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比起盲目地增加生产指令，移除那些细胞内部限制产能的“繁文缛节”，往往能带来更实质性的收益。 这句话背后，是 Alexandra Schulz 团队对过去   年生物制药行业的深情回望。今天我们要聊的，是一份涵盖了   篇核心文献、  个工程化靶点的“超级人口普查”。这不仅仅是一篇综述，它是每一个在实验室熬夜的 CHO 工程师都该随身携带的避坑指南。 序章：大航海时代 各位食客，欢迎回到“深夜文献食堂”。 我们的故事要从   年说起。那一年，Theodore Puck 从一只中国仓鼠的卵巢中分离出了一小块组织。他当时大概没意识到，这块组织在接下来的七十年里会演化成多个工业分支，并最终确立其作为重组治疗药物生产“金标准”宿主系统的地位。 到了   年，这个由仓鼠细胞撑起的帝国，全球年销售额已经突破了   亿美元。目前获批的重组蛋白产品中，约有 60% 产自这里，而哺乳动物细胞源性产品更是有近90%都打着“CHO 生产”的标签。 如果我们把生物制药的历史看作一场大航海，那我们已经取得了辉煌的战果。  年，首个治疗用重组蛋白组织型纤溶酶原激活剂（tPA）获批时，它的产量仅有约  。而在今天，现代单抗工艺的产量已经常规超过了  ，实现了整整   倍的惊人飞跃。这一飞跃，是工艺优化、培养基改良和细胞工程共同作用的成果。 真正的转折点发生在   年。 那一年，CHO-K1 基因组序列的发布，标志着我们从“经验驱动”的盲目摸索，正式进入了“数据驱动”的精准时代。我们可以像拿到了全图挂的玩家，开始系统性地重塑宿主代谢、凋亡及分泌路径。 然而，硬币的另一面是工程师们的深深焦虑：即便我们手中握着最先进的 CRISPR 手术刀，为什么单靶点改造的产量提升，还是像被施了咒一样，死活破不了那两倍的中位门槛？第一章：王国的普查——谁在种田，谁在打仗？ 为了解答这个困惑，Alexandra Schulz 团队在   年初发布了这份重量级的复盘报告。他们不仅搜集了数据，更是在对整个行业的“家底”进行普查。 在这场“普查”中，我们首先看到了极其偏科的产业结构。 尽管行业一直在呼吁关注新一代生物疗法，但数据显示，大约三分之二的研究依然是在围绕着经典的单克隆抗体（mAb）转圈。至于那些结构更复杂、更“难表达”（DTE）的双特异性抗体或融合蛋白，虽然近年来风头正劲，但在文献中的占比依然只有五分之一左右。 更有趣的是，这份普查揭示了“纸上谈兵”与“战壕厮杀”之间的鸿沟。 在实验室里，研究者们为了图快，往往喜欢搞瞬时转染（Transient）来筛选靶点。但但在真正的“实战”中，稳定表达系统（Stable）展现出的提升效果往往比瞬时系统更扎实、更具说服力。目前，约三分之二的研究最终还是落脚在稳转系统上，这与工业界只认“稳如老狗”的单克隆细胞株的习惯高度一致。 普查还揭示了一个地理层面的趋势：北美虽然依然占据着最大的市场份额（42.76%），但以中国、印度和韩国为核心的亚太地区，正迅速成为全球的制造中心。这里的庞大产能建设，正推动着每克生产成本向   以下俯冲，同时也倒逼着工程师们必须通过更极致的细胞工程来榨取最后一点利润空间。 就在这种成本与技术的双重压力下，Alexandra Schulz 团队报出了那个让全行业心碎的数字：跨越   年的统计，所有工程化靶点的产量提升中位数，最终定格在   倍。 为什么？是我们的基因编辑工具不够锋利吗？还是我们一直在错误的房间里寻找钥匙？第二章：武器库的升级——从“高音喇叭”到“精准手术刀” 在这个王国的演进史中，工程师们手中的“武器”经历了一场深刻的变革。 如果把细胞产抗体比作工厂生产零件，早期的策略非常简单粗暴：加人！加设备！确实，在普查数据中，过表达（OEX）依然是这个领域最常见的招数，占比高达 63%。逻辑很简单：既然这个蛋白好，那我就多塞几个基因拷贝进去，或者换个更响的“高音喇叭”（强启动子）。 但到了   年以后，这份大数据的曲线图出现了一个耐人寻味的“分流” 。 这时的工程师们开始意识到，盲目增加生产指令是有代价的。每一个外源插入的基因都是在跟细胞本体抢能量、抢资源。更糟糕的是，当大量的抗体半成品堆积在内质网里排不出队时，会引发严重的内质网应激（ER Stress），最后的结果往往是细胞直接“罢工”甚至开启凋亡程序。 于是，一种更聪明的策略——“减法工程”开始崛起。 2015 年是一个分水岭。在那之前，想要精准敲除（KO）某个基因，我们需要像老木匠一样手工打造昂贵的 ZFN 或 TALENs “工具”。但随着 CRISPR-Cas 技术的普及，这把“上帝的手术刀”让我们可以极其廉价且精准地切掉细胞里的任何一段指令。 然而，大数据揭开了一个让“堆料派”工程师集体心碎的真相：我们长期迷恋的过表达（OEX）策略，在增产效果上竟然被基因敲除（KO）策略反超了（1.6倍 vs 1.8倍）。 这反映出在高强度生产的背景下，宿主细胞更像是一个资源受限的工厂。比起盲目增产，移除那些限制产能的“繁文缛节”——比如那些动不动就让细胞自杀的促凋亡基因（BAX/BAK），或者是那些浪费能量、产生毒素（如乳酸）的代谢旁路，反而能带来更实质性的收益。 所以，现在的风向变了。顶尖的工程师不再问“我还能往里塞什么”，而是在问“我还能把什么踢出去，让细胞跑得更轻快”。第三章：藏宝图的秘密——产量到底躲在哪个房间里？ 既然决定了动手术，那手术刀该落在哪里？这份“普查报告”给出了一份极具指导意义的“藏宝图”。 