Reteplase

点击蓝字 关注我们 本文内容来源：巢内神经学界 2025 编者按 2025年10月29日是第20个“世界卒中日”。今年，世界卒中组织（World Stroke Organization, WSO）确定的全球核心口号为：“Every Minute Counts. Know the signs of stroke. Act FAST.”（分秒必争，识别卒中，快速行动） 卒中（或称“中风”）已成为中国最严峻的公共健康挑战之一，它不仅是导致死亡的主要原因，也是造成长期残疾的“元凶”。 2019 年全球疾病负担研究显示，我国每年新发卒中约 394 万例，占全球新发病例的 1/3，发病以缺血性卒中为主，约占 72%， 脑出血占 22%，蛛网膜下腔出血占 6%；现患病的卒中患者达 2800 多万人。2021 年中国死因监测数据显示，我国因卒中死亡占总死亡的 23%[1]。缺血性卒中主要因脑血管闭塞导致脑组织缺血缺氧，核心治疗目标是恢复血流、减轻脑损伤、预防复发。本文将简单探讨缺血性卒中治疗中的常见药物。 一、常见溶栓药物 缺血性卒中发病后，若在时间窗内（脑组织未完全坏死），溶栓治疗可快速溶解血栓、恢复血流，是急性期最有效的治疗措施之一。1995年，静脉溶栓作为急性缺血性卒中患者的急性再灌注疗法被引入，因为需要在症状出现后很短的时间内开始治疗，因此，缺血性脑卒中成为医学界对时间要求最紧迫的疾病之一。 第一代溶栓药物：包括尿激酶、链激酶，属于非特异性纤溶酶原激活剂。尿激酶与链激酶疗效相似，但尿激酶相对链激酶过敏反应和低血压反应较少。第一代溶栓药物无特异性，长期使用容易导致全身性纤溶状态，增加出血的发生风险。 第二代溶栓药物有较好的纤维蛋白特异性，选择性高、再通率高，其溶栓作用优于第一代药物，不良反应较少，出血并发症发生也相对较低。临床上最常应用的为阿替普酶（重组人组织型纤溶酶原激活剂，rt‐PA）；其他药物还包括阿尼普酶（APSAC）、葡激酶（SAK）与重组葡激酶（r-SAK）、尿激酶原（pro-UK）、吸血蝙蝠唾液纤溶酶原激活剂（DSPA）等。中国卒中学会急性缺血性卒中再灌注治疗指南2024推荐：急性缺血性卒中患者如NIHSS评分≥4分，无论年龄，在已知发病后4.5h内可开始治疗，均应考虑使用替奈普酶或阿替普酶进行静脉溶栓治疗[2]。 第三代溶栓药物由于第二代溶栓药物半衰期短，价格昂贵，短时给药剂量大，出血风险大。新型溶栓药物应运而生，主要有瑞替普酶、替奈普酶等。这些药物半衰期延长，纤溶蛋白特异性增加，极少消耗纤维蛋白原，对形成较久的血栓具有明显的溶栓效果。 二、抗血小板治疗[3] 缺血性卒中后，血小板易聚集形成新血栓，抗血小板药物可抑制血小板功能，降低复发风险。抗血小板治疗常见的治疗药物包括阿司匹林、氯吡格雷、双重抗血小板治疗、替罗非班。 1、阿司匹林 卒中后48h内口服阿司匹林的疗效，结果显示，阿司匹林能显著降低随访期末的病死率或残疾率，减少复发，仅轻度增加症状性颅内出血的风险。 不符合静脉溶栓或血管内机械取栓适应证且无禁忌证的缺血性卒中患者应在发病后尽早给予口服阿司匹林150~300mg/d治疗。急性期后可改为预防剂量（50~300mg/d）。 对溶栓治疗者，原则上阿司匹林等抗血小板药物应在溶栓24h后开始使用，如果患者存在其他特殊情况（如合并疾病需要），在评估获益大于风险后可以考虑在阿替普酶静脉溶栓24h内使用抗血小板药物。 2、氯吡格雷 不能耐受阿司匹林的患者，可考虑选用氯吡格雷等抗血小板治疗。 