患者（均为放化疗失败、伴严重淋巴细胞减少的 "难治人群"），交出了颠覆历史的答卷： 生存期破纪录：疗效可评估的 14 例患者，中位随访 6 个月时，中位 OS 仍 "尚未达到"—— 要知道，这类患者过去的中位 OS 最高只有 9 个月，现在 19 人仍存活，4 例死亡全在可评估人群中，部分患者已活过 12 个月且状态良好； 整套方案由IL-15 超级激动剂 ANKTIVA、PD-L1 改造 NK 细胞、Optune Gio 肿瘤电场三部分协同起效，三重通路同时打击胶质母细胞瘤 四、MT027 CAR-T疗法突破复发性胶质母细胞瘤治疗桎梏，疾病控制率高达80%，1年生存率飙升至84.6% 2025年12月21日，国研同种异体B7-H3靶向CAR-T疗法MT027获美国FDA的IND批准，即将启动复发性胶质母细胞瘤（rGBM）II期临床试验。这一里程碑式进展，标志着同种异体CAR-T技术在实体瘤治疗领域实现关键突破！ MT027是一款靶向B7-H3（CD276）基因修饰的同种异体CAR-T细胞，源自健康供体，专为治疗复发性胶质母细胞瘤设计，可精准识别CD276过表达的肿瘤细胞。作为"现成可用"的异体疗法，它能实现大规模生产与冷冻保存，让患者快速接受治疗，有效规避自体细胞生产的延误，这对疾病进展迅速的患者至关重要。与既往依赖慢病毒/逆转录病毒载体的产品不同，T-MAXIMUM制药搭建了完全非病毒的基因编辑平台，既提升了产品安全性，又增强了生产的精确性与可控性，引领细胞治疗工程技术发展方向。 2024年ASCO大会公布了MT027治疗复发性高级别胶质瘤的首次人体试验振奋数据。研究纳入50例B7H3阳性、KPS评分≥40的成人患者（均接受至少1剂治疗，即FAS人群），其中32例接受≥3剂治疗（PPS1人群），15例接受≥3剂且完成至少1次疗效评估（PPS2人群）。 结果显示：PPS1人群中位总生存期（mOS）13.54个月（95%CI：7.45；19.63），12个月总生存率53.30%；PPS2人群mOS达20.73个月（95%CI：16.12；25.34），12个月总生存率84.60%（显著优于14%的历史数据），客观缓解率（ORR）达33%， 五、实现33个月长生存！中国团队成功攻克"最难治脑癌"！新型CAR-T让80%患者肿瘤缩小 中国科研团队自主研发的CRISPR编辑异体CAR-T疗法（MT026），在首次人体I期临床试验中取得突破性进展！ 2026年1月，茂行生物（苏州）与苏州大学附属第四医院黄煜伦教授团队，在国际顶级期刊自然·通讯》（Nature Communications）上发表了一项令全球神经肿瘤学界高度关注的临床数据——通过创新的腰椎穿刺鞘内注射方式，直接绕过血脑屏障将"免疫战士"送达肿瘤部位，在5例标准治疗全部失败的复发高级别脑胶质瘤患者中，实现了客观缓解率（ORR）80%、疾病控制率（DCR）高达100%，最长生存期更是达到33.2个月，交出了一份满分答卷，为绝境中的病友撕开了一道希望的口子！ 这项首次人体I期临床试验（试验编号：ChiCTR2000028801），共纳入5名复发高级别胶质瘤患者，这些患者均经过手术、放疗、替莫唑胺化疗等常规治疗失败，且病情危重，所有患者均为IDH野生型、MGMT启动子未甲基化（这两种都是预后极差的标志）。 从复发时间开始计算，患者的中位生存期达到13.1个月，12个月生存率80%，其中一名63岁的女性患者（MT026-002），复发后生存期更是达到了33.2个月，远超复发后6-8个月的中位生存期； 六、国研新抗原DC疫苗横空出世，70%患者无进展生存超 23 个月 由北京天坛医院牵头的Ⅰ期临床，在 ASCO 盛会上交出一份"满意答卷"。