在 CHO 细胞这个复杂的摩天大楼里，不同的办公室（亚细胞定位）对产量的贡献有着云泥之别。 长期以来，大家习惯在内质网（ER）或高尔基体这种“后勤与物流部门”下功夫，试图通过过表达伴侣蛋白来帮助抗体折叠和分泌。但大数据无情地泼了一盆冷水：针对这些下游环节的“补救”措施，中位提升仅有   倍，在所有通路里垫底。 真正的高手，已经把目光转向了“行政中枢”——细胞核。 普查显示，核内蛋白及核酸（如转录因子、非编码RNA）的工程化效果中位数为   倍。而其中最令人惊叹的“黑马”，是表观遗传学（Epigenetics）。 针对组蛋白修饰或 DNA 甲基化的干预（比如敲除 SETDB1），实现了   倍的中位提升，在所有单一通路中名列前茅。 为什么要动表观遗传？因为在 CHO 细胞里，有一个极其烦人的“静音键”。 当我们辛苦把外源基因整合进细胞染色体时，细胞往往会招募一个叫 HUSH 的复合物，在我们的基因位点上沉积一种叫 H3K9me3 的“封条”，进而引发基因沉默。这就是为什么很多高产克隆在传代几十代后，产量会莫名其妙大幅下滑。 Alexandra Schulz 团队在报告中重点解析了一个“明星靶点”：ATF7IP-SETDB1 复合物。 通过 CRISPR 筛选发现，只要敲除这个复合物，就能像撕掉封条一样解除表观遗传抑制。在标准的单抗生产中，仅这一招能让产量提升高达   倍，而且完全不影响产品质量。 除了改写命令，寻找“地段”同样重要。 在过去，基因整合是随机的，全靠“抽奖”。但现在的趋势是定点整合（Targeted Integration, TI）。 大家都在盯着一个天然的“黄金地段”：C12orf35 位点。它位于   号染色体的端粒区域，是一个天然的“热点”。研究发现，很多自发高产的“牛株”，其实都是不小心弄丢了这段端粒的幸运儿。 现在的 TI 技术配合这类“安全港”位点，不仅让产量极其稳定，更让克隆筛选的工作量从成千上万个缩减到了几十个。这种效率的提升，对于应对突发公共卫生事件来说，就是真正的生死时速。第四章：明星靶点——谁才是破解“产量密码”的关键？ 在这份长达   年的“人口普查”中，Alexandra Schulz 团队不仅给出了宏观的统计，还专门为几位“明星选手”立了传。 首先要隆重介绍的就是   年间的表观遗传学“顶流”：ATF7IP-SETDB1 复合物。 在 CHO 工程师的噩梦里，最怕的就是辛辛苦苦筛选出的高产克隆，传了几代之后产量突然“跳水”。这背后的黑手通常是 HUSH 复合物，它会在我们的外源基因上无情地贴上“沉默封条”（H3K9me3 修饰。而 ATF7IP 就是这个过程中的关键“搬运工”，它负责把 SETDB1 转运入核，并像个保镖一样保护它不被降解。 根据最新的 CRISPR 筛选数据，一旦我们精准敲掉 ATF7IP 或 SETDB1，奇迹就发生了：在标准的单抗生产中，提升幅度能达到惊人的   倍，而且这种提升是“高质量”的，完全不影响抗体的糖型和完整性。 接着，我们要聊聊那个被工程师们视为“黄金地段”的 C12orf35 位点。 长期以来，工业界构建细胞株靠的是“随机整合+基因扩增”。这就像是在大马路上随机摆摊，运气成分太重，稳定性还差。但科学家们在研究那些“天生神力”的高产克隆时发现，它们往往在   号染色体的端粒区域发生了一段特殊的缺失，而这段缺失正包含 C12orf35 基因。利用 CRISPR/Cas9 把抗体载体精确整合到这个位点，就像是在 CBD 核心区拿到了永久经营权。它有两个无与伦比的优势：第一是高转录活性，哪怕不经过昂贵的筛选，初始池的产量就非常可观；第二是卓越的稳定性，传代超过   代，产量波动依然微乎其微。这种稳定性和的均一的高产性，正将克隆筛选的时间从传统的   个月缩短至惊人的   周左右。 当然，除了这些新晋网红，老牌明星如 XBP1s 和 BLIMP1 也依然活跃在第一线。 XBP1s 作为内质网扩增的“总指挥”，虽然单靶点改造效果常在   倍左右徘徊，但它的爆发力在于“协同作战”。数据显示，当 XBP1s 与 BLIMP1 联手时，曾实现过超过   倍的产能飞跃。这再次印证了综述的核心结论：单打独斗的时代已经结束，系统性的“多靶点重塑”才是通往   倍产能的唯一阶梯。第五章：数字化炼金术——当 AI 与数字孪生接过手术刀 如果说前几章讲的是“生物学”的胜利，那么这一章则标志着我们正式步入了“工业 4.0”时代。 首先映入眼帘的是“数字孪生（Digital Twins）”技术。它不再仅仅是一个酷炫的 3D 模型，而是一个具备预测能力的智能引擎。通过在虚拟世界里模拟培养基配置和反应器流场，它能将实际物理运行的实验次数减少   。有些领先的平台已经能做到将补料支出降低20%，同时总产量提升25%。 更有科幻感的是大语言模型（LLMs）在基因编辑中的应用，比如那个被称为“AI 副驾驶”的 CRISPR-GPT 。 以前，设计一个敲除实验需要查阅海量文献。现在，你只需要输入：“我想在 CHO 中敲除 FUT8 以降低岩藻糖含量”，CRISPR-GPT 就能自动帮你完成 sgRNA 设计、脱靶预测、质粒选择，甚至帮你写好实验操作手册。这种“代理自动化”极大地缩短了研发初期的调研周期。 而为了解决全球实验室数据“各说各话”的尴尬，美国国家标准与技术研究院（NIST）在   年推出了 NISTCHO 参考细胞系。 这就像是一给整个生物制药行业发了一把统一的“米尺”。