This phase I trial studies the side effects and best dose of ubiquitin-activating enzyme (UAE) inhibitor TAK-243 (TAK-243) in treating patients with a solid tumor that may have spread from where it first started to nearby tissue, lymph nodes, or distant parts of the body (advanced) or that has spread from where it first started (primary site) to other places in the body (metastatic) and in patients with lymphoma. TAK-243 is a drug that binds to and inhibits the ubiquitin-activating enzyme, an enzyme that is more active on cancer cells than healthy cells, inhibiting tumor cell proliferation and survival.

开始日期2025-03-24

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT03816319

/ Recruiting临床1期IIT

A Phase 1 Study of TAK-243 for Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia or Myelodysplastic Syndromes With Increased Blasts

This phase I trial studies the side effects and best dose of TAK-243 in treating patients with acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndromes with increased blasts that has come back (relapsed) or that is not responding to treatment (refractory). TAK-243 may stop the growth of cancer cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth.

开始日期2025-03-12

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT02045095

/ Terminated临床1期

A Phase 1, Open-Label, Multicenter, Dose Escalation Study to Assess the Safety and Tolerability of MLN7243, an Inhibitor of Ubiquitin-Activating Enzyme (UAE), in Adult Patients With Advanced Solid Tumors

The purpose of this study is to evaluate safety and tolerability (establish maximum tolerated dose [MTD], inform the recommended phase 2 dose [RP2D], and identify the dose-limiting toxicities [DLTs]) of MLN7243.

开始日期2014-01-31

申办/合作机构

Millennium Pharmaceuticals, Inc.

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2026-03-01·JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY

Pex6 and ubiquitination regulate topological remodeling of the peroxisomal membrane protein Pex14

Article

作者: Tamura, Shigehiko ; Yasumitsu, Takehiko ; Fujiki, Yukio ; Yagita, Yuichi

Pex14 is a membrane peroxin that plays a central role in matrix protein import by mediating the docking of the cytosolic receptor Pex5, which delivers cargo harboring a peroxisome targeting signal 1. We previously reported the crystal structure of the conserved N-terminal domain of Pex14, which harbors the primary binding site for Pex5. However, the mechanistic contribution of this domain to the import process, particularly regarding its membrane orientation, remains unclear. In this study, we investigated the role of the AAA+ ATPase peroxin Pex6 in regulating the membrane topology of the Pex14 N-terminal domain. By a combination of immunofluorescence microscopy and protease protection assays, we show that the orientation of the Pex14 N terminus is dynamically modulated in an ATP- and ubiquitination-dependent topological remodeling. Under normal culture conditions, the N-terminal domain of Pex14 is oriented toward the peroxisomal lumen. Deficiency of Pex6 or its membrane-recruiting partner Pex26, as well as pharmacological inhibition of AAA+ ATPases, resulted in a marked topological remodeling, exposing the Pex14 N terminus to the cytoplasm. Conversely, inhibition of ubiquitin activation using MLN-7243 prevented this reorientation, likely by blocking Pex5 ubiquitination and its subsequent extraction from the membrane. These findings support a model in which Pex14 undergoes reversible, ATP-dependent topological remodeling during Pex5 recycling, functioning as a molecular reset mechanism for the docking-translocation complex. Our study reveals an additional mechanism of regulation in peroxisomal protein import and highlights the coordinated roles of Pex6 and Pex5 ubiquitination in maintaining the structural organization of the translocation machinery.

2026-02-01·AQUATIC TOXICOLOGY

Zebrafish Abcg2a mutant line as an in vivo model for evaluation of the interaction of Abcg2a with drugs and contaminants

Article

作者: Kutnjak, Marin ; Mihaljević, Ivan ; Smital, Tvrtko ; Vujica, Lana ; Lončar, Jovica ; Otten, Cecile ; Višević, Jelena Dragojević ; Žaja, Roko

As a member of the ABC transporter superfamily, ABCG2 is a half transporter that mediates the translocation of various xenobiotic substrates across cell membranes, playing an essential role in cellular detoxification. With the aim of developing a reliable in vivo model to study the role of ABCG2 and its interaction with drugs and environmental contaminants, in this study we used the CRISPR/Cas9 gene-editing technology to develop a zebrafish (Danio rerio) Abcg2a mutant line. The generated Abcg2a mutants developed normally to adulthood with no visible phenotype changes, abcg2a gene expression was reduced by more than 90% in the mutant larvae up to 5 days-post-fertilization, and overexpression of transcripts of functionally related ABC genes was detected in three out of eight monitored genes. The accumulation pattern of the specific Abcg2 fluorescent substrate pheophorbide A differed between mutants and wildtypes with a dominant signal in the gallbladder and intestine, respectively. Upon exposure to the model toxicants MLN7243 and mitoxantrone, the mutant larvae showed increased mortality compared to the wildtypes. The addition of the specific inhibitor Ko143 increased the mortality rate of the wildtype larvae to that of the mutants, indicating that the protective effect of Abcg2a had been abolished. The developed Abcg2a mutant line could be used as a reliable in vivo model in both pharmacology and ecotoxicology to further elucidate the function of Abcg2a in different tissues and cell compartments and to better understand the interaction of Abcg2a with different physiological or xenobiotic compounds.

2026-01-29·Nature

Independent mechanisms of inflammation and myeloid bias in VEXAS syndrome

Article

作者: Kanno, Yuzuka ; Narendra, Varun K ; Londoner, Rebecca J ; Martindale, Pia ; Morrison, Joshua K ; Casiano, Alejandro E ; Das, Tandrila ; Lowe, Scott W ; Devine, Tessa ; Wierciszewski, Linsey J ; de Stanchina, Elisa ; Gitlin, Alexander D ; Lareau, Caleb A ; Trombetta, Michael ; Chen, Kevin

Somatically acquired mutations in the E1 ubiquitin-activating enzyme UBA1 within haematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) were recently identified as the cause of the adult-onset autoinflammatory syndrome VEXAS (vacuoles, E1 enzyme, X linked, autoinflammatory, somatic)¹. UBA1 mutations in VEXAS lead to clonal expansion within the HSPC and myeloid, but not lymphoid, compartments. Despite its severity and prevalence, the mechanisms by which UBA1 mutations cause multiorgan autoinflammation and haematological disease are unclear. Here we use somatic gene-editing approaches to model VEXAS-associated UBA1 mutations in primary macrophages and HSPCs. Uba1-mutant mouse macrophages exposed to inflammatory stimuli underwent aberrant apoptotic and necroptotic cell death mediated by caspase-8 (CASP8) and RIPK3-MLKL, respectively. Accordingly, in mice challenged with TNF or LPS, the UBA1 inhibitor TAK-243 exacerbated inflammation in a RIPK3-CASP8-dependent manner. By contrast, Uba1 mutation in HSPCs induced an unfolded protein response and myeloid bias independently of RIPK3-CASP8. Mechanistically, aberrant cell death of Uba1-mutant macrophages coincided with a kinetic defect in Lys63/Met1 (that is, linear) polyubiquitylation of inflammatory signalling complexes. Collectively, our results link VEXAS pathogenesis to the pathogenesis of rarer monogenic autoinflammatory syndromes, highlight specific ubiquitin-associated defects stemming from an apical mutation in the ubiquitylation cascade and support therapeutic targeting of the inflammatory cell death axis in VEXAS.

