作者: Kim, Jiyun ; Han, Yoon Dae ; Kim, Kyung-A ; Kim, Hui Kwon ; Kim, Han Sang ; Park, Juyeong ; Choi, Jeesoo ; Shin, Ju-Young ; Kim, Kiwook ; Jeon, Eunhye ; Sim, Taebo ; Kim, Taeyul K

KRAS plays a crucial role in regulating cell survival and proliferation and is one of the most commonly mutated oncogenes in human cancers. The novel KRAS^G12D inhibitor, MRTX1133, demonstrates promising antitumor efficacy in vitro and in vivo. However, the development of acquired resistance in treated patients presents a considerable challenge to sustained therapeutic effectiveness. In response to this challenge, we conducted site-specific mutagenesis screening to identify potential secondary mutations that could induce resistance to MRTX1133. We screened a range of KRAS^G12D variants harboring potential secondary mutations, and 44 representative variants were selected for in-depth validation of the pooled screening outcomes. We identified eight variants (G12D with V9E, V9W, V9Q, G13P, T58Y, R68G, Y96W, and Q99L) that exhibited substantial resistance, with V9W showing notable resistance, and downstream signaling analyses and structural modeling were conducted. We observed that secondary mutations in KRAS^G12D can lead to acquired resistance to MRTX1133 and BI-2865, a novel pan-KRAS inhibitor, in human cancer cell lines. This evidence is critical for devising new strategies to counteract resistance mechanisms and, ultimately, enhance treatment outcomes in patients with KRAS^G12D-mutant cancers.

Cell Communication and Signaling

BI-2865, a pan-KRAS inhibitor, reverses the P-glycoprotein induced multidrug resistance in vitro and in vivo

Article

作者: Pan, Can ; Fu, Kai ; To, Kenneth Kin Wah ; Luo, Kewang ; Fu, Liwu ; Hu, Guilin ; Zhu, Shuangli ; Yang, Chuan ; Yang, Qihong ; Wang, Fang

Abstract:

Background:

Multidrug resistance (MDR) limits successful cancer chemotherapy. P-glycoprotein (P-gp), BCRP and MRP1 are the key triggers of MDR. Unfortunately, no MDR modulator was approved by FDA to date. Here, we will investigate the effect of BI-2865, a pan-KRAS inhibitor, on reversing MDR induced by P-gp, BCRP and MRP1 in vitro and in vivo, and its reversal mechanisms will be explored.

Methods:

The cytotoxicity of BI-2865 and its MDR removal effect in vitro were tested by MTT assays, and the corresponding reversal function in vivo was assessed through the P-gp mediated KBv200 xenografts in mice. BI-2865 induced alterations of drug discharge and reservation in cells were estimated by experiments of Flow cytometry with fluorescent doxorubicin, and the chemo-drug accumulation in xenografts’ tumor were analyzed through LC-MS. Mechanisms of BI-2865 inhibiting P-gp substrate’s efflux were analyzed through the vanadate-sensitive ATPase assay, [125I]-IAAP-photolabeling assay and computer molecular docking. The effects of BI-2865 on P-gp expression and KRAS-downstream signaling were detected via Western blotting, Flow cytometry and/or qRT-PCR. Subcellular localization of P-gp was visualized by Immunofluorescence.

Results:

We found BI-2865 notably fortified response of P-gp-driven MDR cancer cells to the administration of chemo-drugs including paclitaxel, vincristine and doxorubicin, while such an effect was not observed in their parental sensitive cells and BCRP or MRP1-driven MDR cells. Importantly, the mice vivo combination study has verified that BI-2865 effectively improved the anti-tumor action of paclitaxel without toxic injury. In mechanism, BI-2865 prompted doxorubicin accumulating in carcinoma cells by directly blocking the efflux function of P-gp, which more specifically, was achieved by BI-2865 competitively binding to the drug-binding sites of P-gp. What’s more, at the effective MDR reversal concentrations, BI-2865 neither varied the expression and location of P-gp nor reduced its downstream AKT or ERK1/2 signaling activity.

Conclusions:

This study uncovered a new application of BI-2865 as a MDR modulator, which might be used to effectively, safely and specifically improve chemotherapeutic efficacy in the clinical P-gp mediated MDR refractory cancers.

