Recombinant botulinum toxin type A (MingMed Biotechnology)

IDC2024第六届化学创新药与改良型新药研发论坛：聚焦Protac、分子胶、CNS、小分子GLP-1、改良型新药研发过程。合作展位事宜请联系：李欣欣 158 0045 2389Science 最新发表-分子胶突破的曙光旭医研究 2023/10/30目录前言1 分子胶定义及发展现状  1.1 定义  1.2 作用机制  1.3 分子胶种类      1.3.1 传统分子胶          1.3.1.1 “天然胶”          1.3.1.2 非天然分子胶       1.3.2 新型分子胶：非降解型分子胶  1.4 发展历程  1.5 上市药物2 技术分析  2.1 靶向蛋白质降解TPD （Targeted protein degradation）       2.1.1 TPD的关键优势       2.1.2 PROTAC       2.1.3 分子胶和PROTAC对比  2.2 合成路线  2.3 技术难点3 市场分析  3.1 市场规模  3.2 国外代表企业    3.2.1 C4 Therapeutics    3.2.2 Monte Rosa    3.2.3 Orionis Biosciences  3.3 国内代表企业    3.3.1 康朴生物    3.3.2 标新生物    3.3.3 珃诺生物    3.3.4 格博生物    3.3.5 达歌生物    3.3.6 宇耀生物4 未来发展趋势参考文献0前言2023 年 8 月 17 日，来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心 ( MSKCC ) 的研究团队在国际顶级期刊 Science 发文， Chemical remodeling of a cellular chaperone to target the active state of mutant KRAS ，受到分子胶作用机制的启发，基于天然产物开发了一种通过与亲环蛋白 CYPA 形成三元复合物选择性地靶向 KRAS G12C 的小分子抑制剂，再一次打破了 KRAS 不可成药的传说，靶向激活状态的 KRAS G12C ，具有更快、更优秀的抗肿瘤疗效。这类分子胶药物为更多没有明确靶点的“不可成药”蛋白提供了新的药物研发思路。与传统的抑制剂不同，分子胶不是通过竞争抢占蛋白空间结构来发挥作用，而是通过改变蛋白形成新的构型，然后驱动这些蛋白具备新功能来发挥其生理功能。也因此，分子胶极大扩展了小分子药物可靶向成药靶点范围。近年来，其已经成为了创新药研发领域最热门的研究方向之一。1分子胶定义及发展现状1.1 定义分子胶是一种诱导接近的小分子，可以对各种生物过程进行精确的时间控制，例如信号转导、转录、染色质调节以及蛋白质折叠、定位和降解。作为接近的化学诱导剂，分子胶可以通过形成三元复合物促进两种蛋白质的二聚化或共定位，从而产生多种生物学和药理学功能。图1 分子胶1.2 作用机制   降解型分子胶通过诱导E3泛素连接酶底物受体与靶蛋白之间发生相互作用，泛素化并降解目标蛋白。分子胶可以增强和稳定蛋白质相互作用；还能修复因突变而减弱的蛋白质相互作用；且诱导 E3 泛素连接酶与蛋白质靶标的相互作用，进而触发靶蛋白的多聚泛素化，通过蛋白酶体降解；分子胶还可以调节蛋白质功能来增加酶的活性。图2 分子胶和分子胶降解剂及其作用机制资料来源：美迪西生物医药、旭医资本1.3 分子胶种类1.3.1 传统分子胶1.3.1.1 “天然胶”细胞外蛋白诱导细胞内相关蛋白磷酸化等翻译后修饰是一种天然的共价但可逆的分子胶(图 3Ai)。此外一些甲基和乙酰转移酶使用类似的可逆(通过脱甲基酶和脱乙酰基酶)对接方法，从而实现在转录沉默和激活中增强其信号(图3Aii)。抗原肽可以充当MHC呈现蛋白和T细胞受体之间的分子胶粘合剂(图3Aiii)。1.3.1.2 非天然分子胶有许多以天然分子为基础改造得到的分子胶（FK1012和雷帕霉素）可以通过融合方式导致细胞凋亡或生长抑制；也有通过linker连接的杂天然分子胶（dTAG系统）可导致蛋白降解；也有合成的分子胶（thalidomide 和 lenalidomide）来降解蛋白等(图3B-D)。1.3.2 新型分子胶：非降解型分子胶非降解型分子胶通过聚焦非E3泛素连接酶，精妙设计的候选药物，招募体内“灵活性好、表达量充分、安全性极高”的工具蛋白（包括各类伴侣蛋白、支架蛋白等），促进工具蛋白与靶点蛋白形成稳定的复合物，从而让靶点蛋白无法通过与其预期结合的蛋白相互作用，将蛋白间的信号传递阻断，从而锁定靶点蛋白。目前，研发非降解型分子胶公司主要针对靶标为RAS蛋白、核受体等，国内外代表性公司包括美国Revolution Medicines公司、上海宇耀生物科技有限公司等。图3：常见分子胶种类及发挥功能的机制来源：医药速览、旭医资本1.4 发展历程1991年：分子胶的概念首次被提出，环孢菌素A（cyclosporin A）和FK506以分子胶的形式发挥作用；1996年：第一个设计合成的分子胶分子FK1012使用于小鼠体内研究；2000年左右：雷帕霉素（Rapamycin）以免疫抑制剂的作用而经FDA批准上市，且后又雷帕霉素类似物陆续上市；2014年后：分子胶水降解剂兴起，且目前已有分子胶水降解剂进入临床研究。图4 分子胶发展史来源：药观海、旭医资本1.5 上市药物cereblon（CRBN)E3连接酶调节剂/免疫调节药物（IMiDs）分子胶是目前唯一的获批上市的降解剂药物，目前被批准上市的分子胶药物有来那度胺（Lenalidomide），沙利度胺（Thalidomide）和泊马度胺（Pomalidomide）。2技术分析2.1 靶向蛋白质降解TPD （Targeted protein degradation）TPD通过调节宿主蛋白降解系统来发挥治疗效果，可分为泛素-蛋白酶体系统以及溶酶体系统，两类系统具有不同的应用场景。泛素化-蛋白酶体系统主要降解细胞内可溶性的蛋白，如激酶、核受体、转录因子等，其中PROTAC和分子胶从研究广泛热度、公司和管线数量、临床试验进度来看都是目前TPD发展最成熟的两个。2.1.1  TPD的关键优势TPD对高亲和力配体结合的依赖性降低，更易发现具有低纳摩尔效力的候选药物。同时靶向降解是催化过程，单个降解剂可以降解多个目标蛋白，在小剂量的情况下提供更高的效率。相对于蛋白抑制剂需要结合活性位点来抑制蛋白，TPD通过募集靶点参与多个蛋白降解过程来破坏蛋白质所有功能，从而降低耐药性产生，并且增加了对非酶蛋白这类“不可成药”蛋白进行降解的可能性。2.1.2  PROTAC已知最早关于通过嵌合降解剂接管细胞蛋白质降解系统的构想报道出现在1999年一家生物技术公司Proteinix提交的专利中。这个构想侧重于利用泛素驱动的天然蛋白质降解系统进行治疗，通过设计小分子来招募E3连接酶以降解目标蛋白。2001年，首个体外概念验证研究展示了肽基蛋白质靶向嵌合分子Protac-1可以招募E3连接酶β-TRCP成功降解了癌症相关蛋白MetAP2；从此PROTAC（蛋白质降解靶向嵌合物）这个名词开始被引入。后续研究发现来自HIF1α的一个肽可以通过与VHL E3连接酶结合形成穿膜型PROTACs的构建，这些PROTACs可以降解多种蛋白质。2.1.3 分子胶与PROTAC对比图5 分子胶和PROTAC结合对比PROTAC中有两个配体通过一个灵活的连接剂相连，这个连接剂可以弯曲和扭转，使两个蛋白质能够形成联系（图5）。与PROTAC不同，分子胶（Molecular glues）是单价小分子（分子量<500 Da），它们重塑了E3连接酶受体的表面，促进了新的蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）。分子胶可以通过挤入蛋白质-蛋白质界面之间更直接地增强E3连接酶和目标蛋白之间的复合物形成 （图5）。分子胶通常被定义为与两个蛋白质表面相互作用来诱导或增强这两个蛋白质相互之间亲和力的小分子。降解型分子胶因具有分子量小、代谢性质优异、利于口服等诸多优势，已有多家国际和国内药企均在布局，已成为目前难成药靶点药物开发的热点，但其仍存在理性设计难度大、靶点相对集中，竞争激烈等问题，亟需新的颠覆性技术破局研发痛点。非降解型分子胶药物可与绝大多数偶然发现的传统降解型分子胶形成差异化。非降解型分子胶与传统降解型分子胶的差别如下：1、基于非降解型分子胶平台开发的药物不局限于传统E3泛素连接酶的限制；2、非降解型分子胶直接结合伴侣蛋白或支架蛋白等与靶标蛋白形成三元复合体，抑制效果更全面、高效，且不易耐药；3、从分子设计角度来看，非降解型分子胶可进行模块化设计，分子胶有两个模块有机组合形成，一部分用于结合靶点蛋白，另一部分用于结合伴侣蛋白。该技术大规模扩展到更多难成药靶点蛋白，也可以做到靶器官给药，对特定疾病尤其是肿瘤做到超精准治疗。表1 不同靶向药物技术开发平台 来源：医药速览、旭医资本2.2 合成路线确定分子胶化合物需要广泛的理性研究, 包括结构生物学、生物化学、生物物理学、谱学和基因变异组学等。分子胶先导化合物的发现和优化流程，包括共晶结构、计算机建模、分子对接分析、合理设计的化学文库构建、表型筛选、蛋白质组筛选、生化筛选和构效关系分析等等。2.3 技术难点首先，分子胶通过诱导或稳定E3泛素连接酶和靶蛋白之间的蛋白相互作用，实现对靶蛋白的招募和降解，但是，这种三元复合物的复杂结构导致分子胶无法用化学方法直接设计；其次，分子胶需要特定化学构成完成对靶蛋白的选择性招募，所以缺乏定向设计的化合物文库会让分子胶药物无法进行精准筛选；最后，分子胶和靶蛋白的互作需要一系列复杂的体外和体内生物验证，而且分子胶的先导化合物优化，及其药效药理研究都没有大量数据积累，给药物的临床推进带来挑战。3市场分析3.1 市场规模2001年FDA批准全球首个抗肿瘤分子靶向药物伊马替尼（格列卫®），用于治疗慢性粒细胞白血病，将慢性粒细胞患者的10年生存率提升至83.3%，从此肿瘤治疗领域发生了巨大的变化。根据Frost&Sullivan统计，2018年全球小分子靶向药物市场为414亿美元，预计2022年全球小分子靶向药物市场将达到640亿美元，2016-2022年复合增长率为12.66%，如图6所示。图6数据来源：Frost&Sullivan、旭医资本根据Frost&Sullivan统计，2018年中国小分子靶向药市场规模为114亿元，预计2022年中国小分子靶向药市场规模将达224亿元，2016-2022年复合增长率为17.53%，如图7所示。