Edrecolomab

题名：Six events that shaped antibody approvals in oncology 作者：Suman Paul 1 2, Shibin Zhou 1 2 出处：Review Front Immunol. 2025 Feb 10:16:1533796. doi: 10.3389/fimmu.2025.1533796. eCollection 2025. DOI: 10.3389/fimmu.2025.1533796 大约25 年前，欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准了嵌合抗体利妥昔单抗，这从根本上改变了抗肿瘤药物的格局。尽管在利妥昔单抗获批后的几年里只有少数抗体获得批准，但在过去十年中，肿瘤学领域出现了抗体药物获批的浪潮。在过去的三年里，EMA 和 FDA 同意了 18 种抗体，其中大多数是以抗体-药物偶联物（ADC）和双特异性抗体（BsAb）的形式设计的。虽然 ADC 和 BsAb 形式以及目前的快速获批速度似乎已成常态且几乎是必然的，但在抗体疗法发展的早期阶段，人们认为这样的进展几乎是不可能的。为了了解我们在肿瘤治疗领域抗体研发方面所达到的现状，我们重点探讨了过去近二十年间推动抗体获批的六项重大事件。我们分析了利妥昔单抗和曲妥珠单抗（这两种药物是首个成功用于治疗血液系统疾病和实体瘤的抗体）获批的背景情况。我们详细介绍了抗体偶联药物（ADC）和双特异性抗体（BsAb）这两种形式的诞生，它们极大地增强了抗体介导的精准细胞毒性作用。最后，我们探讨了伊匹木单抗的研发历程，它是首个激活免疫系统以杀死癌细胞的免疫检查点抑制抗体，以及这一发现使得基于遗传标记的存在性，免疫检查点抑制剂能够应用于所有癌症类型。回顾这些关键事件，为我们深入了解肿瘤治疗领域抗体研发的过程提供了重要见解。 主要内容 肿瘤学目前在处方药领域占据着最大的市场份额，并且在过去十年中收入持续增长（1）。癌症靶向抗体药物的迅猛增长是由于存在大量有重大未被满足的医疗需求的患者群体，以及由学术实验室和制药公司引领的抗体设计方面的持续创新。由学术界和工业界合作推动的肿瘤学抗体开发，其增长幅度远远超过了其他癌症靶向药物，如激酶抑制剂、激素药物、癌症疫苗和化疗药物（1）。过去二十年中导致肿瘤学中抗体疗法爆炸式增长的事件有哪些呢？在此，我们试图通过六个关键的监管批准案例来加以说明，这些案例从根本上改变了美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）对抗体药物的审批方式（图 1A）。 图1. 抗体获批时间线（由欧洲药品管理局或美国食品药品监督管理局批准）（A）。基于抗体形式的抗体获批时间线（B）。依决洛单抗（Edrecolomab）靶向 EpCAM 的疗法于 1995 年在欧盟获批用于治疗结直肠癌，但随后被撤回，因此未在图中显示。帕博利珠单抗（Pembrolizumab）于2014 年首次获得美国食品药品监督管理局的批准用于治疗黑色素瘤，随后又相继获批用于多种癌症类型，包括 2017 年获批用于MSI 高或 MMR 缺陷型癌症。数据来源于抗体协会。 利妥昔单抗（Rituximab），癌症治疗领域的首例成功抗体疗法 20 世纪 90 年代，肿瘤内科医生为癌症患者所能提供的细胞毒性药物种类有限。这类细胞毒性药物往往无法治愈疾病，而且还会带来一系列与治疗相关的不良反应（2）。20 世纪 70 年代和 80 年代发展起来的两项开创性技术使得抗体疗法得以应用，这是一种全新的癌症治疗形式。首先是杂交瘤系统，它能够生产针对人类抗原的鼠源单克隆抗体（3）。其次是能够将人类抗体恒定区嫁接到鼠源抗体可变区上，从而生成具有更好治疗效果和更少不良反应的嵌合抗体（4）。1975 年，斯坦福大学的研究人员利用杂交瘤系统开发出了针对人类淋巴瘤的鼠源抗体（5）。最初的抗体针对的是仅由癌变 B 细胞表达而并非正常 B 细胞表达的独特免疫球蛋白链（被称为抗独特型抗体）。1982 年，斯坦福大学的研究团队在一名患有低分化 B 细胞癌症的患者身上测试了这种抗独特型抗体，这一突破就此实现。名为 4D6 的抗同种抗体能显著促使肿瘤消退并缓解症状（6）。尽管抗独特型抗体能够使淋巴瘤患者病情缓解，但为每位患者单独研制一种独特的抗同种抗体是不切实际的，因为这种个性化治疗方式在商业上并不可行。研究团队必须选择一种能在大多数淋巴瘤患者体内表达的抗原，并决定将目标定在泛 B 淋巴细胞抗原 CD20 上。随后，该研究小组开发出一种针对 CD20 的抗体，从而消除了为每位患者专门研制抗体的需求。他们与一家当时还处于起步阶段的生物技术公司 IDEC 合作，将抗 CD20 抗体嫁接到人类抗体恒定区上，从而开发出了第一种针对 CD20 的嵌合抗体 IDEC-C2B8（7），后来该抗体更名为利妥昔单抗。1994 年，利妥昔单抗的人体首次试验表明其在 B 细胞淋巴瘤中的疗效显著（8， 9），并于 1997 年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准（图 1B）。有两个观察结果突显了这种针对 CD20 的抗体获批的重要性。首先，CD20 现在是肿瘤学中最常见的靶点之一，已有 8 种获得 FDA 批准的针对该抗原的抗体、抗体药物偶联物（ADC）和双特异性抗体（BsAbs）（10），而且还有更多正在接受 FDA 的审查。其次，由Genentech （现为罗氏公司）收购的利妥昔单抗在 2019 年的全球年销售额超过了 60 亿美元（1）。利妥昔单抗的获批标志着癌症治疗模式的重大转变，引入了靶向免疫疗法的概念，避免了许多细胞毒性化疗相关的毒性反应。利妥昔单抗将研究重点从单纯的细胞毒性方法转向了精准医疗，改变了研究人员进行药物开发的方式，并开启了肿瘤学中抗体类药物领域新篇章。 