STING Inhibitor (Astellas)

一、研究背景 银屑病是一种顽固的慢性炎症性皮肤病，现有主流治疗手段（如靶向IL-17/TNF-α的生物制剂）虽有效，但对部分患者无效甚至引发副作用。研究发现，除了皮肤炎症，血管病变（异常增生和屏障受损）也是推动病情恶化的重要帮凶，而STING信号通路可能是连接炎症和血管病变的关键枢纽。然而，该通路在不同疾病阶段的具体运作模式（到底是哪个分支在起主导作用）一直未明。 另一方面，传统中药复方“银屑颗粒”（YXKL）临床应用已久，疗效确切，但其具体的“起效成分”是什么、“作用靶点”在哪里，长期缺乏科学阐释，限制了其现代化推广。这正是本研究试图解决的核心问题。 二、研究内容 本研究采用“临床-动物-细胞-分子”多层次结合的策略，系统地解析了银屑颗粒的药效物质与作用机制： 1. 临床样本分析与数据库挖掘：发现规律 研究团队首先收集了轻、中、重度不同阶段银屑病患者的血清和免疫细胞（PBMCs）。通过检测发现，随着病情加重，炎症因子的主导者发生了变化：早期是干扰素（IFN-β）为主，后期则是IL-6显著升高。进一步通过数据库分析，证实了STING通路存在动态转换——中度患者两条分支（STING/IRF3和STING/NF-κB）都激活，而重度患者仅STING/NF-κB分支异常亢进。这一发现为后续的机制研究定下了基调。 2、动物模型验证：证实“抗炎+修血管”双重疗效 构建了咪喹莫特（IMQ）诱导的小鼠银屑病模型，给予不同剂量的银屑颗粒干预。结果显示，药物不仅显著降低了皮损评分和耳厚度，减少了免疫细胞（M1型巨噬细胞、Th17细胞）的浸润，更重要的是，观察到皮下血管的病理改变得到了逆转：血管分支减少、渗漏降低，血管内皮连接蛋白（ZO-1）表达回升。这证实了药物具有同时改善皮肤炎症和血管屏障的双重功效。 Figure 1. PDG alleviated cardiac dysfunction and cardiac hypertrophy in db/db mice.  Figure 2. PDG ameliorated inflammation and apoptosis in db/db mice. 2.体外细胞与分子机制探索：锁定关键通路 为了模拟不同病情，研究使用了IMQ（模拟中度）和M5细胞因子组合（模拟重度）来刺激细胞。实验发现，银屑颗粒及其活性成分能精准抑制重症模拟条件下的STING/NF-κB通路激活，而不影响非致病性的STING/IRF3通路。 *关键验证*：研究人员添加了STING的直接激动剂，成功逆转了药物的保护作用，这一“加法实验”有力证明了药物确实是通过靶向STING信号来发挥作用的。 Figure 3. PDG suppressed cardiac hypertrophy, inflammation, and apoptosis induced by HG in H9c2 cells. 3. 物质基础鉴定与靶点确证：揪出核心成分 利用质谱技术（UHPLC-Q-TOF-MS/MS）分析了颗粒中的化学成分，并通过网络药理学筛选，锁定了槲皮素和山奈酚这两种黄酮类成分。 *直接结合验证*：利用先进的药物亲和响应靶点稳定性（DARTS）和细胞热转移实验（CETSA），直观证实了这两种成分能直接物理结合STING蛋白；微量热泳动（MST）实验进一步测出了结合的亲和力。最后，在斑马鱼和内皮细胞实验中，证实了这两种成分能抑制血管生成并修复屏障。 Figure 6. The inhibitory effect of PDG on DCM was associated with STIM1/Orai1 signaling.  Figure 7. PDG suppressed SOCE and downregulated the expression of STIM1/Orai1/NFAT3 on DCM. Figure 8. A schematic model of the possible mechanism of PDG on DCM. 三、研究创新 1. 机制上的新发现：首次揭示了银屑病进展中STING信号的动态演变规律。指出在重症慢性阶段，STING/NF-κB才是真正的“幕后黑手”，这比过去笼统认为“STING通路被激活”的观点更精准。 2. 中药研究的突破：成功把传统复方的疗效与现代分子靶点关联起来，找到了银屑颗粒的“靶点”（STING）和“成分”（槲皮素/山奈酚），解析了“多成分-多靶点”的具体落脚点。 3. 