Feasibility of CSF (Cerebrospinal Fluid) and Plasma ctDNA (Circulating Tumor Deoxyribonucleic) in BRAF (V-raf Murine Sarcoma Viral Oncogene Homolog B1)-Altered Glioma During Treatment With Plixorafenib

Evaluating the sensitivity and feasibility of using ctDNA assays optimized for detecting very low ctDNA counts from cerebrospinal fluid (CSF) and plasma. The investigators will evaluate the sensitivity of ctDNA from plasma and CSF at baseline (defined as Cycle1 Day1 (C1D1) pre-treatment) and over time in response to treatment with plixorafenib co-administered with cobicistat in BRAF-V600E mutant glioma refractory to prior therapies.

开始日期2025-04-07

申办/合作机构

The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center

[+2]

NCT06385119

/ Completed临床1期

A Phase 1, Open-Label, 2-Part, Single Dose, Crossover Study to Examine the Effect of Food and Cobicistat Administration on the Pharmacokinetics and Safety of Plixorafenib in Healthy Participants.

The primary goal of this phase 1 study is to evaluate the effect of food and cobicistat on the pharmacokinetics of plixerafenib in healthy volunteers. Healthy male and female participants between the ages of 18 and 55 will be enrolled into this study. This study is looking to examine the following in two parts:
Part A
* The effect of food on the single dose PK of plixorafenib administered with cobicistat.
* The effect of cobicistat administration on the single dose PK of plixorafenib.
* The safety of plixorafenib administered alone and with cobicistat in a single dose regimen in healthy participants.
Part B
* To examine the effect of a high-fat and a low-fat meal versus fasted state on the single dose PK of plixorafenib administered alone.
* To examine the effect of a low-fat meal versus fasted state on the single dose PK of plixorafenib administered with cobicistat.
* To determine the safety of plixorafenib administered alone or with cobicistat (low-fat meal only) in a single dose regimen.

开始日期2024-04-24

申办/合作机构

Fore Biotherapeutics, Inc.

NCT05503797

/ Recruiting临床2期

A Phase 2 Master Protocol to Assess the Efficacy and Safety of FORE8394, an Inhibitor of BRAF Class 1 and Class 2 Alterations, in Participants With Cancer Harboring BRAF Alterations

The objective of this Master Protocol is to evaluate the efficacy and safety of plixorafenib in participants with locally advanced or metastatic solid tumors, or recurrent or progressive primary central nervous system (CNS) tumors harboring BRAF fusions, or in participants with rare BRAF V600-mutated solid tumors, melanoma, thyroid, or recurrent primary CNS tumors.

开始日期2023-02-21

申办/合作机构

Fore Biotherapeutics, Inc.

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2026-03-01·NEOPLASIA

Inhibition of fatty acid synthase enhances therapeutic efficacy and delays acquired resistance to BRAF-targeted therapy in colorectal cancer

Article

作者: Kolesar, Jill M ; Baca, Yasmine ; Rock, Stephanie ; Wang, Chi ; Tessmann, Josiane W ; Zaytseva, Yekaterina Y ; Beswick, Ellen J ; Kelson, Courtney O ; Geisen, Mariah E ; He, Daheng ; Faisal, Abu Saleh Mosa

The presence of BRAF^V600E mutations is associated with poor prognosis in colorectal cancer (CRC). Although the FDA-approved combination of encorafenib and cetuximab provides clinical benefit in this population, only 22% of patients respond and most eventually develop resistance. This study investigated the mechanisms of resistance to PLX8394, a second-generation BRAF inhibitor. Using primary and established BRAF^V600E CRC cells, we show that the development of resistance to PLX8394 results in cross-resistance of cells to encorafenib. Moreover, the acquired resistance is associated with increased proliferation, invasion, and upregulation of lipid metabolism, including increased expression of fatty acid synthase (FASN), a key enzyme of lipid synthesis. Yet, the combination of PLX8394 and FASN inhibitor TVB3664 has a synergistic effect on cell viability and colony formation in parental CRC cells, but not in PLX-resistant cells. Importantly, we demonstrate that addition of TVB3664 to the PLX8394 or encorafenib regimen significantly postpones development of resistance to BRAF-targeted therapy by inhibiting the cell cycle progression via a decrease in pRb (Ser780) and downregulation of E2F transcription factor and Cyclin D1 expression. Consistently, clinical data show that patients with BRAF^V600E CRC who have high FASN expression in tumor tissues have higher expression of cell cycle-associated genes, including CDKs, E2F, CCDN1 (Cyclin D1), survivin, and MKI67. Collectively, these findings identify FASN-driven lipid metabolism as a critical mediator of resistance to BRAF-targeted therapy and suggest that incorporation of FASN inhibitors may enhance therapeutic efficacy and delay acquired resistance in BRAF^V600E CRC.

2025-10-01·JCO Precision Oncology

Sustained Response to Pan-BRAF Inhibitor Plixorafenib (FORE8394, PLX8394) in a Young Adult With Neurodegenerative Langerhans Cell Histiocytosis

Article

作者: Shepherd, Stacie Peacock ; Zinn, Daniel ; McClain, Kenneth ; Scull, Brooks ; Armstrong, Terry ; Velazquez, Jessica ; Desai, Nilesh ; Yi, Joanna S. ; Allen, Carl ; Mazur, Kate ; Kudlaty, Rebecca ; McCarthy, Kathleen S.

2025-05-29·SCIENCE

BRAF oncogenic mutants evade autoinhibition through a common mechanism

Article

作者: Sahmi, Malha ; Lavoie, Hugo ; Hwa Jo, Chang ; Jin, Ting ; Tripathy, Sasmita ; Maisonneuve, Pierre ; Gendron, Patrick ; Rice, William J. ; Marinier, Anne ; Wang, Bing ; Therrien, Marc ; Decossas, Marion ; Lajoie, Driss ; Schuetz, Doris A. ; Beaulieu, Pierre ; Weber, Sandra ; Schriemer, David C. ; Arseneault, Geneviève ; Filandr, Frantisek

Uncontrolled activation of the rat sarcoma (RAS)–extracellular signal–regulated kinase (ERK) pathway drives tumor growth, often because of oncogenic BRAF mutations. BRAF regulation, involving monomeric autoinhibition and activation by dimerization, has been intensely scrutinized, but mechanisms enabling oncogenic mutants to evade regulation remain unclear. By using cryo–electron microscopy, we solved the three-dimensional structures of the three oncogenic BRAF mutant classes, including the common V600E variant. These mutations disrupted wild-type BRAF's autoinhibited state, mediated by interactions between the cysteine-rich domain and kinase domain, thereby shifting the kinase domain into a preactivated conformation. This structural change likely results from helix αC displacement. PLX8394, a BRAF inhibitor that stabilizes helix αC in an inactive conformation, restored the autoinhibited conformation of oncogenic BRAF, explaining the properties of this class of compounds.

