Dental pulp stem cells derived exosomes inhibit ferroptosis via regulating the Nrf2-keap1/GPX4 signaling pathway to ameliorate chronic kidney disease injury

Article

作者: Luo, Lin ; Zhao, Jie ; Ma, Wenzhe ; Yang, Bin ; Lin, Jiaru ; Wang, Jing

INTRODUCTION:

Chronic kidney disease (CKD) has long represented a substantial global health challenge. Regrettably, current therapeutic interventions exhibit limited efficacy in halting the progression of CKD. Ferroptosis may play a crucial role in CKD, as indicated by substantial evidence. Dental pulp stem cell-derived exosomes (DPSC-Exos) possess advantages such as abundant sources and low immunogenicity, holding promising prospects in CKD treatment.

METHODS:

This study constructed a mouse CKD model to investigate the therapeutic effects of DPSC-Exos. First, we successfully extracted and identified DPSC-Exos. Then, mice were randomly divided into sham, PBS, CKD, and CKD+Exos groups. Our study determined the expression of ferroptosis-related pathway molecules Nrf2, GPX4, Keap1, and HO-1 in each group. Finally, we detected the expression levels of inflammatory factors, TNF-α, IL-1β, and IL-6, at the injury site.

RESULTS:

Mice treated with DPSC-Exos showed increased expression of the ferroptosis inhibitory factor Nrf2 and its downstream regulatory factors GPX4 and HO-1, while the expression of Keap1 decreased. The expression of TNF-α, IL-1β, and IL-6 also decreased.

CONCLUSION:

DPSC-Exos may help inhibit ferroptosis through the Keap1-Nrf2/GPX4 pathway and reduce the inflammatory response at the injury site, revealing their potential therapeutic effects on CKD.

2024-12-01·INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY

Exosomes derived from primary cartilage stem/progenitor cells promote the repair of osteoarthritic chondrocytes by modulating immune responses

Article

作者: Chen, Jing ; Tan, Ya ; Han, Yangyun ; Chen, Zhifeng ; Li, Xiaodi ; Yang, Hongwei ; Long, Xiaodong ; Yang, Jian

BACKGROUND:

Exosomes derived from primary chondrogenic stem/progenitor cells (CSPCs-EXOs) show promise in cartilage repair due to their immunomodulatory and regenerative properties. However, their specific therapeutic potential in osteoarthritis (OA), especially in modulating immune responses and enhancing chondrocyte function, requires further exploration. This study aims to clarify CSPCs-EXOs' effects on OA by investigating their role in chondrocyte proliferation, migration, inflammation inhibition, and cartilage regeneration.

METHODS:

A rat model of osteoarthritis was established using monosodium iodoacetate (MIA). CSPCs-EXOs were isolated and characterized before being administered to the OA rats. Comprehensive transcriptomic analysis was conducted to identify differentially expressed genes (DEGs) and signaling pathways influenced by CSPCs-EXOs. Histopathological evaluation of cartilage tissue, immunohistochemistry, and in vitro assays were performed to assess chondrocyte proliferation, migration, inflammation, and intracellular environmental changes.

RESULTS:

CSPCs-EXOs treatment significantly reduced OA-induced cartilage damage, shown by improved histopathological features, increased chondrocyte proliferation, migration, and enhanced cartilage matrix integrity. CSPCs-EXOs uniquely modulated immune pathways and enhanced cellular repair, setting them apart from traditional treatments. Transcriptomic analysis revealed regulation of immune response, inflammation, oxidative stress, and DNA repair pathways. CSPCs-EXOs downregulated inflammatory cytokines (TNF, IL-17) and upregulated pathways for cellular proliferation, migration, and metabolism. They also altered splicing patterns of DNA repair enzymes, indicating a role in boosting repair mechanisms.

CONCLUSIONS:

CSPCs-EXOs promote cartilage repair in osteoarthritis by modulating immune responses, inhibiting inflammation, and improving the intracellular environment. These findings emphasize their innovative therapeutic potential and offer key insights into their regenerative mechanisms, positioning CSPCs-EXOs as a promising strategy for OA treatment and a foundation for future clinical applications in cartilage tissue engineering and regenerative medicine.