无论是验证自研培养基的性能，还是评估高分辨率质谱的准确度，企业都可以用 NISTCHO 作为基准进行计量溯源。这种标准化的举措，为 AI 模型的训练提供了更高质量、更具可比性的底层数据，真正让全球的智慧能在一个坐标系下共享。第六章：2026 年，全球制药格局的“生存游戏” 站在   年的关口，生物制药的竞争已经从“研发竞赛”彻底转向了“成本与效率竞赛”。 全球单克隆抗体市场预计在   年将达到   亿美元。除了癌症和自身免疫病，阿尔茨海默症长效抗体正成为新的爆发点。但利润空间正在被极速压缩：专利到期浪潮下，生物类似药的价格通常比原研药低60%。 与此同时，美国《通胀削减法案》（IRA）的实施，让重点药物面临高达40%的价格削减压力。这意味着，如果你的细胞株产量做不到   以上，如果你的开发周期不能缩短到几周，你可能连上桌游戏的资格都没有。这也是为什么定点整合、稳定池生产这些“加速 CMC”的新技术，正在从可选项变成必选项。结语：通往智能细胞工厂之路 通过对这   年“人口普查”的深度复盘，我们清晰地看到了未来的蓝图。不要再迷信“单基因神话” 无论是过表达还是敲除，单靶点的提升往往在   倍左右触顶。未来的质变，必然来自于同时优化表观遗传、增强能量通量和扩充分泌容量的“系统化重塑”。数字化工具将不再是附属品，而是核心驱动力 未来的“理想宿主”或许不是某个固定的细胞系，而是一个可以根据目标分子结构，通过算法自动生成的、高度定制化的“智能细胞工厂”。 每一份进入临床的救助药物，每一个细胞株的成功，都是遗传工程、数据科学与工业工程深度交织的结果。 我们正站在彻底破解“生产力密码”的门槛上。当下一次你走进实验室，拿起那支装满转染试剂的移液枪时，请记住：你不仅仅是在操作生物，你是在与大自然几十亿年的进化逻辑进行一场跨越时空的博弈。 祝各位工程师今晚好梦，愿你们的细胞在明天早晨都能爆发出惊人的产量。 这里是深夜文献食堂 ...... 我们下期再见。 （后台私信回复260329可获取本期文献原文） 往期推荐 告别酸碱“拉锯战”：谭文松、叶黔团队四标记双压系统开启29天超长活力灌流新时代 别再逼细胞“过劳”了！这份DTU的“烹饪指南”教你如何拯救那些深陷泥潭的难表达分子 药明生物白皮书：从工艺到供应链，一份全流程系统性降本指南 告别“抽奖”：勃林格殷格翰S100A定点整合专利拆解 CHO 细胞基因组的“避风港”寻找指南 不止于1+1=2：双着陆垫+核运输工程破解定点整合的瓶颈 代号“布朗克斯轰炸机”：看 MIT 与辉瑞如何利用斑马围栏旁的病毒，建立 CHO 开发的工业标准 为什么工业界都爱 Bxb1？一篇文章把 15 种整合酶拉出来“打擂台” 从伪位点挖掘到 15 g/L ：定点整合正成为细胞株开发的“新标配” 大湾生物AI+SSI新突破：15+g/L定义国产定点整合平台新高度 Cell Systems 综述解读：为什么强表达克隆往往沉默得最快？ 砍掉七成质粒预算还能提效？拆解默克实验室CHO瞬转的“降维打击”法 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罗氏制药介绍及公司历史 罗氏（Roche）成立于1896年，总部位于瑞士巴塞尔，是全球领先的制药公司和体外诊断的领导者，领先的工业化生产原研药的企业之一。 F. Hofmann-La Roche & Co于1896年10月1日在瑞士巴塞尔成立。创始人弗里兹·霍夫曼 (Fritz Hoffmann)，在创立罗氏之前，创立了F.Hofmann-La Roche & Co.。创立罗氏时福里兹霍夫曼才28岁。 药剂师Carl Schaerges，罗氏首个研究负责人，和化学家Emil C. Barell一起证明了甲状腺提取物中碘的存在。推出了罗氏的第一个专利和在杂志上出版的研究论文。Aiodin的推出标志着罗氏最早的一系列甲状腺制剂。罗氏推出了由Hoffmann， Traub & Co.最初开发的伤口杀菌剂Airol。 1897年至1914年期间，罗氏制药实现了国际化扩张。1914年时，罗氏在米兰、纽约、圣匹兹堡、伦敦均设立了办公室。 罗氏制药于1898年推出了Sirolin，为非处方止咳糖浆，包含活性成分Thiocol，此橙色的止咳糖浆在未来超过60年仍风靡市场。 1920年，Markus Guggenheim发表了关于生物氨基酸的论文，氨基酸、多肽、蛋白质、强心苷、维生素、荷尔蒙均为罗氏制药内部研发的物质。1927年，Guggenheim开始研究维生素B1，从米糠中提取研究，其研究为罗氏未来维生素B1的开发奠定了基础。 1920年，罗氏引进Allonal，推出首个化学合成的镇痛催眠制剂。 1928年至1944年，罗氏基于其维生素的生产，使得公司经历了前所未有的增长，公司实现了向美国市场的扩张。Tadeusz Reichstein为罗氏提供了维生素C的合成方法，首次生产了50kg维生素C。首个维生素C产品Redoxon随即推出。罗氏陆续成为维生素A，B1，B2，E和K1的供应商。直到1938年，罗氏的主要产品包括Benerva（维生素B1）、Nestrovit（多种维生素）、Beflavin（维生素B2）以及Ephynal（维生素E）。 1945年至1964年期间，罗氏不断扩张其研发工作，试图多样化其产品。1945年，罗氏成立了Pantene Corporation以及附属化妆品公司。19世纪50年代中期，镇静安定药引入临床使用。罗氏开发了Librium（氯氮卓，利勃龙），苯二氮卓类药物。