项与 Plixorafenib 相关的新闻（医药）

2026-01-14

·老王的修行日记

BRAF通路临床诊疗现状及进展

一、BRAF通路核心分子机制与突变分类 1. 通路生物学功能 BRAF（B-Raf proto-oncogene）作为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是MAPK/ERK信号通路（RAS→RAF→MEK→ERK）的核心节点，负责调控细胞增殖、分化、凋亡及代谢重编程。该通路的生理性激活需依赖RAS蛋白结合BRAF的CR1结构域，触发BRAF单体激活；而病理性激活多通过基因突变实现，导致通路持续活化并驱动肿瘤发生。 2. BRAF蛋白结构 BRAF蛋白包含766个氨基酸，由三个保守结构域构成：CR1域（1-148位）为RAS结合区，介导与活化RAS的相互作用；CR2域（149-336位）是丝氨酸富集铰链区，参与激酶活性调控；CR3域（337-766位）为激酶催化域，涵盖ATP结合口袋、激活环及二聚化界面，是突变高发区域。 3. 突变分类与功能特征 BRAF突变主要分为三大类：Class I（单体激活型）以V600E/K/D/R为代表，不依赖二聚化即可持续激活，激酶活性高，不依赖RAS，常见于黑色素瘤、结直肠癌、NSCLC；Class II（二聚化激活型）包括K601E、L597V、G469A等突变，需形成同源/异源二聚体激活，激酶活性中-高，不依赖RAS，多见于甲状腺癌、NSCLC、卵巢癌；Class III（RAS依赖型）有G466V、D594G、V600R等突变，激酶活性降低，依赖CRAF二聚化，常见于结直肠癌、胰腺癌、胆管癌。其中，V600E突变占所有BRAF突变的90%，是最主要的致癌亚型。二、BRAF突变检测策略与规范 1. 检测时机与人群必检人群涵盖所有晚期黑色素瘤、结直肠癌、NSCLC（腺癌为主）、甲状腺乳头状癌患者；推荐检测人群包括毛细胞白血病、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、卵巢浆液性癌等罕见癌种患者。检测时机需在初诊晚期患者首次治疗前完成，复发患者再次活检后补充检测。 2. 检测技术与样本类型下一代测序（NGS）可覆盖全BRAF突变类型，同时检测共突变，但成本较高、周转时间长，适用于初诊患者全景基因检测；实时荧光PCR（ARMS法）快速便捷、成本低、灵敏度高，仅能覆盖已知热点突变（如V600E），适合晚期患者快速筛查；免疫组织化学（IHC）操作简单，可用于石蜡组织快速评估，但仅能检测V600E蛋白，存在假阳性，适用于基层医院初筛或紧急情况；液体活检（ctDNA）无创，可动态监测疗效与复发，不过突变丰度低时灵敏度不足，适用于无法获取组织样本或动态监测场景。样本方面，组织样本肿瘤细胞含量需≥20%，ctDNA样本需采集≥10mL外周血。 3. 检测质量控制 IHC阳性患者需通过PCR或NGS确认，NGS结果需经Sanger测序验证罕见突变；检测时需同步检测RAS、MEK1/2、PTEN、NF1等基因，为治疗方案选择提供依据。三、分癌种BRAF突变临床诊疗方案 1. 黑色素瘤（BRAF突变率40%-60%）（1）晚期/转移性患者一线治疗首选达拉非尼（BRAFi）+ 曲美替尼（MEKi），该方案ORR达64%，中位OS为31.9个月，为1类证据（FDA/EMA批准）；也可选择维莫非尼（BRAFi）单药，ORR为57%，中位OS为13.6个月，属于2类证据。耐药后治疗可采用恩考芬尼（BRAFi）+ 比尼替尼（MEKi）+ 西妥昔单抗（EGFRi），ORR为43%，中位PFS为9.2个月，为2A类证据；还可选择帕博利珠单抗（PD-1i）+ 达拉非尼+曲美替尼，ORR为71%，12个月OS率为86%，为2类证据（2025年ASCO更新）。（2）辅助治疗适用于BRAF^V600E/K突变Ⅲ期黑色素瘤术后患者，推荐方案为达拉非尼+曲美替尼治疗1年，3年DFS率达58%（安慰剂组为39%），可降低复发风险53%。 2. 结直肠癌（BRAF突变率5%-10%，以V600E为主）（1）一线治疗首选“双靶双化”长征方案（IMPROVEMENT方案），即西妥昔单抗（EGFRi）+ 维莫非尼（BRAFi）+ 伊立替康 + 亚叶酸钙，该方案ORR达85%，中位PFS为12.7个月，中位OS为24.3个月，为1类证据（《BMJ》网状meta分析验证，2025年）；替代方案为恩考芬尼+比尼替尼+西妥昔单抗，ORR为48%，中位OS为17.2个月；单药BRAFi为禁忌方案，ORR<10%，无治疗效果。（2）二线及后线治疗推荐BRAFi+MEKi+EGFRi（无化疗）方案，ORR为35%，中位PFS为7.4个月；姑息治疗可选择瑞戈非尼（多靶点TKI）单药，ORR为10%，中位OS为8.8个月。（3）治疗策略更新核心结论为EGFR/BRAF双靶是治疗基石，一线需联合双药化疗（伊立替康+亚叶酸钙），后线可去化疗保留双靶，实现“分层强化、后线降阶”；循证依据来自4633例患者网状meta分析，证实双靶双化方案在ORR、PFS、OS上均显著优于三药化疗+抗血管生成治疗。 3. 