专门针对预后最差的IDH 野生型初诊胶质母细胞瘤患者，全部患者接受手术 + 标准放化疗 + 这款功能增强型新生抗原 DC 疫苗联合治疗，截至 2024 年 5 月最新中期随访，结果惊艳全球： ✅ 安全性满分：全程零严重不良反应，无剂量毒性所有入组患者均未出现疫苗相关严重副作用、无意外不良反应，耐受度极佳，老年、体质偏弱患者也可安全使用。 ✅ 生存期大幅延长：全部存活，50% 患者活过 18 个月，最长 31.1 个月入组患者 100% 存活，90% 生存状态良好；一半患者生存期超过 18 个月，最长已达31.1 个月，远超标准治疗 14.6 个月的极限。 ✅ 70% 患者长期不复发，3 成无进展生存超 23 个月70% 患者至今保持无进展生存，其中 3 位患者无复发生存超过 23 个月，最长同样达到 31.1 个月；而常规治疗仅 6.9 个月就会普遍复发。 ✅ 复发后仍能逆转：1 例患者病灶完全消失，持续完全缓解 13 个月3 例出现进展的患者中，1 例经 PD‑1 免疫联合治疗后病灶彻底清除，达到完全缓解 CR，持续缓解 13 个月；另 1 例正在积极治疗，生活质量良好。 一例受试者术后长期保持无进展生存状态，当前已达25.1个月 一例受试者术后9个月经iRANO标准确认影像学进展（PD），衔接PD-1单抗治疗4个月后完全缓解，评效CR，当前CR 13个月 ✅ 免疫效果炸裂：抗癌 T 细胞最高暴涨 171 倍所有患者治疗后，体内专门杀伤脑瘤的抗原特异性 T 细胞数量显著飙升，最高增幅达171 倍，证明疫苗成功唤醒免疫系统，精准围剿癌细胞。 更令人振奋的是，有患者二次手术时发现，原本残留的肿瘤全部坏死，没有存活癌细胞，内部充满大量抗癌免疫细胞，直观证实疫苗的强效杀伤能力。 七、4周病灶清零、29个月无瘤！国产TIL细胞疗法全球首个闯进"绝症之王"脑胶质瘤 2026 年 8 月，君赛生物自主研发的 GC101 成为全球首个获批进入高级别脑胶质瘤临床的 TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）疗法——获 CDE Ⅱ期临床试验许可（受理号 CXSL2600545），与替莫唑胺联用用于 GBM 术后辅助。它最大的杀手锏是"免清淋、免 IL-2"：不拆除患者自身免疫"围墙"、不额外打免疫激活剂，靠扩增后的天然 TIL 自主游过血脑屏障回到颅内围剿残敌。已公开的单针案例中，一位患者用药 4 周后病灶清零、无瘤状态维持超过 29 个月——把"脑瘤也能清零"从设想变成真实病例。 TIL 疗法的思路很特别：你的肿瘤里，本来就藏着一群"认得敌人"的自身免疫细胞——它们是最早潜入敌营的侦察兵。医生把这些细胞请出来，在体外扩成规模庞大的抗癌大军，再回输体内，让它们回去精准围剿。因为是患者自己的细胞，天然就"进得了脑、认得瘤"，而免清淋免 IL-2 又大幅降低了治疗负担，对体质偏弱的患者格外友好。 其配套的黑色素瘤关键Ⅱ期亦达主要终点（中位无进展 4.3 vs 1.6 个月、客观缓解 42% vs 6.1%），拟突破性治疗、预计申报上市，进一步验证了这一平台在实体瘤上的广谱潜力。 八、登上《自然·医学》！国产 B7-H3 脑瘤 CAR-T 把复发胶质母细胞瘤中位生存拉到 19.1 个月 2026 年 8 月 6 日，拓新天成、首都医科大学附属北京天坛医院季楠/张扬团队与耶鲁大学联合开展的 TX103 Ⅰ期研究登上国际顶刊《Nature Medicine》（DOI: 10.1038/s41591-026-04557-6）。15 名复发胶质母细胞瘤患者接受 72 次颅内输注（最多一人 8 次），中位总生存期 19.1 个月、12 个月生存率 66.7%，并诞生了全球最长的复发胶质母细胞瘤 CAR-T 完全缓解个案（>24 个月）。 