STING Inhibitor (Astellas)

编者按 糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病常见的微血管并发症之一，临床主要表现为视力下降、视物变形，严重时可导致不可逆性视力丧失。在中华医学会第二十二次全国内分泌学学术会议（CSE 2025）上，中山大学附属第三医院内分泌与代谢病学科陈燕铭教授围绕“糖尿病视网膜病变治疗新进展”这一话题，从糖网防治现状、筛查/治疗新靶点，到纳米技术的应用进行了全面梳理，旨在推动该领域临床诊疗策略的优化与创新！ 一、DR的防治现状 DR是工作年龄人群首位致盲眼病。全球范围内，DR患病率达34.6%，约每3名糖尿病患者中就有1名患有糖网[1,2]。据中国糖尿病慢性并发症研究数据库统计，我国糖尿病患者中DR患病率为16.3%，患病人数达1950万[3,4]。DR是成人失明的主要原因，其中增殖期DR是糖尿病特有的并发症，罕见于其他疾病（图1）[5]。 图1. DR是糖尿病特有的并发症 DR分为非增殖期（Ⅰ-Ⅲ期，表现为出血、渗出、棉绒斑等）和增殖期（Ⅳ-Ⅵ期，出现新生血管、玻璃体腔出血及视网膜脱离等）（图2）[6]。非增殖期治疗以控制血糖、血压、血脂及改善微循环药物为主；增殖期则需采用激光、玻璃体腔注射或手术干预。目前，DR治疗仍普遍存在效果不佳、精准度低、操作难度大和费用高等挑战。 图2. DR的分期及治疗方案 在此背景下，2025年美国糖尿病协会（ADA）指南针对DR及自主神经病变的筛查与治疗提出多项建议[7]： 在视网膜病变筛查方面（推荐12.5），若患者每年一次或多次眼科检查未发现视网膜病变且血糖控制达标，可考虑将筛查间隔延长至每1~2年一次；一旦出现任何程度的视网膜病变，则需由眼科医生或验光师至少每年进行一次散瞳视网膜检查；若病变进展或视力受损，则须提高检查频率。 对于孕前或妊娠期糖尿病患者（推荐12.8），应在孕前或妊娠早期首次接受眼科检查，并依据视网膜病变程度，在孕期每三个月及产后一年内进行监测。 此外，指南还强调自主神经病变的筛查（推荐12.19）：所有2型糖尿病确诊时及1型糖尿病确诊5年后，若合并其他微血管并发症（尤其是肾脏疾病或糖尿病周围神经病变），应开始评估自主神经病变症状与体征，并每年复查。筛查内容包括询问直立性眩晕、晕厥、进食后过早出现饱腹感、勃起功能障碍、排汗变化或皮肤干燥开裂等症状，以及检测直立性低血压、静息心动过速和外周皮肤干燥等体征。 二、人工智能技术助力下的DR早期智能筛查 陈燕铭教授课题组围绕糖尿病及其并发症防治开展了系统性研究工作，主要成果包括：建立糖尿病专病数据库及生物样本库，覆盖视网膜病变、肾病、高血压、糖尿病足等多种并发症；基于人工智能技术，开发了糖尿病视网膜病变智能识别系统、糖尿病足风险预测模型、心脑血管事件及高血压风险预测模型，实现了并发症的早期防控与精准筛查；构建了集随访与预后管理于一体的平台，为糖尿病全程管理提供了有力支撑，相关成果发表于Artificial Intelligence in Medicine等国际期刊。 贾伟平院士团队领衔的DeepDR系列研究构建了一套先进的DR精准筛查与管理系统（图3）。该系列研究包括：2021年开发的DeepDR智能筛查系统，实现对DR的病变自动分割与分级诊断；2024年推出的DeepDR Plus智能预警系统，能够精准预测患者未来5年内DR的进展时间及风险，并为个体化筛查和干预策略提供依据；同年还研制了DeepDR-LLM糖尿病管理大语言模型，可基于患者的临床资料生成精准的糖尿病管理建议。这一系列成果显著提升了DR的早期筛查、风险预测和个性化管理能力。 图3. DeepDR系列研究成果 三、DR治疗新靶点的探索 陈燕铭教授课题组的一项平均随访时间约2.8年的回顾性临床研究（n=1626）发现[8]，GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）可通过抑制STING通路介导的炎症反应，减轻糖尿病视网膜血管损伤（图4）。具体表现为：GLP-1RAs能够保护内皮细胞线粒体完整性，并减弱STING信号的激活，从而维持血管屏障功能。