项与 TAK-243 相关的新闻（医药）

2026-03-16

·吕信院

靶向蛋白降解新范式！激酶抑制剂通过激活内源性降解通路，实现精准靶向降解

靶向蛋白降解（TPD）作为革命性的药物研发策略，已凭借 PROTACs、分子胶等技术在癌症治疗领域崭露头角 —— 这类分子通过诱导靶蛋白与 E3 泛素连接酶的近距离相互作用，触发靶蛋白泛素化和蛋白酶体降解。但长期以来，另一种现象始终缺乏系统解析：部分传统激酶抑制剂在发挥抑制作用的同时，还能意外诱导靶蛋白 destabilization，且这类 “单功能降解剂” 的发生频率、普适性及分子机制一直是未解之谜。近日，《Nature》发表的一项重磅研究填补了这一空白 —— 研究团队通过对 1570 种激酶抑制剂和 98 种激酶的系统性筛查，鉴定出 160 例选择性抑制剂诱导的激酶降解事件，并揭示其核心机制：抑制剂通过诱导靶激酶形成特定构象或状态，“强化” 内源性降解通路的清除效率，为靶向蛋白降解提供了无需 PROTACs 的全新策略。unsetunset一、研究背景：激酶抑制剂的 “隐藏技能” 与机制缺口unsetunset 激酶抑制剂是现代肿瘤治疗的核心药物（截至 2024 年已有 80 种 FDA 批准药物，180 种处于临床试验阶段），其经典作用机制是结合激酶 ATP 结合位点或变构位点，抑制激酶活性。但零星研究发现，部分激酶抑制剂（如 HER2 抑制剂来那替尼、PI3Kα 抑制剂 taselisib）还能诱导靶蛋白降解，其中最被广泛认可的机制是 “伴侣蛋白剥夺”—— 抑制剂结合激酶后，破坏其与 HSP90 等分子伴侣的相互作用，导致未正确折叠的激酶被降解。然而，越来越多的案例显示，抑制剂诱导的降解机制远不止于此：例如突变 PI3Kα 的降解依赖 HER2 信号通路，BRAF (V600E) 的降解与抑制剂的多靶点作用相关。核心科学问题集中在：这类降解事件是偶然现象还是普遍规律？除了伴侣蛋白剥夺，是否存在其他统一的分子逻辑？系统解析这些问题，不仅能为现有激酶抑制剂的临床应用提供新视角，更能开辟靶向蛋白降解的全新路径。本研究通过大规模动态丰度分析、CRISPR-Cas9 筛选、蛋白质组学等多技术整合，首次系统性描绘了激酶抑制剂诱导降解的全景图，并以 LYN、BLK、RIPK2 三种激酶为模型，深入阐明了其背后的差异化机制。unsetunset二、核心研究内容：从全景筛查到机制解析，解锁抑制剂诱导降解的多元路径unsetunset 研究团队以 K562 细胞为核心模型，构建了 98 种激酶（88 种野生型 + 10 种突变体）的纳米荧光素酶（Nluc）融合报告系统，通过动态监测 1570 种激酶抑制剂处理后的激酶丰度变化，结合功能验证和机制解析，层层揭开抑制剂诱导降解的核心逻辑，各核心图结果如下：Fig 1：激酶降解全景图（KinDeg map）揭示普遍降解现象本图通过大规模筛查，呈现了抑制剂诱导激酶降解的整体特征：筛查设计与流程：构建包含 98 种激酶的 Nluc-3×Flag 报告细胞库，同时设置 GFP-Nluc（长半衰期对照）和 dGFP-Nluc（短半衰期对照），排除转录 / 翻译干扰；以 1570 种激酶抑制剂为处理因素，在 2、6、10、14、18 小时动态监测荧光信号，通过 “对照中心化评分” 筛选降解活性化合物（图 1a）；核心发现：共鉴定出 232 种可诱导至少一种激酶降解的化合物，涉及 66 种激酶（含 7 种突变体），形成 160 个特异性激酶 - 化合物配对（图 1b）；其中 HER2、ABL1、RAF1 (S257L) 是最易被降解的激酶，且无明显激酶家族富集特征； HSP90 客户端偏好：HSP90 强客户端和弱客户端激酶的降解频率显著高于非客户端（图 1c），证实伴侣蛋白剥夺是重要机制，但也存在大量非 HSP90 依赖的降解事件；与 PROTACs 的差异：激酶被抑制剂降解的概率与被 PROTACs 降解的概率无相关性（图 1c 补充分析），提示两者机制完全不同；突变体特异性：野生型与突变体激酶的降解图谱差异显著（Jaccard 距离≥0.8），例如 EGFR 野生型与突变体的降解化合物几乎无重叠，且激活型突变激酶的半衰期更短，提示 “活性 - 稳定性权衡”（图 1e、f）；代表性靶点筛选：选取 3 个差异化案例深入解析 ——LYN（HSP90 强客户端，被 SI-3 降解）、BLK（HSP90 弱客户端，被 TAK285 降解）、RIPK2（非 HSP90 客户端，被 RI-4 降解），其动态降解轨迹均呈现显著的时间依赖性（图 1g）。Fig 2：LYN 通过 “活性 - 稳定性开关” 被 SI-3 快速降解本图以 LYN 为模型，揭示 “抑制剂调控激酶活性→触发内源性降解” 的机制：降解特征：SI-3 处理 2 小时即可诱导 LYN 近完全降解，半数降解浓度（DC₅₀）<9 nM，且具有激酶特异性 —— 在 260 种量化激酶中，LYN 是降解最显著的靶点（图 2a、b、c）；降解通路依赖：LYN 降解依赖泛素化（TAK243 可阻断），但不依赖 neddylation（MLN4924 无影响）；同时依赖蛋白酶体和溶酶体双通路，仅同时抑制两者才能完全阻断降解（图 2d）；关键调控因子：CRISPR-Cas9 筛选和 BioID 邻近标记显示，E3 泛素连接酶 CBL 和 CBLB 是核心调控因子 —— 单独敲除 CBL 或 CBLB 无法阻断降解，双敲除则完全挽救 LYN 稳定性，且 CBL 介导溶酶体 / 蛋白酶体双通路降解，CBLB 仅介导蛋白酶体降解（图 2e、f、g）；分子机制：CSK 抑制→LYN 激活→降解：化学蛋白质组学证实，SI-3 对 CSK 的结合亲和力（K_D=34.60 nM）远高于 LYN（K_D=11.43 μM），其核心作用是抑制 CSK（LYN 的负调控因子）；CSK 抑制导致 LYN Tyr508 去磷酸化（激活），进而通过 Tyr32 和 Tyr316 两个冗余磷酸化降解位点被 CBL/CBLB 识别，触发泛素化降解（图 2h、i、j）；膜定位的影响：LYN 的膜锚定不影响降解效率，但胞质型 LYN 仅通过蛋白酶体降解，证实降解通路的选择性依赖亚细胞定位。Fig 3：BLK 通过 γ- 分泌酶介导的膜解离被 TAK285 降解本图以 BLK 为模型，揭示 “抑制剂诱导激酶定位改变→触发降解” 的全新机制：降解特异性与通路：TAK285 可特异性降解 BLK，不影响其他激酶，其降解依赖泛素 - 蛋白酶体通路，与溶酶体无关；且该过程独立于 HSP90（HSP90 抑制剂诱导的 BLK 降解不依赖 γ- 分泌酶）（图 3a、c）；关键调控因子：γ- 分泌酶复合物：CRISPR-Cas9 全基因组筛选显示，γ- 分泌酶复合物的 4 个亚基（APH1A、NCSTN、PSEN1、PSENEN）是 BLK 降解的必需因子 —— 敲除任一亚基或用 DAPT 抑制 γ- 分泌酶活性，均可完全阻断 TAK285 诱导的 BLK 降解（图 3b、c）；分子机制：膜解离→胞质降解：BLK 通过 N 端豆蔻酰化锚定细胞膜，TAK285 处理后，γ- 分泌酶可切割 BLK 的豆蔻酰化锚，导致 BLK 从膜上解离进入胞质；胞质型 BLK 因构象不稳定被快速降解（图 3d）；关键结构域：N 端 7 个氨基酸：深度突变扫描（DMS）显示，BLK N 端前 7 个氨基酸（含豆蔻酰化位点 G2、关键位点 L3/V4/S6）是 TAK285 诱导降解的最小基序 —— 突变 L3 或 V4 可阻断膜解离，突变 G2 则直接导致 BLK 胞质定位和基线不稳定（图 3f、g）；结构模型验证：AlphaFold3 预测显示，BLK N 端基序可嵌入 γ- 分泌酶活性中心，G2 与 γ- 分泌酶的催化残基形成氢键，L3 则结合于活性中心旁的疏水口袋，为 γ- 分泌酶介导的锚定切割提供结构基础（图 3i）。