Temozolomide

01 VEGF基本生物特性 VEGF配体家族：结构与功能分工 VEGF家族包含VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘生长因子(PlGF)，均参与血管/淋巴管生成，但在肿瘤微环境中功能高度分化，其中VEGF-A是肿瘤血管生成的核心配体，也是临床靶向的主要靶点。 图1 VEGF家族成员的基因组织、异构体及结构比较 VEGFR受体家族：结构与功能定位 VEGF家族配体通过与内皮细胞表面的酪氨酸激酶受体(VEGFRs)结合启动信号，神经纤毛蛋白(NRP)作为共受体增强配体-受体的结合效率，二者共同决定信号传导的强度和特异性，其中VEGFR-2是促血管生成的核心功能受体。 ● 共受体：神经纤毛蛋白1/2(NRP-1/NRP-2) 无酪氨酸激酶活性，作为“分子支架”增强VEGF-A与VEGFR-2的结合亲和力，放大信号传导 ①NRP-1：主要结合VEGF₁₆₅，与VEGFR-2形成复合物，放大促血管生成信号；同时参与肿瘤细胞Wnt/β-catenin通路激活，诱导癌症干细胞样特性。 ②NRP-2：主要结合VEGF-C/D，与VEGFR-3协同调控淋巴管生成；通过激活Hippo通路，增强肿瘤细胞的干细胞样表型和侵袭能力。 VEGF表达的调控机制 VEGF(尤其是VEGF-A)的表达受肿瘤细胞内在信号和微环境因素的双重调控，核心分为缺氧依赖途径和缺氧非依赖途径，同时受转录因子直接调控。 ● 缺氧依赖途径 ①HIF-VEGF轴：缺氧是实体肿瘤的普遍特征，也是VEGF-A表达上调的最强诱因。在缺氧状态下，缺氧诱导因子(HIF-1α/2α)的脯氨酸羟化酶(PHD)活性受抑制，HIF-α无法被VHL蛋白识别降解，进而与HIF-1β形成异二聚体。HIF异二聚体进入细胞核，结合VEGF-A启动子区的缺氧反应元件(HRE)，直接激活VEGF-A转录，使表达量上调数十倍。 ②基因组改变可增强该通路活性：VHL基因突变(常见于肾细胞癌、von-Hippel-Lindau病)会导致HIF-1α组成性稳定，即使在常氧条件下也持续激活VEGF-A表达。 图2 VEGF在正常氧和缺氧条件下肿瘤血管生成中的作用 ● 缺氧非依赖途径：肿瘤细胞的受体酪氨酸激酶(RTK)异常激活，可通过下游通路上调HIF-1α和VEGF-A表达，不依赖缺氧环境。 ①EGFR突变：非小细胞肺癌(NSCLC)中，EGFR激活突变通过PI3K/AKT/mTOR通路稳定HIF-1α，驱动VEGF-A持续表达，使肿瘤呈现“VEGF依赖型”表型，对VEGF抑制剂更敏感。 ②其他RTK信号：神经母细胞瘤中，RET、PDGFR、c-Kit等多个RTK可在常氧/缺氧条件下共同调控HIF-1α/2α表达，进而促进VEGF-A分泌。 ③信号通路串扰：FGFR、AXL等受体与VEGFR通路交叉激活，放大促血管生成信号，同时增强VEGF-A的转录和分泌。 ● 转录因子直接调控：多个转录因子可通过结合VEGF-A启动子，直接调控其表达。 ①促癌转录因子：AP-1、Sp-1、STAT3、C/EBPβ等，通过结合VEGF-A启动子的特异性位点，上调其转录。 ②激素调控：17β-雌二醇(E2)通过雌激素受体(ER)结合VEGF-A启动子，促进其表达，这也是雌激素相关肿瘤(如乳腺癌)VEGF-A高表达的原因之一。 下游信号传导机制 VEGF配体与VEGFR结合后，受体二聚化并发生自身磷酸化，激活下游多条信号通路，调控内皮细胞、肿瘤细胞、免疫细胞的功能，核心信号网络如下： ● 核心信号通路及生物学效应 ● 信号传导的调控特征 ①信号特异性：不同受体激活的通路存在差异，VEGFR-2主要激活PI3K/Akt、Ras/MAPK通路，介导促血管生成效应；VEGFR-3主要激活PI3K/Akt通路，调控淋巴管生成。 ②共受体增强效应：NRP-1/2通过与VEGFR-2/3形成复合物，延长受体磷酸化时间，增强下游信号的强度和持续时间。 ③通路串扰：VEGF信号与FGFR、AXL、Hippo等通路交叉激活，放大促癌效应(如VEGF-NRP1通路激活Wnt/β-catenin通路，增强肿瘤干细胞特性)。 ④细胞特异性效应：同一信号通路在不同细胞中的效应不同(如PI3K/Akt通路在endothelial细胞中促进存活，在肿瘤细胞中增强侵袭和耐药)。 图3 VEGF-VEGFR信号通路 02 VEGF/VEGFR在肿瘤中的核心作用 介导的肿瘤细胞与内皮细胞的串扰 ● 旁分泌信号调控：肿瘤细胞大量分泌VEGF，结合内皮细胞表面VEGFR-1/2，启动胞内信号级联反应，促进内皮细胞增殖、迁移并形成新血管，其中VEGFR-2是血管生成的核心启动子，VEGFR-1维持内皮细胞稳态。 ● 多因子协同作用：肿瘤细胞分泌的FGF、PDGF、TGF-β等因子与VEGF形成信号网络，如TGF-β可上调VEGF受体表达，增强内皮细胞对VEGF的响应。 ● 免疫细胞的参与：髓系来源抑制细胞(MDSCs)、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)等免疫抑制细胞分泌VEGF，塑造促炎、促血管生成的TME，进一步促进肿瘤血管化。 ● 细胞外基质(ECM)重塑：VEGF诱导内皮细胞产生基质金属蛋白酶(MMPs)，降解ECM，为新血管形成和肿瘤细胞浸润提供物理空间。 ● 与其他通路的交联：VEGF与EGFR通路相互作用，增强肿瘤侵袭性和治疗耐药性，成为联合治疗的重要靶点。 图4 VEGF对DC、MDSC和NK细胞的影响 在肿瘤血管生成与免疫逃逸中的双重作用 ● 促进血管生成与肿瘤血管异常化 VEGF驱动的肿瘤血管具有结构紊乱、高通透性、低灌注的特征，导致肿瘤间质液压力升高、氧供不足，同时为肿瘤细胞进入循环系统提供通道，促进远处转移；此外，VEGF可通过自分泌信号直接作用于肿瘤细胞，增强其增殖和存活能力。 ● 介导免疫抑制与免疫细胞浸润异常 ①招募免疫抑制细胞：VEGF通过VEGFR2信号招募MDSCs、调节性T细胞(Tregs)至TME，抑制细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)的激活和浸润。 ②抑制树突状细胞(DC)成熟：VEGF阻碍DC的抗原提呈功能，降低T细胞激活效率，尤其在缺氧TME中，该作用更显著。 ③阻碍效应T细胞浸润：VEGF破坏内皮屏障，抑制CTLs进入肿瘤组织，同时促进免疫抑制细胞的浸润。 ④血管正常化的免疫调节潜力：抑制VEGF可实现肿瘤血管正常化，减少血管通透性、改善肿瘤氧供，同时上调ICAM-1表达，促进CTLs与内皮细胞的黏附和浸润，恢复抗肿瘤免疫。 图5 VEGF对肿瘤微环境中内皮、肿瘤和免疫细胞功能与生长的影响 与肿瘤转移级联反应 ● 调控上皮-间质转化(EMT) ①EMT的核心特征：上皮细胞失去极性和细胞间连接，转化为具有高迁移、侵袭能力的间质细胞，表现为E-钙粘蛋白下调，N-钙粘蛋白、波形蛋白、MMPs上调。 ②VEGF调控EMT的机制：VEGF通过自分泌/旁分泌激活肿瘤细胞表面VEGFR1/2/3，上调Snail、Twist、Zeb等EMT转录因子，促进EMT进程；例如在鼻咽癌、前列腺癌、结直肠癌中，抑制VEGF可显著恢复E-钙粘蛋白表达，降低N-钙粘蛋白和MMPs水平，抑制肿瘤转移。 ③与其他EMT诱导通路的协同：VEGF与TGF-β、Wnt/β-连环蛋白、EGF等通路相互作用，共同促进EMT，增强肿瘤的侵袭和转移能力。 ● 调节肿瘤侵袭、迁移与转移 ①血管通透性的关键作用：VEGF通过上调eNOS/iNOS促进NO生成，扩张血管、增加血管通透性，使肿瘤细胞易从原发灶进入循环系统，同时促进纤维蛋白等血清蛋白外渗，为肿瘤细胞迁移提供支架。 ②淋巴管生成的介导：VEGF-C/D与VEGFR-3结合，促进淋巴管生成，为肿瘤细胞淋巴道转移提供通路，是淋巴结转移的重要调控因子。 ③受体靶向的治疗意义：VEGFR-2是肿瘤血管生成和转移的核心靶点，抑制其信号可显著阻断肿瘤血管形成，而抑制VEGFR-1可减少TAM招募和肿瘤细胞侵袭，成为精准治疗的潜在方向。 图6 VEGF信号通过肿瘤微环境中复杂的相互作用调控肿瘤的侵袭、迁移和转移 ● 增强肿瘤细胞的化疗耐药性 ①激活存活通路：VEGF/VEGFR信号通过PI3K/Akt通路上调抗凋亡蛋白(Bcl-2、Bcl-xL)表达，抑制化疗诱导的肿瘤细胞凋亡。 ②调控DNA损伤修复：VEGF-A可增强肿瘤细胞的DNA损伤修复能力，降低化疗药物对基因组的破坏。 03 靶向VEGF信号通路的临床治疗策略 单克隆抗体：精准阻断配体-受体结合的“生物导弹” 单克隆抗体为大分子蛋白药物，通过特异性结合VEGF配体或其受体(VEGFRs)，形成空间位阻效应，直接阻断配体与受体的结合，从信号通路的上游起点抑制其激活，具有靶点特异性高、脱靶效应低、半衰期长的优势，需静脉输注给药，核心分为抗VEGF配体抗体和抗VEGFR受体抗体两大类。 ● 抗VEGF配体抗体 这类抗体主要靶向VEGF-A(肿瘤血管生成的核心配体)，部分可同时靶向VEGF-B/PlGF，通过与游离VEGF结合形成免疫复合物，使其无法与内皮细胞表面的VEGFRs结合，从而抑制血管生成信号的启动，是临床最早获批的抗VEGF疗法。 ● 抗VEGFR受体抗体 这类抗体直接靶向VEGFR-2(VEGF信号通路的核心功能受体)，少数靶向VEGFR-1，通过与受体胞外的配体结合区结合，阻止VEGF配体的识别和结合，从受体端阻断信号通路，相比抗VEGF配体抗体，更不易受肿瘤VEGF亚型突变的影响。 酪氨酸激酶抑制剂(TKIs) ● 核心获批VEGF-TKIs药物及临床应用 VEGF-TKIs为小分子口服药物，通过结合VEGFRs胞内的酪氨酸激酶结构域，抑制受体的自身磷酸化和下游信号传导，从信号通路的下游执行环节阻断其激活，具有口服便捷、可穿透血脑屏障、多靶点抑制的优势，是晚期肾癌、肝癌、甲状腺癌等实体瘤的一线核心治疗。 