治疗策略的升级：证实药物通过抑制STING，实现了“抗炎”与“修血管”的双重效应。这种针对血管病变的干预，补充了单一靶向炎症因子药物的不足，提供了更全面的保护。 四、研究意义 这项研究不仅为传统药物银屑颗粒提供了坚实的科学背书，使其临床应用更有依据；更重要的是，它在理论上补全了银屑病发病机制图谱的关键一环（STING/NF-κB），并为开发新型STING抑制剂提供了天然的药物候选者（槲皮素、山奈酚），对解决现有药物耐药或无效的临床困境具有重要的启示意义。 扫码阅读原文 Citation: Feng Yujie, Mao Yanan, Li Junshuai, Sun Zhipeng, Wang Yingchao, Wang Xinru, Wang Feng, Liu Tiantian, Zhang Lane. Pinoresinol diglucoside from Eucommia ulmoides attenuates diabetic cardiomyopathy through suppressing the store-operated calcium entry and downregulating the STIM1/Orai1/NFAT3 signaling pathway[J]. Chinese Journal of Natural Medicines, 2026, 24(7): 849-858. DOI: 10.1016/S1875-5364(26)61114-4 原文链接：https://www.cjnmcpu.com/article/doi/10.1016/S1875-5364(26)61114-4 10 作者简介 张兰娥 张兰娥，教授，医学博士，毕业于首都医科大学。研究方向：心血管疾病的基础与临床研究。山东省优秀硕士研究生导师，内科与外科护理学教研室主任。美国宾夕法尼亚州立大学医学院访问学者，国家自然科学基金委函审专家，教育部学位论文评审专家。山东省医学会医护融合发展分会副主任委员，山东省心功能研究学会副主任委员。主持国家级及省部级的科研、教研项目10余项，发表学术论文30余篇，其中SCI收录10余篇。副主编教材2部，编委人民卫生出版社、科学出版社等教材6部。主持完成山东省优质研究生课程《高级护理实践》，主讲《外科护理学》《护理综合技能》等本科生课程。指导硕士研究生20余名。 往期推荐 【CJNM优秀论文】中国中医科学院梁爱华|探秘“莪术”精华：莪术二酮——一味古老中药的现代科学解读 【CJNM优秀论文】中国药科大学郝海平、郑啸|解密“记忆守护者”石杉碱甲的脑内之旅 【CJNM优秀论文】中国药科大学黄庆、吴建新|香附根茎提取物在体内外促进毛发生长并调节毛发周期 【CJNM封面论文】中国药科大学孔令义、王凯波|TMPRSS2基因启动子区G-四链体结构解析及其与小分子黄连素的复合物研究 【CJNM优秀论文科普解读】天津中医药大学徐强|当心脏遭遇“电量危机”：中医药如何通过修复线粒体拯救心衰？ 【CJNM优秀论文】上海中医药大学田建辉|中药单体组合TSZAF mc抑制肺癌转移的机制研究 【CJNM优秀论文】中国药科大学张尊建、黄寅|黄芪甲苷与毛蕊异黄酮组合治疗阿霉素诱导的心肌病 【CJNM优秀论文】中科院微生物研究所刘玲|基于分子网络技术从青霉属真菌中分离出蒽酮-环戊烯酮杂二聚体 CJNM是由中国药科大学主办的学术期刊，主要刊载天然药物相关研究，包括药理学、天然药物化学、天然产物生物合成、药物分析与代谢、药物靶点研究等。科睿唯安JCR2024年影响因子4.9，位于补充与替代医学一区（6/45）,药学一区（48/352）。2019年入选中国科技期刊卓越行动计划一期梯队期刊，2024入选中国科技期刊卓越行动计划二期英文梯队期刊，2025年入选江苏科技期刊卓越行动计划领军期刊。 期刊官网：https://www.cjnmcpu.com/ 期刊邮箱：cpucjnm@163.com 期刊电话：025-83271565 欢迎点击关注，欢迎转载，留言开白。 点击下方  “阅读全文” 查看文章全文

