作者: Berk, Michael ; Ng, Chee H ; Dean, Olivia M ; Malhi, Gin S ; Mohebbi, Mohammadreza ; Walder, Ken ; Singh, Ajeet B ; Walker, Adam J ; Bortolasci, Chiara C ; Maes, Michael ; Liu, Zoe Sj ; Berk, Lesley ; Ashton, Melanie M

Background:

Adjunctive minocycline shows promise in treating affective and psychotic disorders; however, the therapeutic mechanism remains unclear. Identifying relevant biomarkers may enhance the efficacy of novel adjunctive treatment candidates. We thus investigated the peripheral immune-inflammatory profile in a randomized controlled trial (RCT) of minocycline in major depressive disorder (MDD).

Methods:

This sub-study investigated serum samples from a RCT evaluating minocycline (200 mg/day, 12 weeks) in addition to treatment as usual for MDD (ACTRN12612000283875). Of the original sample (N = 71), serum assays were conducted in 47 participants (placebo n = 24; minocycline n = 23) targeting an array of 46 immune-inflammatory analytes including cytokines, chemokines, and acute-phase reactants. General estimating equations (GEE) were used to assess whether analyte concentration at baseline (effect modification) and change in analytes (change association) influenced change in Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) score over time. The Benjamini-Hochberg approach was applied when adjusting for false discovery rates (FDR).

Results:

GEE models revealed several interaction effects. After adjusting for FDR several change association-models survived correction. However, no such models remained significant for effect modification. Three-way group × time × marker interactions were significant for complement C3 (B = -10.46, 95%CI [-16.832, -4.095], q = 0.019) and IL-1Ra (B = -9.008, 95%CI [-15.26, -2.751], q = 0.036). Two-way group × biomarker interactions were significant for ICAM-1/CD54 (B = -0.387, 95%CI [-0.513, -0.26], q < 0.001) and IL-8/CXCL8 (B = -4.586, 95%CI [-7.698, -1.475], q = 0.036) indicating that increases in the serum concentration of these analytes were associated with an improvement in MADRS scores in the minocycline group (compared with placebo).

Conclusions:

Change in complement C3, IL-1Ra, IL-8/CXCL8, and ICAM-1 may be associated with greater change in depressive scores following adjunctive minocycline treatment in MDD. Further investigations are needed to assess the utility of these biomarkers.

2023-01-01·Frontiers in microbiology

Anakinra authorized to treat severe coronavirus disease 2019; Sepsis breakthrough or time to reflect?

Article

作者: Gharamti, Amal ; Henao-Martinez, Andrés F ; Scherger, Sias ; Shapiro, Leland ; Franco-Paredes, Carlos

Introduction:

The European Medicines Agency (EMA) and the United States Food and Drug Administration (FDA) announced conditions for using recombinant human interleukin-1 receptor antagonist (rhIL-1ra) to treat hospitalized patients with Coronavirus disease 2019 (COVID-19) and risk for progression. These decisions followed publication of the suPAR-guided Anakinra treatment for Validation of the risk and early Management OF seveRE respiratory failure by COVID-19 (SAVE- MORE) phase 3 clinical trial that yielded positive results.

Methods:

We conducted a literature review and theoretical analysis of IL-1 blockade as a therapy to treat COVID-19. Using a stepwise analysis, we assessed clinical applicability of the SAVE-MORE results and evaluated conceptual support for interleukin-1 suppression as a suitable approach to COVID-19 treatment. This therapeutic approach was then examined as an example of inflammation-suppressing measures used to treat sepsis.

Results:

Anakinra use as a COVID-19 therapy seems to rely on a view of pathogenesis that incorrectly reflects human disease. Since COVID-19 is an example of sepsis, COVID-19 benefit due to anti-inflammatory therapy contradicts an extensive history of unsuccessful clinical study. Repurposing rhIL-1ra to treat COVID-19 appears to exemplify a cycle followed by inflammation-suppressing sepsis treatments. A landscape of treatment failures is interrupted by a successful clinical trial. However, subsequent confirmatory study fails to replicate the positive data.

Discussion:

We suggest further experimentation is not a promising pathway to discover game-changing sepsis therapies. A different kind of approach may be necessary.

2020-07-01·American journal of physiology. Lung cellular and molecular physiology2区 · 医学

Neutrophil extracellular traps activate IL-8 and IL-1 expression in human bronchial epithelia

2区 · 医学

Article

作者: Ostmann, Alicia J. ; Imbrogno, Michelle ; Sengupta, Shaon ; Hudock, Kristin M. ; Kramer, Elizabeth L. ; Xu, Yan ; Brewington, John J. ; Srdiharan, Anusha ; Davidson, Cynthia R. ; McCarthy, Cormac ; Arumugam, Paritha ; Collins, Margaret S. ; Clancy, John Paul ; Snowball, John ; Kopras, Elizabeth J. ; Worthen, G. Scott ; Gollomp, Kandace ; Trapnell, Bruce C.

Neutrophil extracellular traps (NETs) provide host defense but can contribute to the pathobiology of diverse human diseases. We sought to determine the extent and mechanism by which NETs contribute to human airway cell inflammation. Primary normal human bronchial epithelial cells (HBEs) grown at air-liquid interface and wild-type (wt)CFBE41o- cells (expressing wtCFTR) were exposed to cell-free NETs from unrelated healthy volunteers for 18 h in vitro. Cytokines were measured in the apical supernatant by Luminex, and the effect on the HBE transcriptome was assessed by RNA sequencing. NETs consistently stimulated IL-8, TNF-α, and IL-1α secretion by HBEs from multiple donors, with variable effects on other cytokines (IL-6, G-CSF, and GM-CSF). Expression of HBE RNAs encoding IL-1 family cytokines, particularly IL-36 subfamily members, was increased in response to NETs. NET exposure in the presence of anakinra [recombinant human IL-1 receptor antagonist (rhIL-1RA)] dampened NET-induced changes in IL-8 and TNF-α proteins as well as IL-36α RNA. rhIL-36RA limited the increase in expression of proinflammatory cytokine RNAs in HBEs exposed to NETs. NETs selectively upregulate an IL-1 family cytokine response in HBEs, which enhances IL-8 production and is limited by rhIL-1RA. The present findings describe a unique mechanism by which NETs may contribute to inflammation in human lung disease in vivo. NET-driven IL-1 signaling may represent a novel target for modulating inflammation in diseases characterized by a substantial NET burden.