Fig 4：RIPK2 通过高阶组装被 RI-4 诱导自噬降解本图以 RIPK2 为模型，揭示 “抑制剂诱导激酶高阶组装→触发自噬降解” 的机制：降解特征与通路：RI-4 是特异性 RIPK2 抑制剂，可诱导内源性 RIPK2 降解，且降解依赖自噬通路 —— 抑制自噬关键因子 FIP200 或用 BafA1 阻断溶酶体酸化，均可挽救 RIPK2 稳定性；蛋白酶体抑制剂无明显作用（图 4a、c、e、f、g）；关键调控因子：CRISPR-Cas9 筛选和 BioID 显示，UBL 结构域蛋白 TMUB1 是 RIPK2 降解的早期调控因子 ——TMUB1 可促进 RIPK2 形成高阶组装体（类似生理状态下的 RIPosomes），敲除 TMUB1 则组装体形成延迟，降解受阻（图 4d、l、m）；此外，E3 泛素连接酶 cIAP1（BIRC2）和 XIAP 也参与组装体的自噬识别（图 4k）；分子机制：CARD 结构域介导的组装：RIPK2 的 CARD 结构域是高阶组装的必需元件 —— 缺失 CARD 结构域的 RIPK2 无法形成组装体，也抵抗 RI-4 诱导的降解；RI-4 处理后，RIPK2 组装体与自噬标志物 SQSTM1（p62）共定位，最终被自噬溶酶体清除（图 4h、i、j）；生理相关性：RI-4 诱导的 RIPK2 组装体与细菌感染诱导的生理性 RIPosomes 结构相似，均通过自噬通路降解，证实抑制剂模拟了生理状态下的激酶降解机制。unsetunset三、实验及分析方法流程总结unsetunset 本研究采用 “全景筛查 - 靶点筛选 - 机制解析 - 验证拓展” 的系统研究思路，技术流程严谨且多维度交叉验证，核心步骤如下：激酶降解全景筛查（KinDeg map 构建）细胞模型构建：通过慢病毒系统在 K562 细胞中表达 98 种激酶（88WT+10 突变体）的 Nluc-3×Flag 融合蛋白，同时构建 GFP-Nluc（长半衰期）和 dGFP-Nluc（短半衰期）对照细胞系；化合物处理与动态监测：1570 种激酶抑制剂按 0.5-10 μM 浓度处理，在 2、6、10、14、18 小时通过酶标仪检测荧光信号，计算 “对照组百分比（POC）”；筛选标准：排除细胞毒性化合物、Nluc 淬灭剂及影响转录 / 翻译的化合物，通过 “多维度评分” 筛选可诱导激酶丰度显著下降（2σ 阈值）的化合物 - 激酶配对。机制解析核心技术体外实验：重组激酶活性测定、泛素化实验、γ- 分泌酶切割实验，验证机制的直接性；体内验证：通过免疫印迹、流式细胞术、高内涵成像，在 K562、NALM-6、RKO 等多种细胞系中验证降解效应和机制保守性。结构预测：用 AlphaFold3 构建 BLK-γ- 分泌酶复合物模型，通过分子动力学模拟验证相互作用稳定性；组学分析：表达蛋白质组学验证降解特异性，化学蛋白质组学（Kinobeads）鉴定抑制剂结合靶点，单细胞测序分析激酶表达特征。降解通路验证：分别用蛋白酶体抑制剂（carfilzomib）、溶酶体抑制剂（BafA1）、泛素化抑制剂（TAK243）、neddylation 抑制剂（MLN4924）处理，明确降解依赖通路；关键因子筛选：针对 LYN/BLK/RIPK2，分别进行 UPS 聚焦 CRISPR-Cas9 筛选（LYN）或全基因组 CRISPR-Cas9 筛选（BLK/RIPK2），鉴定必需基因；相互作用验证：通过 BioID 邻近标记、免疫共沉淀（Co-IP）、荧光共定位，验证激酶与 E3 连接酶 /γ- 分泌酶 / TMUB1 的相互作用；构象与定位分析：通过深度突变扫描（DMS）、豆蔻酰化标记（AMA-TAMRA click）、亚细胞组分分离，解析激酶构象和定位变化。分子与细胞实验：结构与生物信息学分析：功能验证实验：统计与数据处理采用两两 Fisher 精确检验分析 HSP90 客户端与降解频率的关联，ANOVA 分析组间差异，Bonferroni 或 Sidak 校正多重检验；数据以均值 ± 标准差（SD）或 95% 置信区间表示，至少 3 次生物学重复，技术重复≥2 次。unsetunset四、研究结论及展望unsetunset核心结论抑制剂诱导激酶降解是普遍现象：通过 1570 种抑制剂与 98 种激酶的系统性筛查，鉴定出 160 个特异性降解配对，涉及 66 种激酶，证实这类降解并非偶然，而是具有一定普适性；统一机制框架：强化内源性降解通路：抑制剂通过诱导靶激酶形成特定 “降解易感状态”，激活内源性降解通路 —— 无需像 PROTACs 那样介导靶蛋白与 E3 连接酶的近距离相互作用，而是 “借力” 细胞自身的蛋白质量控制体系，该机制被定义为 “降解通路强化（supercharging）”；三大差异化机制路径：活性调控型（LYN）：抑制剂通过抑制上游负调控因子（CSK）激活靶激酶，触发 CBL/CBLB 介导的泛素化降解；定位改变型（BLK）：抑制剂诱导 γ- 分泌酶切割靶激酶的膜锚定结构，胞质定位的不稳定激酶被降解；组装诱导型（RIPK2）：抑制剂诱导靶激酶形成高阶组装体，被自噬通路识别并降解；关键特征差异：这类单功能降解剂与 PROTACs 无相关性，降解依赖靶激酶的内源性降解通路（泛素 - 蛋白酶体、自噬、γ- 分泌酶），且野生型与突变体激酶的降解图谱差异显著。未来展望药物研发新方向：基于已知降解配对，优化现有激酶抑制剂的降解活性，开发 “抑制 + 降解” 双功能药物，提升疗效；针对 BLK 的 γ- 分泌酶介导降解机制，设计靶向膜锚定切割的小分子，拓展非激酶靶点的降解策略；利用 RIPK2 的组装诱导降解机制，开发炎症性疾病的新型治疗药物（RIPK2 过度激活与感染性疾病、自身免疫病相关）。机制拓展研究：探索抑制剂诱导降解在非激酶靶点中的普遍性（如转录因子、表观调控因子）；明确 TAK285 诱导 BLK 降解的直接靶点（目前推测为网络效应驱动，未发现直接结合靶点）；解析激酶构象变化与内源性降解通路识别的分子细节，建立 “构象 - 降解” 预测模型。临床转化应用：挖掘现有临床激酶抑制剂的降解活性，为老药新用提供依据（如 HER2 抑制剂 afatinib/neratinib 的降解效应可增强抗肿瘤效果）；基于降解图谱的患者分层：根据患者肿瘤激酶突变状态，选择具有降解活性的抑制剂，实现精准治疗；降低耐药性：“抑制 + 降解” 双功能药物可同时阻断激酶活性和清除靶蛋白，减少耐药突变的发生。研究局限性筛查仅基于 K562 细胞系，不同细胞系的内源性降解通路活性存在差异，部分降解配对的普适性需进一步验证；未完全明确 TAK285 诱导 BLK 降解的上游直接靶点，网络效应的具体分子链条仍需解析；缺乏体内动物实验验证，抑制剂诱导的降解效应在活体中的有效性和安全性有待评估；未探索抑制剂浓度、处理时间对降解效应的影响，临床应用中的剂量优化缺乏数据支持。论文 DOI：10.1038/s41586-025-09763-9 主要发表单位：奥地利科学院分子医学研究中心（CeMM）、奥地利科学院生物医学人工智能研究所（AITHYRA）、西班牙巴塞罗那生物医学研究所（IRB Barcelona）、德国慕尼黑工业大学、德国法兰克福大学、美国斯坦福大学医学院等这项研究不仅系统性揭示了激酶抑制剂诱导降解的全景图和多元机制，更提出了 “强化内源性降解通路” 的靶向蛋白降解新范式 —— 无需设计复杂的双功能分子，仅需调控靶蛋白的构象、活性或定位，即可借力细胞自身的质量控制体系实现精准降解。这一发现为药物研发开辟了全新路径，有望推动更多 “抑制 + 降解” 双功能药物进入临床，为癌症等疾病的治疗提供新选择。