试验显示，GLP-1受体在视网膜血管中高表达，而在糖尿病状态下表达下调；进一步研究揭示，GLP-1RAs通过抑制STING通路相关的炎症反应，有效保护血管内皮紧密连接结构。该工作为GLP-1RAs应用于DR的治疗提供了重要的试验依据。相关成果发表在2024年的Acta Pharmaceutica Sinica B期刊（IF=14.5）上。 图4. GLP-1RAs抑制STING通路诱导的炎症反应减轻糖尿病视网膜血管损伤 课题组还围绕糖脂代谢紊乱在DR中的作用机制展开系列研究，揭示了高糖高脂破坏血管屏障、扰乱微环境、激活胶质细胞并引发级联炎症反应的核心病理过程，提出糖脂代谢紊乱诱导的内皮细胞代谢性炎症是糖尿病微血管病变的始动因素（图5）。相关研究成果为阐明发病机制和发现干预靶点提供了重要依据，多项工作发表于Diabetes等国际权威期刊[9,10]。 图5. 代谢性炎症反应是DR的始动因素 在糖尿病血管内皮损伤的分子机制探索方面，陈教授课题组首次提出NADPH氧化酶4（Nox4）在血管发育中的关键作用，揭示了Nox4在不同微环境下对血管生成具有“双刃剑”作用[11]。一方面，Nox4缺失（Nox4⁻/⁻）会延缓生理性血管网的发育；另一方面，Nox4减少病理性血管生成。研究进一步发现，在高糖等病理条件下，CCN1通过激活Nox4，加剧血管内皮损伤和血管渗漏，并刺激氧化应激与活性氧（ROS）产生，破坏视网膜血管完整性，从而促进糖尿病血管并发症的发展[12]。这些结果提示，在治疗缺血/缺氧性视网膜病变时需谨慎靶向Nox4。同时，针对CCN1/NOX4信号轴的干预，可能为DR提供一种通过减轻内皮细胞损伤实现治疗的新策略。 四、DR治疗新方法：纳米技术的应用 当前，DR的临床治疗手段仍较为有限，亟需开发新技术与新策略以提升疗效。纳米颗粒技术作为一种新兴药物递送平台，为该疾病的治疗提供了创新性解决方案。传统给药方式如全身或局部用药生物利用度低，而玻璃体腔或结膜下注射虽能绕过多层屏障，却属于有创操作且需反复进行。纳米载体（如脂质体、聚合物胶束等）能够增强药物靶向性、延长眼部滞留时间、减少毒性，并保护蛋白类药物免于降解，从而显著提高治疗效率与安全性[13]。 在国家自然科学基金支持下，陈燕铭教授课题组联合中山大学附属第三医院纳米医学中心等多家科研单位，共同研究发现[14]，在氧诱导视网膜病变（OIR）小鼠模型中，视网膜血管内皮细胞中STING信号通路被显著激活。通过敲除内皮细胞中的Sting基因，可有效抑制病理性视网膜血管新生，并减弱内皮细胞的迁移和增殖能力。基于此机制，团队成功构建了一种负载STING抑制剂的TAT-iRGD滴眼液，该制剂能有效穿透眼部屏障，特异性靶向视网膜血管内皮细胞，显著减少异常血管生成。研究为开发滴眼液类药物治疗增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）等血管新生性疾病提供了重要的实验依据。相关成果已于今年5月发表在Biomaterials期刊（IF：13.5）上。 图6. 负载STING抑制剂的滴眼液特异性靶向内皮细胞减少视网膜血管新生 五、结语 DR严重威胁患者视力，其高发病率与微血管进行性损伤密切相关。近年来，多项研究不仅揭示了GLP-1受体激动剂等在保护血管屏障、抑制炎症方面的新机制，还推动了纳米材料等新型递药系统的发展，为临床实现更精准、微创的治疗提供了希望。未来，多策略联合与早防早治将成为DR防控领域的核心方向与关键策略。 专家简介 陈燕铭 教授 二级教授/一级主任医师，博士生导师 中山大学附属第三医院 副院长/ 内分泌学科带头人 中山大学附属第八医院 院长 中山大学糖尿病研究所 所长 广东省糖尿病防治重点实验室主任 学术任职： 中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员 中华医学会糖尿病学分会肥胖学组委员 广东省医学会内分泌分会副主委、青委会主委 广东省行业协会副会长、内分泌科管理分会主任委员 广东省女医师协会副会长、糖尿病专家委员会主委 研究领域： 糖尿病/肥胖症及其并发症的临床与基础研究、干细胞治疗糖尿病； 主持国家科技部重点研发计划、国自然及省市级重点项目15项；主编《实用肥胖症治疗学：“3+N”多学科精准诊疗》等专著3部。 