项与重组人白细胞介素-1 受体拮抗剂（西藏华西药业）相关的新闻（医药）

2024-10-12

·生物制品圈

疥疮疫苗：目前现状和面临的挑战

摘要:疥疮是由掘洞螨Sarcoptes scabiei引起的一种瘙痒性皮肤病。在其生命周期中，雌螨侵入角质层并创建隧道，它们在其中居住、移动、进食、排泄粪便并产卵。全球每年估计有超过2亿人受到疥疮的影响。目前，使用杀疥螨剂是治疗疥疮唯一获批的方法。然而，已观察到疥疮螨对常用的杀疥螨剂如氯菊酯和伊维菌素产生抗性。因此，开发疥疮疫苗，无论是作为预防措施还是治疗方法，对于控制这类被忽视的疾病至关重要。由于宿主可以进化出能够防止疥疮螨再感染的保护性免疫反应，疫苗开发在理论上是可能的。本综述旨在提供对当前疥疮控制措施所面临的持续挑战的全面概述。它还探索了疥疮疫苗开发的有前景的道路，强调了研究的当前状态以及需要解决的挑战，以开发新的和创新的措施，用于治疗和预防疥疮感染。 1.背景疥疮是由一种名为Sarcoptes scabiei（S. scabiei）的掘洞螨引起的瘙痒性皮肤病。它现在已被列入世界卫生组织2021-2030年被忽视的热带疾病路线图。全球估计任何时候都有超过2亿人受到影响，每年累计有超过4亿人受到影响（WHO 2024）。虽然疥疮可以影响任何年龄的个体，但在低资源地区的儿童和老年人中尤为普遍。尽管疥疮在热带国家更常见，但由于直接个人接触增加和螨的生存率提高，它也可以在寒冷天气的其他地区发生。疥疮更有可能在拥挤的环境中传播，并不一定是由不良卫生习惯引起的。这就是为什么它在监狱、军营和寄宿学校等地方很常见。 Sarcoptes scabiei在其生命周期中经历了五个发育阶段，包括卵、幼虫、前若虫、后若虫和成虫。成年疥疮螨具有特征性的龟形身体，前部有颚体，后部有躯体。颚体是围绕口开的头状结构，而躯体是螨的椭圆形身体，腹面肥胖，背拱，有四对腿从其腹面伸出。躯体的背表面不光滑，因为它显示了横向排列的脊、鳞片、刚毛和刺（图1）。图 1 疥疮螨的活动阶段的显微镜下外观（×100）在其寿命（4-6周）期间，受精的雌螨在角质层形成的隧道内产卵。孵化后，释放的幼虫挖掘新的囊状隧道，并在宿主身体的表面游荡直到成熟。继发性细菌感染可能导致严重的健康问题，如败血症、肾小球肾炎和风湿热。因此，许多国家已将疥疮视为需要有效干预的公共卫生问题。 2.免疫与疥疮螨之间的错综复杂之舞对疥疮螨的免疫反应涉及不同免疫系统组分之间的协调反应，如自然杀伤细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、抗体、补体系统和不同的细胞因子。尽管这些组分的确切角色和理想平衡以实现完全保护尚未完全理解，但现在已确立，疾病的临床严重程度取决于相关的细胞和体液免疫反应的类型和幅度。通常有两种主要形式的疥疮：普通疥疮（OS）和结痂性疥疮（CS）。普通疥疮的特征是保护性局部免疫反应，主要由CD4+ T淋巴细胞和T辅助1型（Th1）细胞因子谱系主导，包括干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-2（IL-2），而CS的免疫反应是非保护性的，主要由CD8+ T淋巴细胞和Th2细胞因子谱系主导，包括IL-4、IL-5和IL-13。Th17细胞是T细胞的一个关键亚群，通过在炎症部位招募和激活中性粒细胞，以及刺激内皮细胞、角质形成细胞和成纤维细胞产生IL-1、IL-6和TNF-α等炎症细胞因子，有助于CS的局部免疫反应。它们在CS中的作用得到了IL-17和IL-23高水平的支持。调节性T淋巴细胞（Treg）可能通过分泌IL-10和抑制促炎细胞因子（如TNF-α、IFN-γ和IL-2）来抑制对螨的炎症反应，从而对抗Sarcoptes scabies螨的免疫反应。这可能部分解释了由S. scabiei引起的初次感染的潜伏期。此外，Treg细胞的活性与疥疮病变的严重程度之间存在负相关。这就是为什么在CS病例中，皮肤病理学严重，IL-10的产生显著减少，导致Th17细胞的扩张和涉及Treg/Th17细胞的功能障碍免疫反应。据报道，Sarcoptes scabiei螨可以触发强烈的抗体介导的免疫反应，特别是在结痂形式的疥疮病例中，与普通形式相比，其抗原特异性IgG和IgE的水平极高。这种差异可以归因于CS中高水平的IL-4和IL-13，它们在B细胞类别转换和IgE和IgG4共表达的诱导中发挥关键作用。然而，抗体介导的免疫反应的时机及其在建立保护性免疫中的相对重要性仍然定义不清。疥疮螨已经发展出多种逃避策略，以躲避宿主的免疫反应，使宿主难以抵抗螨虫。活疥疮螨诱导皮肤成纤维细胞和角质形成细胞（皮肤中的主要细胞类型）释放抗炎细胞因子白介素-1受体拮抗剂（IL-1ra）。该细胞因子与存在于多种细胞（包括T细胞、B细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞和中性粒细胞）上的IL-1受体结合，从而抑制促炎细胞因子IL-1的活性。这使得螨虫能够在宿主的皮肤上生存，而不受免疫机制的损害。还有报道称，疥疮螨提取物刺激人类调节性T细胞产生IL-10，这是一种强效的抗炎细胞因子。IL-10减少促炎细胞因子的释放以及抗原呈递细胞上MHC-II分子的表达，从而抑制或减少MHC-II-抗原复合物与T细胞受体之间的相互作用，这对于B细胞的激活和分化为抗体分泌的浆细胞是必要的。此外，接触活疥疮螨及其提取物已被报道可增加人类皮肤等效物和正常人类表皮角质形成细胞及真皮成纤维细胞的血管内皮生长因子的产生。这种生长因子可能促进血管生成和液体（血浆）向螨虫口器周围的隧道区域的流入，为螨虫提供来自本来干燥的角质层的必要水分和营养。已知Sarcoptes scabiei利用肠道丝氨酸蛋白酶抑制剂附着于许多参与补体激活途径的血浆蛋白，从而阻断人类补体系统的经典、替代和凝集素途径。