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没有做一个实验，却完成了一次对28种临床老药的系统性“擂台赛”。这项研究堪称计算生物学方法学的典范： 今天给大家解读的文章，12月发表在《BDJ open》上的题目为“Target-specific therapeutic assessment of repurposed drug candidates for oral lichen planus: a network pharmacology-molecular dynamics simulation guided investigation..”这篇文章通过采用网络药理学和计算机辅助药物设计方法，系统评估了28种“老药新用”药物治疗口腔扁平苔藓的潜力。（请持续关注我们，每天为您解读最新见刊的文献!）想薅生信资料羊毛？直接在对话框回复 “资料”，免费领取干货大礼包！ 不想做实验，没数据，还想要快速发表文章，没问题的！公共数据库就是我们的数据宝藏！没思路不用担心，作为专业的生信团队，我们很乐意为你们效劳，提供研究路线设计和数据挖掘分析，扫码联系我们吧！ 向下滑动查看更多 题目：《口腔扁平苔藓老药新用候选药物的靶向特异性治疗评估：一项网络药理学-分子动力学模拟指导的研究》Target-specific therapeutic assessment of repurposed drug candidates for oral lichen planus: a network pharmacology-molecular dynamics simulation guided investigation. 发表期刊：BDJ open 影响因子：2.2 研究背景：疾病现状 口腔扁平苔藓是一种慢性免疫介导的炎症性疾病，全球成人患病率为0.5-2%。其确切病因尚不完全清楚，缺乏FDA批准的药物，且治疗方案有限。临床困境 临床医生使用多种再利用药物（如局部皮质类固醇、免疫抑制剂、生物制剂等）来控制症状，但长期使用类固醇存在不良反应，且对于选择最合适的疗法存在挑战。研究需求 因此，OLP的管理亟需寻找合适的治疗候选药物，并确定最有效的靶点以开发新疗法。 CNSknowall 平台 Pubmed+AI 快速提炼全文要点 研究思路：靶点识别 利用网络药理学，从DisGeNET、GeneCards和Open Targets数据库中筛选与OLP最相关的候选基因，并结合近期临床报告，最终确定12个靶点用于后续研究（IL1α、IL2、IL4、IL6、IL10、IL17α、TNFα1、IFNγ3、NFKB、GR、HSP70、TLR7）。药物与靶点准备 根据临床报告选择28种再利用药物，从PubChem获取其3D结构。从PDB数据库获取12个靶点的晶体蛋白结构并进行预处理。初步筛选 使用分子对接（PyRx/AutoDock）评估所有28种药物与12个靶点的结合能，根据平均对接分数筛选出潜力药物。深入验证 对筛选出的最优候选药物（曲安奈德/TACA和倍他米松/BETA）与关键靶点糖皮质激素受体的复合物进行200 ns的分子动力学模拟，分析RMSD、RMSF、Rg和氢键相互作用以评估稳定性。能量与性质分析 通过MM/PBSA方法计算结合自由能；进行前沿分子轨道分析考察药物反应性；使用Molsoft工具预测药物相似性评分；并对固醇类药物进行结构活性关系分析。 研究亮点：方法整合 首次结合网络药理学（用于探索疾病生物学和识别潜在靶点）与分子对接、分子动力学模拟（用于评估药物-靶点相互作用）来系统评估OLP的再利用药物。系统性评估 研究对28种临床用于或可能用于OLP的再利用药物（包括固醇类和非固醇类）针对12个关键靶点的结合效能进行了系统性计算筛选。