1962年，罗氏推出了首个抗肿瘤药物，氟尿嘧啶，奠定了罗氏在化疗药物领域的基础。1963年，罗氏推出了Valium（地西泮，即安定） 1968年，罗氏成立诊断部门，进入新的领域，除了开发新的诊断测试和自动化分析仪以外，还包括成立服务实验室，为医院以及一些医生诊所提供临床分析。 1974年，罗氏的抗帕金森药Madopar获得了Galien奖。 1980年，罗氏分子生物学研究所分离纯化了干扰素α，罗氏Nutley和基因泰克，就生产基因工程产品达成合作协议。 1982年，罗氏推出了Rocephin，头孢菌素类抗生素，1987年，Rocephin的销售收入超过了罗氏其他产品。诊断部门推出了Cobas Bio/Mira 生物化学分析仪器。Roferon-A，罗氏的首个基因工程药物上市。 1991年，罗氏自Cetus Corporation收购了PCR的市场化权利，可在数分钟内检测基因物质。 20世纪90年代，罗氏推出了系列的抗癌药物，包括Herceptin，用于转移性乳腺癌，为阻断HER2作用的人源单抗。MabThera延长了白血病患者的无进展生存期。1999年，推出了Invirase，首个HIV蛋白酶抑制剂，获得了Galien奖。推出了Valcyte和Fuzeon，首个用于HIV的融合抑制剂。Fuzeon阻断病毒进入人类免疫细胞，阻止HIV复制。 20世纪90年代中期，罗氏诊断部门推出了系列的产品，包括Cobas Integra，临床化学和免疫化学分析仪；Cobas Amplicor，基于PCR技术的分析仪；Accutrend和Accu-Chek，用于糖尿病管理和无痛检测的分析仪器。 1999年，罗氏推出Tamiflu（奥司他韦），属于神经氨酸酶类药物，用于预防和治疗流感。 1994年，罗氏收购了Syntex Corporation，强化了其在国际和美国市场的地位。 1998年，罗氏收购了德国宝灵曼公司Boehringer Mannheim，成为体外诊断领域的全球领导者及糖尿病护理领域的大型企业。1991年，收购了Nicholas，非处方药生产商，强化了罗氏OTC领域的发展，Nicholas构成了罗氏消费健康部分的一部分。 罗氏分别于1999年、2002年剥离了香水与香精业务及维生素与精细化学品业务，以进一步发展和专注于公司的制药和诊断部门。 2004年，罗氏成为世界首个在中国上海张江高科技园区建立研发中心的国际医药公司。 2002年，罗氏和中外制药结成联盟，在日本建立一家研究驱动型制药公司。新公司名为日本中外制药株式会社Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.，是由罗氏日本与中外制药合并而成。该公司专注于处方药业务，并在生物技术方面具有优势。 Avastin是首个用于治疗转移性结直肠癌的药物。2004年推出，通过阻止新血管的形成发挥抗癌作用。Tarceva主要通过抑制酪氨酸激酶发挥作用，酪氨酸激酶属于人表皮生长因子受体的一部分，作为癌症形成和生长的重要信号通路。 2005年，罗氏收购了GlycArt Biotechnology，专注于抗体领域研究。2007年和2008年分别收购了BioVeris，扩张了公司免疫化学检测业务，收购了NimbleGen，获得了DNA微阵列，在制药领域广泛用于开发和研究的工具。收购了454 Life Sciences，获得了未来测序产品，2008年收购了Ventana  Inc.，获得基于组织器官的诊断技术。 继1990年收购基因泰克60%的股份后，罗氏于2009年收购其剩余股份，两大制药巨头正式合并。 2009年在美国等地区推出了Actemra/RoActemra，为人源抗-IL-6受体抗体，用于成人类风湿关节炎。2009年，推出了cobas 8000诊断系统，模块组件可以通过多种方式组合，形成多种测试产品线。 2011年，罗氏推出了Zelboraf，主要用于BRAF V600突变的皮肤癌，此产品和相关基因检测BRAF V600突变同时推出。罗氏还推出了HPV测试用于检测宫颈癌。 2012年和2013年，罗氏推出了系列创新抗肿瘤药物，包括Erivedge，新的信号通路抑制剂，用于基底细胞癌；Gazyva用于慢性淋巴细胞白血病；Perjeta和Kadcyla，为罗氏开发的首批抗体偶联药物，用于HER2阳性乳腺癌。罗氏同时还推出了多个创新检测，包括CINtec Plus全自动化的基于细胞的宫颈癌筛查细胞学测试等。 2018年，罗氏收购了临床数据处理领域的领导者Flatiron Health，以及拥有全球最大的癌症基因组数据库之一的基因组分析专家Foundation Medicine。这些收购让罗氏进一步了解精准医疗，使罗氏更加接近个体化医疗的承诺。 2019年，罗氏收购了总部位于费城的Spark Therapeutics公司，该公司成立的目的是挑战遗传疾病的必然性。两家公司携手合作，将进一步加深对人类基因组和基因异常的了解，针对遗传疾病的根本原因，为特定遗传疾病患者开发出量身定制的突破性疗法。 2021年，罗氏收购了GenMark Diagnostics, Inc以及TIB Molbiol Group，丰富了公司的诊断业务。 2023年，罗氏收购了Telavant Holdings, Inc，获得了其3期靶向TL1A炎症性肠病管线。 2024年1月26日，完成Carmot Therapeutics, Inc.的收购，获得用于肥胖和糖尿病的3个临床阶段管线以及临床前管线，收购价格29亿美元，以及4亿美元的或有付款安排。