曲妥珠单抗（Trastuzumab），首款成功应用于实体癌的抗体 与淋巴细胞癌（如乳腺癌、肺癌或结肠癌）以及其他血液系统恶性肿瘤相比，患有实体肿瘤（如肺癌、乳腺癌或结肠癌）的患者数量要多得多。虽然淋巴细胞癌可以利用诸如CD20 这样的泛淋巴细胞抗原进行靶向治疗，但在实体肿瘤中尚未发现此类肿瘤相关抗原。大多数实体肿瘤周围都有一系列复杂的基底细胞网络，这会形成一种免疫抑制的微环境，并限制药物的使用，从而导致比血液系统恶性肿瘤更差的预后。这种免疫抑制的微环境以及缺乏肿瘤特异性抗原，增加了实体肿瘤中抗体药物开发的难度。1987 年，加州大学洛杉矶分校的开创性研究证明，约 25%的乳腺癌患者细胞表面过度表达一种名为 HER2 的癌基因产物（11）。基于这一开创性的发现，Genentech公司的科学家们利用杂交瘤技术生成了一种针对人类 HER2 抗原的鼠源单克隆抗体 mumAb4D5（12）。在为人体临床试验做准备的过程中，mumAb4D5 抗体是最早进行人源化改造的抗体之一（13），随后该抗体被命名为曲妥珠单抗。然而，从抗体研发到人体试验的这一过程并非一帆风顺。20 世纪 90 年代，Genentech公司是一家小型生物技术初创企业，缺乏开发癌症疗法的经验，最初拒绝进行人体试验。但后来由于医生和患者权益团体的持续倡导，以及Genentech 公司一些科学家和高管的极力劝说，这一决定才得以改变（14）。人体试验表明，对于过度表达 HER2 的乳腺癌患者，肿瘤出现了消退（15），这使得曲妥珠单抗于 1998 年获得了美国食品药品监督管理局的批准（图 1）。目前，有几种针对不同 HER2 表位的抗体药物可供使用，并在 HER2 表达的乳腺癌和胃肠道癌症中显示出显著疗效。2019 年，拉斯克临床研究奖表彰了针对乳腺癌的 HER2 靶向抗体的研发（16）。同年，Genentech/罗氏公司销售的针对 HER2 的抗体药物的年总收入超过了 100 亿美元（1）。目前，HER2 成为了七种获得美国食品药品监督管理局批准的抗体、抗体药物偶联物（ADC）和双特异性抗体（BsAbs）的靶点，而且在未来几年内预计还会有更多此类针对 HER2 的抗体获得批准（10）。 吉妥珠单抗奥唑米星（Gemtuzumab ozogamicin），首款成功的抗体-药物偶联物 利妥昔单抗和曲妥珠单抗利用抗体依赖性细胞毒性（ADCC）或补体依赖性细胞毒性（CDC）来杀死癌细胞（17）。尽管这些抗体能够对特定细胞类型进行精确的靶向，但与细胞毒性药物相比，ADCC 和 CDC 在诱导细胞死亡方面效力较弱。因此，研究人员致力于通过结合抗体提供的精确靶向性和细胞毒性药物提供的强大杀伤力来开发具有更高癌细胞杀伤敏感性的抗体药物。这促成了首个用于治疗急性髓系白血病（AML）的抗体偶联药物的开发。与乳腺癌或淋巴瘤相比，AML 的发病率要低得多。但在 20 世纪 80 年代，AML 患者的预后非常糟糕，尤其是如果他们病情复发或年龄较大时。两个并行事件促成了吉妥珠单抗奥唑米星的诞生。首先是在弗雷德·哈钦森癌症中心进行的研究，该研究促成了针对 CD33 抗体的产生，CD33 是 AML 细胞表达的一种抗原（18）。第二个事件是卡利奇霉素（calicheamicin）的发现，它是一种强效细菌毒素，由一名在美国氰胺公司（American Cyanamid）莱德勒实验室（Lederle laboratories）部门工作的科学家在得克萨斯州韦科市（Waco Texas）的一块岩石中分离得到，当时这位科学家正在那里度假（19， 20）。卡利奇霉素对全身性给药的癌症患者来说毒性太大。为提高卡利奇霉素的癌症靶向特异性，美国氰胺公司（后更名为惠氏实验室）与Celltech (后被UCB公司收购)的科学家们将卡利奇霉素与抗CD33 抗体结合，研制出了抗体药物偶联物（ADC）——吉妥珠单抗奥唑米星（gemtuzumab ozogamicin）（21， 22）。吉妥珠单抗奥唑米星与 CD33 结合后被内化，导致卡利奇霉素有效载荷的释放，从而诱导双链 DNA 断裂，导致靶细胞死亡（20）。吉妥珠单抗奥唑米星的临床前研究表明，它能够特异性杀死 CD33 + 患者来源的急性髓系白血病（AML）细胞，减轻了毒性担忧（22）。这促使弗雷德・哈钦森癌症研究中心（Fred Hutch）对 AML 患者进行了吉妥珠单抗奥唑米星的首次人体临床试验（23）。相当比例的复发 AML 患者使用吉妥珠单抗奥唑米星后获得了缓解，这使得美国食品药品监督管理局（FDA）在 2000 年加速批准了该药物（图 1）。 然而，吉妥珠单抗奥唑米星的故事随后发生了意想不到的转折。2009 年，一项双臂 3 期试验的初步分析未能证明其生存获益，并且显示接受吉妥珠单抗奥唑米星治疗的患者毒性可能增加（25）。到 2010 年，通过收购惠氏公司，吉姆妥珠单抗奥唑米星归Pfizer公司所有，并且Pfizer公司自愿撤回了这种抗体药物偶联物。然而，吉姆妥珠单抗奥唑米星仍通过较低分次剂量的临床试验继续进行评估（26， 27）。来自其他试验的综合数据重新确立了其安全性和生存益处，从而使其在 2017 年获得了美国食品药品监督管理局的批准。目前，吉姆妥珠单抗奥唑米星与化疗联合使用被认为是新诊断的CD33+ 急性髓系白血病患者的标准治疗方案。吉姆妥珠单抗奥唑米星开创了抗体药物偶联物的审批之路，目前已有12 种抗体药物偶联物获得批准用于治疗血液系统和实体肿瘤疾病，还有第 13 种抗体药物偶联物正在接受美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局的审查。目前，现有抗体药物偶联物的全球年销售额预计在 2026 年将超过 164 亿美元（28），使抗体药物偶联物成为最成功的药物形式之一。 