3、替罗非班 血管内机械取栓后24h内使用替罗非班的疗效与安全性有待进一步研究，可结合患者情况个体化评估后决策（是否联合静脉溶栓治疗等）。 4、双重抗血小板治疗 对于未接受静脉溶栓治疗的轻型卒中患者（NIHSS评分≤3分），在发病24h内应尽早启动双重抗血小板治疗（阿司匹林和氯吡格雷）并维持21d，有益于降低发病90d内的卒中复发风险，但应密切观察出血风险；如患者已完成CYP2C19基因检测，且为CYP2C19功能缺失等位基因携带者，可使用替格瑞洛和阿司匹林双重抗血小板治疗并维持21d。 对于未接受静脉溶栓治疗的大动脉粥样硬化性轻型卒中患者（NIHSS评分≤5分），在发病72h内应尽早启动双重抗血小板治疗（阿司匹林和氯吡格雷）并维持21d，有益于降低发病90d内的卒中复发风险，但出血风险增加，应密切观察出血风险。 三、抗凝治疗 所用药物包括普通肝素、低分子肝素类肝素、口服抗凝剂和凝血酶抑制剂等。 对大多数急性缺血性卒中患者，不推荐无选择地早期进行抗凝治疗，对于伴心房颤动的急性缺血性卒中患者，可在充分评估卒中复发和出血风险后，在卒中后早期个体化启动新型抗凝剂进行抗凝治疗。目前新型抗凝药不断上市，包括凝血因子Ⅹa抑制剂（如利伐沙班）、凝血酶抑制剂（如达比加群酯）和FⅪa抑制剂（asundexian）等，但这些药物在不明原因卒中和非心源性缺血性卒中的急性期使用和阿司匹林相比，其有效性和安全性均未得到证实。 早期使用新型抗凝剂进行抗凝是安全的，可在充分沟通，并评估卒中复发和出血风险后，在卒中后早期个体化启动新型抗凝剂进行抗凝。特殊情况下溶栓后还需抗凝治疗患者，应在24h后使用抗凝剂。 四、降纤治疗 众多研究显示，在缺血性卒中急性期，对于血浆纤维蛋白原和血液黏滞度升高的患者（不符合溶栓条件且经过严格筛选的脑梗死患者），使用降纤制剂能够显著降低血浆纤维蛋白原水平，同时表现出轻度的溶栓和抑制血栓形成的作用。 1、降纤酶 有研究显示，国产降纤酶可改善神经功能，降低卒中的复发率，如在发病的6小时内效果更加显著，但纤维蛋白原降至130mg/dl以下时，增加了出血的倾向。 2、巴曲酶 有研究结果提示，巴曲酶治疗急性脑梗死有效，不良反应轻，但应注意出血倾向。 3、其他降纤制剂 如蚓激酶、蕲蛇酶等临床也有应用，但具体疗效还有待进一步的研究。 五、扩血管治疗 对大多数缺血性卒中患者，不推荐扩血管治疗。有研究表明马来酸桂哌齐特注射液早期即可显著改善患者残障程度和日常生活能力；单硝酸异山梨酯有降低急性腔隙性梗死患者卒中复发、残疾及认知障碍风险可能；一氧化氮供体（硝酸盐）、L精氨酸及一氧化氮合酶抑制剂等血管扩张剂未能改善急性缺血性卒中患者功能或病死结局。目前，上述药物有待进一步研究。 六、其他改善循环药物 急性缺血性卒中的治疗目的除了恢复大血管再通外，脑侧支循环代偿程度与急性缺血性卒中预后密切相关，建议进一步开展临床研究寻找有利于改善脑侧支循环的药物或方法。目前新药有丁基苯酞、人尿激肽原酶，建议在临床工作中，依据RCT研究结果个体化应用。 1、丁基苯酞 丁基苯酞是国内开发的Ⅰ类化学新药，主要作用机制为改善脑缺血区微循环，促进缺血区血管新生，增加缺血区脑血流。 2、人尿激肽原酶 人尿激肽原酶是国内开发的另一种Ⅰ类化学新药，具有改善脑动脉循环作用。 七、他汀药物 观察性研究结果显示他汀药物可改善急性缺血性卒中患者预后，急性缺血性卒中发病前服用他汀类药物的患者，可继续使用他汀治疗。在缺血定卒中急性期根据患者年龄、性别、卒中亚型、伴随疾病及耐受性等临床特征，确定他汀治疗的种类及强度。 