Frontiers in Oncology

Structural perspectives on recent breakthrough efforts toward direct drugging of RAS and acquired resistance

Review

作者: Tran, Timothy H ; Lokhandwala, Jameela ; Smalley, Tracess B

The Kirsten rat sarcoma viral oncoprotein homolog (KRAS) is currently a primary focus of oncologists and translational scientists, driven by exciting results with KRAS-targeted therapies for non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. While KRAS mutations continue to drive high cancer diagnosis and death, researchers have developed unique strategies to target KRAS variations. Having been investigated over the past 40 years and considered “undruggable” due to the lack of pharmacological binding pockets, recent breakthroughs and accelerated FDA approval of the first covalent inhibitors targeting KRASG12C, have largely sparked further drug development. Small molecule development has targeted the previously identified primary location alterations such as G12, G13, Q61, and expanded to address the emerging secondary mutations and acquired resistance. Of interest, the non-covalent KRASG12D targeting inhibitor MRTX-1133 has shown promising results in humanized pancreatic cancer mouse models and is seemingly making its way from bench to bedside. While this manuscript was under review a novel class of first covalent inhibitors specific for G12D was published, These so-called malolactones can crosslink both GDP and GTP bound forms of G12D. Inhibition of the latter state suppressed downstream signaling and cancer cell proliferation in vitro and in mouse xenografts. Moreover, a non-covalent pan-KRAS inhibitor, BI-2865, reduced tumor proliferation in cell lines and mouse models. Finally, the next generation of KRAS mutant-specific and pan-RAS tri-complex inhibitors have revolutionized RAS drug discovery. This review will give a structural biology perspective on the current generation of KRAS inhibitors through the lens of emerging secondary mutations and acquired resistance.

项与 BI-2865 相关的新闻（医药）

2024-10-04

·药明康德

高效降解13种常见KRAS突变体，创新PROTAC分子登《科学》

▎药明康德内容团队编辑 KRAS基因突变是人类癌症中最常见的基因突变之一。然而KRAS蛋白也是著名的难于成药靶点，虽然近年来针对KRAS G12C突变体的共价抑制剂获得FDA的批准上市，打破了KRAS的不可成药性，然而仍然有多种其它类型的KRAS基因突变能够激活KRAS的活性，这给利用小分子药物抑制多种KRAS突变体的活性带来了挑战。近日，邓迪大学（University of Dundee）和勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司的科学家合作，开发了一种能够降解多种KRAS突变体的广谱靶向蛋白降解疗法，为治疗多种难治性癌症提供了新选择。这项研究已经发表在顶尖科学期刊《科学》上。在这项研究中，科学家们利用称为蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）的治疗模式来靶向多种不同的KRAS突变体。PROTAC是近年来小分子药物开发的热点领域之一，它是一种双功能分子，一端可以与靶点蛋白结合，另一端与E3泛素连接酶结合，促使泛素连接酶在靶点蛋白上添加泛素的“标签”。而被泛素装饰的蛋白会被送到细胞自身的蛋白酶体中降解，从而降低了靶点蛋白的水平。这款名为ACBI3的PROTAC分子基于勃林格殷格翰公司已经开发的一款泛KRAS抑制剂BI-2865。它在临床前研究中已经表现出抑制多种KRAS突变体和野生型KRAS蛋白的活性。这款泛KRAS抑制剂的临床前研究已于去年发表在《自然》杂志上。在这项发表在《科学》上的研究中，勃林格殷格翰公司和邓迪大学的科学家合作，将BI-2865与可以和E3泛素连接酶VHL结合的基团连接在一起，生成了可以将VHL招募到KRAS突变体附近的候选PROTAC化合物。研究团队然后解析了KRAS、VHL和候选PROTAC化合物构成的复合体的晶体结构，基于从中发现的洞见对候选化合物进行了一步步优化，最终生成了ACBI3。在临床前研究中，这款PROTAC分子能够选择性、高效降解17种最常见KRAS突变体中的13种突变体。此外，在小鼠癌症模型中，ACBI3有效抑制了表达KRAS G12D和KRAS G12V突变体肿瘤的生长。 ▲ACBI3在动物模型中展现降解KRAS G12D和KRAS G12V突变体的活性（图片来源：参考资料[3]）研究人员指出，KRAS突变在多种具有高度未满足医疗需求的癌症中出现，包括35%的肺癌，45%的结直肠癌和高达90%的胰腺癌。ACBI3广泛降解多种KRAS突变体的活性为治疗这些疾病，克服KRAS突变产生的耐药性提供了有力的工具。勃林格殷格翰公司同时表示，将通过其开源科学通道opnMe让全球的科学家都可免费获得ACBI3，从而加速针对KRAS的未来研究。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料： [1] Degrader takes out many forms of KRas. Retrieved October 4, 2024, from https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-discovery/Degrader-takes-forms-KRas/102/web/2024/09?sc=230901_cenrssfeed_eng_latestnewsrss_cen [2] University of Dundee research shows potential breakthrough for hard to treat cancers. Retrieved October 4, 2024, from https://www.dundee.ac.uk/stories/university-dundee-research-shows-potential-breakthrough-hard-treat-cancers [3] Popow et al., (2024). Targeting cancer with small-molecule pan-KRAS degraders. Science, DOI: 10.1126/science.adm8684 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