2024年7月26日，完成对LumiraDx Limited子公司的收购，获得多种诊断模块，收购价4亿美元。2024年7月26日，完成对AntlerA Therapeutics, Inc.的收购，获得了眼科临床前Wnt激动剂抗体，首付款2亿美元。2024年3月20日，与Lonza Group AG签署协议，将其Vacaville工厂、质量和仓储设施以12亿美元转让给Lonza。2024年收购了Regor Pharmaceuticals下一代CDK抑制剂，用于乳腺癌的管线资产。 2025年1月8日，罗氏制药收购了Poseida Therapeutics, Inc.100%股权。交易价格10亿美元，加上里程碑付款总计约15亿美元，通过收购，罗氏获得了Poseida的临床前和临床阶段的CAR-T疗法管线。 罗氏制药2025年主要动向 2025年罗氏制药实现总营业收入633.56亿瑞士法郎，相比去年增长1.54%。其中，制药部门实现销售收入476.69亿瑞士法郎，占总营业收入的75%；诊断部门实现138.47亿瑞士法郎，占总营业收入的22%，合作授权等收入为18.40亿瑞士法郎，占总营业收入的3%。 重要产品近期专利到期及各市场首个仿制药推出情况如下表。MabThera/Rituxan已于2017年市场上推出首仿产品。Herceptin于2018年市场上推出首仿产品，Avastin于2019年中市场上推出首仿产品。Esbriet和Lucentis均于2022年市场上推出首仿产品。Actemra/RoActemra于2023年市场上推出首仿产品。Xolair和Perjeta专利将于2025年到期，预计市场将于2026年推出首仿产品。仿制品种的推出将使得相应产品的销售收入出现明显下降。 罗氏制药2025年主要动向 罗氏制药在2025年的国际审批动态如下： 罗氏制药在2025年发生的合作授权及收并购交易如下表，2025年达成与Zealand Pharma关于petrelintide的合作，petrelintide为胰淀素类似物，开发用于减重。罗氏也达成了与Broad Clinical Labs关于下一代测序技术的合作。收并购交易包括对Poseida Therapeutics和对89bio, Inc.的收购，收购Poseida获得了异体细胞疗法用于实体瘤，收购89bio, Inc.获得了pegozafermin，开发用于脂肪肝。 罗氏制药总体营业收入情况 罗氏制药的营业收入情况如下图所示。罗氏制药在2001年至2025年期间有制药、诊断和维生素及精细化工部门。2025年营收达633.56亿瑞士法郎。2003年完成了维生素和精细化工部门的剥离。2002年罗氏日本公司与日本中外制药合并，1990年收购基因泰克的60%，2009年收购了基因泰克全部股份。制药部门在2001年至2025年期间营业收入占总营业收入的比例为64%~77%。 罗氏制药分类销售收入情况 根据2001年至2025年的年报披露的药品品种营收数据，罗氏制药各分类药品的销售收入如下图，未单独披露销售收入的品种数据归入其他。从图中可见，有披露数据的药品销售收入之和占据整个制药部门销售收入的68%~96%。前期肿瘤、免疫、血液和抗病毒药物为主要品类，后期肿瘤药物逐年增长，至2020年又逐步下降，神经及罕见病药物逐年增长，2019年以后，肿瘤、神经、免疫、罕见病、眼科、血液为主要品类。 披露的药品销售收入情况 根据每年罗氏制药披露的单品销售收入情况整理的各品种销售收入变迁见下图。可见，罗氏制药在2020年前的大品种包括Herceptin、Mabthera/Rituxan、Avastin，这三大品种较长时间为罗氏药品销售收入的三驾马车，另外还有CellCept、NeoRecormon、Tamflu、Lucentis等品种。在2010年开始，新品种逐步推出，随着销量的增长，以及三驾马车由于竞争的原因销售收入逐渐减少，近年来，新品种Ocrevus、Hemlibra、Vabysmo、Tecentriq、Perjeta、Actemra、Xolair、Kadcyla、Phesgo等已替代了三驾马车成为罗氏制药的主要品种。 罗氏制药2025年分类销售收入情况 根据2025年披露的各药品销售收入数据，将各药品分类，未披露销售收入数据的药品全部归入其他类。各分类的销售收入如下图所示。 罗氏制药的制药部门2025年实现销售收入476.69亿瑞士法郎，包括肿瘤、神经、免疫、罕见病、眼科、血液及其他几个品类。肿瘤品类销售收入占制药部门总收入的39%，仍为第一大品类。 罗氏制药2025年各品种销售收入如下表。前10大品种销售收入占制药部门全部销售收入约72%。之前的三驾马车，Herceptin、Mabthera/Rituxan和Avastin销售收入已退出罗氏销售收入前十大品种之列。 披露的肿瘤药品销售收入情况 根据每年罗氏制药披露的销售收入数据整理的罗氏肿瘤药物各单品销售收入变迁情况见下图。 根据每年罗氏制药披露的销售收入数据整理，罗氏肿瘤药物有披露销售数据的有以上16个品种，罗氏肿瘤药物2025年实现销售收入188.21亿瑞士法郎，占制药部门全部销售收入的39%。 从品种推出的最早年限进行划分，2005年以前推出的品种包括：Herceptin（赫赛汀，曲妥珠单抗），1998年获批、 Mabthera/Rituxan（美罗华，利妥昔单抗），1997年获批、Avastin（安维汀，贝伐珠单抗），2004年获批、Tarceva（特罗凯，厄罗替尼），2004年获批、Xeloda（希罗达，卡培他滨），1998年获批、以及Furtulon（去氧氟尿苷）。 