TX103 是一款靶向 B7-H3 的自体 CAR-T，它的巧思是在颅内装一个"长期补给通道"（Ommaya 储液囊），多周期反复输注、常驻清剿，且无累积毒性——脑内最长存活达 160 天。区别于 MT026/MT027 的"现货通用"路线，TX103 走"量身自体、持久常驻"路线，两者互补，让更多分子分型的患者有了选择。该疗法此前已获美国 FDA 孤儿药资格，并拓展新的临床试验（NCT06482905）由天坛医院与梅奥诊所联合招募。 九、中位生存近 37 个月！美国个性化 mRNA 疫苗让 MGMT 甲基化脑瘤患者看到"长期管控"曙光 在 2026 年 ASCO 公布的脑瘤个性化新抗原疫苗数据中，由美国丹娜-法伯癌症研究所（Dana-Farber）开展的 NeoVax 个性化 mRNA 疫苗，针对 MGMT 启动子甲基化这一相对"化疗敏感"的脑瘤人群，交出了中位总生存期 36.9 个月、显著优于历史对照 25.3 个月的亮眼数据——再次印证"量身定制多靶点"路线的价值。 NeoVax 的思路是把患者肿瘤独有的突变"翻译"成 mRNA 指令，教免疫系统精准识别并追杀残余癌细胞，一次"训练"便建立数年免疫记忆，长期监控潜伏的癌细胞、阻断复发。它与本文前述国研 DC 疫苗、德国通用肽疫苗、美国 GNOS-PV01 共同构成脑瘤疫苗的"四路并进"格局：个性化（多靶点、难耐药）与通用型（公共突变、易普及）两条路线并行，正把脑瘤从"绝症"往"可长期管控"推。 曾经，复发高级别胶质瘤是"不治之症"，无数病友在绝望中挣扎，而 2026 年这九束同时亮起的光，正在改写"脑瘤之王"的死亡脚本！复发，不等于终点；绝境，也能迎来转机。想申请的病友提交完整病历资料（病理报告、影像报告、既往治疗记录等）至全球肿瘤医生网医学部（4006667998）可进行初步的评估。 愿每一位脑瘤病友，都能抓住这束来自全球前沿的希望之光，战胜癌症，拥抱新生！ 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载 扫描添加病友群 抗癌资讯｜新技术｜新药研发｜权威专家 入群免费领取抗癌资料 细胞免疫

下一代患者来源多种癌症模型合集（A compendium of next‑generation patient‑derived models for diverse cancers） 期刊：Nature，2026‑09‑17；DOI：10.1038/s41586‑026‑10806‑y          研究团队：人类癌症模型计划（Human Cancer Models Initiative, HCMI）国际联盟 摘要：现有癌症体外模型难以充分复现人类肿瘤多样性。本研究构建大规模下一代患者来源模型资源库，系统评估模型与原始肿瘤多组学保真度，同时扩充罕见癌、非欧裔人群肿瘤模型，开发配套交互式分析工具，为癌症发病机制、耐药、药物筛选提供高质量预临床资源。 一、研究背景 1癌症新药研发、致病机制验证需要能代表真实人类肿瘤特征的体外实验室模型，但现有公共模型库只能覆盖人类肿瘤一小部分多样性。 1肿瘤类器官等新一代体外培养技术已经成熟，但长期传代培养过程中，模型是否保留患者肿瘤核心分子特征，尚未开展大规模系统性评估。 1传统 CCLE 癌症细胞系存在表型复杂度有限、和原发肿瘤保真度不确定、临床配套信息匮乏等短板。 1HCMI 国际项目旨在构建大型多组学注释的患者来源模型库，包含类器官、神经球、二维细胞系，补齐现有模型资源的短板。 二、HCMI 模型资源库整体概况 2.1 样本与模型构建流程 流程分为 4 个核心阶段：组织样本采集 → 模型构建与身份验证 → 多组学数据分析 → 转化与临床工具开发（图 1a）。 