图7数据来源：Frost&Sullivan、旭医资本3.2 国外代表企业据不完全统计，在分子胶领域，国外目前最快的研究进展为临床2期，主要在研阶段的药物及研发机构统计如表2所示。表2 国外分子胶领域的代表企业及研发进度数据来源：公司官网及网络3.2.1 C4 Therapeutics公司介绍C4 Therapeutics成立于2015年，总部位于美国马萨诸塞州剑桥市，公司聚焦蛋白质降解剂研发领域，专注于利用人体对蛋白质水平的自然调节过程来开发新的治疗候选药物，用于治疗癌症、神经退行性疾病以及其他疾病。目前，其药物研发平台TORPEDO ®已展现出强大的生产力，在此平台下诞生的多款癌症相关蛋白降解剂药物已推进至临床试验阶段。它曾和多家药企达成合作协议，包括罗氏、谷歌母公司 Alphabet 旗下的生命科学部门 Calico 、以及Biogen。公司分子胶管线目前，公司在研的产品管线如图8所示。图8 C4 Therapeutics公司产品管线数据来源：C4 Therapeutics 公司官网CFT7455是一款口服生物可利用的MonoDAC降解剂，旨在以更高的亲和力与E3泛素连接酶Cereblon结合来靶向降解蛋白质IKZF1/3，用于治疗多发性骨髓瘤（MM）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。在临床前研究中，CFT7455已经显示出对Cereblon的高结合亲和力和靶标选择性，可快速、深度降解IKZF1/3蛋白。此药也在2021年8月获得了美国FDA治疗多发性骨髓瘤的孤儿药认定。CFT8634是一款口服生物可利用的BiDAC降解剂，靶向BRD9蛋白，用于治疗滑膜肉瘤和SMARCB1缺失的实体瘤。该药已经在2021年12月获得美国FDA关于IND申请的批准，并在2022年1月启动1期临床试验。CFT1946是一款靶向BRAF V600X突变的蛋白质降解剂，主要用于治疗V600X突变的实体瘤，目前已开始对 BRAF V600X驱动的癌症（包括黑色素瘤、结直肠癌和非小细胞肺癌）进行 1 期临床试验。CFT8919是一款针对EGFR L858R蛋白的降解剂，主要用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC），C4T计划在2022年底完成针对该药的IND申请工作。融资情况3.2.2 Monte Rosa公司介绍Monte Rosa成立于2018年，总部位于瑞士巴塞尔，是一家致力于发现和开发一系列新型分子胶降解剂精密药物的生物技术公司。该公司开发了一个专有的蛋白质降解平台QuEEN，能够快速识别蛋白质靶标和分子胶降解剂。由英国癌症研究所的Raj Chopra教授和Ian Collins教授以及Versant Ventures（一家医疗风险投资公司）创立。学术联合创始人Rajesh Chopra和Ian Collins是分子胶降解剂领域的先驱。如今，Monte Rosa由一支经验丰富的药物发现和开发专家团队领导，他们在靶向蛋白质降解、分子胶、化学、结构生物学、数据科学、疾病生物学、转化医学和临床开发方面拥有数十年的经验。公司分子胶管线基于QuEEN平台，目前Monte Rosa公开的产品管线共有6条。其中，1款产品进入了临床试验Ⅰ期阶段，其余5款产品还处于临床前阶段，如图9所示。图9 Monte Rosa公司产品管线图源：Monte Rosa官网MRT-2359是Monte Rosa正在开发的一种靶向GSPT1的口服分子胶降解剂，用于治疗过度表达一种Myc家族基因（c-Myc、N-Myc和L-Myc）的癌症,例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌、血红素恶性肿瘤等。融资情况3.2.3 Orionis Biosciences公司介绍Orionis是一家生物技术公司，在大规模基因组药物发现方面率先进行技术创新，以开发针对癌症及其他领域的新型、高度特异性和可调节的治疗方法。该公司利用其专有的A-Kine生物制剂和Allo-Glue小分子平台来针对重点疾病非常棘手的靶点的成药难题。Orionis还有多种正在开发的用于治疗癌症的潜在“first-in-class”免疫疗法。Orionis的总部位于美国马萨诸塞州沃尔瑟姆，在根特（比利时）设有研究机构，由企业家，科学家和跨大西洋投资者网络组成的世界级团队运营，并配合战略研发合作。公司分子胶管线目前，Orionis正在迅速推进基于A-Kine平台的癌症治疗生物制剂的深层管线。该平台能够设计用于触发抗肿瘤免疫反应的靶点选择性、条件激活的细胞因子，即使在缺乏普遍的免疫参与且对检查点抑制剂治疗无效的“冷”肿瘤中也能发挥作用。A-Kines平台设计的细胞因子药物以疾病为中心，可以在与靶细胞相互作用时被激活，旨在避免传统细胞因子疗法中观察到的全身毒性。此外，Orionis正在利用其Allo-Glue平台开发多种小分子分子胶。该平台能够以前所未有的规模和复杂程度直接在活细胞中实现高通量药物配体筛选和小分子药物-蛋白质相互作用的定位，并能绘制多达约2万种基因产物（相当于人类基因组）的分子药物相互作用指纹图谱，为合理的药物设计优化策略提供了独特的见解。Allo-Glue平台开发的分子是具有独特的别构作用小分子，能够接近以前被认为无法接近的靶点。它们的作用是改变细胞内蛋白质的构象和功能，从而重编程这些蛋白与其他蛋白质的相互作用模式。Allo-Glue分子诱导的相互作用可导致靶蛋白被细胞的天然蛋白质处理机制降解、抑制或改变功能。公司各产品的研发进度如下图所示。图10 Orionis公司产品管线数据来源：Orionis 公司官网融资情况3.3 国内代表企业在分子胶领域，国内目前最快的研究进展也是临床2期，主要在研阶段的药物及研发机构统计如表3所示。表3 国内分子胶领域代表企业及研发进度数据来源：公司官网及网络3.3.1 康朴生物公司介绍成立于2011年，康朴生物医药是一家处于临床阶段的创新型生物医药企业。聚焦癌症、自身免疫疾病、炎症等治疗领域，康朴生物医药以国际领先的新一代蛋白质泛素化及其降解技术NeoMIDES®和SelPDEiS®、X-SYNERGY®等自主专利技术平台为基础，致力于开发面向全球、具有全球自主知识产权的小分子靶向免疫调节创新药物。产品管线KPG-818是康朴生物医药设计开发的具有全球自主知识产权的新一代口服小分子度胺类药物，归属CRBN E3泛素连接酶复合物调节剂。临床前研究数据表明，KPG-818可以有效下调IL-6、TNF-α等细胞因子的表达水平，高效降解锌指转录因子Ikaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3）。KPG-818在临床前试验中展现了良好的GLP毒理耐受性以及药代动力学成药特点，并在多种血液肿瘤动物模型上显示了卓越的治疗效果，针对不同适应症的研发进度如图12所示。图12 KPG-818针对不同适应症的研发进度图片来源：康朴生物公司官网KPG-121是新一代CRBN E3泛素连接酶复合物CRL4CRBN调节剂，靶向作用酪蛋白激酶1A1（CK1α）和转录因子Aiolos及Ikaros的泛素化和降解。KPG-121具有抑制细胞增殖活性和抗血管生成活性，增强免疫调节功能。与雄激素受体拮抗剂单独治疗相比，在异种移植模型中，KPG-121与雄激素受体拮抗剂（包括恩杂鲁胺、醋酸阿比特龙、阿帕鲁胺或Darolutamide）联用时，能显著提高抗肿瘤效果, 针对不同适应症的研发进度如图13所示。图13 KPG-121针对不同适应症的研发进度图片来源：康朴生物公司官网融资情况3.3.2 标新生物公司介绍标新生物是一家专注肿瘤免疫的蛋白降解小分子药物开发的初创公司，成立于2020年2月，公司孵化自上海科技大学免疫化学研究所，由姜标院士、杨小宝教授等几位在蛋白降解领域深耕多年的科学家领衔创立，与AI药物设计专家、DEL发现平台专家开展深度合作，自主建立药物筛选平台、蛋白质组学平台以及肿瘤动物模型平台，实现了完备的全流程药物开发体系建设。标新生物引进了上海科技大学蛋白降解药物（PROTAD）平台专利包，自主知识产权的双平台（分子胶和PROTAC）使得标新生物拥有差异化的技术路线和发展战略。产品管线GT919：标新生物的核心项目靶向IKZF1/3的针对复发/难治多发性骨髓瘤的分子胶GT919已经进入临床研究。GT929同样靶向IKZF1/3靶点，在弥漫大B细胞淋巴瘤动物模型中显示了极佳的效果。融资情况3.3.3 珃诺生物公司介绍珃诺生物成立于2018年，是一家专注于小分子创新药研发的生物医药企业。公司由在新药研发领域有丰富经验的中美两国资深人士在浙江省杭州市创立，在美国波士顿和中国上海设有办公室。珃诺生物通过自主研发的CHAMP平台，开发肿瘤和其他重大疾病所需的全球创新药物，改善患者长期生存质量，满足未被满足的临床需求。公司专注于开发分子伴侣介导的蛋白质降解技术平台，目前已有多个全球创新的新一类小分子抗肿瘤化合物即将进入临床或处于临床前开发阶段。产品管线RNK05047 是一款选择性靶向BRD4的first in class蛋白质降解剂，是通过珃诺生物的分子伴侣介导的靶向蛋白质降解平台CHAMPTM开发的。融资情况3.3.4 格博生物公司介绍格博生物成立于2021年3月，是一家专注于分子胶 （molecular glue）靶向蛋白降解的新药研发公司，公司针对既往认为“不可成药”的致病蛋白靶点，开发新一代分子胶药物。目前，公司已建立了多维度蛋白降解筛选平台、创新靶点验证平台、分子胶理性设计平台、以及专有高活性分子库。在上海张江科学城和美国加州圣地亚哥市建立了两大研发中心。产品管线GLB-001是格博生物的第一代分子胶产品，于2023年4月获得FDA临床默示许可，目前已在美国进入临床Ⅰ期试验。GLB-002是格博生物自主开发的第二款获批临床试验的分子胶产品，于2023年10月获批临床试验，也是继Iberdomide、Golcadomide和Mezigdomide后的新一代高选择性IKZF1/3分子胶降解剂。临床前数据显示GLB-002具有降解活性强、选择性高、蛋白降解更彻底和克服免疫调节药物获得性耐药的特点。GLB-002是具有全新化学母核结构的CRBN E3连接酶调节剂（CELMoDs）, 通过与CRL4CRBN E3连接酶CRBN相结合，促使转录因子IKZF1（Ikaros）和IKZF3（Aiolos）的泛素化，继而被蛋白酶体降解，激活多种抗肿瘤的下游反应，最终对NHL和MM等血液肿瘤发挥治疗作用。