贝林妥欧单抗（Blinatumomab），首款成功的双特异性抗体 癌症靶向抗体通过与癌细胞上的靶抗原结合，并通过Fc 受体激活诸如自然杀伤细胞和巨噬细胞等各类免疫细胞来诱导癌细胞死亡。然而，由于 T 细胞缺乏 Fc 受体，抗体无法激活 T 细胞，因而无法调动对抗癌细胞最有力的杀手之一。1982 年，得克萨斯大学的研究人员发布了T 细胞受体（TCR），它使 T 细胞能够识别靶细胞上展示的抗原（29）。这一发现使得抗体得以重新设计，从而能够与 TCR 复合物结合，并将 T 细胞重新导向靶细胞（30, 31）。这类抗体被称为双特异性 T 细胞衔接器。然而，由于难以生产出足够的临床级材料，这些双特异性 T 细胞衔接抗体在临床试验中落后于传统抗体。2000 年，德国马克斯·德尔布吕克中心的一个研究小组开发出了一种双特异性抗体，通过将针对 B 细胞的 CD19 抗体单链可变片段（scFv）与针对 T 细胞的 CD3 抗体单链可变片段（CD3 是激活 T 细胞的 TCR-CD3 复合物的一部分）融合在一起（32）。这种名为 bscCD19×CD3（后来命名为 MT103，再后来命名为 AMG103，现称为 blinatumomab）的 T 细胞结合双特异性抗体，利用中国仓鼠卵巢（CHO）细胞大量生产，能在多种条件下保持单体形式，并符合临床试验测试的标准（33）。一系列体外研究表明，blinatumomab 能够以极低的浓度招募 T 细胞，高效杀灭各种 B 细胞恶性肿瘤和正常 B 细胞（34, 35）。一家名为 Micromet 的德美合资生物技术公司被委以开展人体临床试验的重任。然而，研究人员仍小心翼翼，因为过去 T 细胞激活生物制剂曾因引发严重的剂量限制性细胞因子风暴而终止临床开发（36–38）。blinatumomab 在小鼠或其他常见动物模型中的测试不可行，因为它不与小鼠的 CD19 或 CD3 抗原结合。研究人员发现，blinatumomab 仅在黑猩猩（人类的近亲）体内对 CD19 和 CD3 抗原具有交叉反应性（39）。为了确定其安全性和药代动力学，研究人员在少数黑猩猩身上进行了测试，结果显示其能充分激活 T 细胞、杀死 B 细胞，并且不良反应极小（39）。随后开展了多项人体试验，结果表明 blinatumomab 能使几种 B 细胞淋巴瘤出现肿瘤消退（40），在前 B 细胞急性淋巴细胞白血病（pre-B ALL）中的表现尤为出色（41）。2012 年，安进公司收购了 Micromet 公司以获得 blinatumomab 的使用权（42），并预计其将获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，该药于 2014 年获批（图 1B）（43）。在 blinatumomab 的引领下，过去两年内有 12 种双特异性抗体获得了 FDA 和欧洲药品管理局（EMA）的批准（图 1B），其获批速度超过了单克隆抗体。这是因为与单克隆抗体相比，双特异性抗体具有更强的细胞毒性，能够杀伤表达少量靶抗原的靶细胞（44）。重要的是，双特异性抗体的形式为嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法提供了一种替代方案，其治疗流程更简单，有助于在发展中国家更广泛地应用。 制药公司经常为独特的T 细胞衔接器形式申请商标，采用专门的架构和方法来构建抗体。著名的架构包括Amgen公司的双特异性 T 细胞衔接器（BiTE）、Genmab公司的 Duobody、MacroGenics 公司的 DART 以及 Xencor 公司的 Xmab。双特异性抗体为自体嵌合抗原受体（CAR）T 细胞平台提供了一种现成的替代方案，由于其使用方便，且能够与化疗药物和其他抗癌药物联合使用，因此往往比 CAR T 细胞更具竞争力。预计到 2027 年，目前可用的双特异性抗体的全球年销售额将超过 37 亿美元（45），超过 CAR T 细胞（46）。目前双特异性抗体的开发已不在濒危物种黑猩猩身上进行测试。 伊匹木单抗（Ipilimumab），首个免疫检查点抑制剂 此前，靶向癌症的抗体通过直接与癌细胞结合导致癌细胞死亡来诱导肿瘤消退。但癌症治疗的必杀技是找到一种方法来激活患者的免疫系统对抗癌细胞。20 世纪 80 年代，法国的研究人员发现了一种名为 CTLA-4 的 T 细胞表面蛋白（47，48）。最初，由于 CTLA-4 与著名的 T 细胞共刺激受体 CD28 相似，人们认为它是一种 T 细胞激活受体。随后，由得克萨斯大学的一些研究人员（他们多年前发现了 TCR）领导的研究（29）正确地将 CTLA-4 确定为 T 细胞激活的负调节因子（49）。20 世纪 90 年代，这些研究人员（他们后来搬到了加州大学伯克利分校）进行的一系列研究证明，CTLA-4 阻断抗体可激活 T 细胞，从而在几种实体瘤的小鼠模型中导致显著的肿瘤消退（50）。生物制药公司 Medarex 从加州大学伯克利分校获得了开发 CTLA-4 靶向抗体的许可。为了筹备临床试验，Medarex 公司研发出了一种全人源抗 CTLA-4 IgG1 抗体，命名为 MDX-010（后来更名为伊匹木单抗）（51, 52）。当时，制药公司对于开展免疫疗法试验普遍持犹豫态度，因为此前的免疫调节剂未能改善癌症患者的生存率（53）。研究科学家们（包括在加州大学伯克利分校描述了 CTLA-4 功能的团队，后来他们搬到了纪念斯隆凯特琳癌症中心，以便靠近制药公司和临床试验地点）坚持不懈的劝说，最终促成了人体试验的启动。在试验的早期阶段，人们对伊匹木单抗在癌症治疗中能否带来显著益处普遍持怀疑态度，甚至有哥伦比亚广播公司的新闻报道预测伊匹木单抗和 Medarex 公司将会失败（54）。