根据靶点特异性，可分为高选择性VEGFR-TKIs和多靶点抗血管生成TKIs，后者同时抑制VEGFRs、PDGFR、c-KIT、FGFR、EGFR等多个促癌靶点，兼具抗血管生成+抑制肿瘤细胞增殖的双重效应。 ● VEGF-TKIs的核心作用特征 ①多靶点协同效应：除VEGFRs外，多数TKIs可抑制PDGFR(调控周细胞招募)、FGFR(旁路促血管生成因子受体)，不仅能抑制血管生成，还能阻断肿瘤细胞的增殖信号，适用于肿瘤细胞自身表达相关受体的癌症(如肾癌、肝癌)。 ②口服便捷性：相比单克隆抗体的静脉输注，TKIs为口服给药，显著提升患者的治疗依从性，更适合长期维持治疗。 ③血脑屏障穿透性：部分TKIs(如仑伐替尼、瑞戈非尼)可穿透血脑屏障，对脑转移肿瘤(如肺癌脑转移、胶质母细胞瘤)具有一定的治疗效果。 ④不良反应特征：常见不良反应为高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、腹泻、乏力，多为1-2级，可通过剂量调整或对症治疗控制，3-4级严重不良反应发生率较低。 非甾体抗炎药(NSAIDs) NSAIDs并非直接靶向VEGF或其受体，而是通过抑制环氧化酶-2(COX-2)，阻断花生四烯酸代谢为前列腺素E2(PGE2)，进而下调肿瘤细胞和基质细胞的VEGF表达，从上游转录层面减少VEGF的合成与分泌，属于间接抗VEGF疗法，具有价格低廉、口服便捷、毒性低的优势，主要作为辅助治疗与其他抗VEGF疗法或化疗联合使用。 ● 核心代表药物及作用机制 ①塞来昔布：选择性COX-2抑制剂，通过抑制COX-2活性，阻断PGE2的生成，进而抑制VEGF启动子的活性，下调VEGF-A的转录和表达，在胰腺癌、乳腺癌、结直肠癌中，可显著降低肿瘤组织的VEGF水平，减少血管生成。 ②吲哚美辛：非选择性COX抑制剂，同时抑制COX-1和COX-2，通过减少PGE2合成，下调VEGF表达，适用于晚期肿瘤的姑息辅助治疗，可缓解肿瘤相关疼痛并发挥轻度抗血管生成作用。 ③阿司匹林：低剂量(81mg/d)阿司匹林可通过抑制COX-1，减少血小板衍生的VEGF释放，同时抑制肿瘤细胞的增殖，流行病学研究显示，长期服用低剂量阿司匹林可降低结直肠癌、胃癌等消化道肿瘤的发病风险和转移率。 ● 临床应用特征 ①低剂量节律性给药：NSAIDs用于抗血管生成治疗时，需采用低剂量、长期节律性给药，避免高剂量导致的胃肠道溃疡、肾功能损伤等不良反应。 ②辅助治疗为主：单独使用NSAIDs的抗血管生成效果微弱，主要与贝伐珠单抗、VEGF-TKIs或化疗联合，用于消化道肿瘤、乳腺癌的辅助治疗或晚期姑息治疗。 ③化学预防作用：长期服用低剂量阿司匹林、塞来昔布可作为高风险人群(如结直肠癌家族史、息肉病史)的肿瘤化学预防药物，通过下调VEGF表达，抑制癌前病变的血管生成，阻止其向恶性肿瘤转化。 其他新型靶向疗法：处于临床研究阶段的潜在策略 除上述三类成熟疗法外，针对VEGF信号通路的新型靶向药物仍在临床研究中，主要聚焦于克服耐药、靶向特异性亚型/共受体、基因治疗等方向，为临床耐药患者提供新的治疗选择，核心研究方向包括： ● 抗NRP-1/2抗体：靶向VEGF的共受体NRP-1/2，阻断其与VEGF-A165的结合，增强抗VEGF疗法的效果，代表药物为OMN906，在非小细胞肺癌中与贝伐珠单抗联合显示出协同效应(I期临床)。 ● VEGF剪接变体靶向药物：靶向VEGF-A的抑癌剪接变体VEGF165b，通过上调其表达抑制VEGF165a的促血管生成作用，代表药物为SRPK1抑制剂(如SRPIN340)，可调控VEGF的剪接，增加VEGF165b的比例(临床前研究)。 ● 抗VEGF-C/D/VEGFR3抗体：靶向淋巴道转移的核心通路VEGF-C/D-VEGFR3，代表药物为利尼伐尼、凡德他尼，可特异性抑制肿瘤淋巴管生成，减少淋巴结转移，在乳腺癌、肺癌中显示出良好的抗转移效果(II期临床)。 ● VEGF基因治疗：通过腺病毒载体将VEGF165b的基因导入肿瘤细胞，使其持续表达抑癌剪接变体，抑制肿瘤血管生成，在结直肠癌小鼠模型中显示出显著的抑瘤效果(临床前研究)。 04 靶向VEGF信号通路的临床联合治疗策略 单药抗VEGF疗法的临床疗效存在天花板效应：多数单药仅能延长患者的无进展生存期(PFS)，对总生存期(OS)的改善有限，且易产生耐药性。因此，联合治疗已成为靶向VEGF信号通路的临床主流策略，核心联合逻辑为协同作用、互补机制、克服耐药，目前临床最成熟、获益最显著的联合方案为抗VEGF+ICIs和抗VEGF+化疗，此外抗VEGF+放疗、抗VEGF+多靶点TKIs也在逐步应用于临床。 抗VEGF+免疫检查点抑制剂(ICIs) 这是目前临床最具潜力、获批适应症最多的联合方案，二者具有双向协同、机制互补的核心特征，也是实现“血管正常化+免疫正常化”的核心策略，其协同机制已在基础研究和临床研究中得到充分验证。 ● 核心协同机制 抗VEGF疗法为ICIs“铺路”：①通过血管正常化改善肿瘤氧供，减少缺氧诱导的免疫抑制；②下调TME中MDSCs、Tregs的招募，减少免疫抑制细胞；③上调血管内皮细胞的ICAM-1/VCAM-1表达，促进CD8+CTLs的浸润和活化。 