2024-12-01·AMERICAN JOURNAL OF SPORTS MEDICINE

Kartogenin-Loaded Exosomes Derived From Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells Enhance Chondrogenesis and Expedite Tendon Enthesis Healing in a Rat Model of Rotator Cuff Injury

Article

作者: Qin, Ji-Zheng ; Wang, Jian-Hua ; Wang, Yue ; Wang, Shao-Jie ; Xie, Chao-Yu ; Peng, Xin-Zhou

Background::

The insufficient regeneration of fibrocartilage at the tendon enthesis is the primary cause of retearing after surgical reattachment of the rotator cuff. Exosomes derived from bone marrow–derived mesenchymal stem cells (BMSC-Exos) and kartogenin (KGN) have been demonstrated to induce fibrocartilage formation. Loading drugs into exosomes may lead to a synergistic effect, significantly enhancing the inherent activity of both components. However, further investigation is necessary to determine whether loading KGN into BMSC-Exos could yield superior efficacy in promoting tendon enthesis healing.

Purpose::

To study the effect and mechanism of KGN-loaded BMSC-Exos (Kl-BMSC-Exos) on tendon enthesis repair and biomechanical properties in a rat rotator cuff injury (RCI) model.

Study Design::

Controlled laboratory study.

Methods::

The characteristics and in vivo retention of exosomes were demonstrated using nanoflow cytometry, transmission electron microscopy, and in vivo imaging of a small animal. The differentiation markers of BMSCs were assessed through quantitative polymerase chain reaction and immunofluorescence assays. Unilateral supraspinatus tenotomy and repair were performed in rats to establish the RCI model. Gelatin sponges were utilized to contain and deliver exosomes. In total, 44 rats were randomly assigned to 4 groups: sham, RCI, BMSC-Exos, and Kl-BMSC-Exos. Tendon enthesis regeneration and biomechanical properties were evaluated 8 weeks after surgery. RNA sequencing of BMSCs was performed to elucidate the underlying mechanism through which Kl-BMSC-Exos enhance tendon enthesis healing.

Results::

No discernible disparities in fundamental characteristics were evident between BMSC-Exos and Kl-BMSC-Exos. Incorporating exosomes into a gelatin sponge extended the in vivo retention time from 7 to 14 days. Kl-BMSC-Exos were more effective in inducing differentiation markers of BMSCs, improving fibrocartilage regeneration, organizing collagen fiber arrangement, and enhancing the biomechanical properties of tendon enthesis. Furthermore, transcriptomics suggested that Mospd1 was involved in Kl-BMSC-Exos–mediated tendon enthesis healing by enhancing fibrocartilage regeneration.

Conclusion::

The incorporation of exosomes into a gelatin sponge significantly enhances their in vivo retention time. Kl-BMSC-Exos can expedite the healing of RCI by enhancing chondrogenesis and fibrocartilage regeneration, providing more organized collagen fiber arrangement and superior biomechanical properties of the rotator cuff enthesis. The promotion of rotator cuff enthesis regeneration may contribute to enhancing the chondrogenic potential in BMSCs through Kl-BMSC-Exos–mediated upregulation of Mospd1.

Clinical Relevance::

As a cell-free therapeutic approach, Kl-BMSC-Exos displayed a better therapeutic effect on tendon enthesis healing than BMSC-Exos did, and these can be used as a biologic augmentation to enhance the healing of rotator cuff enthesis.