蛋白降解靶向嵌合体

2026-02-19

·CRISPR筛选专家

Cell Reports Medicine | CRISPR筛选中发现UBA1：破解PARP抑制剂耐药性的新钥匙

点击蓝字关注我们 2024年12月，一项发表于《Cell Reports Medicine》的研究通过全基因组CRISPR筛选技术，揭示了UBA1作为增强PARP抑制剂敏感性的关键靶点。来自MD安德森癌症中心、贝勒医学院和克利夫兰诊所等机构的研究人员发现，抑制UBA1不仅能够破坏同源重组修复，还能诱导过度PARylation，从而显著增强PARP抑制剂在多种癌症模型中的疗效。该研究为克服PARP抑制剂耐药性提供了全新的联合治疗策略，并在患者来源的异种移植模型中证实了该组合疗法的安全性和有效性。这一发现有望将PARP抑制剂的临床应用范围扩展至同源重组修复功能完整的肿瘤患者。 01 基本信息文章标题：UBA1 inhibition sensitizes cancer cells to PARP inhibitors 发表期刊：Cell Reports Medicine 发表时间：2024年影响因子：10.6/Q1 研究对象： OVCAR8卵巢癌细胞系（同源重组修复功能完整，对PARP抑制剂不敏感）文库类型：全基因组CRISPR敲除文库（Addgene #1000000132）！！！CRISPR文库共享平台，www.scienceshare.cn！！！ 02 论文详情一、研究背景：PARP抑制剂的机遇与挑战 PARP抑制剂（PARPi）的出现无疑是癌症靶向治疗领域的一个重要里程碑。这类药物通过抑制PARP酶的活性，干扰DNA单链断裂修复，导致DNA损伤积累并转化为双链断裂，最终引发细胞死亡。对于已经存在同源重组修复缺陷（HRD）的肿瘤细胞——如携带BRCA1/2突变的乳腺癌和卵巢癌——这种合成致死效应尤为显著。自2014年首个PARP抑制剂获批以来，目前已有多款PARP抑制剂获得FDA批准用于HRD肿瘤的治疗，显著改善了部分患者的预后。然而，PARP抑制剂的临床应用仍面临两大挑战：一是约50%的肿瘤患者并不存在HRD，对PARPi天然不敏感；二是初始敏感的患者在治疗过程中往往产生获得性耐药，其中最主要的机制就是同源重组修复功能的重建。如何将PARP抑制剂的获益范围扩大至HR功能完整的肿瘤患者，同时克服或延缓耐药性的产生，成为该领域亟待解决的核心科学问题。联合治疗策略——即通过联合其他靶向药物来诱导HR缺陷或增强PARPi的敏感性——是解决这一问题的潜在途径。但寻找合适的联合靶点需要我们对DNA损伤修复网络有更深入的理解。正是在这一背景下，研究团队采用全基因组CRISPR筛选技术，以期发现能够增强PARPi敏感性的新靶点。 Figure 1. Genome-wide CRISPR KO screen identifies UBA1 as a druggable target to enhance PARP inhibitor efficacy 二、CRISPR筛选设计：寻找PARPi增敏的关键基因2.1 筛选策略的理性设计研究团队选择了OVCAR8卵巢癌细胞系作为筛选模型，该细胞系具有完整的同源重组修复功能，对PARP抑制剂olaparib不敏感——这恰好模拟了临床上PARPi治疗效果不佳的患者群体。如果直接在这种HR功能完整的细胞中使用PARP抑制剂处理，很难观察到显著的细胞杀伤效果。因此，研究团队采用了一种巧妙的策略：通过CRISPR文库在基因组范围内随机敲除不同基因，然后观察哪些基因的缺失能够使细胞对PARP抑制剂变得敏感。这种“合成致死”筛选策略能够系统性地发现与PARP抑制剂协同作用的基因靶点。2.2 严格的筛选流程筛选流程经过精心设计，确保结果的可靠性和可重复性：第一步：文库转导采用3×10⁸个OVCAR8细胞进行转导，确保每个sgRNA对应约1000个细胞控制感染复数为0.3，保证大多数细胞只整合一个sgRNA 嘌呤霉素筛选72小时，去除未转导成功的细胞第二步：药物处理收集约5×10⁷个细胞作为第0天对照样本剩余细胞分为两组：DMSO对照组和10 μM olaparib处理组维持至少500×的文库覆盖度，每3天更换新鲜药物持续处理12天（约10次细胞分裂）第三步：深度测序与数据分析提取基因组DNA，通过两轮PCR扩增sgRNA序列添加Illumina测序接头和样本条形码 NEXT-Seq 500平台进行深度测序采用DrugZ算法分析sgRNA的富集或缺失情况 2.3 筛选质控与验证为了确保筛选质量，研究团队首先验证了必需基因与非必需基因的区分效果。结果显示，已知的必需基因sgRNA在筛选过程中显著缺失，而非必需基因的sgRNA保持稳定，证实了CRISPR敲除效率和筛选系统的可靠性。 Figure 2. Validation of TAK243 and PARP inhibition in extended 2D and 3D assays 三、CRISPR筛选结果：UBA1脱颖而出 3.1 已知HR基因的确认分析olaparib处理组与DMSO对照组的sgRNA分布差异，研究团队首先观察到了一些意料之中的结果：BRCA1、BRCA2、RAD51D、FEN1、FANCD2、FANCI、RNASEH2A等已知参与同源重组修复的基因缺失后，细胞对olaparib的敏感性显著增加。这验证了筛选系统的有效性和可靠性——能够正确识别已知的PARPi增敏基因。同时，筛选也检测到一些基因缺失会导致PARPi耐药，其中最为显著的是PARP1本身的缺失。这完全符合预期，因为PARP1正是PARP抑制剂的作用靶点，其缺失自然会降低细胞对PARP抑制剂的依赖性。3.2 药物靶向基因的聚焦分析研究团队进一步将分析范围限定在“可药物靶向”的基因——即那些已有相应抑制剂可用或具有开发抑制剂潜力的基因。在这一子集中，他们不仅发现了此前已有研究报道的PIK3CA、HDAC、MEK/ERK、BRD4、BCL2等基因，还注意到了一个引人注目的新靶点：UBA1。 UBA1（ubiquitin-activating enzyme E1）是泛素化修饰途径中的起始酶，负责激活泛素并将其转移至下游的E2泛素结合酶。泛素化修饰参与调控细胞周期、DNA损伤修复、信号转导等多种关键生物学过程。重要的是，UBA1已有特异性抑制剂——TAK243，已进入临床试验阶段（NCT02045095）。3.3 筛选结果的生物学意义解读 UBA1在筛选中的出现具有重要的生物学意义。泛素化修饰在DNA损伤响应中扮演着多重角色：它参与招募DNA修复蛋白到损伤位点、调控修复蛋白的稳定性和活性、协调不同修复通路的选择等。因此，UBA1的缺失很可能通过破坏DNA损伤修复网络的正常运作，使细胞对PARP抑制剂更加敏感。研究团队推测，UBA1抑制可能通过以下机制增强PARPi敏感性：破坏同源重组修复所需关键蛋白的招募或激活影响DNA损伤信号的传导改变细胞对DNA损伤的耐受性 Figure 3. TAK243 treatment downregulates DNA damage repair pathway-related proteins 四、实验验证：从基因到药物 4.1 基因水平验证为了排除CRISPR筛选可能存在的脱靶效应，研究团队首先采用独立的方法验证UBA1缺失对PARPi敏感性的影响。他们设计了两种不同的siRNA在OVCAR8卵巢癌细胞和HCC1806三阴性乳腺癌细胞中敲低UBA1表达。 Western blot验证确认两种siRNA均能有效降低UBA1蛋白水平。功能实验显示，UBA1敲低后，细胞对olaparib的敏感性显著增加——这一效应在两种细胞系中均得到证实，且呈剂量依赖性。这为CRISPR筛选结果提供了独立验证，确认UBA1确实是PARPi增敏的潜在靶点。4.2 药物水平验证有了基因水平的验证结果，研究团队转向考察UBA1抑制剂TAK243是否能模拟基因敲低的效应，增强PARPi的杀伤效果。短期协同效应评估：在96小时的处理时间内，研究团队检测了OVCAR8细胞对不同浓度TAK243、olaparib及两者联合的反应。结果显示，联合用药组表现出明显增强的细胞毒性效应。采用Chou-Talalay方程计算联合指数（CI），OVCAR8细胞的CI值为0.34，远小于1，表明两者具有强协同作用。研究团队将这一观察扩展至更广泛的细胞系，在所有测试的细胞系中，TAK243与olaparib的联合均表现出协同效应（CI < 1），证实这一现象具有普遍性。长期生长抑制效应：为期10天的长期培养实验显示，无论是TAK243还是olaparib单药处理，对多数细胞系的生长抑制效果都相对有限；而联合用药则显著抑制了细胞增殖，在多个细胞系中几乎完全阻止了集落形成。