深入验证 对筛选出的最优候选药物（曲安奈德和倍他米松）进行了长达200纳秒的分子动力学模拟、结合自由能计算、前沿分子轨道分析和结构活性关系研究，从多角度验证其稳定性和有效性。临床相关性 研究结论（曲安奈德可能是更优选择）与临床实践中其广泛使用且系统不良反应发生率较低的报道相呼应，为临床用药提供了计算科学依据。 研究结果：分子对接结果 28种药物对所有12个靶点的平均对接得分在-6至-10 kcal/mol之间。曲安奈德 对GR的结合能最高（**-12 kcal/mol**）。 基于平均对接得分，潜力排名前十的药物包括：曲安奈德、倍他米松、氟轻松、制霉菌素、甲氨蝶呤、地塞米松、氟替卡松、阿普斯特、氟轻松丙酮和芬维A胺。分子动力学与自由能结果200 ns模拟 显示，GR-曲安奈德复合物比GR-倍他米松复合物更稳定（RMSD曲线更平稳，氢键相互作用数量更多且更稳定）。结合自由能计算 表明，GR-曲安奈德复合物的结合能（**-70.97 kcal/mol）显著低于GR-倍他米松复合物（-60.18 kcal/mol**），表明前者结合更牢固。其他分析结果前沿分子轨道分析 曲安奈德和倍他米松的能量隙（ΔEH-L）相近且较小，表明其反应性和灵活性较高。药物相似性评分 多数药物评分良好，其中曲安奈德等评分>0.8。结构活性关系 研究图示了9种固醇类药物的核心结构与不同功能基团，解释了化学结构差异如何影响其特性。 研究总结： 综合网络药理学、分子对接和分子动力学模拟的研究表明，在评估的28种再利用药物中，曲安奈德对糖皮质激素受体表现出最高的结合效能和复合物稳定性，可能是治疗OLP的更优选择。 结果译文： 网络药理学探索OLP的疾病网络和推定靶点 为了鉴定大多数推定的靶基因，网络药理学是一个理想的平台，我们最初从三个精心策划的数据库中选择了大量基因，包括DisGeNET的366个基因、GeneCards的594个基因和Open Targets的596个基因。此外，我们仅根据其全球得分排名选择了前30个相关基因，这代表了它们与疾病网络的高度相关性（图1A）。在所有三组中，我们发现七个基因（TP53、TNFα1、IFNγ、IL10、IL6、CXCL8/IL8和IL17α）是共同的。此外，根据手动分析，在任何两个数据集中，有八个基因（EGFR、IL1B、IL2、MIR155、IL4、IL1α、PIK3CA和MMP2）是相同的；这些发现以维恩图的形式呈现（图1B）。此外，PPI网络证明了基因之间的强大相互作用，因为所有基因都呈现在一个相互作用的网络中（图1C）。以该STRING数据集为例，我们使用Cytoscape选择生物活性靶标，发现EGFR、IL6、IL4、TP53和IL6是最佳候选者，根据huba排名，IL1α、IL17α、CXCL8、TNFα1和IL10是第二相关的候选者（图1D）。此外，基因或折叠富集报告显示，炎症性肠病和细胞因子-细胞因子受体相互作用是与OLP相关的两个最相关的生物过程/途径，并在系统发育树中呈现了单个节点的两个分支（图1E）。最后，在KEGG通路分析后，我们选择IL1α、IL2、IL4、IL6、IL10和IL17α作为我们研究中最可能的靶基因（图S1）。同时，OLP是一种自身免疫性皮肤病，缺乏广泛的生物学信息，持续的实验和临床研究将使用患者来源的RNA测序和基因组测序数据探索该疾病的几个靶向特异性基因网络。因此，为了探索更相关和可靠的靶向特异性治疗信息，我们选择了另一组候选基因，TNFα1、IFNγ3、NFKB、HSP70、GR和TLR7，以形成最近的临床报告，以无偏见的方法探索其效力。 虚拟筛选与分子对接研究 表1列出了所有28种再利用药物对12个靶点的个体对接得分（kcal/mol）（有关D1D28中28种药物的详细信息，请参阅表1的脚注）。注意，根据AutoDock软件[46,48]，结合能越低（负值越高）表示效率越高。因此，我们以对接分数的形式记录了药物疗效，发现其范围在-4至-13 kcal/mol之间，而每种药物对12个靶点的平均对接分数在-6至-10 kcal/mol范围内（表1）。