八、神经保护治疗 神经保护药物可保护神经细胞，提高其对缺血缺氧的耐受性，然而国际上多种神经保护药物的基础和动物实验虽显示良好效果，但前期临床试验研究结果并不一致，疗效有待进一步研究证实。 1、依达拉奉 是一种抗氧化剂和自由基清除剂，国内外多项随机双盲安慰剂对照试验的荟萃分析结果提示，依达拉奉可能改善急性脑梗死患者的早期功能结局，但结论并不统一。 2、胞二磷胆碱 是一种细胞膜稳定剂。但近期一项针对血管再通治疗后急性缺血性卒中患者的RCT研究均未发现明确临床获益。 3、银杏内酯 结果证实银杏内酯注射液联合静脉溶栓治疗可显著改善3个月的mRS评分，且不增加出血风险，但仍需进一步研究。 4、银杏二萜内酯葡胺 银杏二萜内酯葡胺注射液治疗可显著提高90d后临床良好结局（mRS评分0~1分）的患者比例，但目前还需就一步研究。 九、控制危险因素药物 缺血性卒中复发与高血压、糖尿病、高血脂等危险因素密切相关，因此也需长期用药。需结合患者自身情况，在医生指导下进行服药。 参考文献 [1]卫健委中国脑卒中防治指导规范（2021 年版）·中国急性缺血性脑卒中诊疗指导规范 [2]中国卒中学会,《中国卒中学会急性缺血性卒中再灌注治疗指南2024》编写组,王拥军.中国卒中学会急性缺血性卒中再灌注治疗指南2024[J].中国卒中杂志,2024,19(12):1460-1478.DOI:10.3969/j.issn.1673-5765.2024.12.014. [3]中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性缺血性卒中诊治指南2023[J].中华神经科杂志,2024,57(6):523-559.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20240410-00221. 本文内容来源于巢内神经学界。内容仅供参考，不构成任何投资及应用建议，亦不代表任何治疗指导及用药建议。如稿件涉及版权等问题，请与我司联系，我们将在第一时间协调给予处理或删除。

跳至主要内容新英格兰医学杂志NEJM证据新英格兰医学杂志人工智能NEJM催化剂NEJM期刊观察参考文献1原文分享瑞替普酶与阿替普酶治疗急性缺血性卒中的比较作者：李舒亚 ，医学博士，顾红秋，博士 https://orcid.org/0000-0003-1608-1856，李浩 ，医学博士，博士,王雪春 , MD ,金 敖明,博士,郭树明 ,医学博士,陆国志 ,医学博士,+9 ，为RAISE 研究人员*作者信息和附属机构发布于2024 年 6 月 14 日新英格兰医学杂志2024 ; 390：2264 - 2273DOI: 10.1056/NEJMoa2400314第390 卷第24期版权所有 © 2024信息与作者指标与引用查看选项参考媒体表格分享 抽象的 背景阿替普酶是早期再灌注治疗的标准药物，但仍需其他溶栓药物。瑞替普酶与阿替普酶相比，在急性缺血性卒中患者中的疗效和安全性尚不明确。 方法我们将缺血性卒中患者按1:1的比例随机分组，分别接受静脉注射瑞替普酶（一次18毫克，30分钟后再次注射18毫克）或静脉注射阿替普酶（0.9毫克/公斤体重；最大剂量90毫克）。主要疗效结局为功能转归良好，定义为90天时改良Rankin量表评分为0或1分（范围：0分[无神经功能缺损、无症状或完全康复]至6分[死亡]）。主要安全性结局为症状出现后36小时内出现症状性颅内出血。研究摘要瑞替普酶与阿替普酶治疗急性缺血性卒中的比较 结果共707例患者被分配接受瑞替普酶治疗，705例患者被分配接受阿替普酶治疗。