1入组：2016‑2021 年，来自美国、英国、意大利、荷兰共2780 例捐献者，用于模型构建；最终成功获得637 位独特患者来源的 665 个下一代癌症模型，涵盖 25 种不同癌症类型。 1模型类型分布 13D 类器官：519 个（78%） 13D 球体：37 个（6%） 1二维贴壁细胞系：109 个（16%） 1配套样本：95% 模型有匹配的外周血 / 正常组织；62% 有配对原始肿瘤；399 套完整三联样本（肿瘤‑模型‑正常对照）；同时收录 168 例模型构建失败的肿瘤样本用于对比分析。 1资源开放：全部验证完成的模型存入 ATCC 供全球科研获取；多组学、临床数据存入 GDC、cBioPortal。 2.2 人群与肿瘤临床特征（图 1b‑f；Extended Data Table2） 1年龄：93.5% 来自成人，6.5% 为儿童 / 青少年患者。 1肿瘤来源：59.2% 原发肿瘤，37.6% 转移灶，剩余为复发 / 非恶性病变；包含153 个罕见癌症模型。 1祖先遗传背景：85% 欧洲血统；71 个模型来自非欧洲血统捐献者（非洲 6.5%、东亚 3.7%、美洲混血 2.5%、南亚 2.3%），改善传统模型库人群代表性不足。 1治疗背景：318 个模型来自未接受治疗的肿瘤样本；168 个模型取自既往接受过抗肿瘤治疗患者的肿瘤。78%（522 个）模型配套完整临床信息，包含治疗史、生存随访数据。 1构建失败样本特征：失败肿瘤样本富集 DNA 修复、细胞周期相关信号；成功构建模型样本更多富集分化、干性、上皮‑间质转化 EMT 程序；肿瘤纯度不是区分成功 / 失败的主要协变量。 图 1｜HCMI 资源概览与临床人口统计学特征 a：项目工作流示意图；b：665 个模型按癌种、年龄、肿瘤状态、人群分层环形图；c：模型的大陆遗传祖先构成；d：不同癌种 2D/3D 类器官 / 3D 球体模型占比；e：不同癌种患者生存状态与随访时长；f：模型按治疗状态（初治 / 经治）分布，饼图展示各类治疗占比。 Extended Data Fig.1 HCMI 样本与测序数据桑基图 统计 665 个模型的样本组合：完整三联（模型 + 肿瘤 + 正常）399 套；模型 + 正常 233 套；模型 + 肿瘤 14 套；仅模型 19 套；另有 168 例构建失败肿瘤样本。标注每一类样本 WGS、WXS、RNA‑seq、甲基化测序样本数量。 三、基因组层面模型‑原始肿瘤保真度评估 研究对421 对肿瘤‑模型配对样本开展基因组一致性分析，综合拷贝数、LOH、SNV/Indel、全基因组加倍 WGD、驱动突变、ecDNA（染色体外 DNA）。 3.1 DNA 水平一致性主要结果（图 2） 1肿瘤纯度：420 个可评估模型中，406 个模型肿瘤纯度＞80%；仅少数模型出现和原发肿瘤不一样的非整倍性，说明体外亚克隆过度增殖并不常见。 1LOH 杂合性缺失：388 对配对样本中 361 对 LOH 一致性＞80%，平均一致性 94%。 1SNV&Indel：肿瘤‑模型共享 SNV/Indel 中位数82.4%；低一致性多由肿瘤纯度低、FFPE 测序伪影造成；5 对样本显著不一致，胰腺癌样本观察到 KRAS 不同突变，反映原发肿瘤多灶、多克隆特征。 1突变特征：肿瘤‑模型的三核苷酸突变特征余弦相似度显著高于随机配对，模型保留肿瘤暴露突变印记；仅 8% 配对样本特征不一致，无系统体外培养带来的特征。 1全基因组加倍 WGD：88% 配对样本 WGD 状态保持一致；10% 模型出现仅在模型中发生 WGD，该事件发生在突变时间线晚期，提示体外克隆选择；仅 2% 肿瘤独有 WGD。 