值得注意的是，联合用药对非致瘤性乳腺上皮细胞MCF-10A的毒性效应相对温和，提示该联合治疗策略可能具有良好的治疗窗口。4.3 三维培养模型的验证为了更接近临床实际情况，研究团队采用患者来源的卵巢癌类器官模型Org-2414进行验证。将类器官包埋在Matrigel中，分别用DMSO、1 μM olaparib、10 nM TAK243或两者联合处理9天，通过IncuCyte实时成像系统监测类器官的生长动态。结果显示单药处理组对类器官生长的抑制效果有限，而联合用药组显著抑制了类器官的生长，统计学分析证实联合用药效果显著优于任一单药。这一结果在更接近体内生理条件的三维模型中证实了UBA1抑制与PARP抑制的协同效应。 Figure 4. TAK243 treatment reduces homologous recombination 五、机制探索：UBA1抑制如何增敏PARPi？5.1 蛋白质组学水平的全局性变化研究团队采用反向相蛋白质阵列技术，系统分析了TAK243处理对10种不同细胞系蛋白质表达谱的影响。RPPA数据分析显示，TAK243处理后发生显著变化的蛋白质主要富集于DNA损伤修复、细胞周期调控和凋亡相关蛋白。具体而言，多种DNA修复蛋白的表达水平出现下调，而凋亡标志物则呈现上调趋势。Western blot验证进一步确认了RPPA的结果：在HCC1806、OVCAR8和FUOV1细胞中，TAK243处理确实导致DNA修复相关蛋白（如ATM、Wee1、CtIP）表达下降。5.2 同源重组修复功能受损的直接证据 DR-GFP报告系统实验：该系统的原理是在U2OS细胞中整合一个特殊的GFP报告基因，通过检测GFP阳性细胞的比例来反映同源重组修复的效率。实验结果显示，阳性对照Mirin处理组和TAK243处理组的GFP阳性率均显著降低，直接证明UBA1抑制确实损害了细胞的同源重组修复能力。 RAD51 foci形成实验：RAD51是同源重组修复的关键蛋白，在DNA损伤后会在损伤位点聚集形成可检测的foci。研究团队将OVCAR8和HCC1806细胞用DMSO或TAK243预处理48小时，然后进行10 Gy照射诱导DNA损伤，检测EdU阳性细胞中的RAD51 foci数量。结果显示，照射后DMSO处理组细胞中出现大量RAD51 foci，而TAK243处理组RAD51 foci的形成显著减少，量化分析确认TAK243处理使RAD51 foci阳性细胞的比例从约60%降至20%以下。这进一步确认了UBA1抑制对同源重组修复功能的损害作用。5.3 RPA泛素化调控的分子机制 RPA是单链DNA结合蛋白，在DNA复制和修复中发挥关键作用。研究团队推测，UBA1抑制可能通过影响RPA的泛素化来干扰修复功能。为验证这一假设，研究团队在OVCAR8细胞中转染His-ubiquitin，用2 mM羟基脲处理2小时诱导DNA复制应激，然后纯化His标记的泛素化蛋白，检测RPA1和RPA2的泛素化水平。结果显示，HU处理后RPA1和RPA2的泛素化水平升高，而TAK243预处理显著降低了RPA1和RPA2的泛素化水平。这一发现揭示了一个新的调控机制：UBA1介导的RPA泛素化是同源重组修复正常进行所必需的；当UBA1被抑制时，RPA泛素化受损，导致修复过程受阻。5.4 DNA损伤与凋亡的加剧机制研究的另一个重要发现是TAK243处理诱导的“过度PARylation”现象——细胞内PAR聚合物水平异常升高。这种过度PARylation可能本身就具有细胞毒性，而PARP抑制剂恰好能够阻断PARylation过程。Western blot检测进一步证实了协同效应：联合用药组中，凋亡标志物cleaved PARP和DNA损伤标志物γH2AX的表达水平显著高于任一单药组。即使在COV362 PARP耐药细胞系中，联合用药同样能有效诱导DNA损伤和凋亡，提示这一策略可能对已产生PARP耐药的肿瘤仍然有效。 Figure 5. Induction of DNA damage and apoptosis by single agent or combined TAK243 and PARP inhibition 六、体内验证与临床意义 6.1 体内疗效验证研究团队采用患者来源的异种移植模型评估联合治疗的效果。第一个模型是BCM-7482，这是一个携带BRCA1突变的三阴性乳腺癌PDX模型。当肿瘤体积达到约175 mm³时，将小鼠随机分为四组：对照组、olaparib单药组（50 mg/kg，每周3次口服）、TAK243单药组（20 mg/kg，每周2次静脉注射）和联合用药组。生存分析结果显示，与对照组相比，olaparib单药组生存期显著延长（p = 4.0×10⁻⁵）；TAK243单药组也观察到一定程度的生存获益；联合用药组生存期显著优于任一单药组（与TAK243单药相比p = 1.0×10⁻³；与olaparib单药相比p = 4.5×10⁻³）。第二个模型是OV3008，这是一个BRCA野生型的卵巢癌PDX模型，对PARP抑制剂几乎不敏感。实验结果与乳腺癌模型一致：olaparib单药对肿瘤生长几乎无抑制作用；TAK243单药提供了有限的生存获益；联合用药显著延长了小鼠生存期（与TAK243单药相比p = 4.1×10⁻²；与olaparib单药相比p = 1.7×10⁻³）。两个模型中，联合用药组小鼠体重稳定，血液学指标正常，表明该方案具有良好的耐受性。6.2 研究意义与展望本研究具有重要的临床转化意义。首先，通过联合UBA1抑制剂，有可能将PARP抑制剂的获益范围扩展至HR功能完整的肿瘤患者，使更多患者能够从这类靶向治疗中获益。其次，UBA1抑制剂通过直接干预泛素化修饰系统，可能提供一种绕过传统耐药机制的途径，克服PARP抑制剂的获得性耐药。第三，良好的安全性特征提示该联合方案可能具有较宽的治疗窗口，值得进一步的临床探索。从基础研究角度看，本研究揭示了泛素化修饰在DNA损伤修复中的新作用，RPA泛素化的发现拓展了我们对复制应激反应调控网络的理解。未来研究可以进一步探索参与RPA泛素化的E2和E3酶，以及能否通过调控RPA泛素化来更精准地干预DNA修复。尽管结果令人振奋，本研究也存在一些局限性：PDX模型无法完全模拟人体内肿瘤微环境的复杂性，特别是免疫系统的参与；6周的治疗周期相对较短，无法评估长期联合用药可能带来的迟发性毒性；联合治疗是否会产生新的耐药机制仍有待进一步研究。 Figure 6. Combination of TAK243 and olaparib is effective and well tolerated in vivo 总结本研究通过全基因组CRISPR筛选，系统性地探索了能够增强PARP抑制剂敏感性的潜在靶点，成功发现并验证了UBA1在这一过程中的关键作用。研究团队不仅证实了UBA1抑制与PARP抑制在多种癌症模型中的协同效应，还深入揭示了其分子机制——通过损害同源重组修复和诱导过度PARylation双重途径增敏PARP抑制剂。这项研究的亮点在于：研究策略的创新性：采用全基因组CRISPR筛选寻找PARPi增敏靶点，从数千个基因中无偏倚地识别出UBA1，体现了功能基因组学在药物研发中的强大威力。验证体系的完整性：从基因敲除到药物抑制，从二维培养到三维类器官，从体外机制到体内疗效，层层递进的验证体系确保了研究结论的可靠性。临床转化前景的明确性：两个PDX模型中的有效性和安全性数据，以及已有临床阶段抑制剂TAK243的存在，使本研究具有明确的临床转化潜力。机制发现的深度：揭示RPA泛素化在HR修复中的作用，为理解泛素化系统与DNA修复网络的交互提供了新视角。正如通讯作者Sharad Awasthi博士和Daniel J. McGrail博士在文中所述：“这项发现为扩展PARP抑制剂的临床获益提供了有前景的策略。”我们有理由期待，随着研究的深入和临床转化的推进，UBA1抑制剂与PARP抑制剂的联合治疗方案能够早日惠及更多癌症患者。从CRISPR筛选的发现到临床前验证的完整旅程，本研究再次证明了功能基因组学筛选在靶点发现中的巨大价值。在精准医学时代，CRISPR筛选技术正成为连接基础发现与临床应用的重要桥梁，为破解药物耐药性等临床难题提供了强大工具。研美生物立志成为CRISPR筛选专家，专注于CRISPR系列载体的构建和病毒包装；尤其专注于各种类型CRISPR全库和亚库筛选的个性化服务，目前已有部分如转录因子、代谢、表观、RNA修饰基因、去泛素化酶、甲基转移酶等CRISPR亚库现货，欢迎添加研美生物微信咨询和定制相关载体及文库！扫码关注我们微信号｜18171126273 （欢迎添加微信咨询！）公众号｜研美医学（关注更多精彩信息！） END 原创声明：本文由研美生物学术团队报道，本文的著作权归文章作者所有。欢迎个人转发及，未经作者的允许禁止转载。期待您的点赞在看