瑞替普酶组79.5%的患者和阿替普酶组70.4%的患者获得了良好的功能结局（风险比，1.13；95%置信区间[CI]，1.05～1.21；非劣效性P<0.001，优效性P=0.002）。瑞替普酶组700例患者中有17例（2.4%）在发病后36小时内出现了症状性颅内出血，阿替普酶组699例患者中有14例（2.0%）出现了症状性颅内出血（风险比，1.21；95% CI，0.54～2.75）。瑞替普酶组 90 天内颅内出血发生率高于阿替普酶组（7.7% vs. 4.9%；风险比，1.59；95% CI，1.00 至 2.51），不良事件发生率也高于阿替普酶组（91.6% vs. 82.4%；风险比，1.11；95% CI，1.03 至 1.20）。 结论对于缺血性卒中症状出现后4.5小时内的患者，瑞替普酶治疗获得良好功能结局的可能性高于阿替普酶治疗。（由华润昂德生物医药等资助；RAISE在ClinicalTrials.gov注册号为NCT05295173。）瑞替普酶与阿替普酶治疗急性缺血性卒中的比较2分23秒 再灌注治疗是缺血性卒中一项有循证依据的干预措施。1,2静脉注射阿替普酶是国际认可的标准溶栓剂，适用于症状出现后 4.5 小时内的急性缺血性卒中。3-5最近的研究表明，替奈普酶（一种基因改造的阿替普酶）单次注射即可获得与阿替普酶相似的临床益处。6,7一些指南建议，对于已知发病后 4.5 小时内的急性缺血性卒中患者，应使用阿替普酶或替奈普酶。8-10随着卒中治疗质量的不断提高，急性缺血性卒中静脉溶栓治疗的需求大幅增加。11 2015年至2019年，静脉溶栓治疗的应用增长了60.3%，在症状出现后4.5小时内接受治疗的患者中，静脉溶栓治疗的应用率达到22.9%。12多样化、有效且价格合理的溶栓药物仍需开发。瑞替普酶是一种重组纤溶酶原激活剂，其特点是采用双重推注方式（两次推注间隔 30 分钟）和固定剂量方案。13-16瑞替普酶已在许多地区获准用于治疗急性心肌梗死。15-18一项荟萃分析比较了瑞替普酶和阿替普酶在急性心肌梗死患者中的疗效，结果显示，两种治疗方法在死亡率或致残性中风发生率方面没有显著差异。19在一项 II 期随机对照试验中，接受两次 18 mg 剂量瑞替普酶治疗的患者获得良好功能结果的比例高于接受两次 12 mg 剂量治疗或接受每公斤体重 0.9 mg 剂量阿替普酶治疗的患者，并且较高剂量的瑞替普酶并未增加致命性出血的风险。20我们进行了瑞替普酶与阿替普酶治疗急性缺血性卒中 (RAISE) 试验，以比较 18 mg 双倍推注剂量加 18 mg（间隔 30 分钟）的瑞替普酶和标准阿替普酶在急性缺血性卒中患者中的功能结果，这些患者在症状出现后 4.5 小时内可进行静脉溶栓治疗。 方法 试验设计和监管RAISE 试验是一项 3 期、多中心、前瞻性、开放标签、非劣效性、随机试验，并采用盲法终点评估；该试验在中国 62 个研究中心进行。参与研究中心列于补充附录，可与本文全文在 NEJM.org 上获取。试验方案之前已发表21 年，可在 NEJM.org 上获取。由于没有安慰剂，并且为了避免延迟使用溶栓剂，因此实施了开放标签设计。该试验经北京天坛医院和每个参与研究中心的机构审查委员会批准。所有患者或其代表均提供了书面知情同意书。独立的数据和安全监察委员会监察试验进展，定期评估安全性结果、总体试验完整性和试验实施。颅内出血、其他有临床意义的出血事件以及任何原因导致的死亡由独立的临床事件委员会评估，该委员会成员不知晓试验的分组情况。