由于螨虫以血浆为食，抑制宿主的补体系统保护其肠道免受补体系统介导的损害。总体而言，螨虫与宿主免疫机制之间复杂的相互作用突显了寄生虫与宿主之间复杂的军备竞赛。理解这些机制对于开发有效的策略以对抗螨虫感染及相关皮肤病至关重要。 3.重新思考疥疮控制的时机：为什么疫苗应该是我们的首要任务？ 3.1.关于诊断的挑战目前，临床症状和皮肤刮片的显微评估用于疥疮的诊断，尽管经验表明这些传统方法的敏感性低于50%。由于可见病变常常被湿疹或脓疱病掩盖，或者表现为非典型，因此可能很难检测到。此外，疾病可以表现出不同的临床形式，包括经典疥疮、结痂性疥疮、结节性疥疮、水疱性疥疮、隐匿性疥疮和动物疥疮。这些形式很容易与其他皮肤病如湿疹、过敏性皮炎甚至昆虫叮咬混淆。与其他疥疮患者的典型接触史、夜间加重的瘙痒以及炎性丘疹的分布都可以用于做出推测性诊断。推测性治疗有时用于诊断疥疮，但其可靠性不确定，因为对治疗的良好反应并不能明确确认疥疮，因为其他皮肤病也可能自发改善。相反，缺乏对治疗的反应并不一定排除疥疮，特别是在治疗抗药性螨虫的情况下。虽然通过识别来自皮肤病变的刮片中的螨虫、卵、卵壳碎片或螨虫粪便颗粒可以获得疥疮的确诊，但由于在经典疥疮病例中螨虫数量有限，这种方法的敏感性较低。诊断的准确性还可能受到皮肤病变的临床表现（未抓挠的病变更有用）、取样部位的数量以及采样人员的专业知识等因素的影响。阴性测试结果并不一定排除疥疮，尤其是在未从活动隧道进行刮取的情况下。如果在组织病理学评估中发现螨虫或其部分，皮肤活检也可以确认疥疮的诊断。然而，检测螨虫可能很困难，即使专家的阴性测试也不能排除疥疮，因为选择合适的取样部位至关重要。皮肤活检是一种侵入性程序，且耗时（可能需要2-7天才能获得结果）。在许多情况下，组织学表现是非特异性的，通常显示出延迟超敏反应，伴有浅表和深层的血管周围炎性嗜酸性和单核细胞浸润、乳头水肿和表皮水肿。因此，它不作为常规检测疥疮的测试，而是保留用于确认具有挑战性或非典型病例。尽管皮肤镜在诊断疥疮中可能有帮助，但也存在一些限制，特别是对于经验不足的操作者。一大缺点是低放大率可能使得难以区分疥疮的皮肤镜征象和抓挠、结痂、出血或微小污垢颗粒造成的伪影。此外，低放大率不允许检测卵和粪便，这些有时是唯一的诊断标志。此外，疥疮的皮肤镜征象在深色皮肤上几乎不可见，限制了皮肤镜在许多国家的有效性，以及在多毛部位，皮肤的清晰可视化可能受到限制。最后，在生殖器等敏感区域使用手持皮肤镜可能会给患者和医疗提供者带来不适。为疥疮开发诊断性血清学血液检测是复杂的，因为存在与无处不在的家尘螨（如Dermatophagoides farinae、Dermatophagoides pteronyssinus和Euroglyphus maynei）的抗原共同致敏或交叉反应的问题。据报道，家尘螨能产生超过25种抗原蛋白，其中许多与疥疮螨的抗原发生交叉反应，如Chan等人（2015）所报道的。在Arlian等人进行的一项研究中，对91名普通疥疮患者的血清中存在的疥疮螨特异性抗体进行分析，除了一名患者外，所有患者都显示出对所有三种家尘螨提取物的循环Ig、IgG和/或IgM，并且没有疥疮患者仅对疥疮螨有抗体。由于通常有相当比例的人对无处不在的家尘螨过敏，因此，识别一组有限且定义明确的疥疮蛋白（或蛋白片段），它们不与家尘螨蛋白上的交叉反应表位共享，对于开发具有特异性和敏感性的诊断测试至关重要。为了实现这一目标，需要对疥疮螨进行详细和全面的蛋白质组和基因组分析。其他较新的诊断测试，如聚合酶链反应或等温扩增技术正在探索中；然而，这些测试尚未广泛可用或确定。到目前为止，疥疮的诊断在很大程度上依赖于高度怀疑、仔细检查、利用各种诊断工具以及咨询有经验的皮肤科医生。 3.2.关于治疗的挑战疥疮的治疗应包括药物消除螨虫、防止感染传播给接触者和管理可能出现的任何并发症（例如，继发细菌感染）。从理论上讲，由于它们在其生命周期中没有自由生活阶段或中间宿主，因此可以使用单一疗法有效针对Sarcoptes scabiei螨。然而，目前大多数可用的杀疥螨剂不杀卵，允许生命周期继续并可能恶化感染。此外，表皮细胞生长将卵从真皮宿主防御系统和/或从真皮扩散的系统性杀螨剂移开，使得杀死螨虫变得困难。除非给定的非杀卵杀疥螨剂具有跨越螨整个周期的长半衰期，或者在适当的时间给予多剂，否则卵和新孵化的幼虫将不会受到影响，允许感染进展。因此，迫切需要新的杀疥螨剂，特别是那些能够杀死疥疮螨所有发育阶段的药物。这些药物的可用性将改善控制策略并降低疥疮复发率。目前，人类疥疮的治疗选择很少。由于其低成本，传统的广谱药物，如氯菊酯和伊维菌素（IVR），仍然被广泛使用。目前，伊维菌素是唯一用于人类使用的口服杀疥螨剂，主要用于治疗结痂性疥疮。不幸的是，伊维菌素在皮肤中的半衰期很短，通常需要多剂才能有效管理疥疮。此外，它不适用于15公斤以下的婴儿和儿童。此外，其对孕妇的安全性仍然不确定，因此建议在怀孕期间避免使用。在这种情况下，应考虑使用局部杀疥螨剂作为首选选项。IVR的另一个持续问题是，尽管给予多剂，仍有治疗失败的证据，以及体外抗性。因此，不推荐IVR单药治疗结痂性疥疮。建议在这种情况下使用IVR与局部杀螨剂如氯菊酯和角质溶解补充剂的组合。尽管有多种局部杀螨剂可用于治疗人类疥疮（例如，5%氯菊酯霜、10-25%苄氯菊酯洗剂或乳膏、10%克罗他米通霜和沉淀硫磺霜或洗剂），但它们必须全身涂抹，特别注意某些区域，如头皮、腹股沟、指间空间、指甲和耳后。此外，通常指示重复应用以有效管理疥疮。这种方法是累人的、耗时的，大多数患者不首选。因此，尤其是在疥疮爆发期间进行大规模药物管理时，这并不理想。此外，已报道对各种局部杀疥螨剂，包括氯菊酯、林丹和克罗他米通的抗性。分子工具的使用可以帮助及早准确地识别药物抗性，以及检测与抗性相关的遗传变化。