图14 格博生物产品管线图片来源：格博生物公司官网融资情况3.3.5 达歌生物公司介绍达歌生物 （Degron Therapeutics） 于2021年成立，是一家具有独特的分子胶靶向蛋白降解技术平台的新药研发公司。公司由靶向蛋白降解领域的专家，专攻分子胶机制研究的上海科技大学 仓勇 教授和有20多年国际大小药企研发，BD，投资，战略及市场运营多方面经验的 邹丽晖 （Lily Zou） 博士共同创建，目前已组建具有国际化视野和丰富行业经验的研发和管理团队。产品管线WEE1是一款潜在的Best-in-Class新药，全球已有相关抑制剂进入临床，达歌生物则以分子胶降解剂的机制进行设计，由于作用点完全不同，避免了WEE1激酶抑制剂常见的选择性的挑战，不会作用于别的激酶靶点。同时，达歌的降解剂靶向WEE1和IKZF1/3两个不同靶点，不仅可阻止WEE1对细胞周期进展的调控和在癌细胞分裂发生之前对其进行 DNA 修复，还能够增强 T 细胞杀死癌症细胞的活性。Protein A则是达歌生物给予很高期望的First-in-Class项目，该药物通过蛋白组学筛选方法获得，该蛋白在众多癌症和免疫性疾病中扮演着重要角色。图15 达歌生物产品管线图片来源：达歌生物公司官网融资情况3.3.6 宇耀生物公司介绍宇耀生物是一家AI赋能、创新引领，聚焦新技术和新靶点的临床阶段小分子靶向药物研发公司，于2020年在上海成立。公司核心高管拥有深厚的学术积累及工业界开发经验，通过AI辅助靶向G蛋白偶联受体(GPCR)与难成药靶点等的创新药物开发为特色，专注于肿瘤、自身免疫疾病、神经退行性疾病等未满足的重大临床需求，聚焦创新药物的早期发现、临床研究和后续商业化。团队通过数十年基础研究沉淀，目前正进入里程碑集中收获的阶段，多条药物研发管线已在临床前及临床研究中确认了良好的成药性与出色的疗效。产品管线YY001是宇耀生物基于GPCR药物开发平台和AI药物辅助开发平台自主研发的新一代EP4受体小分子拮抗剂，该靶点全球尚无同类药物上市，也是国内首个自主原研高选择性EP4受体拮抗剂。YY201是基于公司Undruggable药物开发平台和AI药物辅助开发平台开发的新型STAT3小分子抑制剂，特异性抑制STAT3双功能位点磷酸化。YY301/YY401/YY501是宇耀生物的超级分子胶产品，计划2024年完成IND申报。宇耀生物独创的超级分子胶技术，聚焦“不可成药”靶点难题，与传统小分子药物相比通过“非占位”方式作用于难成药靶点且不易耐药；同时该技术也克服蛋白质靶向降解技术面临的分子量大、不易口服以及难以理性设计等问题。该技术的出现填补了国内空白，未来具有广阔的市场发展前景。融资情况4未来发展趋势分子胶的进一步发展必须由偶然发现走向系统开发。 与PROTAC相比，分子胶体积通常更小，具有比 PROTAC 更好的药理学性质、更高的膜通透性、更好的细胞摄取和更好的血脑屏障穿透能力。但分子胶的发现存在偶然性，设计原理尚不明晰，新型分子胶的发现方法很大程度上还依赖于大量高通量筛选以及系统验证工作。要从偶然发现发展为合理设计，我们还需要能够模拟和预测分子胶结合的计算工具以及结晶方面的进步，从而增进对蛋白质对接的理解。 计算建模与虚拟筛选，可以帮助分子胶的系统性开发。计算机辅助药物设计加快了小分子药物的开发进度，同样可以用于TPD领域的药物研发。目前，绝大多数与TPD相关的计算建模工作致力于理性设计PROTAC诱导的三元复合物。这些模型会突出蛋白-蛋白界面的空腔，虚拟筛选技术可以找到与这些空腔匹配的分子，并增强靶标与E3连接酶的亲和力。而基于结构导向的药物发现、计算机建模与虚拟筛选将极大促进分子胶设计。截至目前，全球已上市、颇具销售规模的分子胶药并不多，似乎还停留在三大“度胺”那里。国内外企业虽在积极布局，但多数还处于临床阶段。在分子胶药物开发上至今还有很多难题待解，例如缺乏合理的设计策略、难用化学方法直接设计分子胶药物、内在分子机制有待进一步明晰、难打破度胺类药物的局限性、还需要复杂的生物学验证等等。分子胶降解剂将从小分子角度，真正解决许多传统“不可成药“靶点面临的挑战。可以预见，未来2-3年将是分子胶赛道的第一个爆发期，将有更多针对新靶点的first-in-class 分子胶药物进入临床阶段；分子胶的适应症也将极大拓展，从早期的血液瘤，到实体瘤和免疫，再到慢性疾病和中枢神经系统疾病。参考文献1. Rational discovery of molecular glue degraders via scalable chemical profiling. Nat. Chem. Biol. 2020, 16,1199−1207.2. Molecular Glues: The Adhesive Connecting Targeted Protein Degradation to the Clinic.3. The Rise of Molecular Glues. Cell .Pub Date : 2021-01-07 , Stuart L. Schreiber. 4. Molecular Glues for Targeted Protein Degradation: From Serendipity to Rational Discovery.5. 创新小分子靶向药物独立市场研究报告，弗若斯特沙利文，20226. C4 Therapeutics 公司官网ENDIDC2024第六届化学创新药与改良型新药研发论坛：聚焦Protac、分子胶、CNS、小分子GLP-1、改良型新药研发。合作展位事宜请联系：李欣欣 158 0045 2389戳这里，阅读原文立即领取免费参会入场券

“全球药物研发进展一周速递”精选本周新药研发领域最新动态，新药研发进展、竞争格局、前沿技术等信息一文速览。药物研发进展1.歌礼公布皮下注射抗PD-L1抗体乙肝2b期临床最新结果11月13日，歌礼宣布在2023年美国肝病研究协会（AASLD）年会上，以最新突破摘要壁报形式展示皮下注射抗PD-L1抗体ASC22（恩沃利单抗）用于慢性乙型肝炎（慢性乙肝）功能性治愈的2b期扩展队列期中结果，并以摘要壁报形式展示甲状腺激素受体β激动剂ASC41治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的1期研究结果。公开资料显示，ASC22是一款可皮下注射的抗PD-L1单域抗体，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路发挥治疗作用，具有重建慢性病毒感染患者病毒特异性免疫应答的潜力。2021年11月，歌礼宣布从苏州康宁杰瑞获得ASC22全球独家开发和商业化权益，用于治疗包括乙型肝炎和艾滋病在内的所有病毒性疾病。值得注意的是，该产品治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）晚期实体瘤的适应症已在中国获批。在本次AASLD年会上，以最新突破摘要壁报形式展示的摘要标题为“慢性乙型肝炎患者接受皮下注射抗PD-L1抗体ASC22（恩沃利单抗）24周治疗后实现乙肝表面抗原（HBsAg）清除：2b期扩展队列期中结果”。主要疗效终点为HBsAg下降。期中分析在约50%入组患者完成24周ASC22或安慰剂治疗时进行。结果显示，ASC22单药结合NAs背景治疗显示出了统计学意义的HBsAg显著下降，且24周治疗后，21.1%（4/19）的患者实现HBsAg清除。ASC22可接受的安全性以及皮下注射的便捷给药方式，使其有望成为有前景的治疗慢性乙肝的免疫疗法。2.全球首创新药利纳西普国内报上市，华东医药持续深化自免管线布局11 月 13 日，华东医药发布公告称，全资子公司杭州中美华东从美国 Kiniksa 公司引入的注射用利纳西普（ARCALYST®，Rilonacept）上市申请获得国家药品监督管理局（NMPA）正式受理，用于治疗成人和 12 岁及以上儿童的冷吡啉相关的周期性综合征（CAPS），包括家族性寒冷型自身炎症综合征（FCAS）和穆-韦二氏综合征（MWS）。ARCALYST®治疗 CAPS 适应症在国内被列入临床急需境外新药目录，同时是美国 FDA 批准的唯一一款适用于 12 岁及以上人群的治疗复发性心包炎药物，是全球首创新药（First-in-Class）。ARCALYST®是重组二聚体融合蛋白，可阻断白细胞介素-1α（IL-1α）和白细胞介素-1β（IL-1β）的信号传导, 于 2008 年获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，用于治疗 CAPS、FCAS 和 MWS。2020 年，FDA 批准其用于治疗 IL-1 受体拮抗剂缺乏症（DIRA）。中美华东于 2022 年 2 月获得全球性生物制药公司 Kiniksa 的 ARCALYST®的独家许可。ARCALYST®的引进不仅有望转变国内 CAPS 患者的治疗模式，更能够对复发性心包炎产生卓越的疗效。2019 年，FDA 授予ARCALYST®治疗复发性心包炎突破性疗法认定，2021 年，ARCALYST®获 FDA 批准用于治疗复发性心包炎。心包炎是心包疾病的最常见形式，主要影响心脏周围组织的炎症性心血管疾病，其中，约 30% 的心包炎患者会经历复发，成为复发性心包炎。复发性心包炎是一种失能性疾病，患者会有反复的胸痛发作，严重时可能危及生命。3.未知君生物引进基因工程菌新药AUP1602-C获批临床11月13日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，Aurealis Therapeutics申请的1类生物新药AUP1602-C获得临床试验默示许可，拟用于治疗糖尿病足溃疡。公开资料显示，AUP1602-C（又称AUP-16）是一款基因工程菌药物，未知君生物（Xbiome Biotech）通过一项1.39亿美元的合作获得了其在大中华区开发和商业化的独家权利。AUP-16是Aurealis Therapeutics在研的一款经过基因工程改造的乳酸乳球菌，也是一种非致病性益生菌。其内部搭载多种再生因子的编码基因，可表达人类碱性成纤维细胞生长因子（FGF2、bFGF）、白细胞介素4（IL-4）和巨噬细胞集落刺激因子（CSF1、mCSF）。AUP-16于伤口处局部给药并覆盖敷料，用于治疗糖尿病足溃疡、下肢静脉溃疡、压力性溃疡等慢性伤口。进入伤口微环境的AUP-16相当于数以百万计的“免疫激活生物反应器”，随即启动再生因子的表达，持续调控免疫系统，通过诱导M2巨噬细胞极化来逆转慢性炎症，在此基础上，通过促进血管新生、肉芽组织形成和再上皮化来最终实现伤口的快速和完全愈合。