大语言模型已在 2D 分子建模领域展现出强大能力，但三维分子构象始终缺少适配的离散 token 表示方案，导致语言模型难以直接应用于 3D 任务。当前主流的图扩散模型普遍存在生成质量受限、推理速度慢、缺乏内置打分机制等问题，制约了 AI 在药物研发中的落地效率。本研究提出一种全新的构象描述语言 ConfSeq，把三维分子结构完整编码为可被 Transformer 直接处理的离散序列，在多个核心任务上刷新最优表现，并通过湿实验验证了实际药物发现价值。 论文题目 Bridging three-dimensional molecular structures and artificial intelligence with a conformation description language 作者 Jiacheng Xiong,Yuqi Shi,Min Wu,Panpan Shao,Zhaokun Wang,Wei Zhang,Runze Zhang,Zhiyi Chen,Chuanlong Zeng,Xun Jiang,Duanhua Cao,Zhaoping Xiong,Zunyun Fu,Sulin Zhang,Mingyue Zheng 原文链接 https://doi.org/10.1038/s42256-026-01250-8 GitHub 主仓库 https://github.com/jiachengxiong/ConfSeq 研究提出构象描述语言 ConfSeq，将二面角、键角、伪手性三类核心内坐标离散化为 token 并嵌入 SMILES 框架，天然具备 SE (3) 不变性，同时保留了 SMILES 的简洁性与可读性。依托该语言，构象预测、无条件 / 形状条件生成、3D 表征学习四类核心三维分子建模任务均可转化为标准序列建模问题，仅用普通 Transformer 架构即达到当前最优性能，推理速度较主流扩散模型提升约 285 倍，还自带构象置信度打分能力。研究最终通过虚拟筛选发现了多个新型 STING 与 ALDH1B1 抑制剂，IC50 达到亚微摩尔级，完成了从方法创新到实验验证的完整闭环。 现有化学语言模型只能处理二维分子拓扑结构，无法直接建模三维几何信息，而三维构象又是决定分子性质与生物活性的关键。此前尝试直接拼接坐标字符串的方案忽略了分子的 SE (3) 不变性，也不符合语言模型处理离散数据的特性；主流的图扩散模型则架构复杂、推理慢、缺少内置评分体系。研究者没有沿用坐标表示思路，而是选择内坐标体系，从决定分子构象的核心几何要素出发，选取二面角作为主要构象描述，补充键角与伪手性解决空间歧义，通过确定性路径选择算法保证编码唯一，将所有角度信息离散化后嵌入 SMILES 字符串中，形成 ConfSeq 语言。后续四类核心 3D 分子任务全部被重构为序列生成或编码问题，直接复用标准 Transformer 架构完成建模，从基准性能测试到大规模虚拟筛选再到体外活性验证逐层推进，完整验证了方法的有效性与实用价值。 图 1、研究概述。a，先前使用CLMs进行2D分子建模的研究。b，使用我们提出的分子构象描述语言进行3D分子建模。c，二面角和伪手性的示意图。 ConfSeq 整体框架与编码规则 要让语言模型处理三维分子，首先需要把连续的几何信息转化为离散的序列 token。研究者没有直接使用笛卡尔坐标，而是选择内坐标体系，从分子构象的核心决定要素入手，设计了三类自定义 token：二面角 token 对应可旋转键的扭转角度，通过确定性路径算法保证每个键对应唯一的角度编码；键角 token 记录三个连续原子的夹角，紧跟在中心原子后建立几何与原子的上下文关联；伪手性 token 用于区分二面角无法覆盖的取代基空间排布歧义。三类 token 全部离散为整数角度并嵌入 SMILES 框架，既保留了人类可读性，又天然满足 SE (3) 不变性，相比仅考虑可旋转键二面角的方法，重构误差从 0.65 Å 降至 0.23 Å。 构象预测性能全面达到最优水平 构象预测是三维分子建模的基础任务，直接决定后续生成与筛选的可靠性。研究者使用标准编码器 - 解码器 Transformer 架构，实现从 SMILES 到 ConfSeq 序列的翻译，再确定性解码为三维构象。在 GEOM-Drugs 数据集上，0.75 Å 阈值下的覆盖率精度从 47.9% 提升至 58.4%，匹配精度从 0.86 Å 优化到 0.77 Å，全面超越此前最优的扭转扩散方法。模型可以通过采样温度灵活调节召回率与精确率的平衡，还能通过自回归概率输出每个构象的置信度分数，该分数与量子化学计算的分子能量呈负相关，平均皮尔逊相关系数达 - 0.576，说明模型具备能量层面的合理性判断能力。在更大规模的 QMugs 数据集上，ConfSeq 同样保持性能优势。 图 2、ConfSeq在分子构象预测中的性能评估。a,b，ConfSeq与基线模型之间COV（阈值0.75 Å）(a)和MAT分数(b)的比较分析。