1驱动基因突变：81% 的肿瘤驱动突变在模型中得到保留；BRAF、KRAS、APC、TP53 经典驱动改变保存度最高。 1染色体外 DNA ecDNA：ecDNA 一致性相对偏低；212 个 ecDNA 事件中 43.9% 仅存在模型，32.5% 仅存在原始肿瘤。部分来源于测序深度；也提示体内外生长条件会筛选 ecDNA 扩增克隆。 1综合 DNA 保真：排除 22 个低纯度模型后得到 643 个优先使用的模型；97.8% 模型至少保留 4 项 DNA 指标中 2 项以上（驱动突变、突变特征、WGD、倍性）。 图 2｜肿瘤基因组改变在模型中重现 a：SNV 与 LOH 配对一致性；b：突变特征余弦相似度对比随机配对；c：WGD 状态配对对比；d：肿瘤‑模型倍性散点；e：各癌种关键驱动基因改变的共享 / 肿瘤特有 / 模型特有统计；f：ecDNA 事件配对统计；g：配对样本在多 DNA 指标上一致的样本占比。 Extended Data Fig.2 克隆选择与拷贝数一致性 展示拷贝数、LOH 相关性；9 例代表性配对样本拷贝数图谱；SNV 一致性分布；5 个高度不一致配对的克隆进化树，展示亚克隆 KRAS 突变漂移。 Extended Data Fig.3 突变特征、ecDNA 一致性 a：各模型突变特征贡献；b：不一致配对的突变特征偏移；c：仅模型发生 WGD 的突变时间显著更晚；d：EGFR ecDNA 肿瘤‑模型对比；e：不同肿瘤纯度下 ecDNA 的共有 / 特有计数。 四、表观组与转录组保真度（图 3） 4.1 DNA 甲基化（表观）一致性 201 对肿瘤‑模型配对甲基化数据分析：95% 配对表观相似度高于随机（FDR<0.1）；表观不一致样本大多肿瘤纯度＜60%，属于技术伪影而非生物学真实漂移。甲基化相似度与肿瘤纯度正相关（r=0.33）。 4.2 转录组一致性 使用 Celligner 以及另外 5 套独立转录相似性算法评估 297 对配对样本： 1Celligner 分析：81% 配对转录显著一致；≥4 种方法评估的 286 个模型中，92% 最多只被 1 种算法判定为不一致，说明转录状态总体高度保留。ATCC 独立扩增的模型测序，与原始模型无显著转录差异（p=0.13）。 1分子亚型匹配：使用 TMP（TCGA 分子病理亚型）、MOMA（主调控蛋白活性亚型）两套分型；84% 配对样本至少被一种分型方法给出一致亚型分类；高保真配对样本主调控因子活性高度保守。 1培养基会影响细胞状态可塑性（重点发现） 1胶质母细胞瘤 GBM：使用 NSA 培养基培养的模型，相比条件培养基 CM，和原发肿瘤转录相似度显著更高；CM 培养基会诱导向间充质 MES 状态漂移。 1培养基切换实验：同一 GBM 模型从 NSA 切换至条件培养基，形态、SOX2 等标志物表达、通路发生状态转变；提示胶质母细胞瘤细胞状态存在培养基诱导的可塑性。 1在其他癌种中培养基对转录的影响没有 GBM 这么突出。 图 3｜配对肿瘤‑模型转录、表观一致性 a：DNA 甲基化配对相似性；b：Celligner 距离评估转录相似；c：多算法综合评估转录分歧；d：TMP 与 MOMA 亚型匹配统计；e：一对样本主调控因子活性对比（肿瘤 vs 模型）；f：不同培养基 GBM 配对 Celligner 距离；g：GBM 标志物表达箱线；h：免疫荧光展示培养基切换带来形态变化；i：72h/2 周基因表达 log2 倍数变化。 Extended Data Fig.4 表观‑转录漂移补充结果 a：甲基化相似度与肿瘤纯度相关性；b：6 种转录相似算法 UpSet 交集图；c：模型扩增前后 Celligner 距离；d：转录漂移样本主调控活性；e：GBM 标志物按培养基分组；f：拷贝数保留但转录漂移的案例。 