BCMA/GPRC5D Dual binding CAR-T(Multiple autoimmune disorders)(Bristol Myers Squibb)

CD3双抗与CAR-T尽管是两种完全不同的药物形式（Modality），但在药效作用机制方面却有着很大相似性，二者都是基于识别肿瘤特异抗原并激活T细胞从而杀伤癌细胞。 因此，在很多靶点上我们既能看到CD3双抗又能看到CAR-T产品，比如CD19、BCMA、GPRC5D、DLL3、Claudin18.2等等，并且它们在市场上往往是竞争关系。 对于MNC来说，同一靶点究竟是布局双抗还是CAR-T往往不仅仅是一个科学问题，更是一个公司发展战略问题。比如，安进多年前在已有双抗的基础上曾布局过多个CAR-T项目，后来却决定全部终止转而集中力量开发双抗。而强生则在BCMA靶点上既有CAR-T又有CD3双抗两款上市产品互相竞争并互为补充。 据BMS在刚刚公布的2024年上半年财报中透露，公司决定终止开发已进入3期阶段的CD3/BCMA双抗Alnuctamab（图1）。BMS发言人表示，公司希望将管线集中在“最适合开发的资产”上，并优先考虑投资能够为“患者和股东带来最高回报”的机会，而Alnuctamab 不再符合这些标准。 图1. Alnuctamab结构示意图 Alnuctamab于今年5月刚启动了首个3期临床试验（NCT06232707），但该试验已于5月31日终止，原因登记为业务目标发生变化。其实，CD3/BCMA双抗赛道竞争已相当激烈。目前全球已有两款CD3/BCMA双抗（Teclistamab及Elranatamab）获批上市，而再生元的CD3/BCMA双抗Linvoseltamab也已提交上市申请。BMS的竞争对手除了这3款产品还包括同样处于3期阶段的TNB-383B（艾伯维）（图2）。 图2. CD3/BCMA双抗结构示意图A：Teclistamab；B：Elranatamab；C：Linvoseltamab；D：TNB-383B BMS于2019年以740亿美元并购了Celgene获得了多发性骨髓瘤（MM）药王来那度胺（Lenalidomide），其在 2019 年的年销售额已经达到了 108亿美金。从BMS目前的MM管线（图3）不难看出，BMS在MM领域主要集中在小分子及CAR-T。两款度胺应该是来那度胺的下一代产品，而三款CAR-T产品则是Celgene于2018年以90亿美元收购的细胞治疗公司Juno研发的。 图3. BMS的MM管线 相信在BMS终止Alnuctamab的开发后，会加快其GPRC5D CAR-T及BCMA/GPRC5D dual CAR-T的开发。从开发速度来看，这两款细胞治疗产品处于同类产品中比较领先的地位。 而在这两款产品中，BCMA/GPRC5D dual CAR-T更吸引业界的关注，原因是：1、强生的CD3/BCMA（Teclistamab）及CD3/GPRC5D（Talquetamab）双抗联用结果证明同时靶向BCMA及GPRC5D两个靶点的优势；2、以JNJ-5322为代表的多款CD3/BCMA/GPRC5D三抗目前处于临床1期，与BCMA/GPRC5D dual CAR-T进度相近；3、无论是BCMA CAR-T、双抗还是ADC都会产生耐药，同时靶向BCMA及GPRC5D能否（部分）解决BCMA治疗的耐药问题是业界关心的问题。 从Juno公布的专利（US2024/0041929A1）来看，dual CAR-T采用了Linear Tandem及Loop Tandem两种胞外结构（图4A&B）组装两个抗原结合域（BCMA及GPRC5D)，同时通过调整两个抗原结合域的先后顺序及Linker的序列形成十多种CAR分子进行进一步的体外及体内的筛选。至于胞内部分则采用了经典的4-1BB/CD3ζ二代CAR分子结构。 图4. Juno BCMA/GPRC5D dual CAR-T的分子设计示意图 通过对专利进一步分析推测，Juno最终选用的临床候选CAR分子采用的是Loop Tandem结构（图4B），而这种结构在更早就被亘喜生物的BCMA/CD19 dual CAR-T（GC012F）采用并在临床上取得了较好的效果。 随着MM领域竞争的不断加剧，双靶点产品未来将不断涌现，除了BMS的BCMA/GPRC5D dual CAR-T以外，全球已有多款BCMA/GPRC5D dual CAR-T处于早期临床开发阶段。 就在几天前，上海雅科生物公布了其BCMA/GPRC5D dual CAR-T的临床1期数据，21例RRMM患者的总缓解率 (ORR)为 86%  (18/21) 。细胞因子释放综合症（CRS）发生率为71%，且均为1级或2级CRS；仅1例回输剂量为最大耐受剂量4x10e6/kg的患者发生1级ICANS，回输剂量在最大耐受剂量以下的患者中，均未观察到ICANS或3级以上细胞毒性。 在不远的未来，靶向BCMA/GPRC5D 的dual CAR-T与CD3三抗将面临在临床上的比较。它们能否超越上一代单靶产品并解决单靶产品的耐药问题？它们之间能否在临床上分出胜负？值得进一步关注。 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？