2022年6月，AUP-16成功完成了对非治愈性糖尿病足溃疡（DFU）患者的1期研究。糖尿病患者的足部溃疡是慢性、不愈合的穿透性伤口，该病带来极大的医疗花费和截肢的威胁。在这项1期临床试验中，最后一位患者最后一次就诊时间是2023年3月20日。临床结果显示，83%的患者达到完全愈合，随访12个月后无溃疡复发。2022年1月，未知君生物与Aurealis Therapeutics就开发及商业化AUP-16达成大中华区独家合作与许可协议。4.辉瑞抗肿瘤1类新药在中国获批临床11月13日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，辉瑞（Pfizer）申报的1类新药PF-06940434注射液在中国获得临床试验默示许可，拟开发治疗晚期或转移性实体瘤患者。公开资料显示，这是辉瑞公司在研的整合素αvβ8拮抗剂，正在海外开展1期临床研究。整合素αvβ8是一种细胞表面蛋白质，近年来的研究发现在其肿瘤的发生发展过程中起着重要的推动作用。首先，整合素αvβ8有助于肿瘤细胞的迁移和侵袭，它可以直接与细胞外基质中的蛋白质相互作用，增强细胞对基质的附着和侵袭能力，从而推动肿瘤的扩散。其次，整合素αvβ8可以通过激活转化生长因子-β（TGF-β）信号通路来促进肿瘤的发生和发展。TGF-β是一种关键的细胞增殖和分化调控因子，过度活化的TGF-β信号通路在许多类型的肿瘤中都发挥着重要的推动作用。此外，整合素αvβ8还可能通过影响肿瘤微环境、促进细胞间信号通讯、维持肿瘤干细胞等多种机制参与肿瘤的发生发展。根据辉瑞官网资料，PF-06940434是该公司一款新分子实体在研产品，为整合素αvβ8拮抗剂，拟开发治疗实体瘤。根据ClinicalTrials官网，该药正在海外开展针对晚期或转移性实体瘤的1期临床研究，以评估该产品的安全性、药代动力学和药效学。5.LDL-C降低60%以上！君实生物抗PCSK9单抗3期结果首次亮相11月14日，君实生物宣布，其自主研发的重组人源化抗PCSK9单克隆抗体昂戈瑞西单抗治疗原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常的3期临床研究结果，在2023年美国心脏协会（AHA）科学会议上以壁报形式进行了详细展示。数据显示，昂戈瑞西单抗可强效降脂，显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平达60%以上！昂戈瑞西单抗是一款注射用重组人源化抗前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）单克隆抗体，拟用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常。2023年4月，中国国家药品监督管理局（NMPA）已受理了昂戈瑞西单抗两项适应症的上市申请，用于治疗：1）原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性）和混合型血脂异常；2）用于成人或12岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症。此次在大会上展示的是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究，由中国人民解放军北部战区总医院韩雅玲院士牵头开展，旨在中国原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常患者中评估昂戈瑞西单抗皮下注射治疗的疗效和安全性。该研究纳入接受他汀类药物（±依折麦布）稳定优化降脂治疗后LDL-C水平仍未达标的中国原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常患者，主要疗效终点为治疗24周时LDL-C较基线的变化百分比。对于接受稳定优化调脂治疗但LDL-C仍未达标的原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者，昂戈瑞西单抗150mg Q2W和300mg Q4W皮下注射可显著降低LDL-C水平，使绝大多数心血管病危险分层超（极）高危患者的LDL-C降至目标水平，在52周治疗期间维持稳定的降幅，同时对其他血脂参数也有明显的改善作用。此外，昂戈瑞西单抗的整体安全性良好。6.IDH1抑制剂获FDA批准新适应症，基石药业拥有中国权益11月14日，基石药业合作伙伴施维雅宣布，美国FDA已批准拓舒沃（艾伏尼布片）用于治疗IDH1突变的复发或难治性（R/R）骨髓增生异常综合征（MDS）。据悉，这是艾伏尼布片在IDH1突变癌症领域的第五项适应症。艾伏尼布是一种针对IDH1突变酶的口服靶向抑制剂，施维雅已独家授权基石药业在大中华地区（包括中国大陆、香港、台湾及澳门地区）以及新加坡地区开发与商业化该产品。据文献报道，在美国，每年有约1.6万人被诊断患有MDS。大约3.6%的MDS患者携带IDH1突变，该突变为一种早期的“驱动”突变。对于携带IDH1突变的MDS患者，其预后通常与较差的整体疗效和更高的进展成为急性髓系白血病（AML）的风险相关。艾伏尼布是一种针对特定的靶点异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变的精准疗法。在美国，该药已获批适用于经FDA批准的试验检测出的携带易感IDH1突变的患者，包括新诊断急性髓系白血病（AML）、复发或难治性AML、复发或难治性MDS、局部晚期或转移性胆管癌。在中国，艾伏尼布已获批准用于治疗携带易感IDH1突变的成年复发性或难治性AML患者。此外，艾伏尼布已被FDA授予突破性疗法认定，用于治疗携带IDH1突变的成年R/R MDS患者，并被授予优先审评资格。据悉，FDA本次批准艾伏尼布片的新适应症是基于该药在IDH1突变的复发性或难治性MDS患者（n=18）中开展德关键性1期开放标签临床研究结果。研究结果显示，在艾伏尼布治疗组中，患者完全缓解率（CR）为38.9％，客观缓解率（ORR）为83.3％。此外，达到CR的中位时间为1.9个月。7.星汉德生物公布TCR-T疗法治疗肝癌最新临床数据11月14日，星汉德生物宣布，在美国波士顿举行的美国肝病协会年会（AASLD – The Liver Meeting）上，该公司的乙型肝炎病毒（HBV）特异性的TCR-T细胞疗法SCG101入选最新突破（Late-breaking）临床研究。研究显示，SCG101在治疗晚期HBV相关肝细胞癌（HCC）患者中表现出显著的抗病毒和抗肿瘤活性，并显著延长了患者的无进展生存期。SCG101是一种针对乙型肝炎表面抗原特异性的自体T细胞受体（TCR）-T细胞疗法。星汉德生物依托自主研发的GianT技术平台，筛选高亲力且高活性的天然TCR，可以有效靶向实体肿瘤中通过主要组织相容性复合体（MHC）表达的细胞内抗原。临床前和临床研究数据显示，SCG101具有肿瘤抑制和HBV cccDNA根除作用，可实现抗肿瘤和抗病毒功能。SCG101已在美国、中国、新加坡等地获批用于乙肝感染相关肝癌的临床试验。根据本次在AASLD年会公布的内容，6例晚期HBV相关肝癌患者接受了单次5.0×107～1.0×108/kg TCR+ T细胞输注，在2例患者达到部分缓解（PR）中，有1例患者肝病灶达到病理完全缓解（pCR），另外2例患者疾病稳定（SD）并观察到肿瘤缩小。研究分析显示，患者的肿瘤应答与SCG101的抗病毒活性高度相关。研究中全部患者（100%）接受SCG01治疗后均观察到血清HBsAg下降，其中有4例患者更观察到1～3log的血清HBsAg显著降低，并维持在低水平长达90周（至数据截止日），没有反弹。同时，该4例患者均观察到肿瘤缩小，且无进展生存期（PFS）显著延长至25.8周。8.旨在功能性治愈乙肝，组合疗法最新2期临床试验结果积极11月14日，Vir Biotechnology宣布，将在美国肝病研究协会（AASLD）的肝脏大会上展示其正在进行的2期临床试验MARCH的最新数据。这一试验正在评估VIR-3434（一种在研单克隆抗体）和VIR-2218（一种在研小干扰核糖核酸）在治疗慢性乙型肝炎（CHB）患者时的临床疗效。来自MARCH临床试验Part B的新数据显示，VIR-3434与VIR-2218联用，含或不含长效干扰素α（PEG-IFN-α）的组合治疗24周后，在治疗结束（EOT）时的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）丢失率大约是此前报告的VIR-2218与PEG-IFN-α联用的EOT率（5.6%）的三倍。具体来说，24周时，接受VIR-3434/VIR-2218组合以及VIR-2218/VIR-3434组合+PEG-IFN-α治疗的参与者分别有15.0%和14.3%实现了EOT时HBsAg的丢失。此外，在VIR-3434/VIR-2218+PEG-IFN-α三重组合治疗的参与者中，52%（11/21）在EOT时检测到>10 mIU/mL的抗乙型肝炎表面抗体滴度，而VIR-2218+PEG-IFN-α组为11%（2/18）。治疗后的数据也将被展示，显示接受24周VIR-3434/VIR-2218加PEG-IFN-α治疗的两名抗乙型肝炎表面抗体滴度最高的参与者在治疗后第12周仍保持HBsAg的丢失。治疗结束后，所有其他参与者（21中的19人）均观察到HBsAg的反弹。新闻稿指出，将VIR-3434加入VIR-2218和干扰素α构成的组合疗法后，实现抗乙型肝炎表面抗体滴度>10 mIU/mL的参与者比例增加，这表明VIR-3434不仅通过清除HBsAg有助于HBsAg的丢失，还能重新唤醒免疫系统并产生针对乙肝病毒的特异性免疫。这暗示VIR-3434可以作为一种免疫刺激剂，在功能性治愈乙肝方面起到重要作用。9.礼来阿尔茨海默病抗体疗法donanemab上市申请拟纳入优先审评11月14日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网公示，礼来公司（Eli Lilly and Company）申请的donanemab注射液新药上市申请拟纳入优先审评，拟用于治疗早期阿尔茨海默病。公开资料显示，donanemab靶向被称之为N3pG的β淀粉样蛋白斑块，已在美国递交生物制品许可申请（BLA）并被FDA授予优先审评资格。该产品针对早期症状性阿尔茨海默病的适应症，还被CDE纳入突破性治疗品种。