根据记录的对接评分，D28（曲安奈德/TACA）对GR显示出很强的结合效力（-12 kcal/mol），D21（甲硝唑/MTZ）对IL1α、IL2和NFKB显示出较差的结合效力，为-4.2 kcal/mol（表1）。基于28种针对单个靶点的药物，D28（曲安奈德/TACA）针对IL1α（-7.9），D2（倍他米松/BETA）针对IL2（-9.9），D12 D24（制霉菌素/NYT）抗IFNγ3（8.6），D20（甲氨蝶呤/MTX）和D24（造霉菌素/NYT）抗NFKB（-7.9），D20（甲氨蝶啶/MTX）抗HSP70（-7.7），D28（曲安奈德/TACA）抗GR（-12），以及D28（曲安奈德/TECA）抗TLR7（-9.8），记录为最具潜力（表1）。同样，根据每种药物对所有12个靶点的平均对接得分，D28/曲安奈德/TACA（-8.3），D2/倍他米松/BETA（-8.2），D12/氟轻松/FLOC和D24/制霉菌素/NYT（-7.9），D20/甲氨蝶呤/MTX（-7.8），D8/地塞米松/DEX和D14/氟替卡松/FP（-7.6），D10/阿普普利司特/APR和D13/氟轻松/FCLA（-7.5），D11/非尼替尼/4-HPR（-7.4）是前十名潜在的候选药物。我们清楚地观察到，每种药物对每种靶标的相互作用效果各不相同。由于所有药物都是通过重新利用而发挥作用的，没有任何特定的作用模式，因此靶向特异性相互作用有助于理解靶向治疗的潜在机制。此外，使用BIOVIADSV-2019软件，我们可视化了四种针对GR的选择性潜在药物的蛋白质-配体相互作用（3D和2D）（图2）。相互作用分析显示，每个对接复合物中都存在3-4个氢键相互作用和π-烷基范德华相互作用，这有助于与GR形成强结合效力（图2）。在总体记录和效力方面，我们选择了GR-D28/曲安奈德/TACA和GR-D2/倍他米松/BETA进行MD模拟。 分子动力学模拟和自由能计算 基于生成的RMSD、RMSF、Rg和氢键相互作用图（图3A-F），我们观察了GR-D28/曲安奈德/TACA和GR-D2/倍他米松/BETA对接复合物在200 ns下的分子稳定性和蛋白质动力学行为（图3），以及apo蛋白GR（图S2）。根据RMSD图，两种复合物在0.25至0.1 nm的范围内表现出高达100 ns的相似类型的偏差。然而，在那之后，D28/曲安奈德/TACA在0.2-0.25 nm的范围内表现出比D2/倍他米松/BETA更高的稳定性，在0.1至0.2 nm的偏差范围内高达200 ns（图3A）。所描绘的重叠配体RMSD图还表明，D28/曲安奈德/TACA复合物比D2/倍他米松/BETA相对更稳定（图3B）。同样，RMSF和Rg-图显示，这两种复合物具有相似类型的偏差，它们之间只观察到非常小的偏差（图3C，D）。氢键相互作用的数量也决定了蛋白质配体稳定性的稳定性，其中两种对接复合物在200 ns内表现出五种最大的氢键相互作用。然而，GR-D28/曲安奈德/TACA复合物显示最多两到五个氢键相互作用，而GR-D2/倍他米松/BETA复合物仅显示一到三个氢键相互反应（图3E、F）。总体而言，两种甾体药物对GR表现出强烈且相似的稳定性，尤其是GR-D28/曲安奈德/TACA，从一分钟的观察来看，它比GR-D2/倍他米松/BETA相对更稳定。此外，计算了两种对接复合物的自由能（MM/PBSA），发现GR-D28/曲安奈德/TACA的结合能（−70.97千卡/摩尔）高于GR-D2/倍他米松/BETA（−60.18千卡/分子），与MD模拟的趋势相似（图4）。使用吉布斯自由能方程（ΔGbind），我们计算了每个能量分量，最终确定了两个对接复合物的总结合自由能（图4）。