ICIs增强抗VEGF疗法的效果：①通过激活抗肿瘤免疫，杀伤肿瘤细胞，减少VEGF的分泌；②抑制免疫检查点信号，增强CTLs对肿瘤血管内皮细胞的杀伤，进一步改善血管异常化；③减少肿瘤细胞的上皮-间质转化(EMT)，降低抗VEGF疗法诱导的转移风险。 ● 核心获批联合方案 ● 临床应用特征 ①适用于无驱动基因突变的晚期实体瘤(如肾癌、肝癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌)，为这类患者的一线标准治疗。 ②不良反应为抗VEGF不良反应+ICIs免疫相关不良反应的叠加，如高血压+免疫性肝炎/甲状腺炎，多为1-2级，可通过对症治疗控制。 ③对PD-L1高表达的患者获益更显著，但PD-L1低表达/阴性患者仍能从联合治疗中获益，无需严格的生物标志物筛选。 抗VEGF+化疗 这是临床最早获批、应用最广泛的联合方案，核心协同机制为抗VEGF疗法的血管正常化，提升化疗药物向肿瘤组织的递送效率，同时化疗可杀伤肿瘤细胞，减少VEGF的分泌，进一步增强抗VEGF效果，适用于化疗敏感型肿瘤(如结直肠癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌)。 ● 核心协同机制 ①抗VEGF疗法通过血管正常化，减少肿瘤间质液压力(IFP)，改善肿瘤血管的灌注和通透性，使化疗药物能够更高效地穿透血管内皮，进入肿瘤组织内发挥作用。 ②化疗药物杀伤增殖活跃的肿瘤细胞，减少肿瘤细胞VEGF的合成与分泌，降低TME中VEGF的浓度，缓解血管异常化，形成“化疗减瘤-减少VEGF-血管更正常-化疗药物递送更高效”的正反馈。 ③抗VEGF疗法可抑制化疗诱导的肿瘤血管再生，阻止肿瘤细胞的再增殖，减少化疗后的复发和转移。 ● 核心获批联合方案 ● 临床应用特征 ①适用于化疗敏感、增殖活跃的晚期实体瘤，需根据肿瘤类型选择标准化疗方案。 ②需严格控制化疗剂量和抗VEGF疗法的给药时机，避免过度化疗导致的骨髓抑制与抗VEGF的出血风险叠加。 ③对于晚期不可切除的肿瘤(如结直肠癌肝转移)，可通过“抗VEGF+化疗”实现肿瘤降期，为后续手术切除创造条件(转化治疗)。 其他联合治疗策略 ● 抗VEGF+放疗 ①协同机制：抗VEGF疗法通过血管正常化改善肿瘤氧供，减少放疗抵抗的缺氧细胞，提升放疗的杀伤效果；放疗可杀伤肿瘤细胞，减少VEGF分泌，同时抑制肿瘤血管再生。 ②临床应用：主要用于局部晚期肿瘤(如非小细胞肺癌、食管癌、胶质母细胞瘤)的根治性放化疗同步治疗，或晚期肿瘤的姑息放疗，如贝伐珠单抗联合放疗用于胶质母细胞瘤的术后辅助治疗，显著延长PFS。 ● 抗VEGF+多靶点TKIs ①协同机制：针对抗VEGF疗法的旁路耐药机制(如FGFR、PDGFR激活)，联合靶向FGFR/PDGFR的TKIs，阻断旁路促血管生成信号，克服耐药。 ②临床应用：主要用于贝伐珠单抗/TKIs单药耐药的晚期患者，如瑞戈非尼联合阿昔替尼用于晚期肾癌耐药患者(II期临床)，显示出一定的疗效。 ● 抗VEGF+抗EMT药物 ①协同机制：抗VEGF疗法联合Snail/Twist抑制剂，从“抗血管生成+抑制转移”两个环节阻断肿瘤进展，减少抗VEGF疗法诱导的EMT和转移风险。 ②临床状态：目前处于临床前/早期临床研究阶段，代表药物为噻唑烷二酮类(如罗格列酮)，在结直肠癌小鼠模型中显示出显著的抗转移效果。 05 靶向VEGF临床治疗方案与管理 不同癌症类型的靶向VEGF临床应用方案 靶向VEGF信号通路的疗法已获批用于十余种实体瘤的治疗，不同癌症的治疗靶点、优选方案、治疗线别存在显著差异，核心取决于肿瘤的血管生成依赖性、化疗敏感性、免疫微环境特征，以下为临床最常见的8大癌症的标准化治疗方案(FDA/中国NMPA获批)。 ● 肾细胞癌：靶向VEGF疗法的“标杆癌种” 肾细胞癌(尤其是透明细胞癌)存在VHL基因突变，导致HIF-1α稳定表达，VEGF呈组成性高表达，对VEGF信号通路高度依赖，是靶向VEGF疗法的最敏感癌种，联合治疗为目前的一线标准。 ①一线治疗：抗VEGF-TKI+ICIs为金标准，优选阿昔替尼+帕博利珠单抗、仑伐替尼+帕博利珠单抗；体能状态较差的患者可选择单药VEGF-TKI(舒尼替尼、培唑帕尼)。 ②二线治疗：一线单药TKI耐药后，选择阿昔替尼单药或卡博替尼单药；一线联合治疗耐药后，选择瑞戈非尼单药或依维莫司+贝伐珠单抗。 ③晚期不可切除/转移性：以全身联合治疗为主，无需局部治疗，部分患者可通过联合治疗实现肿瘤降期后手术。 ● 肝细胞癌：从单药到联合的“治疗突破” 肝细胞癌的血管生成异常活跃，VEGF高表达，且免疫微环境为免疫抑制型，抗VEGF+ICIs的联合方案突破了肝癌单药治疗的瓶颈，成为目前的一线标准。 ①一线治疗：优选仑伐替尼+帕博利珠单抗、贝伐珠单抗+阿替利珠单抗；肝功能较差(Child-PughB级)的患者可选择单药索拉非尼/仑伐替尼。 ②二线治疗：一线单药耐药后，选择瑞戈非尼单药、卡博替尼单药；一线联合治疗耐药后，选择雷莫芦单抗+化疗(甲胎蛋白≥400ng/mL的患者)。 ③局部晚期：可选择抗VEGF+化疗+介入治疗(TACE)，实现局部与全身治疗的结合。 ● 结直肠癌：抗VEGF+化疗的“经典应用” 结直肠癌为化疗敏感型肿瘤，VEGF高表达与肿瘤转移、预后不良密切相关，抗VEGF+化疗为晚期结直肠癌的一线/二线标准，需根据RAS/BRAF基因突变状态选择方案。 ①一线治疗：RAS/BRAF野生型患者，优选贝伐珠单抗+FOLFOX/FOLFIRI；RAS/BRAF突变型患者，贝伐珠单抗联合化疗仍为优选(西妥昔单抗仅适用于野生型)。 ②二线治疗：一线贝伐珠单抗+化疗耐药后，可选择阿柏西普+FOLFIRI或雷莫芦单抗+FOLFIRI。 ③三线治疗：选择瑞戈非尼单药或呋喹替尼单药(中国获批)。 ④肝转移转化治疗：不可切除的肝转移患者，通过贝伐珠单抗+高强度化疗实现肿瘤降期，为后续手术切除创造条件。 ● 非小细胞肺癌：分亚型/驱动基因的“精准应用” 非小细胞肺癌(NSCLC)中，非鳞癌的VEGF表达水平显著高于鳞癌，且鳞癌的出血风险较高，抗VEGF疗法主要适用于非鳞癌、无EGFR/ALK等驱动基因突变的患者。 ①一线治疗：无驱动基因突变的非鳞癌患者，优选贝伐珠单抗+培美曲塞+铂类(化疗)或贝伐珠单抗+阿替利珠单抗+铂类(化疗+ICIs)。 ②二线治疗：一线治疗耐药后，可选择雷莫芦单抗+多西他赛或单药VEGF-TKI(仑伐替尼、阿昔替尼，临床研究)。 ③鳞癌患者：因出血风险高，禁用贝伐珠单抗，可选择单药VEGF-TKI(如阿昔替尼)联合ICIs(临床研究)。 ● 胶质母细胞瘤：抗VEGF疗法的“重要适应症” 胶质母细胞瘤为高度血管化肿瘤，VEGF高表达导致肿瘤血管异常化，脑水肿严重，贝伐珠单抗为复发胶质母细胞瘤的标准治疗，可显著缓解脑水肿和临床症状。 ①术后辅助治疗：优选替莫唑胺+放疗+贝伐珠单抗，显著延长PFS。 ②复发治疗：单药贝伐珠单抗或贝伐珠单抗+纳武利尤单抗，可显著缓解头痛、呕吐等脑水肿症状，提升患者的生活质量。 ③特点：贝伐珠单抗虽能显著延长PFS，但对OS的改善有限，主要用于缓解症状、控制肿瘤进展。 ● 卵巢癌：抗VEGF+化疗的“维持治疗核心” 卵巢癌为化疗敏感、易复发的肿瘤，VEGF高表达与肿瘤复发、腹膜转移密切相关，抗VEGF疗法为晚期卵巢癌的一线维持治疗和复发治疗的核心。 ①一线治疗：贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂化疗，化疗结束后继续贝伐珠单抗维持治疗(12个周期)，显著延长PFS，减少复发。 ②复发治疗：铂敏感复发患者，选择贝伐珠单抗+化疗；铂耐药复发患者，选择单药贝伐珠单抗或仑伐替尼+帕博利珠单抗。 ● 子宫内膜癌：抗VEGF+ICIs的“优选方案” 子宫内膜癌的VEGF高表达与肿瘤浸润、转移密切相关，且多数患者的免疫微环境为PD-L1高表达，抗VEGF+ICIs为晚期子宫内膜癌的一线标准治疗。 ①一线治疗：优选仑伐替尼+帕博利珠单抗，ORR达46%，显著延长PFS和OS。 ②二线治疗：一线治疗耐药后，选择贝伐珠单抗+化疗或单药VEGF-TKI。 ● 胃癌/胃食管结合部腺癌：抗VEGF的“后线应用” 胃癌的VEGF表达水平中等，化疗敏感性一般，抗VEGF疗法主要用于晚期胃癌的二线/三线治疗，一线治疗仍以单纯化疗为主。 ①二线治疗：优选雷莫芦单抗+紫杉醇，为晚期胃癌的标准二线方案，显著延长OS。 ②三线治疗：选择瑞戈非尼单药或阿帕替尼单药(中国获批)。 靶向VEGF疗法的临床疗效与获益特征 ● 核心临床获益指标 靶向VEGF疗法的临床获益主要体现在无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)，部分联合方案可显著改善总生存期(OS)，同时能提升患者的生活质量(如缓解肿瘤相关疼痛、脑水肿、腹水)。 ①单药疗法：主要延长PFS，对OS的改善有限，如贝伐珠单抗单药用于复发胶质母细胞瘤，PFS延长3-4个月，但OS无显著改善。 ②联合疗法：抗VEGF+ICIs/化疗可同时延长PFS和OS，如阿昔替尼+帕博利珠单抗用于晚期肾癌，中位OS达45.7个月，较单药舒尼替尼(27.7个月)显著提升。 ③转化治疗获益：对于不可切除的局部晚期肿瘤(如结直肠癌肝转移、肝癌)，抗VEGF+化疗可实现肿瘤降期，使部分患者获得手术切除的机会，显著提升根治率。 ● 获益人群的筛选特征 并非所有癌症患者都能从靶向VEGF疗法中获益，目前临床虽无统一的预测性生物标志物，但以下特征的患者获益更显著： ①肿瘤组织VEGF高表达：通过免疫组化检测肿瘤组织的VEGF-A/VEGFR2表达，高表达者对疗法更敏感。 ②肿瘤高血管化：通过影像学(如增强CT/MRI)评估肿瘤的血供，高血供、强化明显的肿瘤获益更显著； ③无VEGF通路旁路激活：无FGFR、PDGFR、Angiopoietin等旁路促血管生成因子的激活，避免耐药。 ④体能状态良好：ECOG评分0-1分的患者，能耐受联合治疗的不良反应，获益更显著。 ⑤肝功能/肾功能正常：抗VEGF疗法主要通过肝脏/肾脏代谢，肝肾功能正常的患者能保证药物的有效浓度，且不良反应发生率更低。 ● 核心耐药类型：为原发性和获得性，涉及肿瘤细胞内在、微环境及宿主因素，核心机制包括： ①肿瘤基因组改变：p53失活降低肿瘤细胞对缺氧诱导凋亡的敏感性，上调HIF-1稳定性；STK11基因突变(导致LKB1缺失)与非小细胞肺癌患者贝伐珠单抗治疗预后不良相关。 ②旁路促血管生成通路激活：治疗诱导的缺氧可上调FGF、HGF、IL-6等其他促血管生成因子，或激活DLL4/Notch信号，补偿VEGF通路抑制后的功能缺失。 ③非血管生成依赖的血管获取方式：肿瘤通过血管共选择(利用原有正常血管)、血管拟态、血管生成拟态等非VEGF依赖机制获取血供，规避治疗作用。 ④微环境与宿主因素：雌激素可驱动非小细胞肺癌对贝伐珠单抗的耐药；周细胞覆盖增加、MDSCs招募、缺氧诱导自噬等也会削弱治疗效果。 ● 临床应对策略 ①更换作用机制不同的抗VEGF药物：贝伐珠单抗耐药后，更换为VEGF-TKI(如阿昔替尼)或融合蛋白(如阿柏西普)。 ②联合旁路靶点抑制剂：FGFR激活耐药后，联合FGFR抑制剂(如培米替尼)；PDGFR激活耐药后，联合PDGFR抑制剂(如伊马替尼)。 ③切换为联合治疗方案：单药耐药后，从单药治疗切换为抗VEGF+ICIs/化疗，通过协同机制克服耐药。 ④联合表观遗传调节剂：组蛋白去乙酰化酶抑制剂(如帕比司他)可逆转表观遗传修饰导致的耐药，增强抗VEGF疗法的效果(临床研究)。 靶向VEGF疗法的临床安全性与不良反应管理 靶向VEGF疗法的不良反应主要源于对正常血管内皮细胞的轻微抑制，因药物对肿瘤血管的选择性高于正常血管，故不良反应多为轻至中度，可通过剂量调整、对症治疗、停药控制，核心不良反应为血管相关不良反应，少数为免疫相关/胃肠道不良反应。 ● 核心不良反应及发生率 ● 不良反应的核心管理原则 ①定期监测：治疗期间定期检测血压、尿常规、肝肾功能、凝血功能，每2-4周一次，及时发现早期不良反应。 ②剂量调整：出现3级不良反应时，暂停治疗，待不良反应降至1-2级后，减量恢复治疗；出现4级不良反应时，永久停药。 ③对症治疗：高血压给予降压药(如ACEI/ARB类)；蛋白尿给予保肾药物(如百令胶囊)；手足皮肤反应给予保湿霜、糖皮质激素软膏。 ④禁忌人群：有严重出血史、活动性胃溃疡、脑血管疾病、未控制的高血压的患者，禁用抗VEGF疗法；鳞癌患者禁用贝伐珠单抗(出血风险高)。 靶向VEGF信号通路治疗的未来发展方向 靶向VEGF信号通路的治疗已从“单纯抗血管生成”向“血管正常化+免疫重塑+抗转移”的多维度治疗升级，未来的研究核心将围绕克服耐药、精准筛选、新型药物开发、个体化治疗展开，核心发展方向包括： ● 开发新型高特异性靶向药物：聚焦于VEGF-C/D-VEGFR3、NRP-1、VEGF剪接变体等靶点，开发更具特异性的抗体/TKIs，实现“抗血管生成+抗转移”的双重效应。 ● 探索预测性生物标志物：通过多组学(基因组、转录组、蛋白组)筛选能精准预测抗VEGF疗法获益的生物标志物(如VEGF165b/VEGF-A比值、HIF-1α表达、FGFR扩增)，实现获益人群的精准筛选。 ● 优化联合治疗方案：探索“抗VEGF+ICIs+化疗+放疗”的四药联合方案，以及“抗VEGF+代谢调节剂”(如糖酵解抑制剂)、“抗VEGF+抗EMT药物”的新型联合方案，进一步提升疗效。 ● 个体化剂量与给药时机：通过影像学(如动态增强CT)评估肿瘤的血管正常化程度，制定个体化的药物剂量和给药时机，避免过度治疗导致的耐药和不良反应。 ● 结合人工智能与系统生物学：利用人工智能和3D建模，预测肿瘤微环境与VEGF信号通路的相互作用，优化药物设计和联合治疗方案，提升治疗的精准性和有效性。 抗体发现服务 & 产品 01 羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场 02 万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体 关于仁域生物 成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。 公司主营业务： ◆ 全人源/纳米抗体定制；◆ 噬菌体展示抗体库定制； ◆ 多肽/多肽库定制；◆ 羊驼/骆驼免疫服务； ◆ 文库相关产品经销商。 protocol 获取 / 产品咨询 邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园 关注我们，小编将持续更新相关内容～ 参考文献 Lee C, Kim MJ, Jung E, Zhang J, Kameshwar VH, Oh N, Kumar A, Lee HW, Li X, Kim Y. VEGF-B: A multifaceted modulator with emerging therapeutic applications. Pharmacol Res. 2026 Jan;223:108064.  