非小细胞肺癌（NSCLC，BRAF突变率1%-5%）（1）晚期/转移性患者恩考芬尼+比尼替尼适用于BRAF^V600E突变初治/经治患者，初治ORR为75%（95%CI：62-85），经治ORR为46%（95%CI：30-63），已获FDA 2023年批准、EMA 2024年批准；达拉非尼+曲美替尼适用于BRAF^V600E突变患者，ORR为64%，中位PFS为10.2个月，中位OS为24.6个月，已获NMPA 2024年批准；化疗（培美曲塞+铂类）适用于无靶向药可及或BRAF非V600突变患者，ORR为25%，中位PFS为5.4个月，为3类证据。（2）特殊人群治疗脑转移患者推荐达拉非尼+曲美替尼，颅内ORR为54%，中位颅内PFS为9.2个月；非V600突变患者建议参加临床试验（如泛RAF抑制剂联合MEKi）。 4. 其他癌种诊疗要点甲状腺乳头状癌BRAF突变率30%-40%（V600E为主），推荐达拉非尼+曲美替尼，局部晚期ORR为69%，远处转移ORR为43%；毛细胞白血病BRAF突变率100%（V600E），推荐维莫非尼单药，ORR为96%，完全缓解率为38%；卵巢浆液性癌BRAF突变率5%-8%，推荐恩考芬尼+比尼替尼，Ⅱ期试验ORR为33%，中位PFS为6.5个月。四、BRAF靶向治疗耐药机制与应对策略 1. 耐药分类与核心机制（1）原发性耐药（治疗前存在）主要包括通路旁路激活（PTEN缺失、PI3K/AKT通路激活、NF1失活）、共突变驱动（RAC1突变、NRAS突变（Q61K）、MEK1突变（P124L））以及组织特异性耐药（结直肠癌中EGFR信号代偿激活）。（2）获得性耐药（治疗后出现）常见MAPK通路再激活（BRAF扩增、MEK2突变（Y130C）、ERK1/2突变）、受体酪氨酸激酶（RTK）上调（EGFR、HER2、IGF-1R过表达）以及表型转换（黑色素瘤向NRAS突变型或野生型转化）。 2. 耐药后治疗策略针对MAPK通路再激活，可采用新一代BRAFi（如PLX8394）+ MEKi + ERKi，Ⅰ期试验ORR为28%，中位PFS为4.7个月；EGFR上调患者可选择BRAFi+MEKi+EGFRi，ORR为35%，中位PFS为6.2个月；PI3K/AKT激活患者推荐BRAFi+MEKi+PI3Ki（如阿培利司），Ⅱ期试验ORR为22%，疾病控制率为68%；免疫耐药患者可采用PD-1i+BRAFi+MEKi，ORR为52%，中位OS为18.3个月；无明确机制的患者可选择化疗联合抗血管生成治疗（如贝伐珠单抗），ORR为20%，中位PFS为5.1个月。五、BRAF抑制剂研发进展与构效关系 1. 抑制剂三代演进第一代抑制剂以维莫非尼、达拉非尼为代表，选择性抑制BRAF^V600E单体，起效快、ORR高，但易耐药，对二聚化突变无效；第二代抑制剂恩考芬尼可抑制BRAF V600E/K及部分二聚体，耐药风险降低，半衰期长（23小时），但对Class III突变无效；第三代抑制剂如PLX8394、RAF709为泛RAF抑制（BRAF/CRAF/ARAF），可抑制二聚化，覆盖全突变类型，能克服二聚化耐药，但脱靶毒性需优化。 2. 新型抑制剂构效关系（SAR）咪唑并噻唑衍生物（如化合物1a）IC₅₀=0.02μM，通过氢键结合Cys532，效果优于维莫非尼；三芳基咪唑衍生物（如3a）可双重抑制BRAF（IC₅₀=32nM）和p38α，增强抗增殖活性；喹啉酯酰胺类（如7b）通过π-π堆积与Phe583结合，对Class II突变有效（IC₅₀=35nM）。关键设计原则为优化与ATP口袋的疏水相互作用，增强二聚体界面结合能力，降低脱靶抑制。六、专利与临床转化进展（2014-2024年） 1. 核心专利布局检测专利方面，Stephens等人（2014）开发了V600突变特异性引物探针；化合物专利包括Qian等人（2016）的喹喔啉类BRAF抑制剂、Girotti等人（2019）的TBAP类泛RAF抑制剂；联合疗法专利有Pfizer（2022）的恩考芬尼+比尼替尼+西妥昔单抗组合疗法。 2. 未满足需求与解决方向目前仍存在罕见突变覆盖不足（Class II/III突变缺乏获批药物，依赖泛RAF抑制剂研发）、中枢神经系统转移治疗短板（现有药物血脑屏障穿透率低，需开发脂溶性衍生物）、毒性管理问题（皮肤毒性（皮疹、角化过度）、发热、腹泻发生率30%-50%，需制定分级管理指南）等未满足需求。七、未来展望与精准医疗方向 1. 治疗策略创新未来将推进免疫联合靶向（PD-1/PD-L1抑制剂+BRAFi+MEKi，协同激活抗肿瘤免疫）、多靶点联合（BRAFi+MEKi+PI3Ki+RTKi，覆盖多通路耐药）以及个体化降阶（基于ctDNA动态监测，疗效达CR后可减少药物种类或剂量）等治疗策略。 2. 技术赋能精准医疗液体活检动态监测可通过ctDNA检测突变丰度，指导治疗时机与方案调整；AI技术可基于基因组数据构建耐药预测模型，实现提前干预；CRISPR基因编辑可体外编辑BRAF突变，筛选敏感药物（目前处于临床前研究阶段）。 3. 总结 BRAF靶向治疗已从单药时代进入“精准分层+联合治疗”时代，V600E突变患者通过BRAF/MEK/EGFR联合方案实现生存期翻倍，非V600突变患者依赖泛RAF抑制剂与免疫治疗突破。未来需通过多组学检测、新型药物研发及个体化策略优化，进一步提升疗效、克服耐药，推动BRAF突变癌症的治愈性治疗。