此外，我们观察到这两种复合物共享19个共同的残基，包括MET560、LEU563、ASN564、LEU566、GLY567、GLN570、TRP600、MET601、MET604、ALA605、LEU608、PHE623、GLN642、MET646、LEU732、TYR735、CYS736、THR739和PHE749。这些残基有助于提高结合能（图4）。可移动的能量线跨度为1至200纳秒，表明GR-D28/曲安奈德/TACA的线比GR-D2/倍他米松/BETA的线更直。如图4所示，在两种配体分子中，TACA显示出比BETA（-30.11 kcal/mol）更强的结合亲和力（-36.10 kcal/mol。总体而言，基于MD和MMPBSAS，D28/曲安奈德/TACA比D2/倍他米松/BETA具有更大的潜力，在GR中更稳定。 前沿分子轨道分析 图5描绘了HOMO（亲核）、LUMO（亲电）形式的FMO分析及其各自的能隙（ΔEH-L，单位为eV）表面分子能图。简而言之，D2/倍他米松/BETA和D28/曲安奈德/TACA的计算ΔEH-L分别为−12.203和−12.208 eV，而D10/阿必利司特/APR和D20/甲氨蝶呤/MTX的计算ΔEH-L分别是−10.075和−9.266 eV，这表明D2/倍他米松/BETA以及D28/曲安奈德/TOCA比D10/阿普利司特/阿必利和D20/氨甲蝶呤/MTX更具灵活性和反应性（图5）。更高的HOMO、LUMO和ΔEH-L表明D2/倍他米松/BETA和D28/曲安奈德/TACA处于过渡态或激发态，导致与靶GR的反应性更高。根据HOMO和LUMO能量图（在球形和椭圆形网格中突出显示），根据化学结构和表面能分析，环己烷环（a和B）在两种甾体药物中都具有很高的反应性。另一方面，在D10/apremilast/APR中，1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）基团显示HOMO表面，而异吲哚1,3-二酮部分显示LUMO表面。在D20/甲氨蝶呤/MTX中，4-氨基苯甲酰胺基团占据HOMO表面；而蝶啶部分占据LUMO表面（图5）。总的来说，HOMO-LUMO表达了化学结构的性质（柔性和刚性），我们将其与结合亲和力联系起来[46,48]。 药物能力和SAR分析 Molsoft工具预测了所有候选药物的药物能力特征（表1）。除D1/硫唑嘌呤/AZA、D3/克霉唑/CLT、D6/环孢菌素/CyA、D7/氨苯砜/DDS和D27/沙利度胺/THD外，其余药物的药物能力评分较高。在所有药物中，D11/芬替尼/4-HPR、D14/氟替卡松/FP、D17/羟氯喹/HCQ、D24/制霉菌素/NYT和D28/曲安奈德/TACA的药物相似性得分均高于1（0.96、0.88、0.87和0.81），而D2/倍他米松/BETA、D4/氯苯那敏/CPM、D9/多西环素/DOX、D23/霉酚酸酯/MMF和D25/泼尼松龙/POM的药物相似度得分均低于1（1.02、1.97、1.44、1.44和1.44）。1.54）（图5）。从技术上讲，Molsoft工具同时提供药物和非药物信息；输入化学物质后，引擎会搜索、比较结构，并随后提供统计分数。根据Molsoft工具，任何候选者都在0到2的范围内，表明它们的适用性和更高的实验成功率。所有选定的药物都已上市，可用于各种治疗用途，因此可能不需要预测评分。然而，该工具在从一系列药物中选择最具潜力的药物方面特别有用，这是体外研究中不可能实现的过程。因此，大多数学术界、药物开发人员和药物研究人员使用此工具来选择理想的候选者，以在合成和实验工作中取得进一步进展，从而实现更高的成功率[46,48]。总体而言，药物相似性是候选药物基于其化学结构的理化、药代动力学和毒性特征的总和[47-50]。SAR是药物化学和药物发现的先驱概念，有助于探索与化学结构相关的药物化学或生物活性[54,55]。