这种怀疑情绪还受到 2008 年辉瑞公司基于中期数据表明缺乏疗效而终止的另一款 CTLA-4 靶向抗体替西木单抗（tremelimumab） 的 3 期临床试验的影响（55）。但情况在 2009 年发生了变化，当时有相当数量的黑色素瘤患者在使用伊匹木单抗后获得了长期缓解。在初步临床试验结果的鼓舞下，BMS 公司收购了 Meradex 公司，从而获得了伊匹木单抗的全部所有权（56）。2010 年公布了最终的 3 期临床试验数据，结果显示伊匹木单抗对黑色素瘤患者有总体生存获益（57）。伊匹木单抗于2011 年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准（图 1B）。面对这些显著的结果，（前）哥伦比亚广播公司新闻的记者也不得不承认伊匹木单抗的益处（58）。替西木单抗在 2008 年因中期结果不佳被辉瑞公司终止开发，但随着随访时间的延长，也显示出生存获益（59）。替西木单抗（现已被AstraZeneca公司收购）现已获得FDA 批准用于多种实体瘤的治疗。 Medarex 公司还开发了纳武利尤单抗（Nivolumab），这是一种针对京都大学研究小组发现的第二种T 细胞抑制分子 PD1 的抗体（60）。BMS 公司收购Medarex 获得了纳武利尤单抗的所有权，该药物于 2014 年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。目前，已有超过 10 种检查点阻断抗体获得 FDA 批准，它们已成为包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤和乳腺癌在内的多种癌症的标准治疗手段（17）。2018 年，诺贝尔奖授予了在 CTLA-4 和 PD-1 通路方面具有开创性的工作，从而确立了癌症免疫治疗这一领域。2019 年，伊匹木单抗和纳武利尤单抗的年销售额总和接近 100 亿美元，约占 BMS 公司收入的 75%。 帕博利珠单抗（Pembrolizumab）：首个组织中立型药物获批 2017 年之前，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的癌症药物都是基于药物对特定癌组织类型（如黑色素瘤或非小细胞肺癌）的活性。这种情况随着帕博利珠单抗的获批而改变，该药物的获批依据是生物标志物的存在，而非癌症组织类型（组织中立型）。帕博利珠单抗的研发始于生物技术公司 Organon 位于马萨诸塞州剑桥市的一个小型分支机构。20 世纪 90 年代，在发现 PD1 是 T 细胞的负调节因子（60）之后，Organon 公司的科学家们试图开发能抑制 T 细胞功能的 PD1 激动剂抗体（61）。他们的目标是利用这种 PD1 激动剂抗体来抑制自身免疫性疾病患者体内失控的 T 细胞活化。但抗体项目仅产生了增强 T 细胞活性的强效 PD1 拮抗剂。Organon 公司的科学家们对在肿瘤学领域开发 PD1 激动剂抗体非常感兴趣。然而，经过一系列收购，Organon 公司最终归Mreck 公司所有，在当时对免疫疗法普遍悲观的情况下，PD1 项目被默克公司降级。2010 年 BMS 公司开展的伊匹木单抗试验取得成功（57），这彻底改变了局面。默克公司随即在 2010 年重新启动了 PD1 项目，以 PD1 抗体 MK-3475（后来更名为帕博利珠单抗）与BMS 公司展开竞争。大约在同一时期，约翰·霍普金斯大学正在对纳武利尤单抗（BMS 公司的 PD1 抗体）进行多种癌症的测试，其中包括结肠癌。但与非小细胞肺癌等其他实体瘤不同的是，纳武利尤单抗在结肠癌中的反应率很低，33 名结肠癌患者中仅有 1 人对纳武利尤单抗有反应（62）。约翰·霍普金斯大学的研究人员推测，有反应的患者可能携带有缺陷的 DNA 修复机制（错配修复缺陷型肿瘤）。这种缺陷会导致突变数量比 DNA 修复机制完整的患者（错配修复正常型肿瘤）高出 10 至 100 倍，从而使肿瘤细胞展示出大量突变抗原，这些抗原会被 T 细胞识别并杀死。然而，这一理论需要通过临床试验来验证抗 PD1 抗体在错配修复缺陷型肿瘤中的效果。在多次试图说服制药公司支持此类试验未果后，约翰斯·霍普金斯大学提供了资金。默克公司为了赶上BMS 公司，提供了抗 PD1 抗体帕博利珠单抗。该研究招募了12 种不同癌症类型的错配修复缺陷患者，结果显示超过半数的患者对派姆单抗有持久的反应（63， 64）。这一惊人的结果促使帕博利珠单抗于2017 年获得美国食品药品监督管理局批准（图 1B），用于任何具有错配修复缺陷的实体瘤。这些研究以及其他生物标志物驱动的试验极大地扩大了帕博利珠单抗相对于其竞争对手纳武单抗的适应症。预计帕博利珠单抗在2025 年的全球销售额将达到约 310 亿美元，成为所有药物类别中收入最高的药物（65）。 预计未来几年，类似的组织无关性批准将会增加。2024 年，曲妥珠单抗德鲁替康（一种 HER2 靶向抗体药物偶联物）获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于免疫组化检测（IHC 3+）显示 HER2 高表达的任何实体瘤。这一批准是基于对肺、结肠、子宫内膜、宫颈、卵巢、膀胱、胆道和胰腺癌患者中 HER2 IHC 3+肿瘤的亚组分析所展示的临床获益（66–68）。目前，针对 B7-H3 和 TROP2 等新型抗原的抗体正在多种实体瘤中进行探索，这可能会增加组织无关性批准的数量（17）。 过去获批抗体药物的经验教训 过去抗体药物的研发揭示了几个重要的经验教训。首先，大多数抗体药物源自学术实验室与小型生物技术公司的合作（利妥昔单抗由IDEC 研发，贝林妥欧单抗由Micromet 研发，伊匹木单抗和纳武利尤单抗由 Medarex 研发，帕博利珠单抗由 Organon 研发等等）。