2026-01-12

·靶点圈

从黑色素瘤到甲状腺癌：BRAF靶向治疗的癌种特异性优化方案全景

1 BRAF的生物学特性与治疗意义 BRAF的生物学特性 ● 基因与蛋白家族定位：BRAF属于RAF激酶家族，该家族包含ARAF、BRAF、CRAF(又称RAF1)三个成员，三者均具有CR1(RAS-GTP结合与自我调节)、CR2(富含丝氨酸的铰链区)、CR3(丝氨酸/苏氨酸磷酸化催化区)三个特征结构域，其中BRAF是家族中最易发生突变的成员，是MAPK/ERK通路的核心成员，正常状态下通过“RTK→RAS→RAF→MEK→ERK”级联调控细胞增殖与存活。但其激活突变是肿瘤驱动关键，且具有泛瘤种靶向潜力。 ● BRAF分子结构：BRAF位于7q34染色体，编码的蛋白含三个进化保守域，功能分工明确： ①CR1域(159-289位氨基酸)：含RAS结合域(RBD)和富含半胱氨酸域(CRD)，负责与激活态RAS-GTP结合，是信号启动的关键。 ②CR2域(359-374位氨基酸)：富含丝氨酸/苏氨酸，含调控磷酸化位点(如S365、T401)，参与BRAF二聚化及稳定性调控。 ③CR3域(442-734位氨基酸)：催化域，负责丝氨酸/苏氨酸磷酸化，是抑制剂结合的核心区域。图1 BRAF蛋白结构的示意图 ● BRAF生物学功能 ①正常状态：BRAF以无活性单体形式存在于细胞质中，需与RAS结合后二聚化，才能磷酸化下游MEK1/2，进而激活ERK1/2，调控下游基因转录，传递细胞生长信号。但存在负反馈调节，在ERK激活后会抑制上游RTK、SOS等分子，避免通路过度激活，这一机制是后续治疗耐药的关键诱因。 ②突变后：Gain-of-function突变(如V600E)导致BRAF激活，无需RAS调控即可持续启动MAPK通路，驱动肿瘤细胞无限增殖、逃避凋亡。图2 野生型及BRAF突变体的激活机制 ●BRAF的相关信号通路 ①MAPK通路存在两种激活方式：一是配体依赖途径，即生长因子、激素、细胞因子等与细胞表面受体结合后启动信号；二是配体非依赖途径，由辐射、组织损伤等环境应激触发。 ②异常激活：上游RTK(如EGFR、VEGFR)、RAS等基因的异常，会导致RAF通路失调激活，进而驱动肿瘤发生，其中表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF-β)等是关键的通路激活信号。图3 针对BRAF改变和RAS/MAPK信号传导情境定制的组合药理策略 BRAF突变的分类及功能 ●Ⅰ类突变：以BRAF-V600E为典型代表(还包括V600K、V600D等)，可不依赖上游RAS信号和RAF二聚化，自主激活下游ERK通路；因活化的ERK会对RAS产生负反馈，此类突变肿瘤的RAS活性通常较低。 ●Ⅱ类突变：不依赖RAS信号，但需形成RAF二聚体才能激活MEK-ERK通路，涵盖多种非V600位点的突变类型。 ●Ⅲ类突变：需与野生型CRAF形成二聚体，且依赖上游RAS激活(如RAS突变、NF1缺失)或RTK信号(抵消ERK对RAS的负反馈)，此类突变肿瘤的活性RAS-GTP水平显著升高。图4 常见癌症亚型中BRAF突变的频率 BRAF靶向治疗的作用机制与临床进展 ●经典药物与作用原理 ①单体抑制剂(维莫非尼、达拉非尼、恩考芬尼)：竞争性结合BRAF-V600突变单体的ATP口袋，阻断MAPK通路，仅对Ⅰ类突变有效，对Ⅱ/Ⅲ类及野生型BRAF无效。 ②BRAF+MEK联合疗法(核心标准方案)：MEK抑制剂(曲美替尼、考比替尼)阻断下游信号，既增强疗效(如黑色素瘤5年OS达34%)，又抵消单体抑制剂导致的“悖论性激活”(野生型RAF二聚化引发的正常组织毒性)，且耐受性更优。 ③泛瘤种批准背景：基于ROAR、NCI-MATCH等篮子试验，该联合疗法在131例BRAFV600E突变罕见癌种(如胶质瘤、胆道癌)中应答率达80%，解决了罕见癌种临床试验难招募的困境。图5 BRAF抑制剂及联合疗法的FDA批准时间线 ●癌种特异性疗效差异 ①高应答癌种：毛细胞白血病、朗格汉斯细胞组织细胞增生症(应答率近100%)、黑色素瘤(单药ORR50%，联合MEK抑制剂ORR提升至60%-70%)。 ②中等应答癌种：NSCLC(BRAF-V600E突变，联合疗法ORR63%)、甲状腺癌(ORR30%-60%)，疗效受共突变(如EGFR、KRAS)影响。 ③低应答癌种：结直肠癌(BRAF-V600E突变单药ORR＜5%)，因EGFR反馈激活导致适应性耐药，联合EGFR抑制剂后ORR提升至20%-26%。表1 单剂BRAF抑制剂及联合疗法在临床试验中的应用 2 BRAF突变实体瘤的靶向治疗策略黑色素瘤(BRAF突变率50%-70%) ●核心特点：97%突变位于600号密码子，以V600E(90%)、V600K(8%-20%)为主，肿瘤依赖MAPK通路存活。多见于年轻患者，且与浅表扩散型亚型、高有丝分裂活性相关。单药BRAF抑制剂易引发皮肤毒性(悖论性MAPK激活)，联合MEK抑制剂可增效减毒。 ●一线治疗方案 ①恩考芬尼+比美替尼(FDA2018年批准)：中位PFS14.9个月(维莫非尼单药7.3个月)，5年OS35%(维莫非尼21%)，ORR63%。 ②达拉非尼+曲美替尼(FDA2014年批准)：中位OS25.6个月(维莫非尼18个月)；COMBI-AD辅助治疗试验：3年无复发生存率58%(安慰剂39%)，获批用于III期术后辅助治疗。 ③维莫非尼+考比替尼(FDA2015年批准)：中位PFS12.3个月(维莫非尼单药7.2个月)，OS22.3个月(单药17.4个月)。 ●特殊场景 ①脑转移：达拉非尼+曲美替尼(COMBI-MB-II期，ORR54%)、维莫非尼(单药ORR20%-30%)。 ②单药备选：维莫非尼(BRIM-3-III期，OS13.6个月vs化疗9.7个月)、达拉非尼(BREAK-3-III期，PFS6.9个月vs化疗2.7个月)。 ● 对免疫治疗疗效的影响：BRAF抑制剂可通过悖论性激活野生型细胞的MAPK通路增强T细胞活性，但临床数据显示先免疫治疗、后靶向治疗的序贯方案预后更优(DREAM-seq试验证实)，若先使用BRAF抑制剂，会降低后续免疫治疗的生存获益。非小细胞肺癌(NSCLC，BRAF突变率5%-8%) ● 核心特点：V600E突变占50%以上，多见于不吸烟女性腺癌；非V600突变(G469A/V、K601E等)与吸烟史、脑转移相关，且对铂类化疗应答不佳，还可作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂的耐药机制(占1%~2%)。