项与 GD-iEXo-002 相关的新闻（医药）

2023-12-07

·医药地理

干细胞外泌体：疾病治疗的新风口

外泌体是一种膜状的细胞外囊泡，直径在30nm到200nm之间，具有磷脂双分子层结构，透射电镜下呈圆形或椭圆形杯口样，在细胞间通讯中起着重要的作用。外泌体主要来源于细胞内溶酶体内陷形成的多泡体，通过内吞作用与内吞体膜和细胞膜融合后，通过旁分泌信号释放到细胞外基质中。大多数类型的细胞均可以分泌外泌体，包括免疫细胞、神经细胞、上皮细胞、肿瘤细胞、胚胎细胞、干细胞等。干细胞外泌体来源于干细胞，含有与干细胞相同的生物活性成分，包括脂质、蛋白质、核酸等。干细胞外泌体在形态和结构上与其他外泌体相似，不同之处在于外泌体膜外的表面蛋白和膜内信号传导。干细胞外泌体的作用机制是通过旁分泌作用和自分泌作用释放多种生物活性因子与靶细胞接触，从而发挥作用。图A：外泌体的形成[1]图B：外泌体的组成[1][1]:Ma, Z.-J., et al., Mesenchymal stem cell-derived exosomes: Toward cell-free therapeutic strategies in regenerative medicine.World Journal of Stem Cells, 2020. 12(8): p. 814-840受干细胞的来源、培养条件等诸多因素影响，不同干细胞产生的外泌体对受体细胞的作用存在差异。临床上，常用的干细胞外泌体主要可分为间充质干细胞外泌体（MSCs-Exo）、胚胎干细胞外泌体（ESCs-Exo）和诱导多能干细胞外泌体（iPSCs-Exo）。其中，间充质干细胞是干细胞中最常用的外泌体来源，研究频次远高于其他细胞来源的外泌体。作为一种通讯介质，干细胞外泌体具有调节复杂细胞内通路的特性。干细胞外泌体内含的蛋白质、代谢物和核酸递送至受体细胞后，能有效改变受体细胞的生物反应，从而促进或抑制疾病的进程。作为一种非细胞治疗工具，干细胞外泌体避免了不受控制的细胞分裂、致瘤性以及血管栓塞等与细胞治疗相关的安全问题。目前，多项临床研究证明干细胞外泌体在癌症、神经退行性疾病、心血管疾病等多种疾病的治疗或诊断上具有巨大的潜力。癌症干细胞外泌体对肿瘤的影响十分复杂，涉及肿瘤生长、转移与侵袭、血管生成和化疗耐药等多个方面。干细胞外泌体可以通过促进抗肿瘤免疫反应、抑制肿瘤增殖、侵袭和转移、减少血管生成、提高肿瘤细胞的药物敏感性四方面对肿瘤的治疗产生积极影响。例如，有研究显示，MSCs-Exo携带的miRNA-100可以通过哺乳动物雷帕霉素蛋白（mTOR）/缺氧诱导因子1A（HIF1A）/VEGF信号轴抑制血管生成进而抑制乳腺癌发展。心血管疾病心血管疾病是一种进展性疾病，在临床前研究中，MSCs-Exo常用于治疗心肌梗死、心肌缺血再灌注损伤（MIRI）、动脉粥样硬化等心血管疾病。MSCs-Exo在心肌再生中具有治疗潜力，其通过防止心肌细胞凋亡、诱导缺血区域的心血管生成以及促进心脏干细胞的存活、血管生成能力和自我更新能力来促进心肌再生，但其更深入的机制需要进一步的探究，未来有望成为治疗心血管疾病的有效方法。临床研究方面，2021年，伊斯法罕医科大学（NCT03384433）通过5例患者评估间充质干细胞外泌体对缺血性心脏病的临床治疗作用；2022年，德黑兰医科大学入组了20例志愿者来评估间充质干细胞治疗心肌梗塞的疗效（NCT05669144）。神经系统疾病血脑屏障作为分离血浆和脑脊液的重要屏障，在阻止有害物质或病原体进入大脑和维持大脑环境的基本稳定方面有着至关重要的作用。由于血脑屏障的存在，诸多药物难以进入脑部发挥药效，因此，中枢神经系统疾病的药物开发困难重重。有研究表明，在神经系统中，外泌体有助于促进髓鞘形成、神经突生长和神经元存活，并刺激组织修复和再生。MSCs-Exo可以穿过血脑屏障，与完整细胞相比更具优势。在神经系统的修复方面，MSCs-Exo有保护神经元功能与促进轴突再生，保护血脊髓屏障完整性等功能，为大量神经退行性疾病的治疗提供了思路，因此成为治疗神经退行性疾病的热门研究方向。临床研究方面，2023年，国典（北京）医药科技有限公司自主研发的诱导多能干细胞外泌体药物滴鼻液的首个临床研究“GD-iEXo-002治疗难治性局灶性癫痫的安全性、耐受性及初步有效性的探索性临床研究”正式启动，是国内首个诱导多能干细胞外泌体的临床研究项目。骨关节疾病与干细胞的修复机制相比，MSCs-Exo可以通过抑制软骨细胞凋亡、减少细胞外基质降解、促进微血管生成等方式，促进骨愈合与软骨组织的修复。总的来说，干细胞外泌体在骨关节炎、股骨头坏死等疾病的治疗中的作用已经凸显，不同来源干细胞外泌体可通对骨代谢过程的成骨细胞及破骨细胞功能的调节起到促进或延缓疾病进展的作用，未来随着干细胞外泌体更深一步的研究，将对骨科疾病的治疗产生深远影响。眼科疾病干细胞外泌体在调节眼部细胞迁移、增生、凋亡、免疫反应、血管生成等方面发挥重要作用，与糖尿病视网膜病变、黄斑裂孔、创伤性视神经病变、青光眼、自身免疫性葡萄膜炎等眼病关系密切。临床研究方面，Erciyes University的治疗产品脐带间充质干细胞处于II/III期临床（NCT05413148），用于治疗视网膜色素变性。中山大学也于2020年开展了脐带来源间充质干细胞来源的外泌体的研究（NCT04213248），该研究的目的是评估脐带间充质干细胞衍生的外泌体是否可以缓解慢性移植物抗宿主病患者的干眼症状。此外，天津医科大学眼科医院同样开展了用于评估MSCs-Exo促进大且难治性黄斑孔愈合的安全性和有效性的临床试验（NCT03437759）。肺相关疾病现有研究表明，干细胞外泌体会参与到炎症性肺部疾病中，包括急性呼吸窘迫综合征（ARDS）及支气管哮喘，在肺相关疾病的诊断及治疗中具有一定意义。临床试验方面，上海瑞金医院于2020年开展了关于间充质干细胞外泌体喷雾剂治疗ARDS的Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT04602104），共入组169例患者。美国的Direct Biologics公司于2022年开展了一项III期临床研究（NCT05354141），这项研究的目的是用于评价骨髓间充质干细胞外泌体静脉给药治疗中重度ARDS住院患者的安全性和有效性。此外，美国的Vitti Labs于2023年开展了胎盘源性外泌体治疗COVID-19相关ARDS的安全性和有效性的Ⅰ期临床试验。总的来说，干细胞外泌体在多个疾病治疗领域具有应用潜力，包括肿瘤、心血管疾病、神经系统疾病、骨关节疾病、眼科疾病等，但由于应用技术壁垒较高，干细胞外泌体作为疾病治疗的探索大部分处于基础研究阶段，只有少数研究进入了临床试验阶段，且目前暂无产品商业化。未来随着我国鼓励发展干细胞外泌体产业相关政策的出台、干细胞外泌体相关基础研究的持续进步、干细胞外泌体疾病治疗机制逐渐被阐明等驱动因素，干细胞外泌体在疾病领域的应用有望迎来快速发展。年度发布2023年《全球药研新动态》《中国医院市场用药格局》（2023年Q2版）2023年《数图药讯》权威发布2022年度中国医药工业百强榜单解读中国仿制药发展报告（2022版）《2023年专利到期药品概述》医药行业专项报告中国医药中间体和原料药行业调研报告中国非甾体抗炎类原料药市场调研报告中国祛痰类原料药市场调研报告中国钙拮抗剂类原料药市场调研报告中国血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类原料药市场调研报告中国口服血糖调节类原料药市场调研报告中国中枢兴奋类原料药市场调研报告中国抗痛风类原料药市场调研报告中国脑血管病类原料药市场调研报告END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