与人类的情况相反，杀螨剂很少，用于治疗家畜和宠物动物的螨病的杀螨剂更多。此外，人类使用的绝大多数药物都来自兽医武器库。人类和动物疥疮治疗可用性之间的明显差距主要是由于宠物和家畜健康部门是公司比被忽视的热带疾病部门更有利可图的市场。最近，家畜（特别是猫和狗）的螨病治疗已转向莫西克丁和新的异噁唑啉家族，这是一个包括afoxolaner、furalaner、sarolaner和lotilaner在内的新型杀螨剂类别，由于其记录的安全性、有效性和对动物的长期保护。因此，这些药物可能是人类疥疮研究的一个有希望的目标。 4.疥疮疫苗之谜：我们最终能摆脱瘙痒吗？如前所述，到目前为止，使用杀疥螨剂是治疗疥疮的唯一获批方法，已经观察到疥疮螨对常用的杀疥螨剂如氯菊酯和伊维菌素产生了抗性。因此，开发疥疮疫苗，无论是作为预防措施还是治疗方法，对于控制这类被忽视的疾病至关重要。由于宿主可以进化出针对疥疮螨的保护性免疫反应，疫苗开发在理论上是可能的。不幸的是，由于疥疮中宿主-寄生虫相互作用的复杂性、缺乏关于宿主使用的保护性免疫机制的充分知识，以及寄生虫编码的蛋白质种类繁多，这使得识别能够诱导保护性免疫的蛋白质变得具有挑战性，因此直到现在还没有可用的获批的有效疥疮疫苗。设计和开发针对Sarcoptes scabiei螨的成功的疫苗目前是广泛研究的主题。已经进行了各种研究来开发针对疥疮螨的疫苗，包括全身提取物疫苗、DNA疫苗和重组蛋白疫苗。对于像Sarcoptes scabiei这样的复杂寄生虫，用疥疮螨的总提取物进行免疫会比重组蛋白更有利，因为疫苗中展示了所有原生于螨虫的结构和免疫原性特征。然而，直到现在，螨虫的体外培养还不可行，使得以所需的数量提供原生蛋白质变得具有挑战性。因此，重组蛋白亚单位疫苗是容易获得的候选疫苗，用于测试螨虫各种免疫优势抗原的保护潜力。几丁质酶样蛋白（CLPs）和丝氨酸蛋白酶抑制剂（serpins）被报道参与了螨虫的多种基本生理功能，并且也参与了宿主-寄生虫相互作用。在最近一项关于癞皮病兔的研究中，Shen等人报告说，用重组S. scabiei几丁质酶样蛋白5（rSs-CLP5）免疫，诱导了保护性免疫反应，证据是高水平的特异性抗体和减少的螨虫负担。在另一项关于癞皮病兔的研究中，Shen等人使用rSs-CLP5和rSs-CLP12的混合物进行免疫。有趣的是，作者报告说，兔子的免疫保护率和螨虫减少率提高了，并得出结论，不同候选疫苗分子的组合可以增强疫苗提供的免疫保护水平。同样，Shen等人使用三种重组疫苗候选分子的混合物，rSsCLP5、rSsCLP12和rSs serpin，对癞皮病兔进行免疫，并报告说保护率高于rSsCLP5和rSsCLP12联合使用的效果。令人惊讶的是，Casais等人报告说，当使用两种重组抗原Ssλ15和Ssλ20∆B3的混合物对癞皮病兔进行免疫时，并没有诱导出显著的保护反应，尽管在疫苗接种后注意到了高水平的抗体。相反，免疫兔子表现出更高的病变评分，表明疫苗诱导的加剧的免疫反应与这些病变的发病机制共享。疫苗接种缺乏保护可能与候选重组蛋白产生的特定抗体的类型和水平有关。不同的重组疫苗可以诱导不同水平的保护性抗体，其中一些在提供免疫保护方面是有效的，而其他则不是。Shen等人建议，保护反应可能与免疫后产生的特异性IgE抗体的水平有关。此外，IgG和IgE的协调对于实现这种保护反应至关重要。因此，用特定S. scabiei重组蛋白分数免疫的宿主，如果只诱导高水平的特异性IgG抗体而不诱导特异性IgE，通常无法引起对疥疮螨的保护反应。同样，用rSsCLP5和rSsCLP12的混合物对兔子进行免疫，诱导了高水平的IgG和IgE抗体，并随后对疥疮螨产生了保护反应。多表位肽疫苗是诱导特定免疫反应的另一个有吸引力的选择，它具有成本效益，易于合成和使用，抗原诱导的过敏性休克的风险最小。由于单独的肽本身在刺激免疫反应方面不是很有效，因此通常添加佐剂以增强其免疫原性。GPGPG链接子常用于呈现表位给免疫系统并增强有效的免疫处理。此外，它们保持表位分开，不允许它们折叠。副肌球蛋白是一种仅在无脊椎动物肌肉中发现的结构蛋白，参与免疫调节，是另一个有希望的疫苗候选。Naz等人利用免疫信息学工具开发了一种针对疥疮的疫苗设计计算协议，其中使用了S. scabiei var. hominis的副肌球蛋白氨基酸序列来设计一种多表位肽疫苗，该疫苗具有不同长度的表位，用于潜在的B细胞和T细胞受体激活。该疫苗还包括β-防御素-3佐剂。然而，需要额外的体外和体内研究来验证并进一步探索这种计算疫苗模型。值得注意的是，Shen等人在癞皮病兔上使用了一种多表位疫苗，该疫苗包含一个重组融合蛋白，该融合蛋白包含Ss-serpin、Ss-CLP5和Ss-CLP12三种蛋白的表位。不幸的是，报告的保护性免疫反应远低于用三种重组疫苗候选分子混合物免疫的兔子。作者强调了为多表位疫苗选择正确的佐剂以有效触发针对S. scabiei的保护性免疫反应的重要性。他们还强调了筛选疫苗候选分子、优化疫苗以及确定融合蛋白的适当免疫剂量以增强疥疮疫苗有效性的重要性。 5.结论虽然现有的杀疥螨剂治疗方法提供了缓解，但这些方法的局限性突出了对疥疮疫苗的迫切需求。针对疥疮疫苗的持续研究为未来描绘了一个充满希望的图景。科学家们正在积极探索潜在的抗原和传递方法，并克服与大规模螨虫培养和动物模型相关的挑战。动物研究已经在进行中，这是向可用疫苗迈出的关键一步。研究人员、公共卫生机构和资助机构之间的全球合作对于确保成功开发、实施和在所有地区公平获取疫苗至关重要。随着研究的持续和国际合作，疥疮疫苗有潜力彻底改变疥疮控制策略，使我们走向一个瘙痒敌人成为过去的遗迹的未来。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