Donanemab是一款与β淀粉样蛋白亚型N3pG结合的单克隆抗体。它能够与阿尔茨海默病患者大脑中淀粉样蛋白沉积中的β淀粉样蛋白结合，从而促进患者大脑中淀粉样蛋白沉积的清除。根据礼来早先公布的生物标志物研究结果，donanemab不但导致淀粉样蛋白沉积的快速清除，而且显著降低患者血浆中P-tau217的水平。这是礼来开发的一个在研血液生物标志物，与淀粉样蛋白、tau蛋白病理以及阿尔茨海默病的诊断相关。此外，donanemab还能够降低与大脑星形胶质细胞增生相关的炎症生物标志物GFAP的水平。这些证据表明该药能降低与阿尔茨海默病相关的多种病理过程。今年7月，礼来公布了donanemab的3期TRAILBLAZER-ALZ 2试验的完整结果。分析显示，donanemab可显著减缓具有阿尔茨海默病早期症状患者的认知与功能下降、延缓疾病进展。亚群分析显示，处于疾病最早阶段的受试者获益更为显著，与安慰剂相比，其认知与功能下降减缓达60%。此外，无论患者基线的病理分期为何，donanemab治疗皆显著降低其淀粉样斑块水平。在18个月时，在所有受试者中，donanemab治疗使淀粉样斑块平均减少84%（vs 1%）。10.赛诺菲补体C1s抑制剂BIVV020注射液拟纳入突破性治疗品种11月14日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，赛诺菲（Sanofi）申报的BIVV020注射液拟纳入突破性治疗品种，拟用于治疗慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）。公开资料显示，BIVV020（SAR445088）是一款靶向补体C1s蛋白的单克隆抗体，正在海外开展2期临床研究。CIDP是一种罕见的自身免疫疾病，会影响到大脑和脊髓外的外周神经。罹患这种疾病的患者，其保护神经的髓鞘会出现损伤，导致肌肉出现麻木、虚弱、疲劳等症状。随着病情的持续，CIDP的症状会进一步加重，极大地限制了患者的运动能力，并降低他们的生活质量。根据赛诺菲公司官网，SAR445088是一款补体C1s抑制剂，正在被开发治疗抗体介导的排斥反应、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病、冷凝集素病（CAD）。公开资料显示，补体C1s是补体系统中的一个重要成分，是补体体系古典途径的发起因子，而补体系统级联介导多种自身免疫性疾病。疾病发生时，补体C1s可能导致体内的免疫反应过度，也涉及到促炎症和结构损伤，阻断C1s蛋白的功能有望治疗多种自身免疫性疾病。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网，赛诺菲正在开展SAR445088治疗慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）成人患者的2期概念验证研究。该研究的主要目的为评价SAR445088在三个CIDP患者亚群中的有效性，即标准治疗（SOC）经治、SOC难治和SOC未治人群，以及评价SAR445088在CIDP长期治疗中的安全性和耐受性。11.心血管创新药新适应症在中国申报上市，亿腾医药拥有中国权利11月15日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，亿腾医药引进的心血管创新药二十碳五烯酸乙酯软胶囊（商品名为唯思沛）新适应症上市申请获受理。根据亿腾医药新闻稿，该产品本次申请的新适应症为：二十碳五烯酸乙酯软胶囊与他汀类药物联合使用，用于确诊心血管疾病或糖尿病伴≥2种其他心血管疾病危险因素，合并高甘油三酯血症的成年患者，以预防和降低心血管事件风险（包括心血管死亡、心肌梗死、卒中、冠状动脉血运重建和不稳定型心绞痛需住院治疗）。今年6月，该产品已在中国获批用于降低重度高甘油三酯血症成年患者的甘油三酯水平。二十碳五烯酸乙酯软胶囊是Amarin Pharmaceuticals公司开发的一款含高度纯化活性成分二十碳五烯酸乙酯（IPE）的单分子处方药。研究显示，高纯度的IPE不仅可以降低血脂水平，还可以通过抗炎、抗氧化作用，稳定或逆转斑块，预防血栓形成，进而防止心血管疾病的发生。二十碳五烯酸乙酯软胶囊已于2013年在美国上市，作为饮食辅助手段来降低甘油三酯，并于2019年获FDA批准用于降低心血管风险（CRR）适应症。亿腾医药曾于2015年与Amarin公司达成独家许可协议，拥有二十碳五烯酸乙酯软胶囊在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区）的开发及商业化权利。2023年6月，该产品获中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准上市，用于降低重度高甘油三酯血症（≥500mg/dL）成年患者的甘油三酯（TG）水平（VHTG）。作为试验用药的大型心血管结局试验REDUCE-IT表明，对他汀治疗后仍存在高甘油三酯血症的心血管疾病高危患者，二十碳五烯酸乙酯软胶囊能显著降低主要不良心血管事件相对风险。12.显著改善患者视力！Atsena创新基因疗法获再生医学先进疗法认定11月15日，Atsena Therapeutics宣布，美国FDA授予其在研基因疗法ATSN-101再生医学先进疗法（RMAT）认定。此RMAT认定主要是基于该疗法临床1/2期试验6个月的积极疗效数据。今年4月底所公布的数据表明，视网膜下给药ATSN-101具有良好的耐受性，没有出现与药物相关的严重不良事件。接受最高剂量治疗的患者在治疗6个月后在视网膜敏感性、BCVA等视觉功能方面有临床意义的改善，BCVA改善大于0.3 log MAR，而未接受过治疗眼睛的BCVA则出现下降。安全性方面，没有报告与药物相关的严重不良事件，大多数治疗中出现的不良事件是轻微和短暂的。ATSN-101（SAR439483）是Atsena所开发针对GUCY2D双等位基因突变引起的Leber先天性黑蒙（LCA1）患者的在研基因疗法。LCA1是一种由GUCY2D基因突变引起的单基因眼病，会破坏视网膜的功能，导致早期和严重的视力障碍或失明。目前尚无批准的LCA1治疗方法。13.靶向OX40L！信达生物1类新药获批临床11月15日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，信达生物1类新药IBI356在中国获得临床试验默示许可，拟开发治疗特应性皮炎。根据信达生物公开资料，这是该公司自身免疫性疾病领域的一款在研产品，为靶向OX40L的特色创新性免疫分子。公开资料显示，OX40是一种主要存在于活化T细胞上的共刺激受体，它与OX40L的相互作用在T细胞活化、增殖和存活提供重要信号，因此在一系列炎症和免疫疾病的发病机制中具有重要作用。OX40L的免疫调节作用一方面是通过调控效应T细胞的增殖和存活从而增强免疫活性，另一方面是抑制调节性T细胞的活性和增殖。根据信达生物于2023年8月披露的最新管线进展，IBI356为该公司自身免疫性疾病领域的早期研究项目，靶向OX40L。该产品本次为首次获批临床，针对适应症为特应性皮炎。特应性皮炎是一种慢性炎症性皮肤病，病变复杂，临床表现和症状多样，典型的表现为皮肤色素沉着、干燥、龟裂或鳞状的斑块、皮肤瘙痒——尤其是夜间瘙痒，严重影响患者的生活质量。这些患者面对的是病程漫长的折磨，以及临床缺少长期有效控制疾病疗法的现状。靶向OX40L的创新疗法有望为这类患者提供一种新的治疗选择。14.Ascendis甲状旁腺功能减退症新药TransCon PTH再次申报上市11月15日，Ascendis Pharma宣布已向FDA重新递交TransCon PTH用于治疗成人甲状旁腺功能减退症（HP）的新药申请（NDA），这一行动是基于该公司与FDA召开的A类会议的结果。今年5月，Ascendis Pharma收到了FDA的完整回复函（CRL）。FDA表示，由于担心TransCon PTH药品或设备无法保证均一的递送剂量，决定暂不批准该产品上市（见：FDA拒绝批准甲状旁腺功能减退症新药上市）。为了解决这个问题，Ascendis Pharma与FDA召开了A类会议。此次重新递交NDA，Ascendis Pharma总裁兼CEOJan Mikkelsen表示：“FDA对上一次的NDA材料中的临床数据无异议，这一次我们提交了新的TransCon PTH的生产控制策略，希望可以在审查期间与FDA保持沟通。”TransCon PTH（palopegteriparatide）是一种长效甲状旁腺激素（PTH）前药，旨在将HP患者的PTH恢复至生理水平，以解决HP导致的血钙含量降低、血液磷酸盐水平升高等问题。2022年3月，Ascendis Pharma公布了TransCon PTH的积极III期PaTHway研究结果。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，研究的主要终点为第26周后血钙控制正常（8.3～10.6 mg/dL）且停用传统治疗（即停用活性维生素D且使用钙补充剂≤600 mg/天）的患者比例。结果显示，与安慰剂组相比，TransCon PTH组达到主要终点的患者比例更多（78.7% vs 4.8%；P<0.0001）。HP是一种由于PTH分泌过少和（或）效应不足引起的罕见内分泌疾病，可导致血钙含量降低和血液磷酸盐水平升高。该疾病的常规治疗方案为钙补充剂和活性维生素D，但这类疗法不能有效解决HP症状。15.针对阿尔茨海默病，中国抗体制药抗CD22单抗申报临床11月15日，中国抗体制药宣布，该公司舒西利单抗（suciraslimab，SM03）针对阿尔茨海默病导致的轻度认知障碍或轻度痴呆的新药研究申请已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）受理。若申请顺利获批，该公司将在中国开展治疗早期症状性阿尔茨海默病的1期临床研发项目。阿尔茨海默病作为常见的痴呆类型，是一种起病隐匿、进行性发展的神经退行性疾病，其中轻度认知障碍是干预阿尔茨海默病的重要阶段，可能推迟阿尔茨海默病的发生，这也正是本次舒西利单抗新药研究申请主要应用的阶段。舒西利单抗是中国抗体制药的旗舰产品，为一款创新的抗CD22单抗产品。临床证实该产品可有效治疗自身免疫疾病和控制炎症，且长期用药安全性良好，严重不良反应罕见，同时具有成为新型阿尔茨海默病治疗药物的潜力。内部研究显示，舒西利单抗一方面促进小胶质细胞吞噬清除Aβ沉积物，减轻沉积斑块所导致的神经毒性；另一方面，舒西利单抗所具有的抗炎效应同样能够在中枢发挥作用，抑制脑内的炎症反应。