蛋白降解靶向嵌合体临床结果

2024-07-31

·精准药物

泛KRAS抑制剂RMC-6236：疾病控制率近90%

来源：药渡撰文：四月的雨编辑：哦呼摘要:从“臭名昭著”到争相布局 KRAS靶点在癌症领域可谓是“大名鼎鼎”，据统计，在所有肿瘤中，RAS突变导致的肿瘤约占30%，而其中KRAS突变的比例高达85%，KRAS故被称为“靶点之王”。但KRAS一度是“不可成药”靶点，直至2021年安进的KRAS G12C抑制剂Lumakras获批，才彻底撕碎KRAS“不可成药”的标签，如今KRAS靶点已成为众多企业争相布局的宠儿。但是由于KRAS G12C抑制剂只能针对该种突变的癌症患者，对于其他突变或者野生型的患者并不适用，那么能否有一款药物能否对所有KRAS进行“通杀”呢？由Revolution Medicines所研发的RMC-6236即有可能实现该壮举。近日由Revolution所研发的RMC-6236完成临床1期试验并公布临床结果，结果显示，RMC-6236可延长KRAS G12X突变患者的中位无进展生存期（PFS）达8.1个月，疾病控制率（DCR）更是高达近90%。 RMC-6236疾病控制率近90%，即将进入临床3期阶段 RMC-6236是由Revolution研发的一种首创的、针对多种RAS突变和野生型RAS的三复合物抑制剂，它与细胞内伴侣蛋白亲环蛋白A结合，产生抑制性二元复合物，该复合物再与活性GTP结合的RAS来形成三元复合物，并通过破坏与效应物的相互作用来抑制RAS信号传导。临床数据显示，RMC-6236作为治疗PDAC的二线药物时，带有KRAS G12X以及任何RAS突变患者的中位PFS分别达到8.1以及7.6个月，而目前大多数药物的基准中位数仅为2.0-3.5个月。图1 RMC-6236作为二线药物治疗PDAC时PES数据（图片来源：参考文献1）当RMC-6236作为KRAS G12X患者三线以上治疗药物时，患者的中位PFS为4.2个月，过往试验中，此基准中位数仅为仅为1.9个月。图2 RMC-6236作为三线以上药物治疗PDAC时PES数据（图片来源：参考文献1）在接受RMC-6236治疗14周以上的PDAC患者中，带有KRAS G12X与任何RAS突变患者的客观缓解率（ORR）分别为20%以及21%，疾病控制率（DCR）分别为87%以及88%，而在过往试验中，PDAC患者的ORR基准中位数仅为9%。在接受RMC-6236治疗20周以上的PDAC患者中，带有KRAS G12X与任何RAS突变患者的客观缓解率（ORR）分别为27%以及26%，在过往试验中，PDAC患者的ORR基准中位数同样仅为9%。图3 RMC-6236治疗PDAC患者疗效（图片来源：参考文献1）除此以外，在接受RMC-6236治疗带有KRAS G12X与任何RAS突变患者的中位总生存期（OS）尚未达到目标，在过往试验中，PDAC患者的OS基准中位数为6.1-6.9个月。图4 RMC-6236治疗PDAC患者疗效（图片来源：参考文献1） RMC-6236的临床3期试验预计将在2024年下半年启动，2026年H1将会有PFS的结果，2027年H1将有OS的结果。图5 RMC-6236临床3期试验计划（图片来源：参考文献1）由临床1期数据可以看出，在治疗PDAC中，RMC-6236的中位PFS、客观缓解率（ORR）以及疾病控制率（DCR）数据皆远高于过往同类试验的基准中位数，尤其是DCR更是高达近90%。除RMC-6236外，当今全球在研泛KRAS抑制剂状况如何？全球泛KRAS抑制剂在研盘点泛KRAS抑制剂的研发目前尚处于早期阶段，当前全球在研的泛KRAS抑制剂共有多款，但是均处于临床前或早期临床阶段，下表1为部分在研管线。表1 全球针对多个KRAS突变的泛KRAS抑制剂在研管线 1、全球首款KRASmulti抑制剂---JAB-23400 JAB-23400是由加科思所研发的一款口服KRAS抑制剂，在体内和体外均具有较好的抗癌效果。