疫苗临床研究微生物疗法

2022-11-14

·药明康德

NK细胞组合疗法达100%缓解率、吸入式基因疗法100%完成基因递送… | 一周盘点

▎药明康德内容团队编辑本期看点1. 两项先天细胞接合器（innate cell engager，ICE）疗法AFM13和AFM24的早期临床结果亮眼。2. 通过气溶胶形式给药的基因疗法4D-710具有治疗囊性纤维化的潜力，在100%的检测样本中观察到了广泛的递送和表达。3. 靶向性放射疗法Actimab-A联用化疗治疗复发或难治性急性髓系白血病（AML），使1年及2年生存患者数量翻倍。4. 针对胰腺导管腺癌的溶瘤病毒联合疗法早期结果公布，客观缓解率（ORR）达70%，几乎为历史对照试验中平均ORR（25%）的三倍，临床获益率高达90%。药明康德内容团队整理AFM13与AFM24：公布1/2期临床试验数据Affimed公布了其疗法AFM13与同种异体自然杀伤（NK）细胞疗法联用的1/2期临床试验的积极数据。AFM13是一种先天细胞接合器（ICE），能够同时靶向CD30和CD16A，将先天免疫细胞（和肿瘤细胞“拉到”一起，激活免疫细胞，促进杀死肿瘤。此次公布的数据显示，在以最高剂量水平治疗的24例CD30阳性淋巴瘤患者中，该联合疗法的ORR高达100%，其中完全缓解率（CR）达到了70.8%。安全性方面，患者接受四个周期的治疗时，治疗的耐受性较好。Affimed同时公布了另一款ICE疗法AFM24的两项早期临床试验数据，该疗法靶向EGFR和CD16A。研究结果显示，在接受AFM24单药治疗的难治性EGFR阳性实体瘤患者中，观察到NK细胞的激活及其向肿瘤的迁移。此外，AFM24单药治疗显示出良好的安全性。在接受AFM24联合PD-L1抑制剂atezolizumab治疗的晚期难治性EGFR阳性实体瘤患者中，观察到1例胃癌皮肤转移患者获得了持续的部分缓解（PR），1例胰腺癌患者获得了4+个月的疾病稳定（SD）。在该联合疗法试验中未观察到剂量限制性毒性。4D-710：公布1/2期临床试验的中期数据4D Molecular Therapeutics公布了其基因疗法4D-710治疗肺囊性纤维化的1/2期临床试验的积极中期数据。4D-710是一种由治疗性载体A101和优化的CFTR∆R转基因组成的候选疗法。A101载体能够通过气溶胶形式把疗法递送至整个肺部，在气道细胞中实现高效的基因转导和基因表达，且对人类预先存在的抗体具有抵抗力。此次公布的数据显示，CFTRΔR转基因实现了在来自所有3例患者的100%（11个）的样本中的广泛递送和表达。4D-710的安全性和耐受性得到证实，气雾剂给药后未报道与药物相关的不良事件。Actimab-A：公布1期临床试验数据Actinium Pharmaceuticals公布了其基于锕-225、靶向CD33的靶向性放射疗法Actimab-A与挽救性化疗方案CLAG-M联用治疗复发或难治性AML患者的1期试验积极数据。研究结果显示，所有患者的中位OS为12个月（n=21），1年总生存率为53%，2年总生存率为32%，约为现有治疗方法的两倍。所有剂量队列的ORR为67%，达到细胞遗传学完全缓解（CRc）的患者中，有72%为微小残留病灶（MRD）阴性。在推荐进行2期试验的剂量下，该联合疗法的ORR达到了83%。此外，该联合疗法在TP53突变患者中效果良好，ORR为73%，在先前接受过venetoclax治疗的患者中，ORR为55%。Pelareorep：公布1/2期临床试验的中期数据Oncolytics Biotech公布其开发的溶瘤病毒pelareorep与PD-L1抑制剂和化疗的组合疗法，作为一线治疗晚期/转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者的1/2期临床试验积极中期数据。Pelareorep是一种从常见于环境水域的呼肠孤病毒（reovirus）中分离出来的天然非致病性双链RNA（dsRNA）病毒，有潜力成为治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤的“first-in-class”疗法。研究结果显示，该联合疗法的ORR达70%，几乎为历史对照试验中平均ORR（25%）的三倍。此外，还有2例患者实现了疾病稳定，临床获益率高达90%，表明pelareorep与PD-L1抑制剂和标准化疗有望在晚期/转移性胰腺导管腺癌中发挥协同作用。安全性方面，在该药物组合中未观察到安全信号。SLN360：公布1期临床试验的新数据Silence Therapeutics公布了其靶向脂蛋白（a）——Lp（a）的小干扰RNA（siRNA）疗法SLN360的1期临床试验的新数据。Lp（a）是由肝脏制造的颗粒，由胆固醇、脂肪和蛋白质组成。由于DNA中的特定基因变异，大约五分之一的人具有高水平的Lp（a）。Lp（a）升高的人患早期心脏病、心脏病发作和中风的风险更高。SLN360旨在沉默LPA基因，从而降低Lp（a）水平，有望降低心脏病、心脏病发作和中风的风险。此次公布的数据显示，接受单剂SLN360的健康受试者在5个月内，中位时间平均Lp（a）降低超过80%，一些患者在一年后仍然表现出Lp（a）的大幅降低，约为基线时的50%。此外，随访一年时，任一剂量组均未发现新的药物相关安全性问题。ADI-001：公布1期临床试验数据Adicet Bio公布了其在研同种异体γδCAR-T细胞疗法ADI-001的1期临床数据。ADI-001通过抗CD20的CAR改造的γδT细胞可以靶向恶性B细胞，是一种复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的潜在治疗方法。此次公布的数据显示，ADI-001在所有9例患者（包括先前接受过CAR-T细胞疗法治疗的患者）中的ORR和PR均为78%。对于既往接受过靶向CD19的自体CAR-T细胞治疗的4例患者，ORR和CR率均为100%。该研究中，ADI-001表现出持续良好的安全性和耐受性，未报告移植物抗宿主病或剂量限制性毒性事件。2022年4月，ADI-001被美国FDA授予快速通道资格，用于治疗复发或难治性B细胞NHL。ADP-A2M4CD8：公布1期临床试验数据Adaptimmune Therapeutics公司发布了旗下靶向MAGE-A4的T细胞疗法的最新临床1期数据。