这种双重作用，是其它Aβ拮抗剂单抗所不具备的。更重要的是，由于舒西利单抗并不直接与Aβ结合，能够有效避免由Aβ-IgG免疫复合物引起的炎性细胞激活，减少炎性反应导致的脑血管通透性增加，从而有效避免ARIA及其相关的严重不良反应。舒西利单抗的双重作用机制，有望能在更安全的条件下高效清除Aβ，改善阿尔茨海默病症状，降低目前Aβ拮抗剂免疫治疗难以解决的安全性风险，成为治疗阿尔茨海默病的下一代药物。16.肝病3期试验达主要终点！潜在“first-in-class”小分子全球上市申请递送在即近日，Ipsen和GENFIT共同宣布其关键性3期ELATIVE试验的全部结果，该试验同时公布于美国肝病研究协会（AASLD）年会并发表在《新英格兰医学杂志》上。该试验评估其在研小分子elafibranor用于治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC）患者的疗效和安全性。该试验的积极结果将支持elafibranor作为PBC潜在疗法的全球上市监管申请。分析显示，患者在各关键终点的疾病进展生物标志物上均出现具有统计学意义的改善，主要复合终点达到显著治疗获益，显示80 mg elafibranor组（51%）达到生化应答的患者与安慰剂组（4%）相比的差异为47%（P<0.001）。ALP和胆红素是PBC疾病进展的重要预测因素。两者水平降低可能显示胆汁淤积性损伤减轻，肝功能改善。此外，只有接受elafibranor治疗的患者在第52周达到ALP正常值，包含15%药物组患者与0%安慰剂组患者（P=0.002），这是试验的一个关键次要终点。Elafibranor显著的生化效应亦显示于患者ALP水平较基线快速降低。Elafibranor组患者早在第4周就可观察到ALP水平下降，并持续至第52周，与安慰剂组相比，elafibranor组的ALP降低幅度达41%。Elafibranor的耐受性良好，所显示的安全性特征与既往试验一致。Elafibranor是一种每日一次、口服、潜在“first-in-class"的双重过氧化物酶体激活受体（PPAR）α/δ激动剂，目前正在研究用于治疗罕见自身免疫性PBC患者。同时靶向活化PPAR α/δ可潜在治疗PBC的炎症、胆汁淤积和纤维化。17.BMS新一代ROS1/NTRK抑制剂获FDA批准上市，再鼎医药拥有中国权益近日，BMS新一代ROS1/NTRK抑制剂Repotrectinib（瑞普替尼）已经获FDA批准上市，用于治疗ROS1阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，商品名为Augtyro。Repotrectinib是Turning Point开发的新一代具有best in class潜力的ROS1/NTRK抑制剂。携带ROS1和NTRK基因融合的肿瘤患者在接受目前已获批准的靶向治疗后，通常会出现耐药突变，这些突变限制了药物与靶点的结合，最终导致肿瘤进展。Repotrectinib是针对ROS1或NTRK阳性转移性NSCLC的首款新一代TKI，独特设计用于解决疾病进展的关键驱动因素。2020年7月，再鼎医药从Turning Point引进Repotrectinib在大中华区（中国内地、香港、澳门和台湾）的开发及商业化权益，首付款为2500万美元，里程碑付款最高至1.51亿美元。2022年6月，BMS以41亿美元交易总金额收购Turning Point，囊获该产品。Repotrectinib曾先后获得FDA授予的3项突破性疗法资格：1）2020年12月，一线治疗未接受过ROS1抑制剂治疗的ROS1阳性转移性NSCLC；2）2021年10月，针对携带NTRK基因融合的晚期实体瘤患者，这些患者既往在接受过1~2种靶向治疗后出现进展；3）2022年5月10日，既往接受过ROS1抑制剂治疗且未接受过含铂化疗的ROS1阳性转移性NSCLC。本次FDA的批准主要是基于一项I/II期TRIDENT-1研究积极结果。全球有效性数据分析纳入了所有剂量水平的合并1期患者（通过NGS确定有ROS1融合）和2期患者。所有患者服用过至少一次repotrectinib，且随访时间超过4个月，获得缓解的患者绝大部分已接受至少6个月的缓解持续时间（DOR）随访。18.鞍石生物c-MET靶向药伯瑞替尼获批，治疗非小细胞肺癌11月16日，中国国家药监局（NMPA）官网最新公示，鞍石生物旗下全资子公司浦润奥生物递交的1类新药伯瑞替尼肠溶胶囊已正式获批，用于治疗具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。此前，该上市申请已被中国国家药监局药品审评中心（CDE）纳入优先审评。伯瑞替尼（bozitinib）是针对c-MET的单靶点小分子靶向药物。它通过与ATP竞争位点结合，阻断酪氨酸激酶磷酸化发挥抑制c-MET激酶的作用。、2021年12月，鞍石生物宣布完成对浦润奥生物的收购，从而将伯瑞替尼纳入了其研发管线。在中国大陆、香港及澳门地区以外的其它地区，伯瑞替尼的开发权益归冠科美博（Apollomics）所有。在中国，伯瑞替尼曾被CDE纳入突破性治疗品种，拟用于c-MET外显子14突变的NSCLC。该产品在中国申报上市后，又被CDE纳入优先审评，针对的适应症为MET外显子14跳变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。此前，伯瑞替尼已在关键注册临床研究中取得积极结果，52例晚期MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者接受治疗后达到预设主要终点。试验中，患者客观缓解率（ORR）为75%，疾病控制率（DCR）达到96.2%，中位无进展生存期（mPFS）达到12个月，中位缓解持续时间（mDOR）达到15.9个月。此外，肺癌脑转移患者、肝转移患者、以及高龄患者人群均可从伯瑞替尼治疗中取得获益，ORR分别为100.0%、66.7%、85.7%。伯瑞替尼在试验中的不良反应发生率较低，整体安全性良好，并且可以通过临床管理恢复或缓解。19.FDA批准新药CorMedix上市，可降低CRBSIs感染风险风险71% 11月16日，CorMedix宣布，美国FDA已批准DefenCath（牛磺罗定和肝素）导管锁定溶液（CLS）上市，专门用于减少患有肾功能衰竭的成人患者通过中心静脉导管（CVC）接受长期血液透析时发生的与导管相关的血流感染（CRBSIs）。新闻稿指出，DefenCath是FDA批准的首款抗菌CLS，在关键性3期临床试验中，可将CRBSIs风险降低高达71%。FDA对DefenCath的批准得到了LOCK-IT-100临床试验结果的支持，这是一项随机双盲、含对照组、多中心的关键性3期临床试验。旨在评估DefenCath在减少接受长期血液透析的肾衰竭患者CRBSIs发生率的有效性和安全性。研究共有806名受试者被随机分配接受DefenCath或肝素作为CLS。与对照组相比，DefenCath组的CRBSI事件发生率更低。风险比（HR）为0.29，对应于CRBSI风险降低71%。独立数据安全和监测委员会建议基于其展示的有效性以及预先设定的统计学显著性水平而提前终止研究，没有发现安全问题，不良事件与对照组相当。DefenCath由抗凝剂肝素和广谱非抗生素抗菌和抗真菌剂牛磺罗定组成。DefenCath旨在两次透析间隔时期占据导管腔。在实验室环境或欧洲的临床使用中尚未记录到对牛磺罗定的微生物耐药性，这可能归因于其化学作用机制。20.康宁杰瑞公布HER2双抗ADC JSKN003 I期研究结果11月16日，康宁杰瑞公布了JSKN003治疗实体瘤的澳大利亚I期研究（JSKN003-101）结果。JSKN003是康宁杰瑞基于HER2双抗KN026（anbenitamab）开发的一款ADC药物，其通过糖基定点偶联技术将拓扑异构酶I（Top I）抑制剂连接至KN026抗体的N糖基化位点处，DAR值约为4。与基于马来酰亚胺-迈克尔反应的偶联物相比，通过点击反应制备的偶联物具有更好的血清稳定性。双表位HER2靶向性使JSKN003具有更强的内吞诱导和旁观者杀伤效应，使其在HER2表达肿瘤中具有较强的抗肿瘤活性，且载荷药物毒性较低。在临床前研究中，JSKN003在HER2高表达和低表达细胞（CDX+PDX模型）中均表现出了良好的安全性特征以及与DS-8201相似的疗效。JSKN003-101研究是一项在澳大利亚进行的开放标签、多中心、剂量递增I期研究，旨在评估JSKN003治疗经过多线治疗的HER2表达晚期实体瘤的安全性、耐受性和初步有效性，并确定JSKN003的II期推荐剂量（RP2D）。研究分为剂量递增阶段和剂量扩展阶段两部分。第一部分共计招募了32例受试者，并已于2023年10月完成。截至2023年10月26日，中位随访时间为4.2个月（95% CI: 2.3-5.8），尚有20例患者（62.5%）正在接受治疗，PFS和DoR尚未成熟，且ORR有待进一步观察。安全性方面，仅2例患者（6.3%）发生3级或更高级别的治疗相关不良事件（TRAE），1例患者发生药物相关血液毒性，且无间质性肺疾病（ILD）。没有患者发生药物相关严重不良事件。剂量递增已达到8.4mg/kg剂量，未发生过剂量限制性毒性反应，研究未达到最大耐受剂量（MTD）。21.入选LBA！翰森制药乙肝新药艾米替诺福韦3期临床144周数据发表11月16日，翰森制药发布新闻稿称，其在研口服抗乙肝病毒创新药艾米替诺福韦（TMF）的3期临床研究144周数据，在第74届美国肝病研究学会（AASLD）年会上以“最新突破摘要（LBA）”形式发布，研究结果再次验证了艾米替诺福韦长期治疗慢乙肝患者的疗效和安全性。艾米替诺福韦是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂。它通过创新的ProTide（磷酰胺酯化前药）技术，实现了替诺福韦（TFV）向肝细胞的靶向输送，在提高肝细胞内活性代谢物TFV-DP浓度的同时，大幅降低血浆中TFV的暴露量，从而在高效抑制HBV复制的同时，降低了长期使用的安全性风险。艾米替诺福韦片已于2021年6月在中国获批上市，用于慢性乙型肝炎成人患者的治疗。此次在AASLD年会上发布的是一项随机、双盲、非劣效性临床试验，在中国49家研究中心开展，共入组1005例慢性乙肝患者，以研究艾米替诺福韦（TMF）对比富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）144周的疗效和安全性。