细胞疗法免疫疗法

2023-02-16

·药融圈

国典医药：诱导多能干细胞外泌体药物滴鼻液首个临床研究启动

▲3月15-16日生物医药创新者峰会 · 限时免费报名中注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。2023年2月10日，国典（北京）医药科技有限公司（以下简称“国典医药”）自主研发的诱导多能干细胞外泌体药物滴鼻液（GD-iEXo-002）的首个临床研究——“GD-iEXo-002治疗难治性局灶性癫痫的安全性、耐受性及初步有效性的探索性临床研究”在北京协和医院转化医学国家重大科技基础设施大楼顺利启动，该项目由北京协和医院临床药理研究中心牵头开展，也是国内首个诱导多能干细胞外泌体的临床研究项目。会议由北京协和医院临床药理研究中心主任/本项目负责人韩晓红主任主持，科研处黄辉处长，神经内科金丽日主任及团队，项目合作方国典医药董事长张建民教授、首席运营官付锐博士等出席了本次会议。启动会上，项目首席研究员韩晓红主任首先介绍了项目实施背景，项目得到了中央高水平医院临床科研专项和常州西太湖细胞治疗前沿技术发展基金会的大力支持，该项目的启动在创新技术的临床研究开展模式探索上具有重要的里程碑意义。项目共同负责人金丽日主任表示，非常荣幸能够参与此项目研究，目前癫痫治疗主要以对症治疗为主，该项目从调节神经免疫紊乱角度出发，有望从疾病根源上解决问题，期待能够有所突破，获得优良的临床疗效。国典医药张建民教授首先高度赞扬了协和医院鼓励创新、支持创新的精神，随后介绍了项目的前期研究结果、临床前数据和产品质控数据等。科研处黄辉处长进行了会议总结发言，她首先对项目启动表示热烈祝贺，本项目符合“十四五”规划学科布局和国家医学中心建设目标，是创新驱动、科技攻关、强强联合、医研企联合的标志性项目，同时黄辉处长也提出了期待，希望项目顺利开展，为患者带来福音。国典医药付锐博士对该项目的研究方案、入排标准等做了详细讲解，并与临床药理研究中心及神经内科研究团队深入讨论了实施过程中可能遇到的问题和解决方案，为后续项目开展做好充分准备。该项目是国典医药诱导多能干细胞外泌体药物多个研发管线的首个临床试验项目，标志着公司步入了崭新的发展阶段，项目的顺利启动体现了以协和医院为代表的国家级医院对于公司创新技术和产品的认可和支持，期待该项目高质量顺利完成，早日为难治性癫痫患者带来有效的治疗药物。版权声明：本文转自国典医药科技，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除线下活动（点击即可查看）点分享点点赞点在看