当地调查人员保证其他严重不良事件的准确性和完整性。试验药物（瑞替普酶和阿替普酶）由华润昂德生物科技制药有限公司免费提供给试验中心。该公司为本试验提供了资金，但未参与数据分析或解读。研究人员负责数据收集和试验实施。康龙化成（南京）临床服务中心是一家独立的合同研究机构，负责数据管理和统计学分析。最后一位作者设计了本试验。前两位作者撰写了论文初稿。所有作者均决定投稿发表，并保证报告数据的完整性和准确性，以及试验对方案的忠实度。 试验患者患者符合以下条件：年龄在 18 至 80 岁之间，能够在最后一次已知健康状况良好后 4.5 小时内接受静脉血栓溶解治疗，卒中发作前功能状态良好（改良 Rankin 量表评分≤1 分，评分范围从 0 [无神经功能缺损、无症状或完全康复] 至 6 [死亡]），并且患有致残性缺血性卒中，国立卫生研究院卒中量表 (NIHSS) 评分为 4 至 25 分（范围为 0 [无神经功能缺损] 至 42 [死亡]）。本试验中血栓溶解的资格基于中国指南建议5 ，该建议与其他国家指南（包括美国3和欧洲4 ）一致。对于有神经功能缺损症状的患者，通常通过非造影 CT 或磁共振成像诊断缺血性卒中。如果患者既往接受过或计划接受血管内血栓切除术，则不参与本研究。关于纳入和排除标准的更多信息，请参阅补充附录和研究方案。 治疗符合条件的患者按1:1的比例随机分配接受静脉瑞替普酶或静脉阿替普酶治疗。随机化过程采用交互式网络应答系统（随机化和试验供应管理eBalance[版本5.3]，浙江泰美医疗科技）进行，区组长度可变。静脉溶栓治疗以开放标签方式进行。瑞替普酶以两次18 mg静脉推注给药，每次给药时间为2分钟；第一次剂量在随机分组后立即给药，第二次剂量在30分钟后给药。阿替普酶的给药剂量为0.9 mg/kg（最大剂量90 mg），其中10%的剂量在1分钟内以推注方式给药；剩余剂量在随后的60分钟内静脉输注。所有其他治疗均遵循缺血性卒中管理的标准规范。 结果主要疗效结局为功能转归良好，定义为90天改良Rankin量表评分为0分或1分。次要疗效结局包括功能转归良好（定义为90天改良Rankin量表评分为0～2分）、90天改良Rankin量表评分呈序数分布、NIHSS评分早期显著恢复（定义为24小时和7天时NIHSS评分下降≥4分或≤1分）、90天时Barthel指数评分≥95分（范围0～100分，评分越高，独立功能越好）。主要安全性结局是36小时内发生2起根据欧洲合作急性卒中研究III (ECASS III) 定义的症状性颅内出血。其他安全性结局包括7天内发生根据ECASS III 定义的症状性颅内出血；36小时内发生根据卒中溶栓安全实施监测研究22定义的2型脑实质出血；任何颅内出血；根据国际血栓与止血学会标准23,24 的大出血和临床相关的非大出血；7天内和90天内因任何原因死亡；以及发病后90天内发生的不良事件和严重不良事件。这些结局的详细定义见补充附录。临床评估由接受过专门培训和认证的神经科医生在30天和90天进行，这些神经科医生对试验分组不知情。90天时的改良Rankin量表评分通过面对面访谈或电话访谈获得。临床事件委员会根据临床症状、实验室检查和影像学数据裁定终点事件。不良事件和严重不良事件根据标准术语进行分类。 统计分析根据既往阿替普酶试验1,2以及比较瑞替普酶与阿替普酶的 2 期试验20，我们假设阿替普酶组 62.5% 的患者改良 Rankin 量表评分将达到 0 或 1 分。