研究结果显示，与TDF相比，无论基线病毒载量高低（≥8 log10 IU/mL和<8 log10 IU/mL），TMF组与TDF组（定义为0~96周接受TDF治疗，96周后转换为TMF）病毒学应答率（HBV DNA<20 IU/mL）和谷丙转氨酶（ALT）复常率均相当；在TMF组与TDF组中，无论是96周前持续维持病毒应答、低病毒血症还是无病毒学应答的患者，在96周到144周服用TMF后，第144周的病毒学应答和ALT复常率均得到改善。在安全性方面，TMF显示出更优越的骨、肾安全性。22.维昇药业软骨发育不全新药II期研究成功11月16日，维昇药业公布了TransCon CNP（每周1次，皮下注射）治疗2-10岁软骨发育不全（ACH）儿童患者的中国II期研究数据。TransCon CNP是Ascendis Pharma开发的一种长效C型-利钠肽（CNP），维昇药业拥有其中国权益。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，共招募了24例ACH患儿。试验组包括50μg CNP/kg/周和100μg CNP/kg/周两个剂量队列。结果显示，每周接受100μg CNP/kg治疗52周后，患者的年化生长速率（AGV）显著大于安慰剂组（5.939 vs. 4.760cm/年，组间差异为1.180cm/年，P=0.018），达到主要终点。此外，总体上来看，TransCon CNP具有良好的安全性和耐受性。中国II期研究结果与全球II期ACcomplisH研究结果一致，进一步支持在后续研究中探索100μg/kg/周剂量方案的疗效和安全性。ACH是骨骼发育不良最常见的一种类型，全世界范围内约有25万人受其影响。ACH可导致严重的骨骼并发症和合并症。例如，骨骼发育异常可以导致睡眠呼吸暂停，下腰段脊髓受冲击导致慢性背部和腿部疼痛，以及颈髓压迫导致婴儿猝死等。咽鼓管异常引起的慢性耳部感染可导致听力丧失和语言发育迟缓。ACH的致病原因为成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）基因中的常染色体显性激活突变，该突变导致FGFR3和CNP信号通路的作用失衡。临床前和临床数据表明，CNP介导的信号通路可以刺激生长发育。因此，补充CNP可抵消FGFR3下游突变的影响，从而促进骨骼生长。23.帕博利珠单抗获FDA批准联合化疗一线治疗HER2阴性胃癌11月16日，默沙东宣布Keytruda（帕博利珠单抗）获FDA批准新适应症，用于联合化疗一线治疗局部晚期不可切除或转移性HER2阴性胃癌或胃食管交界处 (GEJ) 腺癌。FDA此次批准主要是基于III期KEYNOTE-859研究的积极数据。该研究共纳入1579例患者，旨在评估Keytruda联合PF（5-氟尿嘧啶+顺铂）或CAPOX（卡培他滨+奥利沙铂）对比安慰剂联合PF/CAPOX一线治疗HER2阴性局部晚期不可切除或转移性胃癌或GEJ腺癌患者的疗效和安全性，主要终点为总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）等。研究结果显示，在总体人群（无论PD-L1表达状态）中，中位随访31.0个月（15.3-46.3个月）后，Keytruda组患者的中位OS相比化疗组显著延长（12.9 vs. 11.5个月），死亡风险降低了22%（HR=0.78；95% CI:0.70-0.87；P<0.0001)。对PD-L1阴性患者（CPS <1）进行探索性分析发现，Keytruda组的中位OS为12.7个月，化疗组为12.2个月，HR为0.92。次要终点方面，Keytruda组患者的中位PFS（6.9 vs. 5.6个月）和中位DOR（8.0 vs. 5.7个月）显著延长，疾病进展或死亡风险降低了24%（HR=0.76；95% CI:0.67-0.85；P<0.0001)；Keytruda组患者的ORR亦高于安慰剂组（51.3% vs. 42.0%，P=0.00009）。总之，无论患者PD-L1表达如何，主要终点OS、次要终点PFS和ORR都在统计学意义上改善。安全性方面，Keytruda组发生3-5级治疗相关不良事件（TRAEs）的比例为59.4%，安慰剂组这一比例为51.1%。24.亿帆医药宣布重组融合蛋白艾贝格司亭α在美国获批上市11月17日，亿帆医药发布公告称，其控股子公司亿一生物（Evive Biotech）研发的艾贝格司亭α注射液（内部研发代码：F-627）获得美国FDA批准，用于成年非髓性恶性肿瘤患者在接受容易引起发热性中性粒细胞减少症的骨髓抑制性抗癌药物治疗时，降低以发热性中性粒细胞减少症为表现的感染发生率。中性粒细胞减少症是各种化疗的常见副作用，其症状是中性粒细胞这种抗感染的白细胞水平偏低。大多数化疗引起的中性粒细胞减少症病例发生在药物治疗的第一周期，在10％至20％的患者中导致进一步给药的延迟、减低化疗剂量或化疗提前终止。据亿帆医药公开资料介绍，艾贝格司亭α注射液是一种重组融合蛋白，其氨基末端包含G-CSF，羧基末端包含人IgG2-Fc片段。该产品通过与G-CSF受体进行特异性结合，可刺激中性粒细胞前体和成熟中性粒细胞的存活、增殖、分化和功能。艾贝格司亭α通过让这些关键的白细胞增殖，增强免疫系统的抗感染能力，从而预防有可能出现的影响治疗结果的化疗剂量减少和延迟问题。该产品具有新型结构，可提供独特且天然长效的治疗方案。2018年1月，亿一生物完成了艾贝格司亭α注射液首个在美国及欧洲开展的3期临床试验（简称“04试验”），并达到预设主要疗效终点，受试者耐受情况良好，安全性达到预期。2020年1月，亿一生物收到在中国开展的艾贝格司亭α注射液的3期临床试验《统计数据图表合集》，统计结果表明，该产品中国3期临床试验的有效性结果已全面达到临床试验预设评价标准，疗效与对照药品（原研药品重组人粒细胞集落刺激因子）相当。25.里程碑！全球首款CRISPR/Cas9基因编辑疗法Casgevy获批！11月17日，Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics共同宣布，英国药品和健康产品管理局（MHRA）已授予其CRISPR/Cas9基因编辑疗法Casgevy（exagamglogene autotemcel，exa-cel）有条件上市许可，用于治疗12岁及以上镰刀型细胞贫血病（SCD）伴复发性血管闭塞危象（VOCs）患者，以及无法获得人类白细胞抗原（HLA）匹配造血干细胞移植治疗的输血依赖性β地中海贫血（TDT）患者。根据新闻稿，这是全世界首款获批上市的CRISPR基因编辑疗法。Exa-cel也正在接受欧洲药品管理局（EMA）、沙特食品药品监督管理局和美国FDA的审评。美国FDA已授予该疗法用以治疗SCD的优先审评资格，Exa-cel针对SCD和TDT两项适应症的PDUFA日期分别为2023年12月8日和2024年3月30日。在Casgevy用以治疗SCD和TDT患者的两项全球临床试验中，试验达到了各自的主要终点，即患者至少连续12个月没有发生重度VOC或不需进行输血。此前公布的临床试验结果显示exa-cel具有一次治疗，提供功能性治愈的潜力。在接受治疗的44名TDT患者中，42名在随访时间为1.2-37.2个月时，不再需要接受输血，剩余两名患者接受的输血水平分别降低75%和89%。此外，所有31名接受治疗的严重SCD患者在随访时间为2.0-32.3个月时，均未出现血管闭塞性危象。在这些正在进行的研究中，迄今为止接受Casgevy治疗的97例SCD和TDT患者的安全性特征与白消安清髓性预处理和造血干细胞移植基本一致。26.Palvella在研药品Qtorin获FDA授予突破性疗法认定11月17日，Palvella Therapeutics宣布，美国FDA授予其在研药品Qtorin雷帕霉素用以治疗微囊性淋巴管畸形（Microcystic LMs）的突破性疗法认定。根据新闻稿，Qtorin雷帕霉素具潜力成为获美国FDA批准用于治疗微囊性淋巴管畸形的首款疗法以及该疾病的标准治疗方式。Qtorin雷帕霉素获得突破性疗法认定主要是基于一项每日一次Qtorin雷帕霉素治疗微囊性淋巴管畸形的多中心、开放标签2期试验的积极结果。在该试验中，根据临床医生疗效总评量表的变化，100%接受Qtorin雷帕霉素治疗12周的受试者（n=12）被评定为“大幅改善”或“极大幅改善”。基于该积极2期试验结果和与美国FDA进行的2期结束会议，Palvella之前宣布计划在大约50名成人和儿童患者中开展一项关键性3期研究。Qtorin雷帕霉素是Palvella目前正在开发的一种新型、3.9%雷帕霉素无水凝胶，用于治疗由mTOR通路过度激活所驱动的微囊性淋巴管畸形和其他严重、功能衰弱性皮肤病。除了突破性疗法认定，美国FDA此前还授予Qtorin雷帕霉素治疗微囊型淋巴管畸形的快速通道资格和孤儿药资格。欧洲药品管理局（EMA）也授予Qtorin雷帕霉素治疗微囊型淋巴管畸形的孤儿药资格。27.康威生物肿瘤免疫新药在美国获批临床11月17日，康威生物发布新闻稿称，抗肿瘤新药CAN2109的临床试验申请获美国FDA批准，即将开展针对多种实体瘤的临床1期试验。CAN2109是康威生物自主研发的一款肿瘤免疫新机制新药。康威生物创始人、董事长兼首席执行官余宁辉博士表示，非常高兴CAN2109 IND申请获得FDA批准，这是继CAN1012之后，该公司自主研发并获FDA批准开展临床试验的第二款新药，充分显示了康威生物的研发水平和执行能力。他们将全力以赴推进临床试验进程，期待早日为肿瘤患者提供新的治疗方案。康威生物是一家处于临床阶段的新药研发公司，专注于抗肿瘤免疫疗法新药的研发。2022年，该公司先后完成由龙磐投资领投的A轮融资，以及由国投创业独家投资的超亿元A+轮融资。目前，该公司已建立起三个技术平台，包括免疫治疗、小分子及偶联、抗体药物偶联，其在研管线已有多条抗肿瘤新药。其中，另一款已在美国获批临床的CAN1012是一种TLR7小分子激动剂，它能通过缓释作用在肿瘤微环境中发挥持续刺激作用，使无免疫应答的“冷”肿瘤转变为有免疫应答的“热”肿瘤，从而在先天性免疫及后天性免疫系统中起到关键性的桥接作用，使自身的免疫系统得以识别和攻击肿瘤细胞。目前，CAN1012正在中美两地开展临床试验。合作动态1.超11亿美元！传奇生物授予诺华DLL3靶向CAR-T疗法全球权利11月13日，传奇生物正式宣布，其全资子公司传奇生物爱尔兰有限公司与诺华（Novartis）就传奇生物的特定靶向DLL3的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法签订了独家全球许可协议，包括其自体CAR-T细胞疗法候选药物LB2102。