赫赛汀、美罗华和安维汀为罗氏2020年前销售收入的三驾马车。赫赛汀为最早1998年上市的HER2单抗，针对乳腺癌，2017年达到峰值销售额70亿瑞士法郎，由于2018年之后陆续出现生物仿制药，销售收入迅速下滑。2025年销售收入已下滑至约10亿瑞士法郎。美罗华为最早1997年上市的CD20单抗，针对淋巴瘤，2017年达到峰值销售额74亿瑞士法郎，由于2017年之后陆续出现生物仿制药，销售收入迅速下滑。2025年销售收入已下滑至约13亿瑞士法郎。安维汀为最早2004年上市的EGFR单抗，针对多种实体瘤，2018年达到峰值销售额71亿瑞士法郎，由于2019年之后陆续出现生物仿制药，销售收入迅速下滑。2025年销售收入已下滑至约10亿瑞士法郎。这三个品种在21世纪10年代期间为罗氏制药贡献了大部分收入，三个品种高于50亿瑞士法郎销售收入的年份保持了超过十年，2020年3个品种各自的销售收入才开始低于50亿瑞士法郎。 希罗达和特罗凯为比较老的小分子药。希罗达和特罗凯的销售生命周期均比较平缓，峰值销售额在2012年和2013年，分别为15亿瑞士法郎和13亿瑞士法郎。希罗达为抗代谢药，用于结直肠癌、胃癌、乳腺癌等实体瘤。特罗凯为EGFR小分子抑制剂，用于非小细胞肺癌、胰腺癌等实体瘤。2025年两个品种的销售收入已跌至前二十几个品种之外，因此罗氏制药未予披露这两个品种2025年的销售收入。 其余品种均为2010年以后上市的药物，自上市以来销售收入增长较快的品种包括：Perjeta（帕捷特，帕妥珠单抗）、Tecentriq（泰圣奇，阿替利珠单抗）、Kadcyla（赫赛莱，恩美曲妥珠单抗）、Alcensa（安圣莎，阿来替尼）、Phesgo（赫双妥，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗）、 Polivy（优罗华，维泊妥珠单抗）以及 Gazyva/Gazyvaro（伽罗华，奥妥珠单抗） 。 帕捷特为最早2012年上市的HER2单抗，针对乳腺癌，其在2022年峰值销售额为41亿瑞士法郎，预计2026年出现仿制药。泰圣奇为最早2016年上市的PD-L1单抗，针对多种实体瘤，销售收入连年增长，2023年销售收入达38亿瑞士法郎。赫赛莱为最早2013年上市的HER2与DM1连接的ADC药物，2022年峰值销售额达21亿瑞士法郎，可能还有一定的增长潜力。安圣莎为最早2015年上市的小分子ALK酪氨酸激酶抑制剂，2025年销售收入约16亿瑞士法郎。赫双妥为帕妥珠和曲妥珠单抗的复方制剂，2020年获批上市，有一定的增长潜力，2025年销售收入约24亿瑞士法郎。 优罗华为CD79b与MMAE的ADC药物，2019年上市，2025年销售收入增至约15亿瑞士法郎。伽罗华为CD20单抗，2013年上市，2025年销售收入增至约10亿瑞士法郎，两者均用于血癌。 最近新上市的品种Columvi（高罗华，格菲妥单抗），为CD20/CD3双抗，用于弥漫性大B细胞淋巴瘤，2023年获批，2025年销售收入约3亿瑞士法郎。 另外还包括2个不太出彩的品种，Erivedge（维莫德吉），为Hedgehog信号通路阻断剂，用于晚期基底细胞癌，2012年获批。Zelboraf（佐博伏，维莫非尼），为BRAF抑制剂，用于黑色素瘤，2011年获批。 综上可见，肿瘤品类的销售收入由于三驾马车的推出，繁荣了十年之久，2017年以后开始出现下滑趋势。随后罗氏制药推出的系列新品，虽然未能挽回肿瘤品类的销售收入下降颓势，但也为肿瘤品类提供了有力的支撑。目前Phesgo（赫双妥）、Polivy（优罗华）、Gazyva/Gazyvaro（佳罗华）均处于快速增长阶段。 披露的神经/免疫/罕见病药品销售收入情况 根据每年罗氏制药披露的销售收入数据整理的神经/免疫/罕见病各单品销售收入变迁情况见下图。 根据每年罗氏制药披露的销售收入数据，罗氏神经/免疫/罕见病药物有披露销售数据的有15个品种。其中，神经品类有7个品种，2025年实现销售收入约95亿瑞士法郎，占制药部门总销售收入的20%。免疫品类有6个品种，2025年实现销售收入约64亿瑞士法郎，占制药部门总销售收入的13%。罕见病品类有2个品种，2025年实现销售收入约51亿瑞士法郎，占制药部门总销售收入的11%。 神经品类包括： Ocrevus（奥瑞利珠单抗） 、Evrysdi（艾满欣，利司扑兰）、Madopar（左旋多巴/苄丝肼）、Enspryng（安适平，萨特利珠单抗）、Lexotan（溴西泮）、Dormicum/Versed（咪达唑仑）以及Rivotril（氯硝西泮）。左旋多巴/苄丝肼、溴西泮、咪达唑仑、氯硝西泮均是耳熟能详的老药。左旋多巴/苄丝肼用于帕金森病，属于多巴胺补充剂和外周脱羧酶抑制剂的联合制剂。溴西泮用于焦虑、紧张，通过强化γ-氨基丁酸抑制性神经递质作用而发挥疗效。咪达唑仑属于麻醉镇静药，氯硝西泮属于抗癫痫药。 神经类药物处于增长阶段的药物奥瑞利珠单抗的表现比较亮眼，为针对多发性硬化症的CD20单抗，2017年获批，自上市以来销售收入逐年增长，2025年销售收入约70亿瑞士法郎，是罗氏又一个销售收入超过50亿瑞士法郎的大品种。销售收入还有上涨的空间。艾满欣为2020年获批的品种，为脊髓性肌萎缩症的运动神经元2（SMN2）剪接修饰子，为靶向mRNA的小分子药物，2025年销售收入约18亿瑞士法郎，未来还有很大的增长空间。