JAB-23400能够同时抑制KRAS 激活与非激活状态，同时对HRAS、NRAS无抑制作用。临床前数据显示其在KRAS G12D、G12V和 G13D等突变的体内药效模型中观察到肿瘤消退，与西妥昔单抗联用疗效明显，肿瘤缩小趋势优于单独疗法。 2、YL-17231 YL-17231为KRAS突变型口服小分子药物，能与KRAS的switch II区结合。前期研究发现，YL-17231对KRAS突变体有很好的抑制作用，尤其是对KRAS基因，如G12C,G12D,G12V,G13D,G12,G12R,G12A等。 3、mRNA-5671 由Moderna开发的mRNA-5671能在体内产生大量的抗原，引导T细胞寻找并攻击表达4种关键KRAS突变体G12C、G12D、G12V和G13D的细胞。 4、BI-2865 由勃林格殷格翰与MSKCC合作开发的BI-2865作为泛KRAS抑制剂，能阻断G12A/C/D/F/V/S、G13C/D、V14I、L19F、Q22K、D33E、Q61H、K117N 和A146V/T等16种KRAS突变蛋白，可有效阻断肺癌、结肠癌以及胰腺癌细胞的生长。 KRAS基因突变高发且有多种亚型，例如在胰腺癌中，KRAS突变占比高达 90%，而在KRAS突变中G12D突变占比最高，约39.71%，G12V和G12R突变占比分别为31.68%及17.77%。为了应对KRAS基因的多种突变类型，开发泛KRAS抑制剂将成为有力的应对手段之一。除此以外，泛KRAS抑制剂又有哪些其余优势？KRAS抑制剂作为曾经的“不可成药”靶点，又有哪些研发难点？泛KRAS抑制剂优势及研发难点 KRAS是最常突变的致癌基因，30%的癌症患者都存在KRAS基因的突变。然而KRAS基因虽然是最常见的致癌基因，但是在研发的道路上却困难重重，全球科学家历经近四十年的研究才终于攻破KRAS的大门。2021年，安进的KRAS G12C抑制剂Lumakras获FDA加速批准，至此才标志着KRAS“不可成药”的标签被彻底击碎。那么相比于目前已获批的Lumakras等药物，泛KRAS抑制剂具有哪些优势？（1）泛KRAS抑制剂可以治疗患者群体更为广泛，尤其是不能从已获批KRAS抑制剂获益的患者；（2）泛KRAS抑制剂更利于治疗携带多种KRAS突变体的患者，并且有利于克服耐药性的产生。很长的时间内，KRAS都被认为是“不可成药”的靶点，而KRAS靶点被认为是不可成药的原因主要有一下三大因素：（1）由于突变的KRAS与正常的KRAS具有高度同源性，因此很难设计出具有高度选择性的KRAS抑制剂；（2）KRAS蛋白对GTP的亲和力非常强，且细胞内的GTP浓度高，这使得GTP竞争性抑制剂的开发变可行性不高；（3）KRAS蛋白的结构中，KRAS蛋白呈光滑的球形结构，缺乏药物结合位点，存在“不可成药”特性。虽然KRAS抑制剂的开发困难重重，但是KRAS抑制剂的市场前景广阔，根据DelveInsight的分析，KRAS抑制剂的市场规模到2032年可达到百亿美元。小结 RAS是首个被发现的人类癌基因，主要有KRAS，HRAS和NRAS三种亚型。RAS突变引发的癌症约占人类癌症的30%，其中KRAS基因突变占RAS基因突变总数的85%，因此，KRAS也被誉为癌症治疗的“靶点之王”。随着科学技术的不断进步，KRAS先是撕碎“不可成药”标签，如今RMC-6236临床1期数据优异，在泛KRAS抑制剂的方向上也不断前进，期待全球首款泛KRAS抑制剂的获批。参考文献 [1]https://ir.revmed.com/static-files/eeeb0690-0ef4-44b8-b5fe-8d11d8df3c9a [2]天风证券、光大证券研报声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床3期临床1期临床结果临床2期临床终止