大型制药公司通过开展最终监管批准所需的大型 3 期临床试验发挥着关键作用。因此，保持学术界与生物技术行业之间的紧密合作对于持续开发创新抗体至关重要，这是该领域专家的共识（69， 70）。其次，每种抗体药物都需要一个核心研究团队，他们不畏早期失败和药物研发界更广泛群体的冷漠，坚持不懈地推进工作。这些重磅抗体药物之所以能够问世，得益于斯坦福大学、加州大学洛杉矶分校、弗雷德·哈钦森癌症研究中心、德克萨斯大学、马克斯·德尔布吕克中心、纪念斯隆·凯特琳癌症中心、约翰斯·霍普金斯大学（Stanford, UCLA, Fred Hutch, University of Texas, Max Delbrück Center, MSKCC, Johns Hopkins ）以及众多其他机构团队的不懈努力。第三，抗体药物的研发是一个错综复杂的过程，有多条通往成功的道路。有时，靶点的发现先于抗体的生成（如 CTLA-4 与伊匹木单抗、HER2 与曲妥珠单抗、CD20 与利妥昔单抗）。有时，抗体的生成远早于最佳靶向方法的发现（如用帕博利珠单抗靶向错配修复缺陷）。还有些时候，靶点抗原和抗体都已存在，但最佳的抗体药物架构却需要数年时间才能开发出来（如CD33 靶向的吉妥珠单抗奥唑米星需要发现药物卡利奇霉素，CD19 靶向的贝林妥欧单抗需要优化双特异性抗体平台）。第四，药物获批并非单行道，获批后若确证性试验失败，批准可能会被撤销。吉妥珠单抗奥唑米星是唯一一种在最初撤回后又重新获批的抗体药物偶联物，这凸显了审慎设计试验的重要性。2022 年，最初获批用于多发性骨髓瘤患者的抗体药物偶联物玛贝妥单抗（belantamab mafodotin）因确证性试验未能显示生存获益而被撤回（71）。2024 年，玛贝妥单抗（belantamab mafodotin）的后续临床试验显示了生存获益（72），目前正接受美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的审查，可能会重演十年前吉妥珠单抗奥唑米星所经历的情况。肿瘤学中的抗体研发既影响着其他医学领域的发展，同时也受到这些领域进步的影响，尤其是风湿病学领域。最初为治疗 B 细胞恶性肿瘤而设计的 CD20 和 CD19 靶向疗法，包括抗体和嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T 细胞），如今在难治性自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎中也诱导了缓解（73 - 76）。同样，帕博利珠单抗，这种在肿瘤学中适应症范围最广的 PD-1 阻断抗体，最初是为抑制自身免疫性疾病如类风湿性关节炎中的自身反应性 T 细胞而开发的（61）。这种跨学科创新仍在继续，最初为治疗 T 细胞恶性肿瘤而概念化的克隆 T 细胞受体的选择性靶向，如今已被有效应用于克隆 T 细胞介导的自身免疫性疾病患者，如强直性脊柱炎（79）。 我们试图突出抗体开发中的关键案例研究，但这种尝试并不完美。这份清单遗漏了许多对塑造抗体研究和开发做出重大贡献的团队。这些团队包括开发噬菌体展示技术的团队、培育能产生人类抗体的转基因小鼠的团队、用于抗体发现的单B 细胞克隆技术的团队，以及从事 Fc 效应功能表征（包括通过 Fc 工程改变抗体半衰期和增强杀伤功能）的团队等等。浏览这份清单还可以发现，其中主要是美国大学和生物技术公司的研究人员。庞大的数量在一定程度上揭示了这种偏见，因为从事药物研发工作的科学家以及生物技术或制药公司中相当大的一部分都位于美国（70、80）。 可能进一步影响抗体药物研发的六大事件 抗体疗法在肿瘤学领域取得的显著成功，促使研究者们更加努力，致力于开发具有更优性能的新型抗体架构，以克服现有方法的局限性。以下是一些可能再次彻底变革抗体疗法的有前景的方法： 新型检查点抑制剂 继针对CTLA4、PD1/PDL1 检查点取得初步成功之后，一系列其他免疫检查点，如 LAG3、PVRIG、NKG2A、CD47、TIGIT、VISTA、TIM3 和 OX40 等，在多种癌症中进行了临床试验（17）。在众多新型检查点中，只有 LAG3 的靶向药物瑞拉利单抗（Relatlimab）在针对黑色素瘤患者的3 期临床试验中显示出益处，从而获得了 FDA 批准（81）。其他新型免疫检查点抑制剂表现不佳，促使制药行业重新将重点放在 PD1-PDL1 通路上，截至 2024 年底，已有 10 种抗体获得 FDA 批准（图 1B）。然而，新的 PD1/PDL1 靶向抗体预计不会比现有抗体提供更大的治疗益处。不过，Summit Therapeutics 公司开发的新型双特异性抗体依沃西单抗(Ivonescimab)同时靶向PD1 和血管内皮生长因子（VEGF），可能会改变这一局面。最近的 3 期临床数据显示，依沃西单抗在非小细胞肺癌患者中的活性优于传统的 PD1 靶向抗体 帕博利珠单抗（82）。因此，这种同时针对 PD1 和 VEGF 的双靶向形式可能会彻底改变多种肿瘤类型中检查点抑制抗体的发展。 新型抗体架构 绝大多数抗体疗法采用的是IgG1 和 IgG4 同种型，它们能够与靶抗原进行二价结合（17）。IgM 同种型是一种五聚体分子，具有十个抗原结合位点，因此其抗原结合亲和力高于类似的 IgG 分子。IGM 生物科学公司开发的一种基于 IgM 的抗体在 1 期试验中显示出良好的效果，可能为广泛使用的 IgG 形式提供一种替代方案（83）。另一种有吸引力的形式是纳米抗体，它是从骆驼科动物的重链抗体中获得的。纳米抗体相较于传统的IgG 抗体具有一些独特的优势。纳米抗体的生产过程简单，并且在各种热和化学条件下都具有出色的稳定性（84）。这表明用纳米抗体形式靶向癌症抗原可能会比现有的抗体形式更有效，目前已有几种纳米抗体正在早期试验阶段进行测试（85）。