根据假设，我们专门分析了9种类固醇药物的SAR，并进行了对接和药物相似性评分（图6）。通常，四个环融合在一起形成一个单一的类固醇部分系统，如图6所示[55,56]。在含有共同孕烷核和单个结构中具有不同功能的取代氟的九类类固醇药物中，所示药物是D2/倍他米松/BETA中的羟甲基丙酮（COCH2OH）、D8/地塞米松/DEX、D28/曲安奈德/TACA、D13/氟轻松醋酸/FCLA和D25/泼尼松龙/POM。D5/丙酸氯倍他索/CP中的丙酸酯（CH3CH2COO-）；D15/丙酸氟替卡松/FP中的乙酸次氟硫酸酐（C2H3FOS）和乙基甲基酮（-C（=O）CH2CH3）；以及分别在D28/曲安奈德/TACA、D12/氟轻松/FLOC和D13/氟轻松/FCLC中的丙酮-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环（C5H10O2）（图6）。从SAR的角度来看，核心核的不同功能附着提供了不同的特征，从而有助于或鼓励开发其他治疗候选物。在这方面，许多具有相似核心结构的植物源性类固醇已显示出抗炎、抗氧化和免疫调节效力的前景，它们可能是OLP管理的理想替代品[57-59]。 更多结果和补充图表：doi：10.1038/s41405-025-00384-y 长按二维码关注我们，用最短的时间和最高的效率学习更多数据分析方法! 扫描上方二维码或登录平台官网后添加CNSknowall客服微信咨询！官网地址： https://cnsknowall.com CNSknowall：24年最新问世的遥遥领先的科研数据（0代码生信+统计学）分析平台，同时含有机制图模块+汉化版Pubmed融合Deepseek高效筛选目标文献+SCI文献例句/语料检索模块+OPenAI官方GPT接口，＞500款CNS级别图表皆可一秒内一键出图，登录即秒变数据分析大神，体验前所未有的便捷数据分析之旅，开启科研天骄之路！ 可向下滑动批阅！

★ 当全球多数国家早已解除防疫限制，新冠疫情仿佛成为历史名词，但根据clinicaltrials网站显示，长新冠(Long COVID)相关临床研究数据达688项，甚至高过热门疗法——抗体药物复合体(ADC)的383项。疫情过去了，为何仍在谈长新冠？目前又有哪些生物科技公司持续投入相关疗法开发？ 长新冠未解的全球健康危机经济损失上看1兆美元 目前全球受长新冠影响的人数估计已高达约4亿人，这种慢性影响不只关乎医疗，更牵动经济层面，相关研究推估，长新冠每年为全球带来的经济损失高达1兆美元。 根据各国新冠肺炎追踪研究报告显示，部分确诊者康复后60天内有30-60%的人持续出现所谓「长新冠」症状，例如疲倦(53.1%)、喘(22.9-43.4%)、关节痛(27.3%)、胸痛(21.7%)、咳嗽(15.4%)、嗅味觉异常(13.1%)等症状。 虽然在目前时代对长新冠的关注度相对较低，并非症状不存在，而是许多患者选择「撑着生活」，将长期疲劳与体能下降视为可忍受的不适，未必就医或被正式诊断，因而让问题在公共讨论中显得不明显，但在美国，就约有400万人因长新冠症状无法正常工作。 因此，美国国家卫生院(NIH)在2021年启动并投入近18亿美元推动「RECOVER计画」，专门针对长新冠的机转、诊断与治疗策略进行系统性研究，目标是协助患者恢复生活与工作能力。 在RECOVER计画的最新进展显示，该计画在2025年已发表近50篇科学论文，与8项临床试验结果，RECOVER计画除了知识传播，也持续提供大规模临床数据与生物样本，支持更多长新冠相关研究。展望2026年，该计画将进一步发布临床试验结果，并推进成人观察研究的下一阶段。 根据Clinicaltrials网站登记的长新冠临床试验，就有688项高于热门ADC疗法的383项，在长新冠研究中不仅涵盖抗病毒路径，还包含免疫调节、神经认知改善、功能恢复与生活品质提升等多面向研究，其中在临床一期有220项、临床二期173项、临床三期有47项、临床四期4项。 