2026-01-08

·医桥AI每日播报 Biomarker

一天一个知识点：多发性骨髓瘤（MM）细胞分泌高水平的免疫球蛋白，因此依赖维持蛋白质稳态的机制，但靶向蛋白质分泌的尝试有限

今天讨论的知识点是：针对“靶向蛋白质分泌的尝试有限”这一观点，综合分析表明，靶向蛋白质稳态（Proteostasis）已成为多发性骨髓瘤（MM）治疗的核心策略和前沿领域，相关尝试非常广泛且深入。这次共分析检索了最近20年内该主题具有代表性的12篇相关文献，做成综合分析。 1. 综述 MM细胞因高分泌免疫球蛋白而持续处于内质网应激和蛋白毒性压力下，这构成了其“阿喀琉斯之踵”。文献分析揭示，研究已从最初的蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）扩展到靶向整个蛋白质质量控制网络的多个节点， (1)未折叠蛋白反应（UPR）通路（如IRE1α/XBP1、PERK、GRP78/BiP） (2)泛素-蛋白酶体系统（UPS）的其他组分（如泛素激活酶UBA1、蛋白酶体受体Rpn10/Rpn13） (3)伴侣蛋白系统（如HSP70） (4)相关辅助通路（如核输出蛋白XPO1、p97/VCP ATP酶、自噬）。这些靶向策略不仅作为单药，更常与蛋白酶体抑制剂等联合，以克服耐药性。因此，靶向蛋白质分泌/稳态的尝试不仅不“有限”，反而是MM药物研发最活跃的方向之一 2. 比较不同研究的方法与结果研究主要分为基础机制探索、新靶点/药物发现和临床/临床前验证。关键生物标志物（靶点）及其研究结果对比如下：生物标志物/靶点类型关键研究方法样本量/模型关键数值/结果统计显著性/结论推荐度IRE1α/XBP1 (UPR通路) 治疗靶点/预后高通量筛选抑制剂(MKC-3946)；体外/体内联合PI测试细胞系、异种移植模型 MKC-3946增强硼替佐米细胞毒性；体内抑制肿瘤生长表明靶向IRE1α是潜在治疗选项 9.2 (2012)XPO1 (核输出蛋白) 治疗靶点/预后 II期临床试验(selinexor+地塞米松) 79例四重/五重耐药MM患者总缓解率(ORR) 21%，中位缓解持续时间5个月为重度耐药患者提供新选择，已获批 8.6 (2018)Rpn10/PSMD4 (蛋白酶体受体) 治疗靶点基因敲除/敲低；高通量筛选抑制剂(SB699551)；体内验证细胞系、异种移植模型 SB699551在体内抑制肿瘤生长并延长生存期克服PI耐药，是新型治疗靶点 8.8 (2024)泛素激活酶 (UAE/UBA1) 治疗靶点药理学抑制(TAK-243)测试单药及联合细胞系、患者原代细胞 TAK-243克服对硼替佐米和卡非佐米的耐药支持进入临床用于复发/难治MM 7.0 (2019)HSP70 (伴侣蛋白) 治疗靶点/预测性蛋白质组学鉴定；变构抑制剂(JG系列)测试获得性/内在PI耐药细胞模型 JG化合物对PI耐药模型有增强疗效 HSPA9是PI耐药的特异性脆弱点 8.5 (2023)GRP78/BiP (UPR调节因子) 治疗靶点单抗(PAT-SM6)联合治疗；小分子(CDDO-2P-Im)结合验证临床病例报告；细胞系 PAT-SM6联合方案在难治患者中有效；2P-Im直接结合GRP78诱导凋亡 GRP78是有效的治疗靶点 8.0 (2016, 2023)CLPP (线粒体肽酶) 治疗靶点/预后单细胞转录组学鉴定；药理学/遗传学抑制患者单细胞数据、类器官模型 CLPP抑制剂可克服常规及新型药物耐药是新型高危MM的合法靶点 9.2 (2025)自噬治疗靶点药物重定位(氨溴索)抑制自噬晚期细胞系、KMS11异种移植模型氨溴索与帕比司他协同增强抗骨髓瘤效应自噬是有前景的治疗靶点 9.5 (2025) 方法学差异与结论一致性：早期研究（2010-2015）多侧重于机制阐述和靶点验证（如UPR、自噬），方法以体外细胞系和综述为主。近期研究（2019-2025）更注重转化医学，利用单细胞测序、蛋白质组学发现新靶点（如CLPP、HSPA9），并开发高选择性抑制剂（如变构HSP70抑制剂、Rpn10抑制剂）在复杂耐药模型和类器官中验证。尽管靶点多样，但结论高度一致：扰乱MM细胞的蛋白质稳态网络可有效诱导其死亡，并与现有疗法（尤其是蛋白酶体抑制剂）产生协同，是克服耐药的关键策略。 3. 趋势分析根据文献发表年份，该领域研究趋势呈现明显演进：从“单一靶点”到“网络调控” 早期（2012年前后）聚焦于UPR核心通路（如IRE1α/XBP1）和蛋白酶体本身。随后，研究扩展至上游（泛素化酶，如UBA1）、辅助因子（蛋白酶体受体Rpn10/13、核输出蛋白XPO1）及并行通路（自噬、伴侣蛋白），强调靶向蛋白质稳态网络的多个节点以增强疗效并防止耐药。从“克服耐药”到“预防耐药” 中期（2015-2020）大量研究致力于阐明蛋白酶体抑制剂耐药机制（如MAPK突变增强蛋白酶体容量），并开发联合方案（如PI+MEKi， PI+XPO1i）来克服已形成的耐药。最新趋势（2020-2025）则倾向于通过靶向如线粒体稳态（CLPP、HSPA9）等更根本的细胞脆弱点，从源头削弱细胞的应激适应能力，可能预防耐药发生。技术驱动新靶点发现近年研究（2022-2025）广泛采用单细胞多组学、化学蛋白质组学等前沿技术，实现了从“已知通路找新药”到“通过数据发现新靶点”的转变（如CLPP），推动了该领域向更精准和源头创新的方向发展。 📚 参考文献附录 Ambroxol induces myeloma cell death by inhibiting autophagy. 氨溴索通过抑制自噬诱导骨髓瘤细胞死亡。 📅 2025 年📖 Blood Neoplasia 研究背景:多发性骨髓瘤（MM）患者预后改善，但多数会复发，且治疗常伴严重不良反应，需新药增强疗效并减轻副作用。研究方法:通过药物重定位发现氨溴索诱导MM细胞凋亡，抑制自噬晚期阶段，并与组蛋白去乙酰化酶抑制剂帕比司他协同作用，在KMS11异种移植模型中评估。研究结论:氨溴索通过抑制自噬诱导MM细胞凋亡，与帕比司他协同增强抗骨髓瘤效应，减轻腹泻副作用，提示自噬是MM有前景的治疗靶点。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40575080/ Endoplasmic reticulum stress and the unfolded protein response: targeting the Achilles heel of multiple myeloma. 内质网应激与未折叠蛋白反应：靶向多发性骨髓瘤的阿喀琉斯之踵 📅 2013 年📖 Molecular cancer therapeutics 研究背景:多发性骨髓瘤细胞作为高分泌性抗体产生细胞，需要增强处理未折叠蛋白的能力，对靶向蛋白质稳态的化合物（如蛋白酶体抑制剂）特别敏感。研究方法:综述了未折叠蛋白反应信号通路在癌症中的作用，重点讨论了其在骨髓瘤发病机制和治疗中的重要性。研究结论:靶向未折叠蛋白反应，特别是IRE1α/XBP1轴，是治疗多发性骨髓瘤的新策略。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23729400/ Targeting caseinolytic mitochondrial matrix peptidase, a novel contributor to the pathobiology of high-risk multiple myeloma. 靶向酪蛋白水解线粒体基质肽酶，一种新型高危多发性骨髓瘤病理生物学贡献者。 📅 2025 年📖 Blood 研究背景:浆细胞疾病谱系从意义未明的单克隆丙种球蛋白病到症状性骨髓瘤，但驱动进展和不良预后的基因不完全清楚。研究方法:使用单细胞转录组学鉴定CLPP在CD138+肿瘤细胞中过表达，通过药理学抑制和遗传抑制评估其对MM细胞的影响，包括类器官生长、细胞活力和凋亡。研究结论:CLPP是转化浆细胞的关键贡献者，新型高危行为介质，其抑制剂可克服常规和新型药物耐药，与蛋白酶体抑制剂联合增强疗效，是MM治疗的合法靶点。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39912779/ The Peptide-Drug Conjugate Melflufen Modulates the Unfolded Protein Response of Multiple Myeloma and Amyloidogenic Plasma Cells and Induces Cell Death. 