MRG007

免费早鸟票，200张限量领取2025年10月23日医麦客新闻eMedClubNews今年以来，ADC赛道延续着「交易不断、热度不减」的态势。从开年启德医药母公司启光德健超130亿美元的ADC合作矩阵，到信达生物、石药集团等企业的十亿美元级授权，ADC已经成为全球创新药领域最具爆发力的赛道之一。而上周，翰森制药与罗氏达成的15.3亿美元合作，更是将一个此前低调的靶点——CDH17推到了聚光灯下。根据协议，翰森制药将其在研的CDH17ADC药物HS-20110的全球权益（除大中华区外）授权给罗氏。这是继乐普生物CDH17ADC出海后的该靶点领域的又一笔重磅交易。无独有偶，同周，迈威生物宣布其CDH17靶向ADC创新药7MW4911的临床试验申请获得NMPA批准；而先声再明的CDH17ADC药物SIM0609也在9月接连获得中国NMPA和美国FDA的临床批件。一时间，CDH17这一原本冷门的靶点迅速吸引了业界的广泛关注。CDH17靶点：消化道肿瘤的「理想靶标」CDH17（钙黏蛋白17），是一种钙依赖性跨膜糖蛋白，主要介导细胞间粘附。▲CDH17的结构：细胞外氨基末端（NH2）7个钙粘蛋白重复序列（EC1-EC7），跨膜区和羧基处的短胞质结构域-终点（COOH）。CDH17能从众多潜在靶点中脱颖而出，核心源于其高度特异性的表达模式。已有研究发现，这种蛋白在人正常组织中仅局限于肠道、胰腺等上皮细胞，而在多种消化道肿瘤中高表达，如胃癌、结直肠癌、胰腺癌等。在作用机制方面，CDH17通过多种信号通路促进肿瘤发展。以胃癌为例，CDH17通过稳定整合素活性，上调Cadherin-Integrin信号，进而激活Ras/Raf/MEK/ERK通路，影响细胞增殖、迁移、粘附及凋亡，从而促进肿瘤发展。CDH17在肿瘤细胞中的表达位置也使其成为理想的药物靶点。在正常细胞中，CDH17高度局限于肠道上皮细胞的基底外侧膜，且被紧密连接结构覆盖，使得血液中的药物难以接触；而在癌症中，CDH17上调会导致其暴露在癌细胞膜表面。这种正常隐匿、肿瘤暴露的独特表达差异，为药物设计提供了理想的「窗口」。然而，尽管CDH17的发现已近20年，但早期单抗药物研发因实体瘤穿透力不足、杀伤效力有限而屡屡受挫。直至ADC技术成熟，这一靶点的潜力才被真正激发。CDH17ADC竞速角逐，中国药企占据主导地位随着CDH17靶点潜力的不断显现，全球药企纷纷布局这一领域。目前，针对CDH17靶点还没有药物上市，几乎所有在研管线都处于临床前或者早期临床阶段。据不完全统计，目前全球已有至少9款CDH17靶向ADC药物进入临床阶段，且几乎全部来自中国企业。下表展示了目前进入临床阶段的部分代表CDH17ADC管线（排名不分先后）。▲CDH17ADC代表管线从上述管线可以看出，当前临床阶段的CDH17ADC呈现三大显著特征：一是适应症高度集中消化道肿瘤，这与CDH17的特异性表达相符；二是临床阶段以早期探索为主，反映出该领域目前仍以安全性和初步疗效验证为核心目标；三是中国企业占据绝对主导地位，一众本土药企包揽了全部临床阶段管线，凸显出我国在CDH17ADC研发中的全球先发优势。近期，这一领域的商业化潜力通过多笔BD交易得到进一步印证。除了前文提及的翰森制药15.3亿美元授权罗氏之外，乐普生物此前也成功完成了CDH17ADC的海外交易。这些交易不仅体现了国际巨头对CDH17靶点前景的积极看好，更是对中国药企研发实力的肯定。未来，一旦有相关管线进入后期临床验证阶段，势必将推动该领域成为ADC赛道的全新增长点。而国际巨头的提前布局，无疑也是一种战略卡位。下面小编将对逐一介绍上述企业的管线研发动态。乐普生物MRG007MRG007由新型人源化IgG1抗体通过定点偶联细胞毒素Exatecan而成，具有平衡的药物抗体比（DAR）。目前，该药物处于1/2期临床试验阶段，针对实体瘤适应症。