ADP-A2M4CD8可以特异性地靶向MAGE-A4，这是一种在多种实体瘤中表达的癌症抗原。这种疗法的独到之处在于，T细胞在表达针对MAGE-A4的T细胞受体的同时，也表达了CD8α共受体。临床前研究结果表明，CD8α的共表达可以增强针对实体瘤的免疫反应，并通过将CD4+细胞转化为CD8+的杀伤性T细胞或细胞毒性T细胞、同时保留CD4+细胞的辅助性免疫功能来增强抗肿瘤活性。本次所发布的数据显示，经过单剂ADP-A2M4CD8治疗后，晚期卵巢癌、尿路上皮癌和头颈癌患者中的ORR为52%，这些患者先前接受过抗癌治疗。整个试验的ORR为37%，其中卵巢癌的ORR为43%，尿路上皮癌的ORR为57%。该试验中，治疗的持久性持续增加，目前中位缓解时间已达到约20周。最近，该疗法还获得了美国FDA授予的再生医学高级疗法认定（RMAT），用于治疗铂耐药卵巢癌。INB-1001：公布1期临床试验数据IN8bio公布了其同种异体γ-δT细胞疗法INB-100在接受异体造血干细胞移植（HSCT）的高危AML患者中的1期试验的积极数据。数据显示，INB-100在这类患者中具有诱导长期持久反应的潜力。接受治疗的3例患者均保持CR，响应持续时间均超过12个月，其中两例响应已超过24个月，目前仍在随访中。截至目前，INB-100展示出可控的安全性，没有剂量限制性毒性。AlloStem：IND申请获得FDA许可AlloStem是一种用于治疗1型糖尿病的新型同种异体细胞疗法。利用围产期组织衍生细胞（PRDC）的力量，AlloStem可以实现多种潜能，包括自我更新能力、低抗原性、减低毒性和大规模临床扩增。GNOS-PV02：公布1b/2a期临床试验数据Geneos Therapeutics公布了其个体化治疗性癌症疫苗（PTCV）GNOS-PV02与质粒编码的IL-12以及PD-1抑制剂pembrolizumab联用治疗无法切除或转移性肝细胞癌（HCC）的早期临床试验数据。GNOS-PV02是一款基于DNA质粒递送的新抗原疫苗。通过对每例患者的肿瘤进行测序，发现基于每个患者独特的肿瘤突变产生的新抗原，然后将表达这些新抗原的DNA序列导入到DNA质粒中。研究结果显示，23例可评估患者的ORR为30.4%。所有24例患者的疾病稳定率（DCR）为54.2%，包括2例CR，5例PR，10例SD，还有一例患者被判定为放射学PR。此外，与疫苗接种相关的不良事件仅限于1级和2级VTP-300：公布1b/2a期临床试验数据Vaccitech Limited公布了其开发的VTP-300单药或与单次给药的低剂量PD-1抑制剂nivolumab联用治疗慢性乙型肝炎的早期临床试验数据。VTP-300是一种与疫苗作用机制非常类似的免疫疗法。利用Vaccitech的黑猩猩腺病毒载体（ChAdOx1）和改良牛痘安卡拉病毒（MVA）载体表达乙肝病毒抗原，激发抗HBV的免疫应答，有望为慢性乙肝患者带来功能性治愈。此次公布的数据显示，VTP-300能够诱导慢性乙型肝炎患者的乙型肝炎表面抗原持续减少，并观察到针对所有编码抗原的强烈T细胞反应。在该试验中，尚未发现与治疗相关的严重不良事件，一过性的转氨酶升高也较为罕见。ALPN-303：公布1期临床试验数据Alpine Immune Sciences公布了其细胞因子拮抗剂ALPN-303在健康受试者中的1期试验的结果。ALPN-303是在B细胞的活化和存活中起关键作用的BAFF（B细胞活化因子）和APRIL（一种增殖诱导配体）细胞因子的双重拮抗剂。ALPN-303正在被开发用于多种B细胞和/或自身抗体相关疾病，如系统性红斑狼疮、肾小球肾炎和自身免疫性血细胞减少症。该临床试验中，ALPN-30具有良好的耐受性，并表现出与剂量相关的药代动力学和靶向药效学作用，并能够剂量依赖性地降低与IgA肾病的发病机制有关的关键分子——血清半乳糖缺陷的IgA1（Gd-IgA1）。FS118：公布1期临床试验数据F-star Therapeutics公布了其双特异性抗体FS118治疗PD-L1获得性耐药肿瘤患者的1期临床试验数据。FS118在抗体的可变区携带两个靶向PD-L1的蛋白域，并且在抗体的Fc端添加了两个靶向LAG-3的蛋白域，形成一款同时靶向LAG-3和PD-L1四价双特异性IgG1抗体。研究结果显示，PD-L1获得性耐药患者中显示出持续的、可溶性LAG-3水平增加（即LAG-3脱落）和外周效应细胞增加。在接受剂量>1 mg/kg的FS118时，DCR为54.8%，1例甲状腺未分化癌患者实现了PR。FS118在所有剂量水平上均具有良好的耐受性，未发现治疗相关的严重不良事件。ONC-392：公布1/2期临床试验数据OncoC4公布了其抗CTLA-4单克隆抗体ONC-392联用PD-1抑制剂pembrolizumab治疗晚期实体肿瘤患者的1/2期临床试验的积极数据。在转移性癌症患者研究的剂量递增部分中，可评估患者的ORR为30%，DCR为90%。剂量扩展的初步结果显示，6例可评估的转移性黑色素瘤患者中有5例实现了PR，1例实现了SD。VB119：公布1b/2a期临床试验的初步数据ValenzaBio公布了其单克隆抗体VB119的1a/2b期临床试验的初步积极结果。VB119具有增强的抗体依赖性细胞毒性，并能与CD19有效结合，被开发用于治疗原发性膜性肾病（PMN）。PMN是一种自身免疫性肾小球疾病，通常表现为蛋白尿，并可能导致肾功能受损。约70%的PMN病例是由针对成熟B细胞（如浆母细胞和浆细胞）分泌的磷脂酶A2受体（PLA2R）的自身抗体引起的。VB119旨在通过消耗表达CD19的B细胞来减少致病性自身抗体的产生，有可能为PMN患者提供疾病修饰治疗。该试验结果显示，VB119可以使B细胞和抗PLA2R自身抗体显著减少。4例可评估的患者中有3例在开始治疗后不到一个月的时间内实现了蛋白尿的迅速减少。在≥40周的随访中，1例患者实现了蛋白尿的完全缓解。截至目前，VB119的耐受性良好。BION-1301：公布1/2期临床试验数据Chinook Therapeutics公布了其新型抗APRIL单克隆抗体BION-1301治疗IgA肾病患者的1/2期临床试验的中期更新结果。阻断APRIL是一种通过降低半乳糖缺陷IgA1（Gd-IgA1）的循环水平来治疗IgA肾病的潜在疾病改善方法。此次公布的数据显示，BION-1301能够持续降低IgA肾病患者的IgA和Gd-IgA1的水平，并具有良好的耐受性。