五、HCMI 资源对比 CCLE、TCGA，扩充肿瘤模型多样性（图 4） 将 HCMI（643 模型）与 CCLE（1377 细胞系）、TCGA 肿瘤数据集横向对比。 1模型数量增益：结直肠、胰腺、食管癌模型数量相比 CCLE 实现翻倍；其余癌种中位提升 25.4% 模型数量。 1罕见癌资源：153 个罕见癌症模型，其中 42 个属于 CCLE 完全缺失的 17 种组织学亚型，包括血管免疫母 T 细胞淋巴瘤、韧带样瘤、透明细胞肉瘤等；同时包含癌前病变模型（锯齿状息肉、腺瘤、胰腺 IPMN）。 1组学空间匹配：DNA 甲基化 UMAP、Celligner 校正后的转录组 UMAP 显示 HCMI 模型和 TCGA 肿瘤样本聚类重合，能重现 TCGA 定义分子亚型。 1OncoMatch 评估模型保真度（基于主调控蛋白活性相似度 NES） 119 种癌中 HCMI 在 11 种癌上优于 CCLE；CCLE 占优的 6 种癌大多 HCMI 样本数很少（n≤10）。 1HCMI+CCLE 联合库，可以为 77.3% TCGA 肿瘤提供至少一个高保真体外模型（NES≥10），两套资源具有很强互补性。 图 4｜HCMI、TCGA、CCLE 数据集对比 a：HCMI 与 CCLE 各癌种模型数目堆叠柱状图；b：罕见亚型模型统计、circos 基因组图谱；c：甲基化 UMAP，HCMI 肿瘤、HCMI 模型、TCGA‑TARGET 肿瘤；d：Celligner 对齐后 RNA 表达 UMAP；e：四大癌种甲基化热图；f：MOMA 蛋白活性监督热图；g：OncoMatch NES 小提琴图，对比 HCMI、CCLE、合并数据集。 Extended Data Fig.5 HCMI‑TCGA‑CCLE 对比补充 a：原发 / 转移模型数目对比；b：罕见癌配对肿瘤 circos 图；c：驱动事件 HCMI 肿瘤与 TCGA 对比；d‑e：甲基化、RNA UMAP 全癌种视图；f：19 个癌种 OncoMatch NES 小提琴统计与校正 P 值。 六、单核 RNA 测序解析肿瘤‑模型细胞状态漂移（图 5） 选取 \\16 对肿瘤‑模型配对样本（7 例 GBM，6 例 PAAD 胰腺癌，3 例 COAD 结直肠癌）\\ 开展单核 snRNA‑seq，共获得 217 749 个细胞核图谱，解析异质性与细胞状态漂移机制。 1胶质母细胞瘤 GBM 1细胞状态：MES 间充质、NPC 神经祖、OPC 少突胶质祖、AC 星形细胞状态。 13 对配对较好保留原始肿瘤细胞状态；4 对发生不同程度转录漂移；条件培养基 CM 培养模型几乎完全漂移至间充质 MES；NSA 培养基模型可以保留肿瘤原有细胞状态异质性。 1肿瘤样本基质浸润很少，排除微环境干扰；通路分析显示增殖、代谢、炎症通路随培养条件改变。 1胰腺癌 PAAD 1肿瘤中原有的基质细胞亚群在模型构建过程丢失；但恶性细胞 MOS 形态样、PLS 原始样、GLS 胃肠样细胞的异质性大多保留，仅部分亚群丰度发生变化。 1结直肠癌 COAD：恶性细胞状态总体保存，iCMS2/iCMS3 细胞亚群比例存在部分偏移。 总结：造成肿瘤‑模型不一致的三类机制                  1）纯化：模型丢失原始肿瘤基质、免疫浸润；                  2）选择：原始肿瘤中少量亚克隆在体外选择性扩增；                  3）表观可塑性：体外培养（尤其培养基）驱动恶性细胞状态发生转录重编程。 