临床前研究显示出，MRG007在多种胃肠道癌的临床前模型中表现出强大的抗肿瘤活性。此前，2025年1月，乐普生物以4700万美元、最高11.6亿美元将MRG007全球开发（除大中华区）权益授予ArriVent。中生制药（礼新医药）LM350礼新医药（已被中生制药收购）的LM350基于新一代抗体偶联药物平台LM-ADC™开发，采用IgG1野生型构型，具备ADCC活性。目前，该药物处于1/2期临床，适应症为实体瘤。临床前数据显示，LM350以3或6mg/kg剂量使用可显著抑制肿瘤生长或使其消退，肿瘤生长抑制率从70%到129%不等。迈威生物7MW49117MW4911基于迈威生物IDDC™抗体偶联技术平台开发，针对结直肠癌等胃肠道癌，目前已获批中美临床。该药物采用高度工程化设计，包括具有快速内化特性及跨物种（人/猴）中等亲和力的CDH17高特异性单抗Mab0727、新型可裂解连接子、以及为克服多药耐药机制设计的专有DNA拓扑异构酶I抑制剂MF-6载荷。其中，MF-6通过卓越的血浆稳定性、可控的药物释放及强效旁观者效应，显著增强抗肿瘤活性。康诺亚CM518D1CM518D1目前处于1/2期临床试验，适应症为实体瘤。临床前研究表明，CM518D1具有较强的直接细胞毒杀伤作用和「旁观者效应」，具备良好的血浆稳定性，且在多种实体瘤动物模型中展现出优异的抗肿瘤活性。先声药业SIM0609SIM0609由一种人源化单克隆抗体通过先声药业专有的新型水溶性可裂解连接子，与先声再明自主研发的新型拓扑异构酶I抑制剂偶联而成。目前，该药物已相继获得中国NMPA和美国FDA临床试验批件，适应症为实体瘤。宜联生物YL217YL217目前处于国际多中心1期临床，针对消化道肿瘤。该药物采用宜联生物的新一代肿瘤微环境可激活的新型毒素连接子平台技术（TMALIN®）所开发。临床前药代动力学研究表明，YL217高度稳定，血液中释放的有效载荷不到1%（摩尔比）。基于TMALIN®技术，宜联生物已经有十二项ADC产品获得中美临床批准并启动临床研究。普众发现AMT676AMT676是普众发现的CDH17ADC项目，采用TOPOi型payload，DAR为4。目前，该药物处于1期临床，适应症为实体瘤。AMT676此前的临床前研究表明，其在多种胃肠道癌症模型中具有显著的抗肿瘤活性，并且在安全性研究中具有很高的耐受性。2025年ASCO年会上，普众发现公布了AMT676的首次人体试验的摘要及试验方案。翰森制药/罗氏HS20110HS20110是由抗CDH17单克隆抗体与TOPOi载荷通过共价键连接而成。根据官方新闻稿，该药物目前正在中国和美国开展用于治疗结直肠癌及其他实体瘤的全球1期临床试验。2025年10月17日，翰森制药以8000万美元首付款及最高14.5亿美元里程碑付款，将HS-20110大中华区以外全球独占许可授权给罗氏。华东医药HDM2017HDM2017由抗CDH17单克隆抗体与拓扑异构酶I抑制剂通过可裂解连接子偶联，DAR为4。目前，该药物已经获中国NMPA和美国FDA批准临床，适应症为晚期恶性实体瘤。临床前研究结果显示，HDM2017具有良好的成药性、安全性和有效性。HDM2017在靶点阳性的结直肠癌、胰腺癌、胃癌等药效模型中显示出强大的抗肿瘤效果；在动物试验中耐受性良好。结语整体来看，CDH17ADC是该靶点药物研发中进展较快、管线较为集中的方向，中国企业在早期临床阶段的密集布局形成了第一梯队。此外，针对CDH17靶点的药物研发还有其他路径探索，如CAR-T细胞疗法、TCE双抗等，不过目前进展相对滞后于ADC，ADC仍是该靶点的研发主力。未来，随着临床数据的进一步披露、差异化管线的推进以及联合治疗策略的探索，CDH17有望成为消化道肿瘤治疗的突破性靶点之一。责任编辑丨玄枵校对丨玄枵参考资料：1.