双靶向抑制(BRAF+MEK)为V600E突变标准方案，非V600突变无统一标准，依赖多激酶抑制剂或下游通路抑制。 ●V600E突变一线治疗(达拉非尼+曲美替尼)：初治患者ORR63%，6个月PFS65%；经治患者ORR64%，6个月PFS72%，获批用于初治及经治患者。 ●非V600突变治疗 ①多激酶抑制剂：索拉非尼(个案报道对G469R/V突变有效)，同时抑制MAPK通路及血管生成。 ②ERK抑制剂：乌利司他丁(Ⅰ期试验，对V600E及非V600突变均有部分缓解)。 ③联合策略：MEK抑制剂+EGFR抑制剂(针对RAS依赖的III类突变)。 ●对免疫治疗疗效的影响：BRAF-V600E突变肿瘤的免疫微环境与野生型相近，但临床中通常按吸烟史分层治疗——吸烟患者优先免疫治疗，非吸烟患者优先BRAF靶向治疗。甲状腺癌 ● 核心特点：乳头状癌(PTC)突变率44%，间变性癌(ATC)24%。V600E突变与更高的复发率、淋巴结转移、甲状腺外侵犯相关，会使乳头状癌的疾病特异性死亡率升高近3倍；同时该突变会抑制钠碘同向转运体和促甲状腺激素受体表达，导致放射性碘(RAI)治疗抵抗。 ●关键治疗方案 ①达拉非尼+曲美替尼：在复发性/转移性RAI抵抗PTC中，95%患者恢复RAI敏感性，6个月ORR38%。在ATC中，ORR为56%，中位OS14.5个月(FDA2018年批准)。 ②维莫非尼单药：经VEGFR-TKI治疗失败的PTC：Ⅱ期试验，初治队列ORR38%，经治队列27.3%。转移性结直肠癌(mCRC，BRAF突变率10%) ●核心特点：90%为V600E，好发于老年女性的近端结肠，常表现为低分化、黏液样组织学，且多为微卫星稳定(MSS)型；此类患者对传统化疗应答差，中位总生存期(OS)仅13.4个月(野生型为37个月)，5年生存率(47.5%)也显著低于野生型(60.7%)。肿瘤侵袭性强，对化疗及免疫治疗(MSS亚型)应答差，需联合EGFR抑制剂阻断旁路激活。 ●一线/经治标准方案 ①恩考芬尼+西妥昔单抗(FDA2020年批准)：中位OS8.4个月(化疗5.4个月)，ORR20%，3级以上毒性发生率低于三联方案。 ②三联方案(恩考芬尼+比美替尼+西妥昔单抗)：中位OS9.0个月，但增加视网膜毒性、CPK升高风险，仅推荐体能状态良好患者。 ③正在探索：恩考芬尼+西妥昔单抗+化疗(mFOLFOX6)一线治疗(BREAKWATER-III期，NCT04607421)。 ●对免疫治疗疗效的影响：微卫星高度不稳定(MSI-H)的BRAF突变患者对PD-1抑制剂应答较好，如帕博利珠单抗的客观缓解率(ORR)为20%~55%，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的ORR可达70%；且帕博利珠单抗一线治疗可显著延长MSI-H患者的中位无进展生存期(PFS，16.5个月vs化疗8.2个月)。图6 肿瘤谱系对达曲非尼联合治疗反应及反应持续时间的影响泛瘤种罕见肿瘤(BRAF-V600E突变) ●靶向治疗策略 ①核心方案：达拉非尼+曲美替尼(FDA2022年泛瘤种批准) ②适用场景：用于泛瘤种BRAF突变的经治进展、无其他标准治疗的不可切除/转移性实体瘤(成人及≥6岁儿童)。 ●胆道肿瘤(BTCs) ①核心特点：BRAF-V600E突变率5%-7%，以肝内胆管癌(iCCA)为主，占iCCA的1.5%。突变患者多表现为晚期分期、淋巴结转移率高，化疗耐药且预后差(野生型中位OS37.3个月vs突变型13.5个月) ②关键疗效数据：客观缓解率(ORR)53%，中位缓解持续时间(DOR)8.9个月，中位无进展生存期(mPFS)9个月。 ● 中枢神经系统(CNS)肿瘤 ①核心特点：BRAF总突变率7%，高发于特定亚型：多形性黄色星形细胞瘤(60%)、乳头状颅咽管瘤(80%-95%)、星形母细胞瘤(38%)、神经节胶质瘤(20%-70%)、成人胶质母细胞瘤(1%-2%)。突变以Ⅰ类(BRAFV600E)为主(44%-66%)，Ⅱ/Ⅲ类占比14%-34%传统认为BRAF抑制剂难穿透血脑屏障，但黑色素瘤脑转移数据支持其颅内活性。 ②关键疗效数据：在低级别胶质瘤(LGG)中，ROAR试验ORR54%，VE-BASKET试验单药维莫非尼ORR25%、mPFS5.5个月。在高级别胶质瘤(HGG)中，ROAR试验ORR33%、mOS17.6个月；回顾性研究显示50%患者达PR，mPFS6个月。 ●妇科肿瘤(低级别浆液性卵巢癌为主) ①核心特点：低级别浆液性卵巢癌(LGSOC)占上皮性卵巢癌5%-10%，BRAF突变率2%-16%(AACRGENIE队列9.5%)。疾病进展缓慢但化疗应答差，MAPK通路异常为主要驱动因素 ②关键疗效数据：在达拉非尼+曲美替尼(NCIMATCH试验)中，5例PR、1例稳定疾病(SD)。在曲美替尼单药(GOG281/LOGS试验)中，mPFS13.0个月(vs标准治疗7.2个月)，ORR26%(vs6%)。在binimetinib(MILO/ENGOT-ov11试验)中，MAPK通路异常患者ORR41%(vs无异常13%) ●胃肠道间质瘤(GIST) ①核心特点：BRAF-V600E突变率0.6%-3.9%，为罕见驱动突变(传统GIST以KIT/PDGFRA突变为主)。突变可作为“泛瘤种靶向标志物”，对BRAF抑制剂敏感。 ②核心价值：为KIT/PDGFRA野生型、无标准靶向方案的GIST患者提供新选择，机制与其他罕见肿瘤一致(BRAF-V600E驱动MAPK通路激活)。表2 持续的BRAF靶向治疗：正在进行的临床试验总结 3 BRAF靶向治疗的耐药机制 BRAF靶向治疗的耐药机制主要分为内在耐药(治疗前已存在)和获得性耐药(治疗后诱导产生)两大类，核心是肿瘤通过通路重塑、分子突变或表型适应绕开BRAF抑制，具体机制如下：图7 RAF抑制剂耐药机制内在耐药(Intrinsic-Resistance) 指肿瘤细胞在治疗前已存在的分子或细胞特征，导致其对BRAF抑制剂天然不敏感，关键机制包括： ● 旁路通路激活(最常见) ①受体酪氨酸激酶(RTK)介导：肿瘤细胞或基质分泌HGF、IGF、NRG1、EGF等配体，分别激活PI3K/AKT通路(IGF、NRG1)或MAPK通路(EGF、FGF)，绕开BRAF抑制。 ②典型例子：HGF结合MET受体，同时重启MAPK和PI3K信号，使BRAF突变黑色素瘤细胞逃避生长抑制；IGF1R激活可独立于NRAS/PTEN状态，抑制AKT和ERK信号。 ③肿瘤异质性：部分肿瘤亚克隆高表达特定RTK(如MET)，治疗后快速增殖成为优势克隆。 ● 细胞周期调控异常 ①核心机制：BRAF突变驱动MAPK通路激活，导致周期蛋白D1(CCND1)高表达，调控CDK4活性。 ②耐药条件：单独CDK4突变影响有限，但若同时发生CCND1扩增，会显著增强对BRAF抑制剂的耐药性，加速细胞周期进程。 ● MAPK通路自身异常 ①通路关键分子改变：MAP3K8(COT)拷贝数升高，直接激活MAPK通路；NF1基因缺失(RAS/MAPK通路负调控因子)，导致RAS持续激活，抵消BRAF抑制效果。 ②RAC1功能获得性突变：预存的高活性RAC1细胞在治疗压力下被筛选，维持MAPK通路活性。 ● 其他信号通路介导 ①Hippo通路效应因子YAP1：YAP1高表达与BRAF抑制剂耐药相关，通过转录调控促进细胞存活，且在黑色素瘤、NSCLC中与不良预后相关。 ②雄激素受体(AR)信号：AR通过上调CCND1维持MAPK通路活性，促进细胞增殖，男性患者AR信号更强，对BRAF/MEK抑制剂应答更差。获得性耐药(Acquired-Resistance) 指治疗后肿瘤细胞通过基因突变、表观重塑等方式适应药物压力，逐步产生耐药，核心机制如下： ● MAPK通路再激活(最核心) ①二次突变：KRAS、NRAS、MEK1(MAP2K1)、MEK2(MAP2K2)发生激活突变，直接重启ERK信号；BRAF基因扩增或V600E剪接变体形成，促进RAF二聚化，逃避抑制剂结合。 ②典型例子：BRAFV600E剪接变体可形成同源二聚体，不依赖上游信号激活MAPK通路；MEK1突变(如P124L)降低对MEK抑制剂的敏感性。 ● PI3K/AKT/mTOR通路异常 ①通路激活：PIK3CA、AKT1/3、PIK3R1/2突变，或PTEN基因缺失(负调控因子)，导致PI3K/AKT通路hyperactivation，独立于MAPK通路驱动细胞存活。 ②临床影响：PTEN缺失患者接受BRAF抑制剂治疗后，中位PFS显著缩短，且肿瘤微环境更具免疫抑制性。 ● 表观遗传与表型重塑 ①表观调控：DNA甲基化、组蛋白修饰、miRNA介导的基因沉默，导致耐药相关基因(如凋亡抑制基因)异常表达，无需基因突变即可产生耐药。 ②表型转换：长期BRAF抑制诱导细胞向两种状态分化——增殖型耐药细胞(维持通路活性)和慢循环细胞(对铁死亡敏感)；抗逆转录病毒药物(如多拉韦林)可通过上调p16INK4a/p27Kip1逆转耐药。 ● 补偿信号网络激活 ①EGFR-YAP1-TEAD2轴：激活后上调STIM1，增强钙信号，维持vemurafenib耐药细胞存活。 ②ERK5信号：在dabrafenib耐药细胞中高激活，增强细胞存活并抵抗MEK抑制剂。 ③侵袭性增强：MARCKS蛋白(细胞骨架效应因子)高表达，依赖PKC和RhoA活性，促进耐药细胞迁移和转移，双抑制PKC/RhoA可降低其活性。 ● 共突变协同作用 ①常见共突变：TERT启动子突变(73.6%BRAF-V600突变黑色素瘤)、CDKN2A缺失(17%)、PTEN突变(15.1%)，这些突变与BRAF抑制剂耐药及不良预后相关。 ②突变排他性：BRAF-V600突变与NRAS突变(3.8%)互斥，而BRAF野生型肿瘤中NRAS突变率达44.4%，提示突变背景影响耐药模式。单靶点BRAF抑制剂的临床局限 ● 疗效覆盖有限：仅对Ⅰ类V600突变(V600E/K/D)有效，对Ⅱ/Ⅲ类非V600突变几乎无应答，而NSCLC中80%以上BRAF突变为非V600型。 ● 耐药机制突出 ①内在耐药：PTEN/NF1缺失、CCND1扩增、RTK旁路激活(如EGFR反馈激活)。 ②获得性耐药：MAPK通路二次突变(RAS/MEK突变)、BRAF-dimer化、PI3K-AKT-mTOR通路代偿激活。 ● 脱靶毒性：抑制野生型BRAF导致皮肤增生、鳞状细胞癌等不良反应，源于悖论性激活野生型细胞MAPK通路。新一代疗法：耐药突破策略 ● 二聚体抑制剂(针对Ⅱ类突变与二聚化耐药) ①代表药物：FORE8394(悖论breaker)、DAY101(TAK-580)、KIN-2787。 ②作用优势：可抑制Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ类BRAF突变，同时阻断RAF二聚化介导的耐药，部分药物(如DAY101)具有血脑屏障穿透性，适用于脑转移患者。 ③临床进展：FORE8394在Ⅰ/Ⅱ期试验中，对BRAF融合黑色素瘤、甲状腺癌等显示完全应答；KIN-2787在预临床中对三类突变均有效，且对RAS野生型细胞毒性低。 ● 泛RAF抑制剂(覆盖全亚型) ①代表药物：利非拉芬(BGB-283)、BGB-3245。 ②特点：同时抑制BRAF/CRAF/ARAF，部分兼具EGFR抑制活性(如利非拉芬)，可克服EGFR反馈激活(结直肠癌耐药核心)，预临床中对BRAFV600E结直肠癌有效。 ● 新型联合策略 ①垂直通路阻断：BRAF+MEK+ERK三重抑制(如Ulixertinib联合方案)，强效抑制通路反弹，延缓耐药。 ②旁路通路阻断：BRAF抑制剂+PI3K抑制剂(针对PTEN缺失)、BRAF抑制剂+CDK4/6抑制剂(针对CyclinD1扩增)，但需注意毒性叠加。 ③免疫联合：BRAF+MEK抑制剂可重塑肿瘤微环境(增加CD8+T细胞浸润)，与PD-1/PD-L1抑制剂联用(如阿替利珠单抗+维莫非尼+考比替尼)已获批黑色素瘤一线，部分克服免疫冷肿瘤困境。 ● 创新疗法(Preclinical/早期临床) ①PROTAC降解剂：如SJF-0628(靶向BRAFV600E)、P4B，通过降解BRAF蛋白而非仅抑制激酶活性，克服突变型耐药。 ②变构抑制剂：如avutometinib(MEK/RAF双重阻断)，锁定MEK-RAF复合物，阻断通路再激活。 ③肽类抑制剂：如BRAFtide，破坏BRAF二聚体界面，对Ⅱ类突变及融合型肿瘤有效。