安适平为2020年获批的IL-6单抗，用于抗水通道蛋白-4抗体阳性的视神经脊髓炎谱系障碍，2025年销售收入约4亿瑞士法郎。 免疫类品种包括： Actemra/RoActemra（雅美罗，托珠单抗）、Xolair（茁乐，奥马珠单抗）、Pulmozyme（阿法脱氧核糖核酸酶）、CellCept（骁悉，吗替麦考酚酯）、Neutrogin（来格司亭）以及Neupogen（非格司亭）。来格司亭和非格司亭属于重组人粒细胞集落刺激因子，用于中性粒细胞减少症。吗替麦考酚酯（骁悉）为用于移植排斥反应的老药，1995年获批，2008年达峰值销售额约21亿瑞士法郎。阿法脱氧核糖核酸酶也是用于肺囊性纤维化的老药，1993年获批，2019年峰值销售额约7.5亿瑞士法郎。 免疫类品种处于增长阶段的品种雅美罗，为针对类风湿等免疫疾病的IL-6单抗，2009年获批，2021年达峰值销售额36亿瑞士法郎，2023年有生物仿制药获批，销售已有明显下降，未来还将受到一定影响。茁乐为2003年获批的IgE单抗，用于过敏性哮喘、荨麻疹、鼻炎等，上市以来销售收入一直处于上升阶段，2025年实现销售收入约31亿瑞士法郎，销售生命周期平缓且较长，预计2026年会推出生物仿制药。 罕见病类品种包括：Hemlibra（舒友立乐，艾美赛珠单抗）和Elevidys，舒友立乐为针对血友病A的因子IXa和因子X的人源单抗，2017年上市以来销售收入迅猛增长，2025年销售收入约48亿瑞士法郎，还有上涨的空间。Elevidys是2023年推出的新品，用于杜氏肌营养不良症，为腺相关病毒载体的基因疗法，2025年销售收入约3亿瑞士法郎。 综上，神经和罕见病品类均为近年来新开发的品类，由于奥瑞丽珠单抗、舒友立乐等大单品的推出使得其销售收入近年来连年上升，未来仍有很大的增长空间。免疫品类虽为罗氏的传统品类，雅美罗、茁乐的推出也推动了销售收入的迅速增长。 披露的眼科/血液/抗病毒药品销售收入情况 根据每年罗氏制药披露的销售收入数据整理的眼科/血液/抗病毒单品销售收入变迁情况见下图。 根据每年罗氏制药披露的销售收入数据整理，罗氏眼科/血液/抗病毒类有披露销售数据的药物有14个品种。眼科包括2个品种，2025年销售收入约41亿瑞士法郎，占制药部门销售收入的9%。血液品类包含3个品种，2025年销售收入约15亿瑞士法郎，占制药部门销售收入的3%。抗病毒品类包含9个品种。 眼科品种主要包括： Vabysmo（罗视佳，法瑞西单抗）和Lucentis（诺适得，雷珠单抗）。诺适得为针对眼科疾病的血管内皮生长因子A（VEGF-A）单抗，2006年获批上市，销售收入稳步增长，至2019年达峰值销售额约18亿瑞士法郎。诺适得仿制药已于2022年推出。罗视佳为针对眼科疾病的血管内皮生长因子A（VEGF-A）和血管生成素2（Ang-2）单抗，2022年刚获批上市，上市后销售收入迅猛增长，2025年销售收入约41亿瑞士法郎，未来有很大增长潜力。 血液类品种包括： Activase, TNKase（阿替普酶、替奈普酶）、 Mircera（美信罗，甲氧聚二醇重组人促血红素）以及NeoRecormon，Epogin（罗克曼，倍他依泊汀）。这三种均为较老的药物。Activase, TNKase（阿替普酶、替奈普酶）自2000年上市后销售收入增长缓慢，但近年来销售收入快速增长，2019年达到峰值销售额13亿瑞士法郎。为重组人组织型纤溶酶原激活物，用于心肌梗死等。罗克曼为人促红细胞生成素，用于贫血。1997年获批上市，2005年达峰值销售额23亿瑞士法郎。美信罗为修饰的促血红素，也用于贫血，为NeoRecormon，Epogin下一代产品，2007年获批上市，销售收入增长缓慢，2019年达峰值销售额6亿瑞士法郎。 抗病毒类品种包括： Ronapreve（卡西瑞单抗+伊德单抗）、Cymevene/Cytovene, Valcyte（万赛维，更昔洛韦，缬更昔洛韦）、 Tamiflu（达菲，奥司他韦）、 Pegasys（派罗欣，聚乙二醇干扰素α-2a）、Copegus（利巴韦林）、Pegasys+Copegus、Viracept（甲磺酸奈非那韦）、Roferon-A（干扰素α-2a）以及Invirase, Fortovase（沙奎那韦）。除Ronapreve以外，均为上市多年的老药。万赛维用于巨细胞病毒感染，最早1989年获批，2014年峰值销售额为7.3亿瑞士法郎。达菲为1999年上市的抗流感病毒药物，随着两次流感爆发销售收入经历了剧增又骤降的过程，2009年达峰值销售额32亿瑞士法郎，属于抗病毒药中销售收入很高的品种。派罗欣为聚乙二醇干扰素α-2a很早便在市场上推出，用于乙肝、丙肝等病毒性感染，2009年峰值销售额约17亿瑞士法郎。Roferon-A为派罗欣的上一代产品，干扰素α-2a。利巴韦林为鸟苷类似物，用于丙肝流行性出血热等，可以和派罗欣共同使用，2002年获批。甲磺酸奈非那韦和沙奎那韦均用于HIV感染，均为1997年获批品种。 抗病毒类品种中最近推出的Ronapreve为用于治疗新冠病毒感染药物，2021年获批，2022年峰值销售额约17亿瑞士法郎，随着新冠病毒感染的退潮，此药物销售收入最近也迅速降低。2024年销售收入仅约300万瑞士法郎。 总体来看，罗氏制药的眼科品种在推出诺适得后销售收入逐年增长，但近年来已销售收入迅速下滑，随后又推出了新产品罗视佳，继承了眼科药品的销售增长趋势，未来仍有很大的增长空间。罗氏的血液类以及抗病毒类均为较老的品类，未来增长不明显。 