STING Inhibitor (Astellas)

谱度众合小分子pull down服务，助力兰州大学第二医院王志平团队团队发表Advanced Science（IF:14.1）：一种新型FGFR3靶向抗体-药物偶联物通过cGAS-STING通路诱导膀胱癌细胞凋亡 期刊名称：Advanced Science 影响因子：14.1 期刊分区：JCR 1区/中科院医学1区 发表时间：2025年10月 作者单位：兰州大学第二医院泌尿外科研究所 样本类型：膀胱癌细胞系（T24、UMUC-3）、患者来源类器官（PDO）、细胞系 / 患者来源异种移植（CDX/PDX）模型 相关产品： 小分子pull down (Small-molecular pulldown) 其他信息：抗体偶联药物；膀胱癌；细胞凋亡 前言 今天为大家解读一项发表于国际知名期刊 Advanced Science 的突破性研究，标题为 “A Novel FGFR3-Targeting Antibody-Drug Conjugate Induces Tumor Cell Apoptosis through the cGAS–STING Pathway in Bladder Cancer” 。该研究聚焦膀胱癌治疗痛点，系统解析了新型的 FGFR3 靶向抗偶联药物（Antibody-Drug Conjugate, ADC）—— LZU-WZLYCS01 的抗肿瘤机制与治疗潜力。 研究由兰州大学第二医院王志平团队团队主导， 谱度众合提供关键的小分子pull down 药物靶点筛选服务，成功鉴定出喜树碱衍生物 A2 的直接靶点 MAD2L1，为后续 ADC 设计与机制解析奠定核心基础： 不仅开发出兼具高疗效与低毒性的新型 ADC ，更揭示了 “FGFR3 靶向递送 - A2-MAD2L1-cGAS-STING” 的独特抗肿瘤通路，为化疗耐药膀胱癌的精准治疗提供了新策略与候选药物。 研究背景 膀胱癌（Bladder Cancer, BC）是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤之一，晚期或转移性患者预后极差。当前一线治疗方案主要依赖铂类联合化疗，但约50%的肌层浸润性膀胱癌患者对顺铂治疗不敏感或迅速产生耐药，治疗手段极为有限。 抗体-药物偶联物（ADC）凭借其“精准靶向 + 强效杀伤”的双重优势，正成为癌症治疗的重要突破口。尽管已有数款ADC获批用于膀胱癌治疗，但靶点有限、耐药频发等问题仍制约其疗效。FGFR3作为膀胱癌中高频率异常表达的靶点，成为新一代ADC开发的理想候选。 此前研究中，团队合成的喜树碱衍生物 A2 展现出强效抗肿瘤活性，但缺乏靶向性导致脱靶毒性。因此，本研究旨在： ①明确 A2 的直接作用靶点与抗肿瘤机制；②设计靶向 FGFR3 的 ADC 药物以降低脱靶毒性；③验证其在化疗耐药模型中的治疗效果，为膀胱癌精准治疗提供新方案。 研究设计 该研究采用 “ 化合物活性验证 - 靶点鉴定 - ADC 设计优化 - 多维验证 - 机制解析 - 临床转化潜力评估 ” 的系统研究策略，融合多种前沿技术手段，层层推进： 在细胞系、PDO、CDX/PDX模型中验证喜树碱衍生物A2的抗肿瘤活性与毒性； 利用小分子pull down技术（由谱度众合提供）鉴定A2的直接作用靶点；通过 CETSA、SPR 等验证相互作用； 构建靶向FGFR3的ADC药物LZU-WZLYCS01，完成质量评估； 系统验证LZU-WZLYCS01体外、体内药效、靶向性与安全性； 解析 LZU-WZLYCS01 通过 A2-MAD2L1 激活 cGAS-STING 通路诱导凋亡的分子机制。 