我们估计，假设实际疗效风险比为 1.05，脱落率为 3%，则 1412 例患者的样本量将为本试验提供 85% 的检验功效（在 0.025 的单侧显著性水平下），以显示瑞替普酶在良好功能结局方面不劣于阿替普酶，风险比的 95% 置信区间下限高于 0.93。非劣效性界值0.93的定义是，与安慰剂相比，阿替普酶疗效至少保留最保守估计值的50%，该估计值基于两项随机临床试验得出的风险比95%置信区间的下限1.15。1,2根据期刊政策，我们报告意向治疗人群的疗效结果，而不是统计分析计划（随方案提供）中概述的改良意向治疗人群。我们使用多重填补法填补缺失数据，如补充附录中所述。计划在非劣效性检验后对主要结果进行优效性分层检验，两项检验的双侧 α 水平均为 0.05。非劣效性的 P 值来自 Farrington-Manning 评分检验。如果风险比的 95% 置信区间的下限高于 1，则可确定优效性。瑞替普酶与阿替普酶的风险比是使用稳健泊松回归模型计算的，25将试验中心作为随机效应。此外，我们还报告了使用恒等链接函数的二项式回归模型估算的绝对风险差异和 95% 置信区间。26采用有序逻辑回归分析改良Rankin量表评分的有序分布，并使用卡方检验来评估比例优势假设。对主要结局进行敏感性分析，以评估主要分析的稳健性。敏感性分析包括：当数据缺失并非随机发生时进行的临界点分析；27对改良意向治疗人群中90天改良Rankin量表评分患者的分析；对改良意向治疗人群中采用多重填补技术和不同并发事件处理策略的分析；以及对符合方案人群的分析。采用稳健泊松回归模型分析安全性结局，以试验中心作为安全性人群的随机效应，该人群包括随机分配接受瑞替普酶或阿替普酶治疗且至少接受过一次治疗后安全性评估的患者。除主要分析外，所有分析均未进行多重性校正，因此不应从这些分析中得出因果推断。所有统计学分析均使用SAS软件9.4版（SAS Institute）进行。 结果 试验患者2022年3月21日至2023年6月22日期间，来自中国62个研究中心的共1,412例急性缺血性卒中患者被随机分组，并被纳入意向治疗人群，其中707例患者被分配接受瑞替普酶治疗，705例患者被分配接受阿替普酶治疗。排除13例未接受瑞替普酶或阿替普酶治疗的患者后，1,399例患者被纳入安全性人群（补充附录图S1 ）。试验人群的代表性见表S1。方案偏差总结于表S2。 患者特征两组患者的特征均衡（表1以及表S3和S4）。患者中位年龄为63岁（四分位距，56～70岁），70.5%为男性。NIHSS评分中位数为6分（四分位距，5～8分），从卒中发作到给予瑞替普酶或阿替普酶的中位时间为180分钟（四分位距，135～222分钟）。共计45例患者（瑞替普酶组20例，阿替普酶组25例）接受了挽救性血栓切除术。表 1 意向治疗人群患者的基线特征。 疗效结果1412例患者中，1370例（97.0%）获得了功能良好结局（90天改良Rankin量表评分为0分或1分）的数据。由于数据缺失，共有42例患者（瑞替普酶组22例，阿替普酶组20例）的90天改良Rankin量表评分通过多重填补法进行填补。瑞替普酶组 79.5% 的患者报告功能预后良好，阿替普酶组 70.4% 的患者报告功能预后良好（风险比 1.13；95% 置信区间 [CI]，1.05 ～ 1.21；非劣效性 P<0.001，优效性 P=0.002；风险差异 9.4 个百分点；95% CI，3.3 ～ 15.4）（表 2）。在临界点分析（图 S2）和其他敏感性分析（表 S5、S6 和 S7）中观察到了相似的疗效。在主要预后的亚组分析中未观察到异质性（图 1）。图 1 与阿替普酶相比，瑞替普酶对预定亚组的主要疗效结果的影响。