披露的其他药品销售收入情况 根据每年罗氏制药披露的销售收入数据整理的其他各单品销售收入变迁情况见下图。 根据每年罗氏制药披露的销售收入数据整理，罗氏其他有披露销售数据药物有12个品种。其他类药品基本均为已上市多年的老药。 呼吸系统药物Esbriet（吡非尼酮），为2011年上市的小分子药物，针对特发性纤维化疾病，上市后销售收入平缓增长，2019年达峰值销售额11亿瑞士法郎。吡非尼酮已于2022年推出仿制药。 抗菌药包括老药Rocephin（罗氏芬，头孢曲松），为1984年获批上市，销售收入一度达到几十亿瑞士法郎，目前我们选取的研究期间里，自2001年开始罗氏芬的销售生命周期已经进入了下降区间，仿制药也已经推出，2001年销售收入也还比较高，达17亿瑞士法郎。 内分泌类品种包括：Nutropin, Protropin（生长激素）以及Evista（雷洛昔芬）。罗氏生长激素产品于1993年获批，在研究期间里，2006年达峰值销售额约5亿瑞士法郎。雷洛昔芬为雌激素受体调节剂，用于抑制乳腺上皮和子宫内膜增生，预防骨丢失，1997年获批。 骨科品种包括：Bonviva/Boniva（邦罗力，伊班膦酸）以及Rocaltrol（罗盖全，骨化三醇）。邦罗力于2003年上市，用于绝经后骨质疏松，2008年峰值销售额达11亿瑞士法郎。罗盖全可激活维生素D受体，增加肠道对钙的吸收，用于骨质疏松，1978年获批。 心血管代谢类品种包括：Xenical（赛尼可，奥利司他）、Dilatrend（卡维地洛）、Inhibace（西拉普利）以及Torem（托拉塞米）。奥利司他阻断胃肠道脂肪酶，用于体重管理，1998年获批。卡维地洛为β受体拮抗剂，用于心衰、高血压及心绞痛等，西拉普利为血管紧张素转换酶抑制剂，用于高血压。托拉塞米为袢利尿剂，用于高血压。 消化系统药物包括：Kytril（格拉司琼），为5-HT3受体拮抗剂，用于放化疗引起的恶心和呕吐，1993年获批，研究期间于2005年达峰值销售额约5亿瑞士法郎。 皮肤科药物包括Roaccutane/Accutane（异维A酸），用于重度痤疮，1982年获批。 其他还有很多老药，在我们的研究期间里，销售生命周期已经进入尾声。 罗氏制药2025年各单品销售收入增长情况 2025年相比2024年罗氏制药部门各药物单品销售收入变动情况如下表。可见销售收入增长金额贡献最大的品种为Phesgo，相比2024年，销售收入增加了7亿瑞士法郎，为2020年新推出的帕妥珠单抗+曲妥珠单抗双联制剂，未来还有很大增长空间。Xolair在2025年销售收入增长了约6亿瑞士法郎，为2003年推出，目前仍处于增长阶段。Polivy、Ocrevus、Hemlibra销售收入依次增长了约3亿瑞士法郎。Perjeta的销售收入在2025年降低了约6.5亿瑞斯和法郎，于2022年销售收入达峰。Herceptin销售收入下降了约3.5亿瑞士法郎，Avastin下降了约3亿瑞士法郎。 总体来看，2025年罗氏制药部门的销售收入相比2024年增长了约15亿瑞士法郎，实现3.24%的增长。总体来看，三驾马车仿制药竞争导致的销量下降风险已充分释放。Xolair、Perjeta预计2026年推出仿制药，可能对销售收入有一定的影响，但近年来其他新品种的增长一定程度上应该可以抵御仿制药带来的销售收入下滑。 总结 根据每年罗氏制药披露的销售收入数据整理，罗氏有披露销售收入数据的这57个品种，抗癌药是罗氏制药产品组合的重头戏。不论是21世纪10年代的三架马车（美罗华、赫赛汀及安维汀），以及近期新推出的帕捷特、泰圣奇、赫赛莱、安圣莎等，销售收入的表现均较好，且未来也有很大的增长潜力。但近年来，由于三驾马车的生物仿制药的陆续推出，销售收入呈现明显的下滑，虽然新品种已经开始接棒三驾马车，但也未能达到之前三驾马车的辉煌业绩，因此，新品的推出仍未能挽回肿瘤品类销售收入的下降颓势。但随着新品的逐步发力，可以再行观察其未来情况。 神经药物（如奥瑞利珠单抗）、免疫类药物（雅美罗）、血友病（舒友立乐）及眼科药物（诺适得、罗视佳）是近年来新开发的增长较快的品种，未来有很大的潜力。2017年上市的奥瑞利珠单抗2025年销售额已经超过70亿瑞士法郎。2017年上市的舒友立乐2025年销售额超过47亿瑞士法郎。但雅美罗由于仿制药的出现对销售收入的侵袭，峰值销售额未超过40亿瑞士法郎。诺适得上市较早（2006年），但罗视佳是最近推出接替的新品，在2025年销售收入约41亿瑞士法郎，还有很大的增长空间。可见罗氏制药的未来增长很大程度上集中在神经、血友病及眼科品类。 罗氏制药的抗病毒药近年来发展稍缓慢，除了推出新冠感染药物以外，抗感染品种的销售收入在逐年收缩。 从大趋势上看，罗氏制药这二十几年来完成了从2000年以前的化学小分子药物，向生物大分子、抗体药物的转型。这也主要得益于对日本中外制药以及基因泰克的收购。两家公司在生物制剂上有了迅猛的发展，尤其是日本中外制药，在并入罗氏后，在单抗、双抗药物的发现和开发方面有了快速的成长。借助于两家公司的技术，罗氏制药的产品组合也很早就转向了抗体生物大分子药物。未来还将在生物大分子、抗体等抗癌药方面继续发力。近年来由于重要品种纷纷受到仿制药的冲击，销售收入有所下降，但新推出的品种销售放量，一定程度上应该可以抵御仿制药的冲击。 罗氏制药2001年至2025年主要品种全球销售收入数据可见B站（阿司匹林投研）小店及T宝（阿司匹林投研），加入知识星球（阿司匹林投研）还可获得本文的可编辑图表excel文件