该许可协议授予诺华开发、制造和商业化这些细胞疗法的全球独家权利，诺华可以将其T-Charge平台应用于其生产。根据许可协议的条款，传奇生物将获得1亿美元的预付款，并有资格获得高达10.1亿美元的临床、监管和商业里程碑付款以及分级特许权使用费。DLL3中文全称为delta样典型Notch配体3，在大约85％的小细胞肺癌和大细胞神经内分泌癌患者的肿瘤细胞表面表达。另外，它还于多形性胶质母细胞瘤、黑色素瘤、胰腺癌和直肠癌等癌细胞中高表达，但在健康组织中表达较少。DLL3的肿瘤表达特异性使其成为了治疗小细胞肺癌等肿瘤的潜力靶点之一。LB2102是一款靶向δ样配体3（DLL3）的CAR-T疗法，使用了VHH抗体技术和克服肿瘤微环境抑制因素的“武装”CAR-T技术。它携带着两个识别DLL3的VHH抗体片段，和一个能被肿瘤微环境中信号激活的跨膜蛋白，可以促进CAR-T细胞的扩张、持久性和渗透。在临床前研究中，LB2102已展现良好的耐受性。LB2102将是诺华首次将T-Charge应用于靶向实体瘤的细胞疗法候选药物。根据许可协议，传奇生物将在美国进行LB2102的1期临床试验，诺华将进行许可产品的所有其他开发。2.针对重组A型肉毒毒素！华东医药与誉颜制药达成独家战略合作11月14日，因明生物宣布，其控股的生物医药创新公司誉颜制药与华东医药全资子公司欣可丽美学、杭州产业投资有限公司、杭州拱墅国投产业发展有限公司签署股权投资协议。此外，华东医药与誉颜制药宣布签署注射用重组A型肉毒毒素YY001独家经销协议，建立战略合作伙伴关系。YY001是誉颜制药自主研发的重组A型肉毒毒素蛋白。誉颜制药运用基因重组和蛋白表达技术开发，通过独有的酶激活机制和创新性纯化工艺生产出高纯度150kDa单一活性蛋白，且与天然肉毒毒素具有一致的生物功能和药理药效作用。YY001在临床前的动物研究和临床试验中均表现出预期的A型肉毒毒素生物功能。该产品已经顺利完成了改善中度至重度眉间纹的中国1/2期临床试验，并达到预设的主要研究终点。目前誉颜制药正在全力推进YY001的3期临床试验。因明生物首席技术官欧阳晖博士早先接受药明康德内容团队采访时曾介绍，因明生物的研发差异化之一便体现在肉毒毒素领域。该公司开发的注射用重组A型肉毒毒素YY001具有临床治疗使用的蛋白量更少、更安全的潜在优点。“YY001创新性地使用了重组技术生产肉毒毒素，消除了从肉毒杆菌中提取肉毒毒素所带来的潜在安全风险，这是个技术上的重大进步。”根据独家经销协议条款，华东医药获得誉颜制药拥有的重组A型肉毒素YY001产品在中国大陆、香港地区、澳门地区医美适应症领域的独家商业化权益。华东医药将向誉颜制药支付人民币5000万元首付款，以及最高不超过人民币1亿元注册里程碑付款。3.爱科百发与药明康德签署战略合作协议，全面开展创新药研发合作11月15日，上海爱科百发生物医药技术股份有限公司（以下简称“爱科百发”）与药明康德签署战略合作协议，共同宣布在创新药研发领域开展全面合作。爱科百发作为一家创新生物医药公司，针对儿科疾病、呼吸系统和肺部疾病领域未被满足的重大临床需求拥有多项新药产品布局。此次战略合作，药明康德多个业务部门将以全方位、一体化的新药研发及赋能平台为爱科百发提供符合国际标准的一站式服务。爱科百发董事长兼首席执行官邬征博士，首席运营官袁海卿博士，药明康德联席首席执行官杨青博士，副总裁、测试事业部中国区运营及业务拓展负责人许晖女士等共同出席了本次签约仪式。爱科百发董事长兼CEO邬征博士表示：“爱科百发始终致力于研发具有高临床价值的创新药，很高兴此次与多年来的重要合作伙伴药明康德达成全面战略合作。双方将充分发挥各自资源优势，更好地推进药物研发工作，早日将更多创新药产品推向市场，造福大众。”药明康德联席首席执行官杨青博士表示：“此次签署战略合作协议是对双方先前成功合作的深化，是药明康德一体化、端到端服务持续赢得客户认可的又一有力体现。我们希望通过不断提升的赋能平台能力和规模建设，助力全球客户加速研发进程，早日惠及广大病患。”爱科百发是一家创新生物医药公司，专注于儿童和呼吸疾病领域未被满足的重大临床需求。自2014年成立以来，公司在具有全新作用机制的创新药物研发领域拥有多项核心技术和全球专利，通过自主研发和外部引进相结合的研发模式，开发出高度差异化的丰富产品管线。核心产品爱司韦®是全球范围内首款完成三期临床试验并取得积极结果的RSV特效抗病毒药物，其新药上市申请已获NMPA受理并被纳入“优先审评审批”程序。4.安斯泰来1.75亿美元囊获潜在“best-in-class”癌症疗法近日，安斯泰来（Astellas Pharma）和Propella Therapeutics共同宣布，两家公司已达成并购协议，安斯泰来将以1.75亿美元收购Propella，并同时获得其在研前列腺癌疗法PRL-02。Propella是一家生物医药公司，其将药物化学与淋巴靶向相结合的专有平台具潜力开发潜在“best-in-class”的肿瘤药物，这些药物靶向已验证作用机制的靶点，但靶向这些靶点的现有药物尚存有效性和安全性限制。淋巴靶向技术具潜力使药物被直接递送到靶组织，包括淋巴结和骨骼，从而绕过血浆室安全性和疗效限制以及首过肝脏效应，进而增强药物疗效。通过收购Propella，安斯泰来将获得PRL-02（阿比特龙癸酸酯），这是Propella正在开发用于治疗前列腺癌的下一代雄激素生物合成抑制剂。PRL-02是一种新型、长效的阿比特龙前药，肌肉注射后，预计在靶组织中达到高浓度，其中活性部分阿比特龙会持续释放。与现有治疗方案相比，由于PRL-02具高CYP17裂解酶的抑制选择性，该药物的疗效和安全性可能获得改善。PRL-02目前正在进行1期临床试验，预计2024年进入2a期临床试验。根据协议，安斯泰来将支付约1.75亿美元收购Propella。此外，安斯泰来今日宣布与筑波大学（University of Tsukuba）建立战略合作伙伴关系，两者将合作开展药物发现研究并创建新的初创公司。5.超2.8亿美元！Kite加码开发新一代BCMA靶向CAR-T疗法11月16日，吉利德科学旗下Kite公司和Arcellx公司宣布，双方已达成协议，扩展在2022年12月初次建立研发合作关系。Kite公司行使选择权，获取了Arcellx公司的在研疗法ACLX-001的研发许可。这一治疗方案结合了该公司设计的“通用型”T细胞（ARC-T）和针对B细胞成熟抗原（BCMA）的SparX蛋白。此外，双方合作还将包括Arcellx的CART-ddBCMA在淋巴瘤治疗领域的应用。Arcellx的技术平台采用了创新的D-Domain（DD）技术，旨在提高靶向特异性和结合亲和力，用DD替代了scFv抗原识别序列。DD是一种紧凑、稳定、全合成的结合子，具有疏水性核心。它具有的潜在优势包括：更高的转导效率、显著的细胞表面表达和较低的持续信号传导。D-Domain结合子旨在优化CAR-T细胞与多发性骨髓瘤细胞的结合和杀伤作用。该公司的ARC-SparX技术由SparX蛋白和具有特殊设计的ARC-T细胞组成。SparX蛋白是一种融合蛋白，包含靶向疾病细胞抗原的DD和能够被ARC-T识别的独特蛋白域。ARC-T细胞表面表达识别SparX蛋白中独特蛋白域的受体。通过向患者体内注射不同的SparX蛋白，可以引导ARC-T细胞靶向不同的疾病抗原，消灭肿瘤细胞。这一设计让ARC-T细胞的活性受到SparX蛋白的调控，并且通过注射多种靶向不同抗原的SparX蛋白可以解决肿瘤细胞通过抗原丢失出现免疫逃逸的问题。根据协议，Arcellx公司将获得2亿美元的股权投资。此外，该公司将收到8500万美元的预付款。该协议还包括了与淋巴瘤治疗进展和ARC-SparX许可相关的潜在里程碑以及其它里程碑付款。6.AI助力开发多达5款小分子药物，安进达成研发合作11月17日，PostEra公司宣布，与安进（Amgen）公司达成多靶标研发战略合作。这一合作将利用PostEra的创新人工智能平台Proton，结合安进在药物发现领域的广泛经验和专业知识，旨在加快开发多达5个小分子药物项目。PostEra的端到端机器学习平台Proton专注于药物发现的药物化学部分。该技术旨在解决小分子药物发现中的一些关键挑战，实现药物化学的设计-制造-测试循环的工业化。在设计环节，结合其独有的数据和机器学习，这一平台能设计出满足候选药物所需多种特征的优化分子。在合成方面，这一平台确保设计出的分子具有可靠的合成途径，并且利用共享的合成中间物可以平行生成多种分子。在检测方面，创新主动学习技术让平台可以在每个循环中收集最有指导性的数据。PostEra于2019年成立，不仅与生物医药合作伙伴一起推动小分子项目的进展，而且还积极开发自己的内部管线。该公司已经与多个生物医药公司达成总计10亿美元的AI制药研发合作。今年年初，辉瑞公司与PostEra宣布扩大现有的战略合作，将建立一个人工智能实验室，共同推进多个药物发现计划。这个实验室将基于辉瑞提供的数据，结合PostEra的专长，设计药物化学新型机器学习算法——其机器学习平台能优化整个分子设计过程，并且在预测有机反应结果方面有很高的准确率，也能设计出新的合成途径来应对具有挑战性的分子。该合作的最初重点是肿瘤学和抗新冠病毒治疗药物。体验智慧芽新药情报库更丰富完整功能请pc端点击打开或拷贝下方链接至浏览器打开：https://synapse.zhihuiya.com/关于新药情报库由智慧芽生物医药团队于 2022 年初推出，凭借首创的“全球大数据AI实时挖掘+药学专家团队校验” 情报处理机制，新药情报库已建立全球范围内的实时数据更新体系，覆盖超过4.5万+个靶点，7.5万+种新药，88万+个机构，83万+个临床试验，6000万+篇精选文献以及1300万+份药物专利。智慧芽新药情报库致力于为生物医药行业全产业链提供全面、精准、实时且标准化的全生命周期数据服务；新药情报库能够满足用户在规划新药管线、设定公司战略方向、寻找新药研发机会、评估项目引进价值、选择投资标的、追踪竞品策略、开发新客户等方面的数据情报获取需求。版权声明本文内容均由智慧芽生物医药小编收集于公开网络平台，版权由智慧芽所有，未经智慧芽授权不得转载。已获授权的应在授权范围内使用，并注明来源，违反上述声明者，智慧芽将追究其相关法律责任。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系我们进行删改处理。授权相关事宜请联系：phs@patsnap.com