最后，抗体模拟物是一组多样化的有机化合物，由短肽链或核酸残基组成，能够特异性结合靶抗原。抗体模拟物相较于传统抗体也具有诸多优势，包括溶解性更佳、稳定性更强以及生产成本更低。在肿瘤学临床试验中展现出令人鼓舞活性的常见抗体模拟物包括亲和体（86）、达尔品（87）和适配体（88）。 多特异性抗体 在双特异性抗体在血液系统肿瘤中呈指数级增长，并且最近在实体瘤中也有所应用（89）之后，多特异性抗体可能成为这种设计方法的下一个飞跃。多特异性抗体能够同时结合两个以上的靶点。这使得能够同时结合两种不同的癌症相关抗原（例如 B 细胞恶性肿瘤中的 CD19 和 CD20），并通过第三个结合域结合细胞毒性 T 细胞（通过结合 CD3）（90）。这种方法可防止因单一抗原（如 CD19 或 CD20）丢失而导致的治疗耐药性，癌细胞必须同时下调这两种抗原才能逃脱杀伤。其他多特异性抗体结合两个 T 细胞受体，如 CD3 和 CD28，以对癌细胞传递更强大的激活信号（91）。或者，抗体可以结合 CD3 和 CD8，选择性激活 CD8+ T 细胞，从而实现强大的靶细胞杀伤，同时避免诸如细胞因子风暴之类的不良反应（92）。 TCR 模拟抗体 传统抗体无法穿过细胞膜，因此只能针对细胞表面的抗原。然而，细胞内的抗原可以与MHC 分子结合后呈现在细胞表面，从而能够被抗体识别。传统上，这种肽结合的 MHC 由 TCR 识别，而非天然存在的抗体。通过噬菌体展示技术，Immunocore 公司的研究人员开发出了能够识别诸如 gp100 等肽-MHC 复合物的抗体，gp100 在黑色素瘤中过度表达，并与 HLA-A*02：01 一起呈现在细胞表面（93）。目前正开发针对其他癌症特异性过度表达的细胞内蛋白的抗体，如人类端粒酶逆转录酶（hTERT）、MUC1、NY-ESO1、TCRγ 可变阅读框蛋白（TARP）、p53、WT1 和黑色素瘤特异性抗原（PRAME）（94），针对 PRAME 的早期临床试验结果显示出良好的前景。同样，临床前研究证明，TCR 模拟抗体能够靶向仅存在于癌细胞中的致癌突变（95， 96）。因此，针对细胞内抗原的 TCR 模拟抗体有望在不同恶性肿瘤中开辟一系列新的靶点。 新型抗体药物偶联物（ADCs） ADCs 的创新主要由连接子技术的改进或抗体上新型有效载荷的连接所驱动（97, 98）。连接子将细胞毒性有效载荷连接到抗体上。2003 年由 Seagen 开发的 mc-VC-PABC 连接子（99）被多个获 FDA 批准的 ADCs 广泛采用（17）。最近，Daiichi Sankyo开发了一种四肽连接子（GGFG），它能够在保持抗体稳定性和所需药代动力学的同时，将大量疏水性有效载荷连接到抗体上（100）。这种四肽连接子促成了 HER2 靶向 ADC 德曲妥珠单抗(trastuzumab deruxtecan)的产生，在一项 3 期试验中，其疗效优于传统的 HER2 靶向 ADC 曲妥珠单抗恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine）（101）。如今，这种新型连接子正被用于改进其他多种 ADCs 的药物连接（102）。ADCs 的有效载荷同样也在不断演进。ADCs 有效载荷的流行趋势从 20 世纪 90 年代的卡奇霉素，到 2000 年左右的奥瑞他汀（MMAE 和 MMAF）（99），再到 2015 年左右的喜树碱（98， 100）。尽管奥瑞他汀和喜树碱仍是两种最常见的有效载荷，但诸如蛋白降解剂、Toll 样受体（TLR）激动剂和干扰素基因刺激剂（STING）激动剂等新型药物正逐步进入临床试验阶段（97）。 替代给药方式 大多数抗体通过静脉输注给药，这是一个耗时的过程，需要血管通路，且给药仅限于临床环境。越来越多的抗体通过皮下途径给药，从而缩短给药时间，减少静脉通路的需求，并允许在医生办公室之外进行抗体治疗（103）。因此，双特异性抗体和检查点抑制剂正在迅速采用皮下给药系统以提高治疗的便利性（104， 105）。最近的一项 3 期试验表明，在表皮生长因子受体（EGFR）突变的晚期非小细胞肺癌患者中使用皮下给药抗体可带来生存益处并减少不良反应（106），这表明皮下给药也可能具有治疗益处。促进抗体给药的下一步可能涉及口服抗体。目前正通过使用自动注射器（107）或纳米颗粒（108）探索口服抗体的给药方式。尽管针对抗体口服给药的临床试验尚未启动，但这种方法具有显著潜力，能够简化抗体疗法，使其给药方式像小分子药物那样简便。 我们正处于合成生物学时代，基因工程使得能够创造出具有理想结合亲和力、明确生化特性和自然界中不存在的新颖形式的抗体及抗体样分子。我们预计合成生物学将继续重塑抗体开发的格局，为精准有效地靶向多种恶性肿瘤提供创新形式。                            END                             译文仅供参考，欢迎批评指正。 声明：① 本公众号旨在促进核药相关人士更全面的了解国内外核素诊疗相关信息，不对任何药品和诊疗项目作推荐，如需了解具体疾病诊疗信息，请咨询当地医生。 ②免责声明：因文中相关信息产生的任何直接或间接损失，核药文献公众号不承担任何责任。 ③版权声明：文献版权归英文原版作者所有，翻译仅供学习交流，不做任何商业用途。如涉及侵权，请联系公众号管理员处理。