各企业官网官微精彩直播预告长按识别二维码立即参与↓推荐110月24日14:00-16:30线下沙龙丨外泌体「药」时代IND申报与关键技术路径研讨会推荐210月29日19:00-20:30非病毒载体CAR-T的技术进展与T细胞基因编辑工艺转化之路声明：本文旨在于传递行业发展信息、探究生物医药前沿进展。文章内容仅代表作者观点，并不代表医麦客立场，亦不构成任何价值判断、投资建议或医疗指导，如有需求请咨询专业人士投资或前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发文章至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。如需转载请在文章下方留言获取授权。封面来源网络，如有侵犯版权，请联系删除点点“分享”、“点赞”和“在看”，给我充点儿电吧~

主流消化道靶点方面，想必大家是对claudin18.2印象最深，这个靶点也确实很大程度上改变了胃癌等消化道癌症的治疗格局。那么claudin18.2的下一梯队是谁？ 最近有一个关于某一早期靶点的BD交易：2025年10月17日，翰森制药宣布将其在研的ADC HS-20110在大中华区以外的全球权益授权给罗氏。罗氏将向翰森制药支付8000万美元预付款，以及最高可达14.5亿美元的临床开发、注册及销售里程碑金额，另加基于未来净销售额的一定比例分层销售提成。此次交易潜在总额高达15.3亿美元。而HS-20110是以CDH17为靶点的ADC。 除此之外，CDH17 ADC的BD交易可不止这一项，2025年1月22日，乐普生物宣布与ArriVent订立独家许可协议，将收取一次性首付款及近期里程碑付款合计4700万美元，和最高达11.6亿美元的开发、注册及销售里程碑付款，向后者授予CDH17 ADC药物MRG007在全球范围内（大中华地区除外）开发及商业化权益。 CDH17靶点这把火似乎正在越燃越旺，海外企业也在纷纷助燃。这个靶点，非常有成为下一代消化道主流靶点的潜力。 01 CDH17——粘附的双刃之剑 CDH17全称为钙粘蛋白17，是一种由人类CDH17基因编码的蛋白质。钙粘蛋白是一种细胞粘附分子，在形成粘附连接（使细胞相互粘附）中起重要作用。钙粘蛋白是一类1型跨膜蛋白，其功能依赖于钙离子（Ca 2+）离子，因此得名。细胞间粘附由细胞外钙粘蛋白结构域介导。 钙粘蛋白以多肽形式合成，经过多种翻译后修饰成为介导细胞间粘附和识别的蛋白质。这些多肽长约720-750个氨基酸。每个钙粘蛋白都有一个小的C端胞质成分、一个跨膜成分，其余大部分蛋白质位于细胞外。跨膜成分由单链糖蛋白重复序列组成。 由于钙粘蛋白依赖Ca2+ ，它们具有五个串联的胞外结构域重复序列，可作为Ca2+离子的结合位点。迄今为止，已鉴定并测序了100多种人类钙粘蛋白。 研究发现，CDH5,CDH6,CDH17三种钙粘蛋白单独或组合过度表达可导致癌症转移。以CDH17为例，在肠上皮的形成和维持中，CDH17起着重要的作用。而这也成为了它在肠癌中起到重要作用的基础：在结直肠癌 (CRC) 中，CDH17参与调节整合素信号传导以促进细胞粘附、促进细胞增殖、抑制细胞凋亡和促进转移。 根据文献报道，在14948例可分析的肿瘤中，2917例（19.5%）可检测到CDH17免疫染色，其中485例（3.2%）为弱染色，453例（3.0%）为中染色，1979例（13.2%）为强染色。总体而言，在150个肿瘤类别中，53个（35.3%）可检测到CDH17表达，26个（17.3%）肿瘤类别至少包含1例强阳性病例。当然，阳性染色率最高的还是结直肠癌肿瘤，包括神经内分泌肿瘤（50%-100%）、其他胃肠道腺癌（42.7%-61.6%）、黏液性卵巢癌（61.1%）、胰腺腺泡细胞癌（28.6%）、宫颈腺癌（52.6%）、胰胆管腺癌（40.5%-69.8%）和其他神经内分泌肿瘤（5.6%-100%）。 （结直肠腺癌(A)、胃腺癌 (B)、胰腺导管腺癌 (C)、胰腺神经内分泌肿瘤 (D)、宫颈腺癌 (E) 和卵巢粘液癌 (F) 中的所有肿瘤细胞均呈强阳性，且主要呈膜性。前列腺腺癌(G)中的部分肿瘤细胞呈膜性CDH17强阳性，但其阳性率较低；而肺腺癌 (H) 中CDH17染色完全缺失。） 02 CDH17研发格局 CDH17的研发，还是以ADC为主。 国际上来说，一家还未上市的公司——Multitude Therapeutics在CDH17 ADC上进展较快，其管线AMT-676采用TOPOi型payload，目前已经处于临床I期阶段，并且在2025年的ASCO会议上公布了临床I期试验设计：AMT-676将以21天为一个周期，静脉注射给药。剂量递增将以贝叶斯最优区间 (BOIN) 设计为指导，采用加速滴定法评估6个队列：1.6、3.2、4.8、6.4、8和10 mg/kg。此外，还将纳入三个已证实安全剂量的补充队列，每个队列最多招募18名患者，以收集有关安全性、药代动力学、药效学和初步疗效的更多数据，从而支持选择最佳扩展剂量。 此外，本来TORL-3-600的进度也非常快，较早就进入了临床I期阶段，但是目前它从TORL的pipeline portfolio中消失了。TORL-3-600由完全人源化的CDH17 mAb通过MMAE与可裂解连接子偶联生成。TORL-3-600与细胞表面CDH17的结合诱导了蛋白-ADC复合物的内化和易位至溶酶体，从而释放MMAE有效载荷。 TORL-3-600治疗在4例 CDH17 阳性 (CDH17+) 人类结直肠癌 (CRC) CDX模型（103.6-140.4% TGI）和3例CDH17+ CRC PDX模型（63.3-102.2% TGI）中诱导了显著的肿瘤消退和肿瘤生长抑制 (TGI)。这些模型中的反应在停止治疗后可持续长达九周。在CDH17+胰腺癌细胞系模型（85.8% TGI）中也观察到了异种移植肿瘤进展的持续抑制。而作为对照在，CDH17-的CDX及PDX的CRC模型中则TGI没有这么明显（37.3-58.2% TGI））。 国内方面，比较知名的就是乐普的MRG007了。它采用exatecan作为payload，通过Synaffix的GlycoConnect™技术特异性偶联，DAR值为4。MRG007裸抗及ADC分子，在CDH17不同表达程度的消化道肿瘤细胞上，均表现出高亲和力且强劲的内吞作用。在不同CDH17表达程度的结直肠癌CDX模型，以及PDX小鼠模型中均显示出显著的抗肿瘤活性，其活性呈剂量依赖性，10mg/kg剂量下的MRG007单次给药即可完全压制肿瘤细胞生长。 （图片来源：公众号UmabsDB） 目前MRG007的国内临床试验正在进行中，美国方面预期在今年H2递交IND。 而宜联生物的CDH17 ADC——YL217也已经进入了临床，根据临床登记信息显示，YL217抗体为靶向CDH17的IgG1人源化抗体，毒素为其自主开发的拓扑异构抑制剂毒素YL0010014，连接子为其三肽连接子TMALIN，初始爬坡剂量为0.5、1.0、2.0、 3.0和4.0mg/kg。 （图片来源：2025 AACR poster） 结语：2023年中国结直肠癌的市场规模达到了297亿元，假设以10%的速率进行增长，等到2030年，它的市场规模也将达到578亿元，到时候CDH17 ADC的市场渗透率做到了30%左右的话，将会有173亿元的国内市场可以瓜分，单个药物的市占率做到30%的话，销售峰值将可以达到52亿元。何况还有国外的持续大额BD的机会。该靶点目前所需要的，就是一次临床数据的验证。能不能成为claudin18.2之后下一个王炸消化道靶点，在此一搏！ 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。