图8 克服遗传和表观遗传介导对RAF抑制剂耐药性的治疗策略 4 双重靶点抑制剂的核心策略与进展双重抑制通过“同时阻断BRAF+旁路靶点”或“BRAF+通路关键节点”，实现协同增效、减少耐药，主要分为7类核心组合： BRAF+EGFR双重抑制 ● 作用机制：EGFR反馈激活是结直肠癌BRAF抑制剂耐药的核心原因，双重抑制可同时阻断MAPK通路与EGFR旁路，避免信号逃逸。 ● 代表化合物： ①化合物2(苯并咪唑类)：BRAF-V600E IC₅₀=32nM，EGFR IC₅₀=29nM，显著抑制结直肠癌移植瘤生长。 ②化合物3(氰基吡啶杂化物)：BRAF-V600E IC₅₀=58nM，EGFR IC₅₀=89nM，优于厄洛替尼单靶点活性。 ● 临床数据：恩考芬尼+西妥昔单抗(±比美替尼)治疗BRAF-V600E结直肠癌，中位OS达8.4-9.0个月(化疗组5.4个月)。 BRAF+PI3K双重抑制 ● 作用机制：PI3K-AKT-mTOR与MAPK通路存在广泛交叉对话，BRAF抑制后PI3K通路会代偿激活，双重抑制可阻断协同致癌信号。 ● 代表化合物： ①化合物12(三嗪类)：BRAF-V600E IC₅₀=118nM，PI3Kα IC₅₀=15.1nM，对结直肠癌(HCT116)、黑色素瘤(A375)均有增殖抑制作用。 ● 优势：解决“BRAF抑制→AKT磷酸化激活BRAF-dimer化”的耐药循环。 BRAF+VEGFR双重抑制 ● 作用机制：VEGFR-2介导肿瘤血管生成，与BRAF协同促进肿瘤增殖转移，双重抑制同时阻断“增殖信号+血管供应”。 ● 代表化合物： ①索拉非尼/瑞戈非尼(多激酶抑制剂)：覆盖BRAF、VEGFR1-3、PDGFR，用于肝癌、肾癌等实体瘤。 ②化合物19(4-氨基-2-硫代嘧啶类)：VEGFR-2 IC₅₀=170nM，野生型BRAF IC₅₀=150nM，兼具抗血管生成与抑增殖活性。 BRAF+HDAC双重抑制 ● 作用机制：HDAC通过表观调控沉默抑癌基因，与BRAF突变协同促癌；双重抑制可重塑染色质乙酰化状态，增强BRAF抑制剂敏感性。 ● 代表化合物： ①化合物29(苯氧基苯甲酰胺类)：BRAF-V600E IC₅₀=73nM，HDAC1 IC₅₀=1.17μM，在HepG2/MDA-MB-468细胞中疗效优于索拉非尼。 ②化合物30(噻唑吡啶-异羟肟酸杂化物)：BRAF-V600E IC₅₀=1.71nM，HDAC6 IC₅₀=49.20nM，对BRAF野生型结直肠癌(HCT116)仍有效(IC₅₀=1.68μM)。 BRAF+mTOR双重抑制 ● 作用机制：mTOR调控细胞代谢与增殖，BRAF抑制后mTORC1会通过反馈激活维持细胞存活，双重抑制可阻断代谢-增殖协同信号。 ● 代表化合物： ①吡啶基咪唑类(31/32/33)：同时抑制BRAF-V600E驱动的ERK活性与mTORC1信号，诱导黑色素瘤细胞空泡化与凋亡。 BRAF+SHP2双重抑制 ● 作用机制：SHP2是RTK下游关键磷酸酶，调控RAS-MAPK通路激活，抑制SHP2可阻断RTK介导的BRAF抑制剂耐药。 ● 代表化合物： ①RLY-1971(SHP2变构抑制剂)：SHP2 IC₅₀＜1.0nM，与BRAF抑制剂联用在KRAS依赖型肿瘤中显示强效antitumor活性，已进入临床Ⅰ期。 BRAF+SRC双重抑制 ●作用机制：SRC激酶激活是BRAF-V600E结直肠癌/黑色素瘤耐药的关键，双重抑制可阻断MAPK-JNK通路交叉激活。 ● 临床前数据：达沙替尼(SRC IC₅₀=0.5nM)+维莫非尼/恩考芬尼，在结直肠癌模型中实现协同抑瘤，为耐药患者提供新方案。 5 结论与未来研究方向临床应用的关键争议与解决方案 ●癌种特异性治疗差异 ①结直肠癌困境：BRAF-V600E突变患者对BRAF+MEK联合疗法应答差，需采用“BRAF+EGFR+MEK”三联方案(如恩考芬尼+西妥昔单抗+比美替尼)，中位OS达9.0个月(化疗组5.4个月)。 ②罕见癌种突破：通过篮子试验，达拉非尼+曲美替尼已获批用于胆道癌、胶质瘤等BRAF-V600E突变罕见癌种，解决无标准治疗的困境。 ● 给药策略优化 ①间歇给药：部分模型显示，MEK抑制剂间歇使用可减少耐药克隆选择，且增强免疫协同，但临床数据显示尚未显著延长PFS，需个体化评估。 ②序贯治疗：DREAMseq试验证实，BRAF突变黑色素瘤一线采用“双免疫(纳武利尤单抗+伊匹木单抗)→二线BRAF+MEK”，2年OS(71.8%)显著优于“一线BRAF+MEK→二线免疫”(51.5%)，避免长期靶向治疗诱导交叉耐药。图9 RAF抑制剂临床试验的现状未来研发方向与挑战 ● 核心挑战 ①耐药机制异质性：同一患者不同病灶、不同治疗阶段耐药机制可能不同(如同时存在RAF二聚化与PI3K激活)，需动态监测。 ②靶点覆盖不足：现有药物对Ⅱ/Ⅲ类突变及BRAF融合疗效有限，且缺乏泛突变覆盖药物。 ③毒性管理：泛RAF抑制剂或多靶点联合易引发皮肤、肝、眼毒性，需优化剂量与给药节奏。 ● 关键研发方向 ①精准分层：基于突变亚型(Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ类)、共突变(如NF1、PI3K)及癌种lineage制定个体化方案。 ②动态监测：通过ctDNA检测耐药突变(如NRAS、BRAF扩增)，指导疗法切换。 ③技术赋能：利用AI设计高选择性二聚体抑制剂、PROTAC降解剂，或开发“BRAF+免疫+抗血管”三联方案，突破多重耐药。抗体发现服务 & 产品 1 羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场 2 万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体关于仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。公司主营业务： ◆ 全人源/纳米抗体定制；◆ 噬菌体展示抗体库定制 ◆ 多肽/多肽库定制；◆ 羊驼/骆驼免疫服务 ◆ 文库相关产品经销商。 protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，小编将持续更新相关内容～参考文献 Ren C, Zhang M, Liu J, Zhang L, Guan X, Pu S, Li J. 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2025-12-02