核心研究发现 喜树碱衍生物 A2 展现强效抗肿瘤活性，但存在脱靶毒性 A2在膀胱癌细胞系T24和UMUC-3中表现出极强的细胞毒性（72小时IC50分别为0.008和0.012 μM），显著优于拓扑替康和喜树碱。其可通过诱导细胞周期阻滞（低浓度 G2/M 期、高浓度 G1 期）和凋亡发挥抗肿瘤作用，且在 PDO和耐药PDX模型中也展现出良好疗效。但 A2 缺乏靶向性，会导致小鼠体重下降及肝脏轻度坏死，限制其临床应用。 A2 通过靶向 MAD2L1 的 Lys73 位点激活 cGAS-STING 通路 小分子pull down（谱度众合提供技术支持）鉴定出 MAD2L1 为 A2 的直接结合蛋白 ，并验证其结合位点为Lys73。A2通过抑制MAD2L1功能，引发染色体分离紊乱、微核形成和胞质DNA释放，激活cGAS-STING通路，诱导肿瘤细胞凋亡。使用STING抑制剂可显著逆转A2的促凋亡效应，证实该通路在A2抗肿瘤作用中的核心地位。 构建新型FGFR3靶向ADC药物LZU-WZLYCS01 为解决 A2 的脱靶毒性，团队以 FGFR3 为靶向抗原，设计合成 ADC 药物 LZU-WZLYCS01：该药物采用人源化IgG1 FGFR3抗体（LY3076226）作为载体，通过GGFG可切割连接子与A2偶联，药物抗体比（DAR）约为7.81，纯度高达98.26%，并保留良好的抗原结合能力。 LZU-WZLYCS01 体外展现 FGFR3 依赖性细胞毒性与旁侧效应 LZU-WZLYCS01对FGFR3阳性细胞具有显著杀伤作用，而对FGFR3敲除细胞几乎无活性，证实其靶向依赖性；体外共培养模型中，LZU-WZLYCS01 可从 FGFR3 阳性细胞释放 A2，扩散并杀伤周围 FGFR3 阴性肿瘤细胞，展现显著旁侧效应；此外，在 3 种膀胱癌 PDO 模型中，其可剂量依赖性诱导类器官解体、细胞死亡，且 PDO 与亲本肿瘤组织的组织病理学特征及 FGFR3/MAD2L1 表达一致，验证模型适用性。 LZU-WZLYCS01 体内靶向性强、疗效优异且安全性良好 体内荧光成像显示，LZU-WZLYCS01-Cy5 静脉注射后 24 小时，荧光信号主要富集于肿瘤组织与肝脏，其他器官分布极少，验证其肿瘤靶向能力；在多种 PDX 模型（包括GC耐药及双耐药模型）中，LZU-WZLYCS01 均能显著抑制肿瘤生长，且疗效优于 GC 化疗，且未引起明显毒副作用；此外FGFR3-KO CDX 模型中，LZU-WZLYCS01 无显著抗肿瘤活性，证实其 FGFR3 依赖性作用机制。 研究结论 本研究首次揭示了 “FGFR3 靶向 ADC 递送 - A2-MAD2L1-cGAS-STING” 的新型抗肿瘤通路： LZU-WZLYCS01 通过抗体部分特异性结合膀胱癌细胞表面 FGFR3，经受体介导内吞进入细胞，溶酶体降解后释放 A2；A2 靶向结合 MAD2L1 的 Lys73 位点，引发染色体异常与微核形成，激活 cGAS-STING 通路，最终诱导肿瘤细胞凋亡；同时释放的 A2 通过旁观者效应杀伤周边 FGFR3 阴性肿瘤细胞，进一步扩大抗肿瘤范围 。 LZU-WZLYCS01 兼具精准靶向性、强效杀伤性与良好安全性，在化疗耐药膀胱癌模型中仍保持显著活性，为晚期膀胱癌患者提供了新的治疗选择，尤其有望惠及 FGFR3 异常表达的化疗耐药人群。 