2024-07-23

·药渡

疾病控制率近90%，RMC-6236能否实现对KRAS的“通杀”？

来源：药渡撰文：四月的雨编辑：哦呼摘要:从“臭名昭著”到争相布局 KRAS靶点在癌症领域可谓是“大名鼎鼎”，据统计，在所有肿瘤中，RAS突变导致的肿瘤约占30%，而其中KRAS突变的比例高达85%，KRAS故被称为“靶点之王”。但KRAS一度是“不可成药”靶点，直至2021年安进的KRAS G12C抑制剂Lumakras获批，才彻底撕碎KRAS“不可成药”的标签，如今KRAS靶点已成为众多企业争相布局的宠儿。但是由于KRAS G12C抑制剂只能针对该种突变的癌症患者，对于其他突变或者野生型的患者并不适用，那么能否有一款药物能否对所有KRAS进行“通杀”呢？由Revolution Medicines所研发的RMC-6236即有可能实现该壮举。近日由Revolution所研发的RMC-6236完成临床1期试验并公布临床结果，结果显示，RMC-6236可延长KRAS G12X突变患者的中位无进展生存期（PFS）达8.1个月，疾病控制率（DCR）更是高达近90%。 RMC-6236疾病控制率近90%，即将进入临床3期阶段 RMC-6236是由Revolution研发的一种首创的、针对多种RAS突变和野生型RAS的三复合物抑制剂，它与细胞内伴侣蛋白亲环蛋白A结合，产生抑制性二元复合物，该复合物再与活性GTP结合的RAS来形成三元复合物，并通过破坏与效应物的相互作用来抑制RAS信号传导。临床数据显示，RMC-6236作为治疗PDAC的二线药物时，带有KRAS G12X以及任何RAS突变患者的中位PFS分别达到8.1以及7.6个月，而目前大多数药物的基准中位数仅为2.0-3.5个月。图1 RMC-6236作为二线药物治疗PDAC时PES数据（图片来源：参考文献1）当RMC-6236作为KRAS G12X患者三线以上治疗药物时，患者的中位PFS为4.2个月，过往试验中，此基准中位数仅为仅为1.9个月。图2 RMC-6236作为三线以上药物治疗PDAC时PES数据（图片来源：参考文献1）在接受RMC-6236治疗14周以上的PDAC患者中，带有KRAS G12X与任何RAS突变患者的客观缓解率（ORR）分别为20%以及21%，疾病控制率（DCR）分别为87%以及88%，而在过往试验中，PDAC患者的ORR基准中位数仅为9%。在接受RMC-6236治疗20周以上的PDAC患者中，带有KRAS G12X与任何RAS突变患者的客观缓解率（ORR）分别为27%以及26%，在过往试验中，PDAC患者的ORR基准中位数同样仅为9%。图3 RMC-6236治疗PDAC患者疗效（图片来源：参考文献1）除此以外，在接受RMC-6236治疗带有KRAS G12X与任何RAS突变患者的中位总生存期（OS）尚未达到目标，在过往试验中，PDAC患者的OS基准中位数为6.1-6.9个月。图4 RMC-6236治疗PDAC患者疗效（图片来源：参考文献1） RMC-6236的临床3期试验预计将在2024年下半年启动，2026年H1将会有PFS的结果，2027年H1将有OS的结果。图5 RMC-6236临床3期试验计划（图片来源：参考文献1）由临床1期数据可以看出，在治疗PDAC中，RMC-6236的中位PFS、客观缓解率（ORR）以及疾病控制率（DCR）数据皆远高于过往同类试验的基准中位数，尤其是DCR更是高达近90%。除RMC-6236外，当今全球在研泛KRAS抑制剂状况如何？全球泛KRAS抑制剂在研盘点泛KRAS抑制剂的研发目前尚处于早期阶段，当前全球在研的泛KRAS抑制剂共有多款，但是均处于临床前或早期临床阶段，下表1为部分在研管线。表1 全球针对多个KRAS突变的泛KRAS抑制剂在研管线 1、全球首款KRASmulti抑制剂---JAB-23400 JAB-23400是由加科思所研发的一款口服KRAS抑制剂，在体内和体外均具有较好的抗癌效果。JAB-23400能够同时抑制KRAS 激活与非激活状态，同时对HRAS、NRAS无抑制作用。临床前数据显示其在KRAS G12D、G12V和 G13D等突变的体内药效模型中观察到肿瘤消退，与西妥昔单抗联用疗效明显，肿瘤缩小趋势优于单独疗法。 2、YL-17231 YL-17231为KRAS突变型口服小分子药物，能与KRAS的switch II区结合。