前 言研究表明，Epcam(epithelial cell adhesion molecule,上皮细胞黏附分子)参与了肿瘤干细胞、细胞增殖、代谢、血管生成、上皮向间充质转化(EMT)、转移、化疗/放射抵抗和免疫调节等过程。在肿瘤发展过程中，EPCAM会与许多关键信号通路如Wnt/β-catenin、转化生长因子-β/SMAD、Epex/EGFR、PI3K/Akt/mTor和P53等发生串扰，诱导肿瘤细胞产生生物学变化。例如增强Epcam表达能通过阻止细胞间黏附、促进免疫逃逸或激活白血病和结肠癌的下游致癌基因来促进癌症侵袭。在早期食道癌中，发现EpCAM表达减少会诱导EMT（上皮-间叶细胞转化过程），加速新陈代谢。所以Epcam在癌症发展过程扮演的角色“敌友难辨”鉴于其在癌症过程的复杂作用，EpCAM已成为癌症治疗中充满前景的靶点。并可作为监测CTCs（循环肿瘤细胞）和CSCs（肿瘤干细胞）的生物标志物。因此本文集中讨论了Epcam的结构特征和生物学功能。01EpCAM的结构特征Epcam(epithelial cell adhesionmolecule)亦称CD326,隶属GA733蛋白家族，是一种I型跨膜糖蛋白和同型Ca2+非依赖性细胞粘附分子，在多种正常上皮细胞的基底膜中低水平表达(结肠表达水平最高)，而在癌细胞膜上广泛表达，尤其是鳞癌和腺癌。同时Epcam也是当前全球首个进入靶向CAR-T细胞疗法相关临床研究的靶点相关研究发现Epcam会参与细胞黏附过程，但其粘附性与钙粘附素相比更弱。值得注意的是，借助EpCAM的细胞黏附会受到CD44结合的claudin-7影响。EPCAM与两个claudin-7 和cLaudin-1分子相互作用，通过阻止其降解，来调节紧密连接的功能。当敲除EPCAM基因后，claudin-7和 claudin-1都会减少，紧密连接增加，细胞更不容易裂解，证明EpCAM在肿瘤侵袭和扩散中起着重要作用。图1：Epcam结构示意图02肿瘤生物学中扮演角色图2 EpCAM在肿瘤发生发展中的作用一癌症干细胞先前研究表明，EpCAM会在人类胚胎干细胞上广泛表达，并在分化过程中发挥关键作用。Kuan 等人研究发现，Epex和EpCAM可以提高OCT4、SOX2、KLF4和c-myc的重编程效率，并通过STAT和HIF-2α诱导成纤维细胞向多能干细胞分化。在癌症治疗领域，EpCAM是一个非常经典的CSCs（肿瘤干细胞）标志物。表达EpCAM的肿瘤细胞展现出更强的癌变能力，和更强的干细胞特性(化疗/放射抵抗、增强的成瘤性、血管生成、耐缺氧和转移集落形成能力)。二细胞代谢与血管生成比较四种表达EpCAM和AFP的肝癌，发现EpCAM+/AFP+人群的微血管密度和EGF表达水平较高。此外，Sankpal 等人发现EPCAM可调节IL-8和NF-κB转录因子在BC侵袭和血管生成中的活性。针对VEGFR2/EpCAM的双抗的增强效应及通过降低IL-8和IL-6对血管生成的调节表明EpCAM可能是预防肿瘤进展中血管生成的理想靶点。三免疫逃避和调节EpCAM会参与肿瘤免疫调节，Park等人推断EpCAM含量较高的肝癌会通过上调癌胚抗原相关细胞黏附分子1来抵抗NK细胞介导的细胞毒作用。与之类似，EpCAM+CD45+卵巢癌细胞通过过度表达主要组织相容性复合体I类抗原(MHC-I)来逃避NK细胞介导的免疫监控。四EMT过程中的动态表达和背景依赖性EpCAM在EMT（上皮细胞-间充质转化）过程中处于动态并具有背景依赖性(图2D)。鉴于EpCAM是一种黏附分子，推测EpCAM的表达下调是为了提高癌细胞迁移率，但细胞黏附分子通过干扰α-连环蛋白和F-肌动蛋白之间的联系而减弱E-钙粘附素介导的细胞间黏附作用。此外，EPCAM与EMT相关基因的表达呈正相关。在不同的研究中得到的结果并不一致。在TGF-β1诱导的食管癌细胞内皮细胞转化过程中，Epcam在细胞膜表面的表达显著减少，细胞的迁移、侵袭和扩散能力得到了提高。而低表达的EpCAM增强了癌细胞的EMT，并与子宫内膜癌的晚期肿瘤分期和淋巴转移发生相关。03EpCAM在临床肿瘤学中的应用图3 EpCAM的功能和应用EpCAM仅在上皮性肿瘤中表达，在外胚层或中胚层肿瘤中不表达。但EPCAM在乳腺癌、肝癌和胰腺癌中的表达水平与预后不良相关，而在甲状腺和肾癌中过度表达则预后较好。但在食道癌和结直肠癌中，EpCAM过度表达与患者生存之间的相关性仍然存在争议，这表明EpCAM对癌症或抑制或促进作用其实更取决于肿瘤微环境和癌症类型。但Epcam在肾癌中的表达有很高的预后价值。  表1 ：EpCAM与其他生物分子联合检测对肿瘤预后和诊断的作用一肿瘤中表达及预后价值EpCAM参与了癌症多个进程。除了其在预测转移和检测CTCs方面的诊断和预后价值外，它在癌症中的独特表达模式使其成为诊断和预后的生物标记物，详见表2    表2：EpCAM在肿瘤治疗中的免疫治疗应用二基于EpCAM的CTC检测与诊断方法CTCs（肿瘤循环细胞）是检测癌症转移的重要标志。CTC在肿瘤转移过程中起主要作用，是多种癌症的预后指标。CTCs是非常罕见的细胞(每毫升患者血液中有1-10个CTCs)，其中只有少数具有转移能力。测量外周血中的这些细胞，除了更准确地确定疾病的阶段外，对病人的伤害也较小。但值得注意的是epcam不会在CTCS表面表达。但epcam会在大多数上皮源性癌症高度表达，因此是检测CTCs的一个标志物。然而，通过EpCAM检测CTCs的方法存在不足之处。传统的基于EpCAM的CTC检测策略仅限于EpCAM阳性的CTC，并且由于EMT，还可能忽视最具侵袭性的肝癌CTC亚群的风险，导致循环中CTC的总数偏小。三化学修饰和靶向治疗先前研究表明，EpCAM在人类胚胎干细胞上广泛表达，并在分化过程中发挥关键作用。Kuan 等与传统的抗体介导的肿瘤治疗相比，可以用核酸适配体来提高药物递送的特异性和亲和力。由于EpCAM在肿瘤细胞上高度表达，尤其是CSCs，靶向EpCAM的适配体被广泛应用于癌症治疗。与双特异性抗体类似，用双特异性适配子同时靶向CD44和EpCAM比单适配子效果更好。此外，该适配子对寄主无毒性，对天然免疫无激活作用。