优点与创新 靶点选择精准： 同时瞄准膀胱癌高频异常靶点 FGFR3（靶向递送）与肿瘤增殖 / 耐药关键蛋白 MAD2L1（药效靶点），双重保障 ADC 的特异性与强效性； 机制创新： 首次发现 MAD2L1 可通过 cGAS-STING 通路调控肿瘤细胞凋亡，突破传统喜树碱衍生物靶向拓扑异构酶 I 的作用模式，为耐药肿瘤治疗提供新机制； ADC 设计优化： 采用 GGFG 可切割连接子与高膜通透性载体A2，既保证靶向递送的精准性，又通过旁观者效应覆盖异质性肿瘤细胞，提升治疗效果； 临床转化价值高： 在 GC 耐药、双耐药 PDX 模型中展现优异疗效，且安全性良好，解决晚期膀胱癌化疗耐药的临床痛点； 技术支撑可靠： 借助小分子pull down筛选药物靶点、CETSA、SPR 等多技术交叉验证靶点相互作用，体内外多模型全面验证药效与安全性，结果可信度高。 编者总结 本研究以临床需求为导向，通过多技术融合与多模型验证，完成了从 “化合物筛选 - 靶点鉴定 - ADC 设计 - 疗效验证 - 机制解析” 的全链条研究，为膀胱癌精准治疗提供了兼具科学价值与临床转化潜力的成果。 谱度众合提供的小分子pull down药物靶点筛选服务，是本研究的关键技术支撑 —— 成功鉴定出 A2 的核心靶点 MAD2L1，为后续机制解析与 ADC 设计指明方向，充分体现了质谱技术在靶点发现中的核心作用。该研究的系统性设计与技术范式，也为其他实体瘤的 ADC 药物研发提供了可借鉴的思路。 谱度众合 | 小分子pull down 药物靶点筛选解决方案 小分子 pull down 是依托特异性亲和体系筛选鉴定小分子药物与蛋白直接相互作用、发现药物靶点的核心技术。谱度众合基于经典的小分子 pull down 技术体系，推出定制化的药物靶点筛选解决方案，涵盖三大核心服务： Pull down 效果评估： 基于药物与链霉亲和素磁珠的亲和结合特性，提前验证药物 - 生物素偶联效率、磁珠亲和捕获效率、非特异性结合率等关键指标，精准评估实验可行性，大幅降低后续研究试错成本； 药物靶点筛选： 将目标小分子药物进行生物素化修饰，与细胞裂解液孵育后通过链霉亲和素磁珠特异性捕获 “药物 - 靶蛋白” 复合物，结合质谱分析精准鉴定与药物直接互作的蛋白，优先锁定高丰度、高特异性的候选靶点； 动态互作组学： 在不同药物浓度、作用时间、细胞状态等实验条件下，捕获药物 - 蛋白互作复合物，分析蛋白相互作用的动态变化规律，揭示药物调控的分子通路机制。

近日，重庆中国药科大学创新研究院自主研发的STING抑制剂候选新药KH0256通过明月湖“拨投结合”项目终审，获得研发资金支持，项目同时也获得重庆药友制药有限责任公司提供的合作资金支持，累计支持资金达千万元。资金将用于推动新药的临床前研究与开发，助力我国在炎症与自身免疫性疾病治疗领域的原创新药研发取得重要突破。 重庆中国药科大学创新研究院。两江协同创新区供图 STING（干扰素基因刺激蛋白）信号通路在机体免疫与炎症应答中扮演关键角色，其异常活化与系统性红斑狼疮、银屑病、类风湿关节炎、帕金森病等多种炎症及自身免疫性疾病密切相关。目前全球范围内尚无STING抑制剂类药物获批上市，该靶点被视为极具潜力的下一代免疫调控新药研发方向。 KH0256是重庆中国药科大学创新研究院自主研发的新型STING抑制剂，属于化学药品1类创新药。临床前研究显示，该化合物在多种疾病模型中表现出显著的抗炎与免疫调节活性，且具备良好的成药性与安全性，有望成为治疗自身免疫性疾病的“first－in－class”重磅新药。项目团队已围绕该化合物布局多项国内外专利，形成严密的知识产权保护体系。 据悉，本次研发合作由重庆两江协同创新区建设投资发展有限公司、重庆药友制药有限责任公司、重庆中国药科大学创新研究院与中国药科大学共同参与，形成“政、产、学、研”协同创新机制。创新研究院相关负责人表示，本次资金注入标志着项目正式进入加速推进阶段，项目有望在未来2年实现临床申报，为我国自身免疫性疾病治疗带来突破性新药，助力中国医药创新走向世界前沿。