前期研究发现，YL-17231对KRAS突变体有很好的抑制作用，尤其是对KRAS基因，如G12C,G12D,G12V,G13D,G12,G12R,G12A等。 3、mRNA-5671 由Moderna开发的mRNA-5671能在体内产生大量的抗原，引导T细胞寻找并攻击表达4种关键KRAS突变体G12C、G12D、G12V和G13D的细胞。 4、BI-2865 由勃林格殷格翰与MSKCC合作开发的BI-2865作为泛KRAS抑制剂，能阻断G12A/C/D/F/V/S、G13C/D、V14I、L19F、Q22K、D33E、Q61H、K117N 和A146V/T等16种KRAS突变蛋白，可有效阻断肺癌、结肠癌以及胰腺癌细胞的生长。 KRAS基因突变高发且有多种亚型，例如在胰腺癌中，KRAS突变占比高达 90%，而在KRAS突变中G12D突变占比最高，约39.71%，G12V和G12R突变占比分别为31.68%及17.77%。为了应对KRAS基因的多种突变类型，开发泛KRAS抑制剂将成为有力的应对手段之一。除此以外，泛KRAS抑制剂又有哪些其余优势？KRAS抑制剂作为曾经的“不可成药”靶点，又有哪些研发难点？泛KRAS抑制剂优势及研发难点 KRAS是最常突变的致癌基因，30%的癌症患者都存在KRAS基因的突变。然而KRAS基因虽然是最常见的致癌基因，但是在研发的道路上却困难重重，全球科学家历经近四十年的研究才终于攻破KRAS的大门。2021年，安进的KRAS G12C抑制剂Lumakras获FDA加速批准，至此才标志着KRAS“不可成药”的标签被彻底击碎。那么相比于目前已获批的Lumakras等药物，泛KRAS抑制剂具有哪些优势？（1）泛KRAS抑制剂可以治疗患者群体更为广泛，尤其是不能从已获批KRAS抑制剂获益的患者；（2）泛KRAS抑制剂更利于治疗携带多种KRAS突变体的患者，并且有利于克服耐药性的产生。很长的时间内，KRAS都被认为是“不可成药”的靶点，而KRAS靶点被认为是不可成药的原因主要有一下三大因素：（1）由于突变的KRAS与正常的KRAS具有高度同源性，因此很难设计出具有高度选择性的KRAS抑制剂；（2）KRAS蛋白对GTP的亲和力非常强，且细胞内的GTP浓度高，这使得GTP竞争性抑制剂的开发变可行性不高；（3）KRAS蛋白的结构中，KRAS蛋白呈光滑的球形结构，缺乏药物结合位点，存在“不可成药”特性。虽然KRAS抑制剂的开发困难重重，但是KRAS抑制剂的市场前景广阔，根据DelveInsight的分析，KRAS抑制剂的市场规模到2032年可达到百亿美元。小结 RAS是首个被发现的人类癌基因，主要有KRAS，HRAS和NRAS三种亚型。RAS突变引发的癌症约占人类癌症的30%，其中KRAS基因突变占RAS基因突变总数的85%，因此，KRAS也被誉为癌症治疗的“靶点之王”。随着科学技术的不断进步，KRAS先是撕碎“不可成药”标签，如今RMC-6236临床1期数据优异，在泛KRAS抑制剂的方向上也不断前进，期待全球首款泛KRAS抑制剂的获批。参考文献 [1]https://ir.revmed.com/static-files/eeeb0690-0ef4-44b8-b5fe-8d11d8df3c9a [2]天风证券、光大证券研报 *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！点击下方“药渡“，关注更多精彩内容药包材GMP新规引领行业迈向高质量发展大考强生上半年营收438亿美元，以131亿美元完成对Shockwave的收购肿瘤治疗的新星TILs疗法，究竟有何神奇之处？点击下方关注，聚焦医药创新一手资讯

临床1期临床3期临床2期临床终止临床结果

100 项与 BI-2865 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肿瘤	临床前	美国	Memorial Sloan Kettering Cancer Center	2023-05-31
肿瘤	临床前	奥地利	Boehringer Ingelheim GmbH	2023-05-31
KRAS突变肿瘤	药物发现	美国	Memorial Sloan Kettering Cancer Center	2023-06-19