图 5｜snRNA‑seq 评估模型转录漂移 a：snRNA‑seq 分析流程；b‑d：GBM 配对恶性细胞状态富集热图、占比堆叠柱状、PCA（保守配对 vs 漂移配对）；e‑g：PAAD 配对细胞状态热图、占比堆叠柱状、恶性亚群 PCA。 Extended Data Fig.6‑8 GBM、PAAD、COAD 单细胞核通路分析 Extended Data Fig.6 GBM 恶性细胞通路富集；Extended Data Fig.7 PAAD 肿瘤微环境、恶性亚型富集；Extended Data Fig.8 结直肠癌配对样本通路、iCMS 亚型细胞占比。 七、转化应用：耐药、胚系肿瘤易感性与工具平台（图 6） HCMI 模型配套完整临床治疗史与多组学，用于解析治疗耐药、癌症遗传易感性。 1耐药突变资源库 1库中包含 234 个携带 COSMIC 数据库耐药相关变异模型；大量 RAS、PIK3CA、FGFR、TP53 热点突变。 182 个模型来自接受免疫治疗患者，25 个模型取自免疫治疗后肿瘤；发现 JAK2 免疫逃逸突变等免疫耐药相关变异。 1替莫唑胺耐药（GBM） 1模型捕获 MMR 缺陷带来的 SBS11 替莫唑胺相关突变特征；携带 SBS11 特征的模型体外对替莫唑胺敏感性显著下降，该效应独立于MGMT启动子甲基化。 1MYCN‑ecDNA 扩增模型同样表现替莫唑胺耐药。 1林奇综合征胚系驱动肿瘤 1鉴定 13 例携带林奇综合征致病性胚系变异患者；5 个模型携带MSH2/MSH6/MLH1/PMS2功能缺失胚系突变，可用于胚系癌症易感性功能研究。 1HCMI Explorer Suite 交互式网页工具（R‑Shiny） 1三大模块：①临床模块：交互式泳道图展示患者治疗时间线；②基因组模块：纯度、突变特征、ecDNA 可视化；③Celligner 模块：UMAP 将模型和 TCGA、CCLE 数据集对比。 1源码开源，网页可公开访问，帮助研究者筛选最合适预临床模型。 图 6｜HCMI 资源转化价值 a：耐药热点突变在模型中的计数；b：GBM 队列患者时间‑治疗‑突变特征泳道图；c：ecDNA 扩增癌基因表达小提琴；d：林奇综合征胚系突变 oncoprint；e：HCMI Explorer Suite 三大功能模块示意图。 Extended Data Fig.9 治疗类别、耐药、胚系变异补充 a‑b：初治、经治模型各类治疗方式统计；c：驱动突变计数；d：免疫治疗相关基因表达与突变；e：MYCN ecDNA 结构重建；f：林奇综合征体细胞变异 oncoprint。 八、讨论（主要结论与局限性） ✅核心结论 1HCMI 产出 665 套多组学注释下一代患者来源肿瘤模型，经过长期体外传代，DNA 层面一致性 97.8%，转录层面一致性 92%，证明类器官 / 神经球等下一代模型总体高度忠实原始患者肿瘤。 1培养基条件是重要混杂因素：部分肿瘤（尤其胶质母细胞瘤）细胞状态具备可塑性，更换培养基可以改变细胞状态；建议实验前选择合适培养条件，甚至可通过调整培养基恢复更接近体内的细胞状态。 1资源显著提升罕见癌、少数族裔来源肿瘤模型数量；HCMI 与 CCLE 互为补充，大幅提升 TCGA 肿瘤匹配高质量体外模型的覆盖率。 1配套临床‑多组学整合资源与交互式软件，支持基因必需性 CRISPR 筛选、药物敏感性筛选（配套两篇同期子论文），服务肿瘤发病、耐药的预临床研究。 ⚠️本研究局限性 1模型丢失原始肿瘤基质、免疫细胞，不适合研究完整肿瘤免疫微环境，仅适合肿瘤细胞内在机制研究。 1仍然存在小部分模型（4‑8%）与原始肿瘤存在一定程度不一致，来源为亚克隆选择、体外表观可塑性、样本纯化；需要结合多组学质控筛选合适模型。 1非欧洲祖先样本仍然偏少，需要全球更多项目进一步消除模型库的人群偏倚。 