箱线图中的圆圈表示平均值（n = 200个分子）。箱线图的中心线表示中位数；箱体表示第一和第三四分位数（第25和第75百分位数）；触须延伸至距箱体1.5倍四分位距范围内的最极端数据点；超出此范围的异常值未显示。白色圆圈表示平均值。c，ConfSeq在不同采样温度下的MAT-P和MAT-R分数，圆圈代表我们的实验结果，菱形代表先前研究的数值。d，按置信度分数百分位数划分的生成构象的MAT指标，其中较低的百分位数表示较高的模型置信度。e，模型得出的置信度分数与量子化学计算构象能量之间的Pearson相关系数分布，红线表示平均值。f，表现出置信度分数与能量最强负相关性的代表性分子案例，ρ表示Pearson相关系数。g，ConfSeq在不同采样温度下生成的构象示例，展示了温度调节的结构多样性。较高的采样温度会增加构象多样性，并可能产生更高能量的构象。 无条件 3D 分子生成高度贴合真实分布 从头生成三维分子是药物设计中探索化学空间的核心手段，需要同时保证结构有效性与分布合理性。研究者使用仅解码器的 Transformer 架构完成无条件生成任务，在二维层面实现了接近满分的化学有效性与高独特性，生成分子的类药性、合成可及性等性质分布与训练集高度吻合，而基线扩散模型普遍存在分布偏移。三维层面上，ConfSeq 的 PoseBusters 有效率达到 82.3%，超出此前最优方法 6 个百分点，键角与二面角的分布都能精准复现训练集的多峰特征，而非基线方法的平滑单峰分布。生成速度约为当前最优扩散模型的 285 倍，在 CPU 上优势更明显。在一万个生成样本中，ConfSeq 命中 91 个已知活性分子，远多于基线方法的最多 13 个。 图 3、不同方法生成的分子分布比较分析。a,b，物理化学性质分布，包括QED (a) 和SAS (b)。c，生成分子的ChemNet嵌入PCA可视化。d,e，ConfSeq和基线模型生成的分子中C–O–C键角 (d) 和C–C–C–C二面角 (e) 的经验分布。f，E3FP分子指纹的PCA投影。闭合轮廓表示密度分布，突显了与训练集的构象分布相似性。g，与ChEMBL数据库中生物活性化合物完全匹配的ConfSeq生成分子代表性实例。h，在不同2D相似性阈值下匹配ChEMBL条目的生成分子比例，证明了ConfSeq更高的命中率。 形状约束生成实现高效骨架跃迁 骨架跃迁是药物研发中突破专利限制、发现新结构先导物的重要策略，核心是保留三维形状的同时改变二维骨架。研究者将分子表面点云作为输入，通过旋转不变表面卷积提取几何特征，再引导 Transformer 解码器生成符合形状约束的 ConfSeq 序列。结果显示 ConfSeq 的 PoseBusters 有效率达到 93.1%，显著高于对比方法。在形状相似度大于 0.9 且二维相似度小于 0.2 的严格标准下，骨架跃迁成功率达到 5.1%，超出此前最优方法 210%；通过置信度筛选前 10% 的候选，成功率还能进一步提升至 16.8%。生成的分子既保持了与参考分子高度一致的三维形状，又具备完全不同的骨架结构，部分分子还保留了对应的生物活性。 图 4、形状条件化3D分子生成方法的性能评估。a，基于ConfSeq的模型示意图，展示了从分子表面点云到3D分子生成的工作流程。b，不同生成方法在有效性（V）、唯一性（U）、PB有效性及其乘积指标上的定量比较。c，各模型的骨架跃迁成功率，由形状相似性阈值（>0.85/0.9）与2D相似性阈值（<0.3/0.2）的组合定义。d，按置信度分数百分位数分层的ConfSeq生成分子的骨架跃迁成功率，彩色水平线表示每种阈值组合下的平均成功率。e–g，DiffSMol（e）、SQUID（f）和ConfSeq（g）生成分子的形状相似性与2D相似性2D热图。黑色实线表示平均值，等高线表示等概率密度区域。h，ConfSeq生成的形状条件化3D分子的代表性示例，展示了相对于参考化合物保留的3D形状与发散的2D结构。 3D 表征学习支撑大规模虚拟筛选 三维分子相似性评估是基于配体虚拟筛选的核心，传统对齐方法计算量大，难以支撑大规模库筛选。研究者使用仅编码器的 Transformer 架构，从 ConfSeq 序列提取固定维度的分子嵌入，通过度量学习让嵌入空间的距离对应三维结构相似度。嵌入向量可以捕捉相同靶标配体的构象共性，即使二维骨架差异很大也能正确聚类。在 DUD-E 虚拟筛选基准上，ConfSeq 的 AUC 达到 0.76，EF1% 达到 21.25，全面优于传统 3D 指纹与对齐类方法。