Plixorafenib

在咱们谈论癌症治疗的时候，很多人脑海里浮现的可能还是化疗、放疗这些传统方法。 但实际上，今天的医学已经进入了一个全新的时代，叫做“精准医疗”。 这就像我们以前买衣服，可能只有一个大中小号，总有人穿着不合身；而现在，我们可以量身定制，确保每一件衣服都完美贴合。 在对抗结直肠癌这个常见恶性肿瘤的战斗中，这种“量身定制”的理念正变得越来越重要。 过去，我们发现了一个叫做BRAF的基因，当它发生一种名为“V600E”的突变时，就如同给癌细胞踩下了油门，让它疯狂生长。 于是，科学家们研发了专门针对这个突变的靶向药，取得了一定的效果。 然而，一个新问题很快就摆在了医生和患者面前：是不是所有BRAF基因突变都是一个模子刻出来的？ 如果不是，我们用同样的药物去治疗，会不会像用一把钥匙去开所有的锁一样，有的能打开，有的却纹丝不动呢？ 最近，来自北京大学肿瘤医院的沈琳教授、李健教授和许婷教授团队，受邀在全球顶尖的肿瘤学资讯平台《ASCO Daily News》上，系统地解答了这个问题。 他们把一类过去被忽视，但数量并不少的“非主流”BRAF突变——也就是非V600E BRAF突变——带到了聚光灯下，为全世界的医生和研究者梳理了其中的挑战与未来的治疗方向。 他们的权威解读，不仅展现了中国学者在肿瘤研究领域的深度和前瞻性，也为无数被这类罕见突变困扰的患者带来了新的希望。 要理解这个问题，我们首先得知道这个BRAF基因到底在我们的细胞里扮演什么角色。 您可以把它想象成细胞内部一条“生长信号”高速公路上的一个关键开关。 正常情况下，这个开关受到严格管控，该开的时候开，该关的时候关，确保细胞有序生长。 而基因突变，就相当于这个开关坏了，一直卡在“开”的位置上，导致信号不停地往下传，细胞就像脱缰的野马一样失控增殖，最终形成肿瘤。 沈琳教授团队的综述告诉我们，这个坏掉的开关，其实有好几种不同的“坏法”，而不同的“坏法”决定了癌细胞的行为模式和我们应该采取的对策。 根据它们的生物学特性，科学家们把BRAF突变分成了三大类型。 第一类，就是我们最熟悉的V600E突变。 它的特点是“单兵作战能力”极强，自己一个突变蛋白就能激活整条信号通路，战斗力爆表。 我们以前开发的很多靶向药，就是专门对付这种“独行侠”的。 然而，真正复杂的是另外两类，也就是我们今天的主角——非V600E突变。 第二类突变，比如K601、G464等，它们的特点是“无兄弟，不成军”。 它们不像第一类那样单打独斗，而是必须“成双成对”地形成一个叫做“二聚体”的结构，才能激活信号。 更关键的是，它们组队激活信号，不需要听从上级（比如RAS蛋白）的指令，可以“自作主张”。 这就解释了为什么以前那些针对“独行侠”的药物对它们效果不佳，因为药物只能打掉一个，另一个还在，它们很快又能重新组队。 第三类突变，比如D594，则更加“狡猾”。 它自身的“战斗力”其实很弱，甚至可以说没有。 但它特别擅长“借力打力”，它会主动去和上游的信号蛋白（如RAS）以及自己的“兄弟蛋白”（CRAF）紧密结合，通过这种方式，间接地把生长信号给传递下去。 所以，这一类突变的特点是，它自己不行，但极其依赖上游信号的持续输入。 这三种不同的“坏法”，直接导致了患者在临床上表现出完全不同的特征。 比如，携带第一类V600E突变的患者，通常年纪较大，肿瘤多发于右半结肠，恶性程度更高，预后也更差。 而携带非V600E突变（第二、三类）的患者，往往更年轻，肿瘤多见于左半结肠，整体病程相对温和，预后也普遍更好一些。 特别是深入比较第二类和第三类突变后发现，携带第二类突变的患者，生存期通常比携带第三类突变的患者要短，这说明第二类突变虽然罕见，但可能更具侵袭性。 这些发现的意义远不止于学术层面，它直接指导着临床治疗的选择。 既然第三类突变那么依赖上游的信号，那我们是不是可以直接把它的上游信号给掐断呢？ 答案是肯定的。 一项重要的回顾性研究验证了这个想法。 研究人员分析了40名携带非V600E BRAF突变的转移性结直肠癌患者，其中28人是第三类突变，12人是第二类突变。 当他们使用能够阻断上游EGFR信号的靶向药（如西妥昔单抗）进行治疗时，结果非常清晰：携带第三类突变的患者，治疗有效率很高；而携带第二类突变的患者，几乎没有任何反应。 这个结果有力地证明，对于非V600E突变的患者，我们不能再“一刀切”地用药，必须先通过基因检测分清楚到底是哪一类突变，才能制定出最有效的个体化方案。 那么，对于那些对传统靶向药和EGFR抑制剂都“油盐不进”的第二类突变，我们是不是就束手无策了呢？ 并非如此。 科学的进步总是在不断攻克难题。 