治疗100周时，队列1中的2例患者的平均尿蛋白下降了71%。Efzofitimod：公布1b/2a期临床试验数据aTyr Pharma公布了其潜在“first-in-class”的免疫调节剂efzofitimod用于治疗肺结节病的1b/2a期随机、双盲、安慰剂对照临床试验的阳性结果。Efzofitimod是一种融合蛋白，由人源抗体的FC段与组氨酰-tRNA合成酶的免疫调节结构域融合而成，是神经纤维蛋-2（NRP2）的选择性调节剂，可在炎症性疾病状态下下调先天性和适应性免疫反应。该研究表明，efzofitimod在所有剂量下都是安全且耐受性良好的。与安慰剂相比，efzofitimod能够减少类固醇的使用，同时在肺功能、肺结节病关键生理指标和患者的生活质量方面显示出改善。OCE-205：公布1期临床试验数据Ocelot Bio公布了OCE-205的1期临床试验的结果。OCE-205是一种对加压素（V1a）受体具有选择性的混合激动剂-拮抗剂治疗肽，有望改善终末期肝病（ESLD）并发症患者的预后。由于其混合的V1a激动剂/拮抗剂活性，OCE-205治疗被设计用于缓解门脉高压，同时提供具有上限的疗效，避免了完全激动剂引起的过度血管收缩导致的缺血性损伤和潜在的其他严重不良事件，如呼吸衰竭。此次公布的数据显示，在健康受试者中，OCE-205给药导致平均动脉压升高，具有良好的安全性。NT-I7：公布1b期临床试验的初步数据NeoImmuneTech公布了其NT-I7（efineptakin alfa）与靶向CD19的CAR-T细胞疗法tisagenlecleucel联合治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）的1b期临床试验的数据。Tisagenlecleucel是r/r LBCL患者的标准治疗。NT-I7是一种将两个IL-7蛋白域和长效hyFc蛋白域融合在一起的临床阶段的长效人IL-7。此次公布的结果显示，NT-I7能够使绝对淋巴细胞计数持续增加，外周血中CAR-T细胞的绝对数量增加。这种组合有望增加CAR-T细胞的增殖和持久性，提高肿瘤响应率并改善临床结果。PCLX-001：IND申请获得FDA许可PCLX-001是一种潜在“first-in-class”的小分子N-肉豆蔻酰转移酶（NMT）抑制剂，最初被设想用于治疗白血病和淋巴瘤。肉豆蔻酰化是癌细胞增殖和存活的基础，PCLX-001可抑制癌细胞中的这一过程发挥抗肿瘤作用。在临床前的动物模型中，PCLX-001被证明可以抑制肺癌和乳腺癌的生长。此前，PCLX-001已获得了FDA授予的孤儿药资格。AT-752：公布1期临床试验数据Atea Pharmaceuticals公布了来源于其嘌呤核苷酸前药平台的口服抗病毒药物AT-752的1期临床试验数据。该药通过减弱登革热病毒聚合酶的作用起效，能够抑制病毒的复制。在临床前研究中，AT-752显示出对所有登革热血清型具有体内及体外的抗病毒活性。1期试验显示，即使在试验设计的最高剂量下，AT-752依然耐受性良好，并迅速达到高于体外EC90的血浆水平。药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息‍▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明‍直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放‍‍参考资料（可上下滑动查看）[1] Atea Pharmaceuticals Presents Favorable AT-752 Phase 1 Data for Treatment of Dengue Fever at American Society of Tropical Medicine & Hygiene 2022 Annual Meeting. 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Retrieved November 7, 2022, from https://www.oncoc4.com/index.php/blog/news-releases/item/12-oncoc4-to-present-positive-data-from-ongoing-phase-1-2-preserve-001-trial-of-onc-392-in-combination-with-pembrolizumab-at-sitc-2022[17] Geneos Therapeutics Announces Positive Clinical Data for Personalized Therapeutic Cancer Vaccines in Ongoing Liver Cancer Trial. Retrieved November 7, 2022, from https://www.geneostx.com/geneos-therapeutics-announces-positive-clinical-data-for-personalized-therapeutic-cancer-vaccines-in-ongoing-liver-cancer-trial/[18] F-star Therapeutics Announces Publication of Phase 1 Dose-Escalation Trial of FS118 in Patients with Advanced Cancer and PD-L1 Resistance in Clinical Cancer Research. 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Retrieved November 9, 2022, from https://investors.atyrpharma.com/news-releases/news-release-details/atyr-pharma-announces-publication-positive-data-phase-1b2a免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