参考文献 （上下滑动可查看） 1 Yau JW, Rogers SL, Kawasaki R et al. 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撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文程序性坏死（Necroptosis），也叫坏死性凋亡，是一种有别于细胞凋亡的程序性细胞死亡方式，这是一种促炎性、裂解性细胞死亡，由 MLKL 蛋白执行。在各种炎症信号诱导细胞发生程序性坏死时，RIPK3 会使 MLKL 发生磷酸化，MLKL 从细胞质转移到质膜，导致膜破裂并释放损伤相关分子模式（DAMP）。2025 年 7 月 3 日，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院王晓东院士团队（丁璋诚博士为第一作者）在 Cell 子刊 Molecular Cell 上以封面论文形式发表了题为：MLKL activates the cGAS-STING pathway by releasing mitochondrial DNA upon necroptosis induction 的研究论文。该研究发现，MLKL 在诱导细胞程序性坏死时通过释放线粒体 DNA（mtDNA）激活 cGAS-STING 通路，从而导致干扰素β（Ifnb）表达上调，引发炎症，这一过程独立于细胞膜破裂。在程序性坏死介导的炎症性肠病（IBD）小鼠模型中，STING 抑制剂能加速肠道炎症消退。这项研究深化了我们对程序性坏死的理解，并对 IBD 治疗具有积极意义。众所周知，线粒体是细胞的能量工厂，但当其内外两层膜均遭破坏时，它们就会成为引发炎症的强大力量。在这个封面中，研究团队用汽水瓶作比喻来形象地展示这一转变。瓶子代表线粒体，而逸出的气泡则象征着线粒体 DNA（mtDNA）的释放——这是先天免疫的一个关键激活因素。一个标有“MLKL”的开瓶器形象地说明了 MLKL（一种程序性坏死效应蛋白）在使线粒体膜通透化方面的作用，就像开瓶器能释放密封汽水瓶中的压力一样，MLKL 会破坏线粒体的完整性，引发线粒体 DNA 泄漏和炎症信号转导。封面插画由 Mengli Shi 创作。在这项最新研究中，研究团队发现，磷酸化的 MLKL（pMLKL）也会转移到线粒体，并诱导一种微管依赖的线粒体 DNA（mtDNA）释放。释放的 mtDNA 激活了 cGAS-STING 通路，从而导致干扰素β（Ifnb）表达的上调。研究团队进一步发现，在一个由程序性坏死介导的炎症性肠病（IBD）小鼠模型中，干扰 cGAS-STING 通路可减轻炎症并促进肠道恢复。因此，MLKL 不仅通过释放损伤相关分子模式（DAMP）信号以非细胞自主的方式诱导炎症，还通过导致线粒体 DNA 泄漏到细胞质中以细胞自主的方式激活 cGAS-STING 通路，从而引发炎症。该研究的核心发现：在程序性坏死过程中，pMLKL 会引发线粒体 DNA（mtDNA）的释放；程序性坏死诱导 mtDNA-cGAS-STING 依赖的干扰素β（Ifnb）表达；微管的完整性对于 mtDNA 释放至细胞质是必需的；mtDNA-STING 信号轴驱动程序性坏死相关的肠道炎症。总的来说，这项研究表明，在程序性坏死过程中，磷酸化的 MLKL（pMLKL）除了破坏细胞膜外，还会导致线粒体膜破损并释放其中的 mtDNA，进而激活 cGAS-STING 通路，诱导干扰素β（Ifnb）表达。在程序性坏死介导的炎症性肠病（IBD）小鼠模型中，STING 抑制剂能加速肠道炎症消退。这项研究深化了我们对程序性坏死的理解，并对 IBD 治疗具有积极意义。论文链接：https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(25)00505-2设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群 微信加群 为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味