目前，全新的第三代BRAF抑制剂正在研发和临床试验中，它们的设计思路就是为了解决这些“成双成对”的难题。 这些新药主要有两个方向：一类被称为“泛RAF抑制剂”或“双靶点抑制剂”，比如Belvarafenib。 这类药物的设计就像一张大网，不管你是“独行侠”还是“二人组”，都能一网打尽。 在实验室里，它联合其他药物抑制癌细胞生长的效果，是老药组合的2到6倍，显示出巨大的潜力。 另一类则更加巧妙，被称为“悖论破解剂”，比如Plixorafenib。 它的作用不是直接攻击，而是通过改变BRAF蛋白的结构，从根本上阻止它们“成双成对”地结合，相当于拆散了这个“犯罪团伙”。 在一项小规模的临床试验中，这类药物已经显示出了一定的疗效，为后续的治疗探索点亮了一盏明灯。 总而言之，通过沈琳教授团队的系统梳理，我们得以清晰地看到，在结直肠癌的精准治疗领域，我们正从一个相对模糊的认识，走向一个前所未有的精细化阶段。 非V600E BRAF突变这个曾经被笼统看待的群体，如今被细分为具有不同生物学行为和治疗对策的亚型。 这不仅对医生的临床决策提出了更高的要求，即必须依赖精准的基因检测来指导用药，也为新药研发指明了更明确的方向。 虽然目前针对这类罕见突变的研究和临床数据还相对有限，许多新药也还在探索之中，但前进的道路已经非常清晰。 我们有理由相信，随着中国学者在内的全球科学界不断深化合作与研究，未来一定能为每一位携带非V600E BRAF突变的结直肠癌患者，找到那把最适合他们的“钥匙”。

临床试验病友交流群（点击） 一、新药快讯 1、新一代口服靶向药PLX8394治疗BRAF突变肿瘤，平均64多个月无进展 最近，一款名为Plixorafenib（代号：PLX8394）的前沿药公布了临床研究数据，这是一款可口服的下一代小分子BRAF基因靶向药，靶向广泛的BRAF基因突变，但是不影响正常BRAF基因的功能。本次公布的结果表明该药治疗BRAF突变的乳头状甲状腺癌和甲状腺未分化癌可实现持久疾病控制，对于确诊未做系统治疗的BRAF基因V600E突变的乳头状甲状腺癌，使用该药治疗的中位无进展生存时间达到了64个月，临床获益率达到了85.7%。该药将会扩大临床试验，招募肺癌和黑色素瘤患者入组用药。 2、前沿药JNJ-1900联合免疫治疗报道了疗效数据，近50%黑色素瘤患者病灶缩小 最近，一款代号为JNJ-1900的药物报道了一期临床研究数据，这款药主要是与免疫检查点抑制剂联合使用，原则上可以治疗多种晚期肿瘤，首次研究则是聚集于多药耐药的黑色素瘤。JNJ-1900是由功能化二氧化铪纳米颗粒组成，经过一次性瘤内注射给药并通过放射疗法激活，诱导被注射肿瘤内大量癌细胞死亡，随后触发适应性免疫反应和长期的抗癌记忆。这款药可扩展到任何可以通过放疗治疗的实体瘤，首次19名患者使用该药与PD-1联合治疗的客观缓解率为47.4%，疾病控制率达到了78.9%，中位无进展生存时间达到了14.6个月。 3、免疫药物PD-1治疗无效怎么办？病毒免疫疗法CAN-2409让患者生存期超2年 刚刚结束的2025年世界肺癌大会上，实验性病毒免疫疗法CAN-2409的研究结果表明，即便是接受过免疫治疗效果不理想的患者，仍然有超过37%的患者生存时间超过了2年，而且总体治疗的耐受性良好。CAN-2409的具体治疗方式是将经过改造的病毒药物注入到肿瘤组织，然后再配合口服药物将癌细胞变成目标靶子，从而激活人体的免疫系统对肿瘤进行攻击。不同肺癌亚型使用该疗法获益不同，肺腺癌的生存时间约为25.4个月，而肺鳞癌患者获益较小，中位生存时间为13.3个月，而且这个疗法会产生远隔效应，也就是非注射药物的肿瘤也会缩小。 二、抗癌前沿 1、CT检查显著增加儿童患癌风险，可能导致10万例新发癌症 9月17日，发布在国际著名学术期刊《新英格兰医学杂志》的研究表明，大概10%的血液系统癌症可能源自CT检查的辐射暴露。研究人员还发现一整年的CT检查预计将导致10.3万癌症新发病例。如果累计辐射暴露的剂量越大患癌风险越大，成人中CT检查最可能引起的癌症是肺癌，其次是结直肠癌和白血病，对于儿童肿瘤则是甲状腺癌、肺癌和乳腺癌。综合看CT检查的癌症风险与饮酒、体重超重等其他高危因素处于同一个水平。当然也不是说完全不做CT，对于肺癌高危人群使用低计量螺旋CT筛查早期肺癌还是必要的，总之CT检查要权衡好风险比。 9月份福利 癌度联手吉因加，推出“吉爱3000”惠民检项目，最低2000+可及的基因检测专属福利，详情微信扫码联系下方小助手进行免费咨询。咨询全球新药临床试验、报告解读同样可以扫描下面二维码咨询！