临床结果放射疗法基因疗法细胞疗法临床1期

2022-11-08

·礼来Lilly

以患者为中心，聚焦阿尔茨海默病早期诊断与治疗

在第五届中国国际进口博览会上，礼来中国阿尔茨海默病高峰论坛圆满结束。上海市精神卫生中心药物临床试验机构办公室沈一峰主任，上海市精神卫生中心李霞教授，上海剪爱公益发展中心汤彬，礼来中国总裁兼总经理季礼文，礼来全球高级副总裁、礼来中国药物开发及医学事务中心负责人王莉博士等出席论坛现场。本次论坛以“以患者为中心，聚焦阿尔茨海默病早期诊断与治疗”为主题，围绕以患者为中心的临床开发，为阿尔茨海默病的诊断、治疗、认知提高及未来发展营造环境等话题进行了广泛而深入的交流，旨在助力推进阿尔茨海默病早诊早治意识和能力提升，改善患者的生活质量。疾病负担日趋沉重AD早诊早治刻不容缓阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。主要表现为认知功能下降、精神症状和行为障碍、日常生活能力的逐渐下降。目前，全世界有超过5000万的痴呆患者，其中AD的患者约占60-80%[1]。在中国，预计AD患者人数将从2020年的1000万增加到2050年的4000万以上，并且随着人口的快速老龄化，AD的发病率也在不断增加。AD已成为严重危害中国人健康、带来沉重社会经济负担的一种疾病。2019年，AD成为中国第五大死亡原因，预计到2050年底，中国AD患者的年治疗费用将达到1.8万亿美元[2]。然而，与之形成鲜明对比的是，我国民众和社会对AD的了解程度仍然不够，且专门从事AD诊疗的专科临床医师仍然偏少，这也导致诊断率和治疗率偏低。AD的防治是一个全球性的难题，首要原因在于难以早期发现。该病起病缓慢或症状隐匿，容易被患者及其家人所忽略，绝大多患者因出现症状而就诊，往往已是晚期且不可逆转。上海市精神卫生中心李霞教授表示AD在出现典型症状前，脑组织就可能发生一系列的病理生理改变，在此过程中会出现轻度认知障碍（MCI），是最早有临床症状的阶段，具有向AD痴呆转归的高可能性。因此，该阶段成为AD早期检测、诊断和防治最为重要的窗口，针对MCI阶段的干预可能是延缓AD发展最为有效的策略。目前，我国60岁以上老年人中MCI约3877万人，整体患病率约为14.7%，在患有多种慢性疾病的人群中，MCI发病率相对更高[3]。如果怀疑自己或家里长辈记忆下降，或者能力或脾气变差，可以前往医院进行相关检查，进行早期诊断、早期治疗，预防AD发生。巨大治疗需求远未满足创新疗法有望改写诊疗格局目前，临床尚无能够减缓AD进展的疗法。当前获批的一线治疗药物主要为胆碱酯酶抑制剂单药或联合谷氨酸受体拮抗剂等，仅用于症状改善，缺乏针对明确病理机制的药物。由于疾病的机制尚未完全明确，近20年来，AD的新药研发失败率超过98%，为各领域新药研发失败率之首，几乎所有的潜在药物都折戟沉沙。同时，非药物治疗发展的疗效持久性、治疗便捷性等问题仍待解决。这凸显了作为老年人常见慢性病，AD临床存在巨大的未被满足的治疗需求。上海市精神卫生中心药物临床试验机构办公室沈一峰主任表示令人感到欣慰的是，随着研究的深入，目前已知AD严重程度与大脑中的纤维状类淀粉蛋白质斑块沉积有关。而以靶向Aβ、Tau蛋白的单克隆抗体为代表的免疫治疗，则是AD治疗药物研发目前最热门的发展方向。其中，在研靶向β的单克隆抗体已取得令人欣喜的研究成果，或将成为AD治疗的‘潜力股’，有望改写AD诊疗格局。希望这一颠覆性疗法能够尽快在国内进入临床使用，让更多中国AD患者早日获益。凝心聚力多方助力减缓AD进展上海剪爱公益发展中心汤彬老师表示萦绕在AD患者及其家庭身边的困境不仅源于疾病本身，更有来自环境的影响与压力。社会环境的认知偏见和不理解，都会给患者及家属带来病耻感。因此，关注患者及其家庭的内心需求，同样有利于帮助患者减缓疾病病程。希望通过我们的行动，有更多人认识和关注到AD等认知症疾病，这也是患者组织成立的初衷。当然，这也需要更多医疗资源的投入和更多的社会关注。希望有更多医院能设立相关科室，全社会有更多人加入我们，让更多的人能够认识、关注、理解AD，改善社会偏见，让患者过得有质量、有尊严。尽管AD药物研发困难重重，礼来一直深植于该领域，不断探索和征服AD的棘手之谜。礼来全球高级副总裁礼来中国药物开发及医学事务中心负责人王莉博士表示随着阿尔茨海默症相关基础研究的不断进展，礼来的产品管线也从早年的γ分泌酶抑制剂，扩展至β分泌酶抑制剂，再到靶向Aβ的抗体。目前，脑内神经细胞外β淀粉样蛋白斑块沉积被认为是AD的主流发病机制。Donanemab是礼来公司在研的AD新型抗体药物，靶向被称之为N3pG的β淀粉样蛋白斑块，临床研究提示其可显著减缓早期症状性AD患者的认知和日常功能综合指标的下降。近期，国家药品监督管理局批准礼来公司在华开展Donanemab注射液用于治疗早期症状性AD的III期临床试验，我们期望得到国内临床研究机构、研究者和受试患者的大力支持，争取尽快完成研究，将该产品早日引入中国，让中国患者受益于国际化的医药创新药物。礼来中国总裁兼总经理季礼文表示《“健康中国2030”规划纲要》提出，努力实现“以健康为中心”的战略转变和主动应对“健康老龄化”的战略需求。目前，中国已进入老龄化社会，随着生命的延长，公众对生活质量特别是保持正常的认知功能的需求也在日益增加。AD是导致老年人最常见的认知功能损害的主要疾病，作为全球神经退行性疾病领域的推动者和实践者，礼来深耕该领域三十四年，拥有全面的研发管线，并不断践行我们在中国持续引入高质量创新药物的承诺，为阿尔茨海默病防控带来新希望。未来，我们将高度聚焦AD领域，整合优质资源，积极发挥在该领域创新引领的作用，以患者为中心，与中国政府、临床专家、学者，患者组织等力量携手，为推进AD等慢性病防治事业的发展提供持续支持，助力“健康中国2030”目标的早日实现！[1] Alzheimer’s Association. Facts and Figures. https://www.alz.org/alzheimers-dementia/facts-figures. Accessed December 8, 2020.[2] Jia, et al. Lancet Neurol 2020;19:81-92.[3] 中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组. 阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识2021[J]. 中华神经科杂志, 2022, 55(5):20.注：1. 提及产品为研究中的药品用法，尚未在中国大陆地区获批2. 礼来不推荐任何未获批的药品/适应症使用Lilly关于礼来制药礼来制药是一家从事药品研发、生产和销售的全球领先的医药公司，致力于通过创新改善人类健康水平。礼来制药诞生于一个多世纪之前，于1876年由礼来上校在美国印第安纳州创立，公司创始人致力于生产高质量的药品以满足切实的医疗需求。今天，我们仍然执着于这一使命，并基于此开展工作。在全球范围内，我们的员工始终努力研发能为人类生活带来改变的药物，并将其提供给那些切实所需的患者。不仅如此，我们还致力于改善公众对于疾病的理解、并更好地开展疾病管理，同时通过投身于慈善事业和志愿者活动回馈社会。礼来本着“植根中国，造福中国”的理念，着力拓展在华业务，在糖尿病、肿瘤、免疫、疼痛和神经退行性疾病等领域居领先地位。如果需要了解更多关于礼来制药的信息，请登录：www.lilly.com。PP-MG-CN-2601点击关注“礼来招聘”获取最新职位讯息👆

免疫疗法抗体

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
睑缘炎	临床2期	中国	西藏华西药业集团有限公司	2019-04-18
睑缘炎相关角结膜病变	临床2期	中国	西藏华西药业集团有限公司	2019-04-18
角结膜炎	临床2期	中国	西藏华西药业集团有限公司	2019-04-18