04EpCAM在免疫治疗中的应用一单抗临床上已报道了许多有希望用于癌症治疗的EpCAM抗体（表3）。表3 EpCAM在肿瘤治疗中的免疫治疗应用第一个单克隆EpCAM抗体edrecolomab(17-1A)是从小鼠腹水中提取的IgG2a，但在多种腺癌中的治疗效果有限，这可能是因为它和肿瘤的亲和力较低。随后开发了抗体工程和人源化抗体ING-1和3622W94，并在腺癌中进行了测试。这两种抗体与EpCAM具有较高的亲和力，但耐受性较低，并会诱发胰腺炎。激素难治性前列腺癌患者的I期研究和EpCAM阳性复发或难治性晚期乳腺癌的IB期研究证实了adecatumab的有效性。EpAb2-6则是一种新的EpCAM中和抗体，它通过抑制EpicD/β-连环蛋白复合体的核转位和诱导结肠癌细胞凋亡发挥抗肿瘤作用。此外，EpAb2-6通过提高A2表达所需温度和降低PD-L1蛋白水平来增强CD8+T细胞的细胞毒活性来阻止肿瘤进展。二EpCAM双特异性抗体及其变体已开发双特异性或嵌合抗体来增强抗肿瘤疗效(上表3)。Catumaxomab(Removab)具有两个抗原结合位点(EpCAM和CD3)和一个Fc结构域，在体外可启动T细胞介导的杀伤、细胞因子相关的细胞毒作用、抗体依赖的细胞介导的细胞毒(ADCC)性和补体依赖的细胞毒性(CDC）。在II/III期研究的恶性腹水患者中，Catumaxomab治疗组的总生存期(OS)显著延长。MM-131是一种抗EpCAM/Met双特异性抗体，对Met信号通路既有依赖又有非依赖性抑制作用，对Met诱导的肝癌、BC、胃癌和肺癌的增殖均有抑制作用。双特异性T细胞结合抗体(BITE)通过将T细胞与癌细胞联系起来，刺激T细胞活化、肿瘤杀伤和细胞因子的产生，从而增强患者对肿瘤的免疫反应。Solitomab(MT110)是一种与EpCAM和CD3结合的双特异性T细胞结合抗体(BITE)，可有效治疗原发性子宫和卵巢癌肉瘤。MT110的作用机制主要依赖于T细胞活化后穿孔素和颗粒酶的释放。但由于其胃肠道毒性，solitomab最终被停用。EpCAM反义寡核苷酸1H8/CD3成功地抑制了肝癌移植瘤的生长，并降低了大多数CSC生物标志物的表达。为了降低T细胞活化引起的有害细胞因子毒性，开发了靶向NK细胞上的CD16和肿瘤细胞上的EPCAM的双特异性NK细胞活化子(Bike)，以此介导ADCC对EPCAM+HT-29结肠癌细胞的杀伤作用。经白介素15交联剂修饰的三特异性NK细胞激活剂(TRIKE)与BIKE相比，对NK细胞的激活、增殖和存活均有改善。三EpCAM ADCEpCAM抗体-药物结合物(ADC)也在应用于EpCAM+癌症治疗(表3)。Oportuzumab monatox由抗EpCAM单链可变区和假单胞菌外毒素A(ETA)片段组成，在ADC内化和ETA释放后发挥抗瘤作用。与之类似，Citatuzumab bogatox是由抗EpCAM Fab和非免疫原性九重葛毒素组成。针对各种癌症的I期和II期临床试验表明，它们对癌症治疗都具有良好的耐受性和有效性。Tucotuzumab celmoleukin(EMD 273,066，Huks-IL2)是通过将白细胞介素2(IL-2)基因融合到人源化的抗EpCAM单抗上而产生的一种免疫细胞因子，这种基于抗体的新疗法可能通过IL-2激活淋巴细胞。此外，Tucotuzumab celmoleukin与射频消融联合应用可增强小鼠结肠癌的抗肿瘤作用和免疫记忆。Tucotuzumab celmoleukin对癌症患者的安全性和有效性在I期和IB期研究中得到证实。体外细胞系分析和体内动物实验证明，更多ADC有望用于癌症治疗。ChiHEA125-AMA是α-Amanitin与嵌合的抗EPCAM单抗的偶联物，在胰腺癌、乳腺癌和其他癌症中展现出抑制肿瘤的潜力。相应地，吲哚苯二氮二聚体(IGN)与EpCAM(EpCAM-IGN)抗体的结合显示出剂量依赖性的抗肿瘤活性。四CAR-T除了抗体介导的治疗外，细胞免疫，特别是T细胞治疗，在癌症治疗中展示出一定前景。最近一项研究表明，异位表达miR-200C和EpCAM的CD8+T细胞会降低细胞凋亡，并增强抗瘤反应。靶向EpCAM的CAR - T疗法已取得了一定成功(表2)，与EpCAM−急性髓系白血病细胞相比，EpCAM+急性髓系白血病细胞具有更强的致瘤性和化疗耐药性，因为正常骨髓细胞和外周血单核细胞均不表达EpCAM。因此，靶向EpCAM的CAR -T是治疗AML的理想方法。此外，雷帕霉素可抑制mTORC1活性，上调CXCR4，从而促进EpCAM Car T细胞在骨髓中的迁移和穿透能力，治愈急性髓系白血病(AML)。结语随着基础研究的进步，EpCAM被发现在癌症进展中起着多方面的作用。除其在细胞黏附中的作用外，EpCAM还会通过调节胞外和胞内的细胞信号来实现多种功能，EpCAM通过调节细胞特性，如增殖、干细胞、移动性、化疗/放射治疗来调控癌症的进展。但其实无法断言Epcam扮演的是致癌角色或肿瘤抑制角色。但从临床角度来看，EpCAM对癌症患者的诊断和预后有很大的潜在价值。靶向EpCAM的抗体已应用于临床，随着研发人员对epcam了解的不断深入，未来在癌症治疗中将更具价值。推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。©2021 医药速览 保留所有权利往期链接“小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点 人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版）   综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送①点击标题下方“医药速览”  ②至右上角“...”  ③点击“设为星标