临床研究

2023-02-14

·生物谷

喜报|国内首个诱导多能干细胞外泌体临床研究项目启动、ChatGPT能代替医生吗？

1、爆红的ChatGPT能代替医生吗？近期ChatGPT爆红，不仅能与用户对话，还有撰写文案、代码等一系列功能。甚至，它可以通过美国医学执照考试！研究团队利用相同的45个病例对ChatGPT诊断疾病的表现进行了评估。实验结果发现，ChatGPT能够在39个病例中找出正确的诊断（正确率87%），远高于以前的症状检测工具。值得一提的是，ChatGPT获得正确诊断的能力随着版本迭代似乎在不断提高。当研究人员用同样的病例评估老版本的ChatGPT时，它的准确率只有82%。对此专家评论，ChatGPT有重要的医学应用潜力，可将复杂的医学知识转化为易于理解的语言。例如，ChatGPT可以解读影像诊断过程，还可以辅助慢病管理，通过与患者在线交流回答具体问题。人工智能的大门已经敞开，我们不是用它取代医生，而是辅助医生提供更高质量的诊疗服务。（药明康德、搜狐）2、北京协和医院启动诱导多能干细胞外泌体滴鼻液（GD-iEXo-002）治疗难治性局灶性癫痫的探索性临床研究近日，国典（北京）医药科技有限公司（以下简称“国典医药”）自主研发的诱导多能干细胞外泌体药物滴鼻液（GD-iEXo-002）的首个临床研究——“GD-iEXo-002治疗难治性局灶性癫痫的安全性、耐受性及初步有效性的探索性临床研究”在北京协和医院转化医学国家重大科技基础设施大楼顺利启动，该项目由北京协和医院临床药理研究中心牵头开展，也是国内首个诱导多能干细胞外泌体的临床研究项目。（细胞与基因治疗领域）3、GE医疗宣布又一重大收购，以AI赋能临床超声精准诊疗GE医疗全面独立上市后，收购动作密集开展。继1月宣布将收购CT成像技术制造商IMACTIS公司后，再次宣布重大收购事项。近日，GE医疗宣布已经与Caption Health签署收购协议。据了解，CaptionHealth专注于医疗领域人工智能(AI)技术开发，其开发的AI应用可以帮助早期疾病检测，并使用AI简化和加速超声检查，支持更多的临床医师进行基本的超声心动图检查。这项技术可以实现在医生诊室、患者家里或者更多其他的护理场所检测高危患者罹患心力衰竭等疾病的早期迹象，从而避免住院治疗并改善治疗效果。此次收购将AI驱动的超声技术添加到其超声产品组合中，是GE医疗布局超声领域的又一动作。（投资观健）4、明澈生物：完成数千万元Pre-A轮融资，推进眼部微型器械研发及产业化近日，明澈生物科技（苏州）有限公司（以下简称“明澈生物”）完成数千万元Pre-A轮融资。本轮融资由开拓致道基金、乾融资本领投，海达投资跟投，毓见资本在本次交易中担任独家财务顾问。此次融资款项将主要用于针对眼科疾病治疗的新型微创器械研发及产业化。（搜狐）5、生物梅里埃15重分子POCT呼吸多联检获FDA批准上市2月13日，美国食品药品监督管理局表示，它已授予BioMérieux BioFire Spotfire系统和Spotfire呼吸系统（Spotfire R）多联检获得510(k)许可，这是一种用于同时检测和识别多种呼吸道病毒和细菌的检测产品，在怀疑患有COVID-19或其他呼吸道感染时使用。该平台和测试通过FDA的双重510(k)和CLIA豁免途径进行审查，使其成为第一个通过CLIA豁免获得批准的呼吸道多联检产品。根据BioMérieux的网站，Spotfire R Panel使用鼻咽拭子样本检测多达15个目标，包括SARS-CoV-2，它是COVID-19的病因。该面板预计将于4月在美国全面上市。（独角兽工作室）6、百度收购医疗商业解决方案服务商GBI从百度获悉，公司已完成对GBI的并购，启动AI+医疗大数据智能化全链条模式，GBI将成为百度大健康事业群（HCG）的重要助力和关键增长引擎。（证券时报）

并购基因疗法临床研究细胞疗法

100 项与 GD-iEXo-002 相关的药物交易

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