表 2 主要和次要疗效结果。瑞替普酶组 85.3% 的患者报告功能结局良好（90 天改良 Rankin 量表评分为 0 至 2 分），阿替普酶组 79.8% 的患者报告功能结局良好（风险比为 1.07；95% CI，1.02 至 1.12）。对 90 天改良 Rankin 量表评分进行有序分析时，瑞替普酶组的中位评分为 0（四分位距为 0 至 1 分），阿替普酶组的中位评分为 1（四分位距为 0 至 2 分），这表明瑞替普酶组功能更佳（改良 Rankin 量表评分较高者的常见优势比 [瑞替普酶 vs. 阿替普酶] 为 0.61；95% CI，0.27 至 0.95）（表 2和图 2）。瑞替普酶组的其他次要疗效结果均得到改善（表 2）。图 2 90 天改良 Rankin 量表分数分布。 安全结果在安全性人群中，瑞替普酶组700例患者中有17例（2.4%）在36小时内发生了症状性颅内出血，阿替普酶组699例患者中有14例（2.0%）在36小时内发生了症状性颅内出血（风险比，1.21；95% CI，0.54～2.75；P=0.64）。瑞替普酶组1.7%的患者在36小时内发生了2型脑实质出血，阿替普酶组1.4%的患者在36小时内发生了2型脑实质出血（风险比，1.20；95% CI，0.36～4.03）。瑞替普酶组有 30 名患者（4.3%）在 90 天内死亡，阿替普酶组有 24 名患者（3.4%）在 90 天内死亡（风险比为 1.25；95% CI 为 0.66 至 2.35）。瑞替普酶组颅内出血发生率高于阿替普酶组（7.7% vs. 4.9%；风险比，1.59；95% CI，1.00 ～ 2.51），临床相关非大面积出血发生率（5.4% vs. 2.4%；风险比，2.23；95% CI，1.03 ～ 4.84）和不良事件发生率（91.6% vs. 82.4%；风险比，1.11；95% CI，1.03 ～ 1.20）也高于阿替普酶组（表3）。其他安全性结局，包括7天内出现症状的颅内出血、90天内出现大出血以及90天内出现严重不良事件，在两组间均相似（表3）。表 S8 和 S9 分别提供了不良事件和严重不良事件的列表。表 3 安全结果。 讨论RAISE试验表明，静脉注射瑞替普酶在获得良好功能结局方面不劣于静脉注射阿替普酶。瑞替普酶组患者90天时获得良好功能结局的比例比阿替普酶组高9.4个百分点。在症状性颅内出血发生率方面，两组间无显著差异，死亡率亦无显著差异。我们观察到，瑞替普酶组90天时任何颅内出血和不良事件的发生率均高于阿替普酶组。瑞替普酶固有的潜在优势在于其在疗效和致死性出血风险之间的良好平衡。全球开通闭塞冠状动脉策略研究（GUSTO III）18和急性心肌梗死期间瑞替普酶与阿替普酶通畅性调查（RAPID II）16试验表明，在急性心肌梗死患者中，瑞替普酶的疗效与阿替普酶相似，在死亡或出血性卒中方面的结局无显著差异。除这些试验外，缺乏关于急性缺血性卒中患者治疗益处和瑞替普酶相关风险之间平衡的更多参考数据。我们的试验表明，在符合条件的急性缺血性卒中患者中，瑞替普酶在改善患者功能结局方面优于阿替普酶，且不会增加症状性颅内出血和死亡率。此外，瑞替普酶组24小时NIHSS评分早期显著恢复的患者比例比阿替普酶组高10个百分点。这一发现提示，瑞替普酶获益的潜在机制可能与更高的血管再通率有关。瑞替普酶在颅内出血、临床相关的非大面积出血以及总体不良事件方面存在安全性问题。先前的试验表明，对于症状出现后4.5小时内的急性缺血性卒中，替奈普酶的疗效不劣于（且不优于）阿替普酶。