Lee C, Kim MJ, Jung E, Zhang J, Kameshwar VH, Oh N, Kumar A, Lee HW, Li X, Kim Y. VEGF-B: A multifaceted modulator with emerging therapeutic applications. Pharmacol Res. 2026 Jan;223:108064.  Yao SX, Huang YJ, Zhang YX, Cui ZX, Lu HY, Wang R, Shi L. Revisiting VEGF/VEGFR-2 signalling as an anticancer target and its inhibitor discovery: where are we and where should we go? J Drug Target. 2025 Nov;33(9):1471-1494.  Uyl TJJ, Ngo A, Pratt D, Cortez I, Mathijssen RHJ, Versmissen J, Danser AHJ, Mirabito Colafella KM. Mechanisms of anti-VEGF therapy-induced kidney injury: current insights and future perspectives in combination with immune checkpoint inhibitors. Am J Physiol Renal Physiol. 2025 Aug 1;329(2):F284-F299. Mahaki H, Nobari S, Tanzadehpanah H, Babaeizad A, Kazemzadeh G, Mehrabzadeh M, Valipour A, Yazdinezhad N, Manoochehri H, Yang P, Sheykhhasan M. 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小细胞肺癌（SCLC）作为恶性程度极高的肺部肿瘤，脑转移发生率居高不下，且一旦发生脑转移，患者预后极差，生存质量显著下降。全脑放疗是小细胞肺癌脑转移患者的核心治疗手段之一，但单纯全脑放疗不仅疗效有限，还易引发认知功能下降、骨髓抑制等严重毒副反应，同时化疗及免疫治疗对颅内病灶的穿透性不足，难以实现理想的治疗效果。在此背景下，尚德药缘自主研发的ACT001胶囊脱颖而出，其针对小细胞肺癌脑转移的III期临床试验正有序推进，有望破解现有治疗困境，为这类患者带来全新的治疗希望。 药物介绍 ACT001胶囊是一款具有全新作用机制的小分子药物，由尚德药缘自主研发，作为全球唯一进入III期临床的NF-κB/STAT3双靶点抑制剂，具备完全自主知识产权，其独特的药理特性使其在小细胞肺癌脑转移治疗中展现出不可替代的优势。该药物主要拟用于小细胞肺癌合并脑转移且适合全脑放疗的患者，通过与全脑放疗联合使用，实现增强疗效、减轻毒副反应的双重目标，为这类难治性患者提供新的治疗选择。 ACT001胶囊的作用机制精准且多元，核心在于同时抑制NF-κB与STAT3两条关键致癌信号通路，同时激活Nrf2信号通路，实现“增效减毒”的治疗效果。一方面，NF-κB与STAT3信号通路在肿瘤细胞增殖、侵袭、转移及免疫抑制中发挥核心作用，ACT001通过精准抑制这两条通路，可有效调节T细胞活性及肿瘤微环境（TME），增强放疗对肿瘤细胞的杀伤作用，同时抑制肿瘤血管生成，阻断肿瘤进展；另一方面，其激活的Nrf2信号通路可清除正常细胞内的活性氧（ROS），减轻放化疗（包括ADC药物）导致的骨髓抑制、淋巴细胞减少等血液毒副作用，保护正常组织及免疫细胞功能，从根源上改善患者的耐受性与生活质量。此外，该药物具备良好的血脑屏障穿透能力，可有效抵达颅内病灶，解决了传统药物难以穿透血脑屏障、颅内疗效不佳的痛点。 临床数据 丰富的前期研究、临床前数据及早期临床结果，充分验证了ACT001胶囊的良好安全性、优异药理活性及显著治疗潜力，为本次III期临床试验的开展奠定了坚实基础。临床前研究及早期探索显示，ACT001安全性良好，无明显严重毒性反应，且能有效穿透血脑屏障，为颅内肿瘤治疗提供了可靠的药物基础。 在II期临床试验中，ACT001联合全脑放疗治疗小细胞肺癌脑转移患者，展现出令人振奋的疗效：颅内客观缓解率（ORR）达到84.6%，而安慰剂组仅为33.3%，疗效提升显著；一年无进展生存率从安慰剂组的20%提升至30%，有效延长患者无进展生存时间。更具价值的是2B期临床试验数据，在小细胞肺癌脑转移亚组中，ACT001联合治疗将患者中位生存期从6.2个月延长至9.5个月，若同时联合免疫治疗，中位生存期更是提升至14.7个月，远高于对照组的8.4个月。