这也说明，尽管疫情表面上已趋缓，长新冠仍是一个国际医界高度关注、却尚缺乏标准疗法的重大公共卫生议题。4家生物科技公司长新冠疗法挺入临床三期 不过，由于长新冠机制复杂，目前大部分研究仍由NIH的RECOVER计画、学术机构与医学中心主导，而真正以公司力量投入长新冠疗法开发的例子相对有限。过去曾有一些生物科技，包括Tonix公司尝试利用纤维肌痛症药物cyclobenzaprine，来改善长新冠后遗症中的疲劳、睡眠问题，不过其临床二期试验，疗效因无明显改善已终止，也有Axcella公司，投入长新冠临床二期研究，但最终因为营运不佳，已关闭公司。 目前还有哪些药厂持续投入长新冠的研发？以下为您盘点已挺进临床三期的公司与产品：Laurent Pharmaceuticals｜口服药LAU-7b 降发炎、修复 LAU-7b是Laurent Pharma开发的口服候选药物，透过调节宿主细胞膜脂质相关路径，降低病毒进入与复制所需的条件，同时也对发炎反应有「促进消退(pro-resolution)」的潜力，因此特别锁定长新冠常见牵涉的肺与脑等器官之慢性发炎/修复失衡。 在长新冠的临床二/三期设计上，LAU-7b以「整体长新冠负担与生活品质多面向改善」作为核心评估方向，相较于只锁定单一症状的策略，LAU-7b的优势主张在于它把长新冠视为「发炎与修复失衡的系统性状态」来处理，该疗法有机会同时影响疲劳、脑雾、呼吸不适等多种表现；但实际能否转化为临床效益，仍需看该试验的终点结果。永笙｜REGENECYTE 首款脐带血疗法抗长新冠疲劳 REGENECYTE是以脐带血为基础的细胞治疗产品，永笙(StemCyte)在长新冠的策略非常聚焦，把「疲劳」作为核心症状与主要疗效指标。其临床二a期是采随机、安慰剂对照试验成果已发表于《The Lancet》旗下《eClinicalMedicine》，试验设计与「以疲劳量表/疲劳改善」为主轴的临床定位相对清楚。 永笙近期也公告获美国食品药物管理局(FDA)核准扩大使用计画(Expanded Access Program, EAP)且收费定价(Cost Recovery)已被FDA核定，说明在特定条件下可让符合资格的患者于临床试验之外取得治疗，同时反映其与监管单位在路径上的进展，目前已提交FDA临床三期试验申请。 其优势在于，脐带血细胞治疗具有免疫调节与组织修复相关的理论基础，且已累积到对照试验与期刊发表；但限制则是属细胞治疗路径，落地会涉及输注流程、供应链与成本等现实门槛。Cellular Sciences｜丙酮酸盐鼻腔给药调节发炎 Pyruvate鼻喷是由Cellular Sciences开发的鼻腔给药疗法，主成分为丙酮酸盐类(pyruvate)，公司在长新冠治疗上从「发炎与氧化压力失衡」较上游的生理状态切入，希望透过鼻腔局部给药影响呼吸道与全身性发炎环境，进而改善长新冠患者常见的呼吸不适、疲劳与整体症状负担。 其临床二三期研究设计以症状改善为主要观察方向，强调非侵入式、可反覆使用的治疗模式，适合长期症状管理。相较于系统性用药或细胞治疗，这种鼻喷剂型在给药便利性与患者接受度上具有优势。Materia Medica Holding｜ Prospekta口服神经调节、抗衰弱 Prospekta是Materia Medica Holding开发的口服药物，在长新冠的临床三期研究中定位聚焦于「疲劳与衰弱(asthenia)」核心症状。不同于针对病毒或肺部后遗症的路线，Prospekta的策略更偏向神经与中枢调节方向，试图透过影响神经相关生物标志路径，改善长新冠患者长期能量低下与功能衰退的状态，临床试验设计以疲劳量表变化作为关键疗效评估指标， 其优势在于产品为口服剂型，治疗模式相对成熟、易于长期使用，但限制则在于其作用机转在国际主流新药研发体系中属较特殊路线，未来疗效与机制仍需更多国际多中心试验验证。