6,7然而，缺乏直接比较替奈普酶和瑞替普酶的试验。由于不同试验人群的异质性，间接比较的结果存在固有的局限性。因此，可能需要开展包括瑞替普酶和替奈普酶在急性缺血性卒中的头对头比较试验。在本试验中，我们观察到瑞替普酶组和阿替普酶组中功能预后良好的患者比例高于之前的试验，包括替奈普酶与阿替普酶在急性缺血性脑血管事件中的比较 (TRACE-2) 试验（替奈普酶组为 62%，阿替普酶组为 58%）6和阿替普酶与替奈普酶在急性缺血性卒中患者中的比较 (AcT) 试验（替奈普酶组为 37%，阿替普酶组为 35%）7 。这种差异可能归因于亚洲患者动脉粥样硬化血栓形成的患病率高于栓塞，28,29以及我们试验中入院时的年龄相对较小和 NIHSS 评分较低（主要反映轻度卒中）——所有这些因素都强烈预测患者的功能预后会更好。30-33既往研究已探讨了急性心肌梗死患者瑞替普酶的快速注射方案。结合药代动力学-药效动力学分析与临床结果，已证明与单次快速注射相比，双次快速注射可提高再灌注成功率，并降低早期血栓形成率。34,35 单次快速注射和双次快速注射方案的安全性保持一致。双次快速注射方案在选择剂量和第二次给药间隔方面具有更大的灵活性。有必要进一步探索，以确定急性缺血性卒中患者瑞替普酶的最有效给药方案。我们的试验存在局限性。本试验采用开放标签设计。即使患者被随机分组，且结局由不知晓试验分组的研究者评估，仍可能存在潜在偏倚。如果证实了非劣效性，则优效性检验被预设为嵌套检验，这可能导致优效性结果的统计学支持不够有力。此外，3%的患者的主要结局数据缺失，因此在分析中使用了填补数据。这项在中国进行的试验排除了符合血管内血栓切除术条件的患者和80岁以上的患者。本试验中女性患者的代表性低于男性。因此，研究结果可能不适用于其他患者群体。这项试验纳入了急性缺血性卒中患者，这些患者在最后一次确诊病情后4.5小时内符合静脉溶栓治疗的条件。结果显示，瑞替普酶在90天时获得良好功能结局方面优于阿替普酶。然而，瑞替普酶组患者的颅内出血发生率高于阿替普酶组。 笔记本文于 2024 年 6 月 14 日发表在 NEJM.org 上。作者提供的数据共享声明与本文全文可在 NEJM.org 上查阅。本研究由华润昂德生物制药有限公司、国家重点研发计划项目（2022YFC2502400 和 2022YFC2502404） 、国家自然科学基金项目（U20A20358） 、中国医学科学院医学科学创新基金项目（2019-I2M-5-029）和北京市科学技术委员会项目（Z221100007422050）资助。作者提供的披露表格与本文全文可在 NEJM.org 上获取。 补充材料协议 （nejmoa2400314_protocol.pdf）下载3.10 MB补充附录 （nejmoa2400314_appendix.pdf）下载544.27 千字节披露表格 （nejmoa2400314_disclosures.pdf）下载969.25 千字节数据共享声明 （nejmoa2400314_data-sharing.pdf）下载68.61 千字节 参考1.美国国家神经疾病和卒中研究所rt-PA卒中研究组。组织型纤溶酶原激活剂用于治疗急性缺血性卒中。《新英格兰医学杂志》 1995;333:1581-1587。CrossrefPubMed科学网谷歌学术2.Hacke W, Kaste M, Bluhmki E 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