肽-药物偶联物Melflufen调节多发性骨髓瘤和淀粉样变性浆细胞的未折叠蛋白反应并诱导细胞死亡。 📅 2022 年📖 HemaSphere 研究背景:免疫球蛋白轻链（AL）淀粉样变性是一种罕见疾病，由克隆浆细胞分泌错误折叠的轻链形成有毒淀粉样纤维沉积于心脏和肾脏等器官，导致功能障碍。研究方法:研究在体外和离体评估了Melflufen对淀粉样变性浆细胞的作用，与马法兰比较其细胞毒性效应，并探讨其通过未折叠蛋白反应（UPR）通路的新机制。研究结论:Melflufen对淀粉样变性浆细胞具有增强的细胞毒性作用，并通过UPR通路发挥新作用机制，支持其在AL淀粉样变性患者中评估的合理性。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35243210/ DOT1L inhibition is lethal for multiple myeloma due to perturbation of the endoplasmic reticulum stress pathway. DOT1L抑制通过扰乱内质网应激通路对多发性骨髓瘤具有致死性。 📅 2020 年📖 Oncotarget 研究背景:DOT1L是H3K79甲基转移酶，在白血病中起关键作用。偶然发现其抑制剂可能对多发性骨髓瘤有效。研究方法:通过药理学和遗传学实验验证DOT1L对MM细胞系生长和存活的重要性，并使用新型抑制剂在异种移植模型中测试活性。研究结论:DOT1L抑制通过特异性抑制敏感细胞中的内质网应激通路和蛋白质合成机制，导致MM细胞死亡。与SETD1B靶向联合可增强效果，为MM治疗提供新靶点。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32215184/ Kinase inhibitors as potential agents in the treatment of multiple myeloma. 激酶抑制剂作为多发性骨髓瘤治疗的潜在药物。 📅 2016 年📖 Oncotarget 研究背景:多发性骨髓瘤（MM）治疗选择增多，但耐药和复发常见，激酶抑制剂在MM中应用有限。研究方法:综述探讨多种激酶在MM恶性状态中的作用，以及激酶抑制剂的设计原理，包括体外、体内模型和临床试验。研究结论:激酶抑制剂在MM中显示出抗骨髓瘤活性，为靶向治疗提供新策略，但需进一步临床验证。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27655636/ Blockade of XBP1 splicing by inhibition of IRE1α is a promising therapeutic option in multiple myeloma. 通过抑制IRE1α阻断XBP1剪接是多发性骨髓瘤的有前景治疗选择 📅 2012 年📖 Blood 研究背景:多发性骨髓瘤细胞因高蛋白合成导致慢性内质网应激，依赖未折叠蛋白反应适应。IRE1α激活剪接XBP1 mRNA，增加XBP1s蛋白，调节蛋白折叠和降解基因。研究方法:使用小分子IRE1α内切核糖核酸酶抑制剂MKC-3946，在骨髓瘤细胞系中测试其与硼替佐米或17-AAG的联合效果。研究结论:MKC-3946增强硼替佐米或17-AAG的细胞毒性，抑制XBP1剪接，诱导凋亡，体内模型显示生长抑制，表明靶向IRE1α是潜在治疗选项。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22538852/ Targeting proteasome ubiquitin receptor Rpn13 in multiple myeloma. 靶向多发性骨髓瘤中的蛋白酶体泛素受体Rpn13。 📅 2016 年📖 Leukemia 研究背景:蛋白酶体抑制剂硼替佐米有效，但毒性和耐药限制其长期使用，需靶向上游泛素受体。研究方法:研究Rpn13在MM细胞中的表达，使用siRNA和RA190评估其抑制效果，包括体外、体内模型和联合治疗。研究结论:RA190靶向Rpn13，抑制蛋白酶体功能，克服硼替佐米耐药，诱导凋亡，为临床评估提供基础。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27118409/ XPO1 inhibitor combination therapy with bortezomib or carfilzomib induces nuclear localization of IκBα and overcomes acquired proteasome inhibitor resistance in human multiple myeloma. XPO1抑制剂联合硼替佐米或卡非佐米诱导IκBα核定位并克服人多发性骨髓瘤中获得的蛋白酶体抑制剂耐药。 📅 2016 年📖 Oncotarget 研究背景:获得性蛋白酶体抑制剂耐药是MM治疗的主要障碍。研究XPO1抑制剂selinexor联合PI克服耐药。研究方法:在PI耐药MM细胞系、小鼠模型和患者活检中测试selinexor与硼替佐米或卡非佐米的联合效果，机制研究包括NFκB通路分析。研究结论:Selinexor恢复PI耐药MM对硼替佐米和卡非佐米的敏感性，通过IκBα介导的NFκB通路失活实现，为克服耐药提供新策略。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27806331/ Ubiquitin receptor PSMD4/Rpn10 is a novel therapeutic target in multiple myeloma. 泛素受体PSMD4/Rpn10是多发性骨髓瘤的新型治疗靶点。 📅 2024 年📖 Blood 研究背景:蛋白酶体抑制是MM的常见治疗策略，Rpn10在MM细胞中高表达，与患者生存期负相关。研究方法:通过诱导性敲除或敲低Rpn10评估其对MM细胞活力的影响，开发AlphaScreen结合测定进行高通量筛选，鉴定新型Rpn10抑制剂SB699551。研究结论:抑制Rpn10通过积累多聚泛素化蛋白、细胞周期停滞和凋亡触发MM细胞死亡，克服蛋白酶体抑制剂耐药，在异种移植模型中抑制肿瘤生长并延长生存期。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36630605/ Targeting Proteotoxic Stress in Cancer: A Review of the Role that Protein Quality Control Pathways Play in Oncogenesis. 靶向癌症中的蛋白毒性应激：蛋白质质量控制通路在肿瘤发生中作用的综述。 📅 2019 年📖 Cancers 研究背景:癌症细胞因基因组不稳定而具有升高的蛋白毒性应激，靶向此弱点可开发新疗法。研究方法:综述蛋白质稳态通路在维持蛋白质稳态中的作用，以及靶向多发性骨髓瘤和三阴性乳腺癌的疗法。研究结论:管理蛋白毒性应激对癌细胞存活至关重要，靶向蛋白质分泌通路和E3连接酶可提供新治疗策略。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30634515/ DangER: protein ovERload. Targeting protein degradation to treat myeloma. 危险：蛋白质过载。靶向蛋白质降解治疗骨髓瘤 📅 2012 年📖 Haematologica 研究背景:骨髓瘤细胞合成大量未折叠或错误折叠免疫球蛋白，积累过量蛋白触发内质网应激和自噬，依赖蛋白质处理途径生存。研究方法:综述了骨髓瘤细胞用于生存的各种途径，重点讨论了自噬的作用，以及靶向蛋白质处理途径的临床前研究。研究结论:靶向蛋白质处理途径（如蛋白酶体抑制剂硼替佐米）已成功，其他靶点（如热休克蛋白、未折叠蛋白反应）也在开发中，自噬作用日益重要。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22580998/