安全性方面，ACT001表现优异，3级以上治疗相关不良事件发生率仅为12%，显著低于传统放化疗方案，且在实体瘤脑转移联合全脑放疗的2b试验中，可有效减轻放化疗对淋巴细胞的抑制作用，进一步印证了其“增效减毒”的核心优势。此外，ACT001联合替莫唑胺治疗复发GBM恶性脑胶质瘤的临床试验中，也展现出对淋巴细胞的保护作用，其对肺纤维化和间质性肺病的治疗潜力，更提示其有望减轻放化疗及ADC药物诱发的间质性肺病。 项目优势 在小细胞肺癌药物研发竞争激烈的当下，ACT001胶囊凭借其独特的药理机制、明确的疗效优势及良好的安全性，相较于现有治疗方案，展现出四大核心竞争力，有望成为小细胞肺癌脑转移治疗的突破性药物。 其一，靶点独特，作用机制创新。作为全球唯一进入III期临床的NF-κB/STAT3双靶点抑制剂，ACT001打破了单一靶点抑制剂的局限，通过双靶点抑制实现对肿瘤细胞的精准打击，同时激活Nrf2信号通路实现减毒保护，这种“增效+减毒”的双重作用机制，完美契合小细胞肺癌脑转移患者的治疗需求，区别于现有化疗、免疫治疗及ADC药物。 其二，穿透血脑屏障，颅内疗效显著。小细胞肺癌脑转移治疗的核心痛点之一是药物难以穿透血脑屏障，导致颅内病灶控制不佳。ACT001具备良好的血脑屏障穿透能力，可有效抵达颅内病灶，联合全脑放疗显著提升颅内客观缓解率，延长患者生存期，解决了传统药物颅内疗效不足的难题。 其三，协同减毒，保护免疫功能。全脑放疗及化疗的毒副反应的是影响患者治疗依从性及生存质量的关键因素，ACT001通过激活Nrf2信号通路，可有效减轻放化疗导致的骨髓抑制、淋巴细胞减少等毒副作用，保护患者免疫细胞功能，同时有望减轻TCE诱发的炎症因子释放和颅内ICANS毒副反应，为联合治疗提供了安全保障。 其四，适用人群明确，临床价值突出。该药物专门针对小细胞肺癌合并脑转移且适合全脑放疗的患者，这类患者治疗选择匮乏、预后极差，ACT001的临床探索的，不仅能填补该领域的治疗空白，还能与现有化疗、免疫治疗、TCE等药物形成协同作用，进一步拓展治疗场景，为患者带来更大获益。 项目介绍 本研究为一项随机、盲法、安慰剂对照的III期临床试验，全称为“一项随机、盲法、安慰剂对照的评价ACT001增强小细胞肺癌脑转移放疗疗效和减轻全脑放疗毒副反应的III期临床研究”，是ACT001胶囊在小细胞肺癌脑转移领域的关键临床探索，旨在系统验证其疗效与安全性，为药物上市奠定基础。 Ⓜ 药物介绍：ACT001胶囊是一款小分子NF-κB/STAT3双靶点抑制剂，由尚德药缘自主研发，具备完全自主知识产权。其可有效穿透血脑屏障，通过抑制NF-κB/STAT3信号通路增强放疗疗效，激活Nrf2信号通路减轻放疗毒副反应，联合全脑放疗用于治疗小细胞肺癌合并脑转移且适合全脑放疗的患者。 Ⓜ 试验用药：ACT001胶囊，口服给药，具体用法用量将严格遵循临床试验方案规范执行，全程由专业医护人员指导，确保用药安全与试验科学性。 👤 纳入人群：核心纳入标准为小细胞肺癌合并脑转移且适合全脑放疗的患者，同时需符合以下基本条件（仅为主要筛选标准，最终入组资格由专业医生综合判定）：1. 经组织学或细胞学确诊为小细胞肺癌，且影像学检查确认存在脑转移；2. 适合接受全脑放疗治疗；3. 年龄≥18周岁，性别不限，身体状况可耐受试验用药及相关检查；4. 自愿参加本试验，签署知情同意书并愿意配合治疗与随访；5. 无严重肝肾功能不全、严重心血管疾病等排除情况。 ⏩ 开展中心：本试验为多中心临床试验，目前已确定的试验中心分布于山东、重庆、广东、安徽、天津、河南等多个省份，具体中心信息及新增开放中心以后期咨询为准，方便不同区域的患者参与试验。 ★ 试验目的：主要目的为评估ACT001联合全脑放疗对小细胞肺癌脑转移患者颅内外肿瘤的疗效；次要目的包括以其他疗效终点评估颅内肿瘤疗效、评估ACT001降低全脑放疗毒副反应的作用、评估其对患者生活质量及认知功能的影响；探索性目的包括评估颅外肿瘤疗效、表征药物药代动力学特征、分析血液生物标志物及脑脊液ctDNA基因特征变化与疗效的关系等。 ：有意向参与本试验的患者，需准备以下资料供医生评估：1. 小细胞肺癌及脑转移相关病理报告；2. 既往接受的所有治疗方案明细；3. 末次出入院记录；4. 最近一次血常规报告；5. 脑部及胸部CT检查报告。 写在最后 此次III期临床试验的开展，既是对ACT001胶囊疗效与安全性的系统验证，也是我国在小细胞肺癌脑转移治疗领域的重要突破，更是对小细胞肺癌药物研发底层逻辑的实践探索。作为一款具有全新作用机制的创新药，ACT001有望打破现有治疗瓶颈，填补小细胞肺癌脑转移治疗的空白，为这类患者带来更长的生存期和更好的生活质量。我们期待，随着临床试验的顺利推进，ACT001能够持续交出优异数据，早日实现临床转化，以创新之力破解肿瘤治疗难题，同时为小细胞肺癌领域的药物研发提供新的思路与方向，推动我国抗癌创新药领域的高质量发展。 从“无药可用”到“精准打击”：塔拉妥单抗改写小细胞肺癌治疗困局的精准新武器 最新机构分析！Tarlatamab / 塔拉妥单抗治疗 EGFR 突变转化型小细胞肺癌