无需分子叠合即可直接计算相似度，单 CPU 核心 3 分钟内就能完成 9800 万 PubChem 化合物的三维相似性检索，支持超大规模的快速虚拟筛选。 图 5、ConfSeq在3D分子表征学习中的性能。a，基于ConfSeq表征从蛋白质数据库配体提取的嵌入的PCA可视化，展示了结合不同蛋白质靶点的配体的聚类模式。b，在DUD-E数据集（n = 102个靶点）上ConfSeq与其他方法的虚拟筛选性能比较，通过包括AUC、BEDROC（α = 80.5）和EF1.0%在内的关键指标进行评估。c，在PCBA数据集（n = 15个靶点）上ConfSeq与其他方法的虚拟筛选性能比较，使用与b相同的评估指标。在每个箱线图中，中心线表示中位数，箱体边界表示第一和第三四分位数（第25和第75百分位数）， whiskers延伸至1.5倍四分位距内最极端的数据点。超出此范围的异常值未显示。白色圆圈表示平均值。各方法按每个指标内的平均性能排序。标有星号（*）的方法表示无比对3D相似性方法。 虚拟筛选发现新型 STING 与 ALDH1B1 抑制剂 方法的最终价值需要落地到真实药物发现中验证。研究者选择 STING 这一具有重要免疫治疗价值、但构象灵活难以开展结构导向筛选的靶点，用 14 个已知 STING 调节剂作为参考，基于 ConfSeq 三维表征对 160 余万化合物的商业库进行虚拟筛选。最终选出 92 个化合物进行实验验证，其中 10 个测得明确结合活性，整体命中率约 11%，两个高活性化合物 509A2 与 510A4 的 IC50 分别为 2.03 μM 与 0.778 μM，可剂量依赖性抑制 STING 通路活化。对 509A2 进行类似物优化后得到 510C2，IC50 提升至 0.350 μM，优于阳性对照药 H151。在 ALDH1B1 靶点上也筛选得到 3 个活性抑制剂，IC50 在 0.338~3.51 μM 之间。 图 6、通过ConfSeq驱动的筛选发现并验证STING抑制剂。a，虚拟筛选工作流程示意图。b，十种已确认的STING结合剂的化学结构。3D结构叠加图（插图）展示了两个命中化合物（绿色棍状模型）与已知STING调节剂（粉色棍状模型）的叠合，说明了尽管2D骨架不同，但通过保留3D构象成功实现了骨架跃迁。c，PTS测定结果显示十种候选化合物增加了人源STING的热稳定性，以SR-717作为阳性对照。d，十种候选化合物的生物物理表征总结，包括与人源STING相互作用时由PTS得出的ΔTm值和由SPR得出的KD值。e，SEAP报告基因测定的剂量-反应曲线，证明了指定化合物在THP-1 mφs中对STING通路的抑制作用，以H151作为参考对照。THP-1 mφs用指定化合物预处理1小时，然后用5 μM cGAMP刺激24小时。误差棒代表四次独立实验的平均值 ± s.e.m.。f,g，STING通路抑制的Western blot分析：在cGAMP刺激的THP-1 mφs中，509A2 (f) 和 510A4 (g) 对STING、TBK1、IRF3和STAT3磷酸化的剂量依赖性降低。THP-1 mφs用化合物预处理2小时，然后用cGAMP刺激2小时。β-Tubulin作为内参对照。DMSO，二甲基亚砜。h，509A2及其优化类似物510C2的结构比较。 郑明月，中国科学院上海药物研究所研究员、博士生导师、课题组长；国科大杭州高等研究院药物科学与技术学院，南京中医药大学人工智能和信息学院兼职导师。中国化学会计算机化学专业委员会委员，担任Elsevier出版社的Artificial Intelligence in the Life Sciences 期刊副主编。研究方向是基于人工智能和大数据的精准药物设计技术开发，发展机器学习算法和模型用于活性化合物的作用机制和靶点发现、新靶点活性化合物的发现和成药性优化。近年来，Immunity、Trends Pharmacol Sci、Circ Res、J Med Chem、等杂志发表SCI论文70余篇；申请发明专利和软件著作权20项。目前主持自然科学基金面上项目，作为课题负责人参与科学院个性化药物先导专项，国家新药创制重大专项和国家重点研发计划等项目。入选中科院青年创新促进会会员，腾讯AI Lab犀牛鸟专项研究计划；获得中国药学会施维雅青年药物化学奖，赛诺菲-中科院上海生科院优秀青年人才奖，上海市人才发展资金，药明康德生命化学研究奖等奖励和荣誉。 版权声明 本文内容仅为学术分享，转载请注明出处。若内容理解有误，请联系删除！ 扫码关注，免费即得