临床2期临床1期

100 项与 TAK-243 相关的药物交易

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-	-	-	DB15013

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期癌症	临床1期	美国	National Cancer Institute	2025-03-24
晚期淋巴瘤	临床1期	美国	National Cancer Institute	2025-03-24
惰性非霍奇金淋巴瘤	临床1期	美国	National Cancer Institute	2025-03-24
转移性实体瘤	临床1期	美国	National Cancer Institute	2025-03-24
难治恶性实体肿瘤	临床1期	美国	National Cancer Institute	2025-03-24
复发性实体肿瘤	临床1期	美国	National Cancer Institute	2025-03-24
难治性贫血伴原始细胞过多	临床1期	美国	National Cancer Institute	2025-03-12
难治性贫血伴原始细胞过多	临床1期	加拿大	National Cancer Institute	2025-03-12
复发性骨髓增生异常综合征	临床1期	美国	National Cancer Institute	2025-03-12
复发性骨髓增生异常综合征	临床1期	加拿大	National Cancer Institute	2025-03-12

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02045095 (CTgov)	临床1期	晚期恶性实体瘤	29	TAK-243 (Schedule A: TAK-243 1 mg)	獵範鑰衊製鑰獵顧遞壓 = 壓簾顧簾蓋鬱鏇鏇遞願醖糧艱網蓋顧窪鹽製顧 (淵構選夢顧獵憲築選遞, 鑰願簾製遞艱繭範憲艱 ~ 製繭齋醖鹽膚齋製製鏇) 更多	-	2019-03-14
				TAK-243 (Schedule A: TAK-243 2 mg)	獵範鑰衊製鑰獵顧遞壓 = 憲選繭構範醖窪糧醖蓋醖糧艱網蓋顧窪鹽製顧 (淵構選夢顧獵憲築選遞, 簾網廠獵構餘蓋齋餘艱 ~ 廠選鬱簾鹹餘齋夢鑰網) 更多