1现有公共模型总数仍然远不足以覆盖人类肿瘤全部异质性，未来需要数量级规模扩增模型资源。 九、数据与代码可用性 1测序数据：NCI GDC 项目 HCMI‑CMDC；受控原始测序 dbGaP phs001486。 1处理后多组学：cBioPortal（pancan_hcmi_2025）；HCMI 可检索目录。 1HCMI Explorer Suite：网页与 GitHub 开源。 1全部分析代码开源于 GitHub（NCICCGPO/HCMI‑Flagship‑Manuscript）。 十、配套表格概览 Extended Data Table1 HCMI 主要癌种与原发诊断统计表 编码 癌症类型 样本数量（占比） COAD‑READ 结直肠癌 最高占比 PAAD 胰腺导管腺癌 ‑ GBM 胶质母细胞瘤 ‑ ESCA‑STAD 食管胃腺癌 ‑ BLCA 膀胱癌 14（2.2%） HNSC 头颈部鳞癌 11（1.7%） SARC 软组织肉瘤 13（2.0%） WT/KIRC 等 肾脏肿瘤 11（1.7%） AMPV 壶腹癌 8（1.3%） CHOL 胆管癌 7（1.0%） NHL 非霍奇金淋巴瘤 6（0.9%） Others 其他（n＜5） 11（1.8%） Extended Data Table2 HCMI 患者人口统计学 特征 统计（n=637） 男性 382（60.0%） 女性 255（40.0%） 原发肿瘤 388（60.9%） 转移肿瘤 227（35.6%） 初治样本 330（51.8%） 既往接受治疗样本 175（27.5%） 注：完整详细分类、补充表格见原文 Supplementary Table 1‑11。 十一、参考文献提示 两篇同期配套 Nature 论文： 1Herranz‑Ors C, et al. A tumour‑derived organoid biobank maps cancer gene dependencies. 1Neiswender J V, et al. A dependency map enhanced with next‑generation 3D cancer models. 生物智能：在生物先进产业场景中构建“状态感知-实时认知-自主决策-精准执行-学习提升”的生物科学智能（NeuroAI）；实现生物产业转型升级、DT驱动业务、价值创新创造的产业互联生态链。 生物产业+物理AI=生物智能 产业智能官：NeuroAI 加入知识星球“生物智能研究院”：自动化生物铸造厂OT技术（自动化+机器人+工艺+精益）和新一代IT技术（云计算+物联网+区块链+大数据+人工智能）深度融合，在场景中构建“状态感知-实时认知-自主决策-精准执行-学习提升”的生物科学智能（NeuroAI）；实现产业转型升级、DT驱动业务、价值创新创造的产业互联生态链。 生物科学智能作为第四次工业革命的核心驱动力，将进一步释放历次科技革命和产业变革积蓄的巨大能量，并创造新的强大引擎；重构设计、生产、供应链和服务等经济活动各环节，形成从宏观到微观各领域的智能化新需求，催生新技术、新产品、新产业、新业态和新模式；引发经济结构重大变革，深刻改变人类生产生活方式和思维模式，实现社会生产力的整体跃升。 产业智能化技术分支用来的今天，从业者必须了解如何将生物科学智能（NeuroAI）全面渗入整个公司、产品、业务等商业场景中，利用生物科学智能（NeuroAI）形成数字化、网络化和智能化力量，实现行业的重新布局、企业的重新构建和焕然新生。 版权声明：产业智能官（ID：NeuroAI）发表的文章，除非确实无法确认，我们都会注明作者和来源，涉权请联系协商解决，联系、投稿邮箱：wolongzy@qq.com