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儿童肿瘤治疗的新突破与挑战：从RNA模拟物到CAR-T治疗

Hasan Issa团队的研究表明，使用脂质体纳米颗粒递送的 RNA模拟物miR-193b在对抗儿童AML可能具有潜力。这项研究探讨了脂质体纳米颗粒（LNP）递送的RNA模拟物在儿童急性髓系白血病（AML）来源的肿瘤异体移植模型中的抗肿瘤效果，揭示了 miR-193b功能重建对白血病治疗的重要价值。 > 耐药机制与PI3Kγ信号 Claudia Voena和Roberto Chiarle团队揭示了PI3Kγ信号在维持ALK+ ALCL细胞中的重要性。研究显示，通过联合抑制PI3Kγ或阻断CCR7信号与ALK抑制剂，可有效降低ALK+ ALCL的原发耐药性。 > RUNX1基因影响及临床试验结果 Lucille Lew-Derivry等研究人员探讨了RUNX1基因改变对儿童AML预后的影响，发现 RUNX1基因改变与儿童AML不良预后相关。此外，Laura E. Hogan和Mignon L. Loh团队报告了AALL1331试验中低危患者的结果，研究显示贝林妥欧单抗显著提高了其无病生存期和总生存期，为这部分患者的标准治疗带来了新的革新。 > 碱基编辑通用型CD7 CAR-T突破 Waseem Qasim团队在T-ALL治疗中展示了碱基编辑的通用型CD7 CAR-T细胞的潜力。其临床I期试验的中期结果显示，两名受试者在接受通用型CD7 CAR-T细胞治疗后配合异体干细胞移植，取得了持续缓解的效果；而另一名受试者因真菌感染并发症不幸离世。这一发现为未来治疗提供了经验和方向。 > 白血病靶向递送平台创新澳大利亚新南威尔士大学的Maria Kavallaris教授团队报告了一种创新的双特异性抗体脂质体靶向平台。该平台通过结合白血病细胞受体和Caelyx纳米颗粒表面的PEG，实现了对白血病细胞的精准靶向治疗。研究显示，这种靶向递送方式能够增强Caelyx的治疗效果和安全性，为高危白血病的治疗提供了新的策略。 > 精准治疗的遗传研究 Shawn H.R. Lee团队的研究通过基因型探讨体外药物活性与治疗效果间的关联，为复发难治儿童急性白血病的治疗指明新方向。这一发现为精准治疗提供了理论基础和方法支持。 > 神经母细胞瘤的遗传演化纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Elli Papaemmanuil团队揭示了神经母细胞瘤从诊断到进展及晚期转移的遗传演化轨迹。通过对283名患者的470个样本进行分析，该团队发现恶性克隆在胚胎发育早期便已出现，为神经母细胞瘤的治疗提供了新的视角。 > 髓母细胞瘤与李法美尼综合征多国研究显示，对于LFS MB患者，放射治疗能显著提高生存率。这项研究对多国多中心队列进行了回顾性分析，评估了TP53突变状态、甲基化亚组、治疗方式等多方面因素对生存率的影响。 > 心脏亚结构放疗剂量研究 James E. Bates团队探讨了儿童肿瘤长期生存者心脏亚结构放疗剂量与晚期心脏毒性之间的关系，旨在优化放疗方案并减少副作用。 > 临床试验与新药研发数据分析揭示了成人和儿童抗癌新药研发的特征，并为未来试验提供监管方案。哈佛医学院附属波士顿儿童医院的研究人员在Journal of National Cancer Institute上发表了关于抗癌新药临床试验的纵向分析，为探索新治疗方案提供了重要信息。 > 核心健康结果的制定荷兰Máxima公主儿童肿瘤中心和美国St Jude儿童研究医院的研究者们发布了一项重要研究，为17种儿童癌症类型制定了 24个核心健康相关结果，涉及生理、社会心理和神经认知等多个方面，这些结果将有助于评估儿童癌症医疗质量的改善。 > 新疗法研发中的项目进展肿瘤生物技术公司FORE Biotherapeutics宣布，其主要项目FORE8394已获得美国食品和药物管理局（FDA）的孤儿药资格认定（ODD），用于治疗原发性脑和中枢神经系统（CNS）恶性肿瘤。这项资格认定标志着其新型靶向药物在研发道路上迈出了重要一步。

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
BRAF突变实体瘤	临床2期	美国	Fore Biotherapeutics, Inc.	2023-02-21
BRAF突变实体瘤	临床2期	澳大利亚	Fore Biotherapeutics, Inc.	2023-02-21
BRAF突变实体瘤	临床2期	加拿大	Fore Biotherapeutics, Inc.	2023-02-21
BRAF突变实体瘤	临床2期	法国	Fore Biotherapeutics, Inc.	2023-02-21
BRAF突变实体瘤	临床2期	德国	Fore Biotherapeutics, Inc.	2023-02-21
BRAF突变实体瘤	临床2期	意大利	Fore Biotherapeutics, Inc.	2023-02-21
BRAF突变实体瘤	临床2期	挪威	Fore Biotherapeutics, Inc.	2023-02-21
BRAF突变实体瘤	临床2期	韩国	Fore Biotherapeutics, Inc.	2023-02-21
BRAF突变实体瘤	临床2期	西班牙	Fore Biotherapeutics, Inc.	2023-02-21
BRAF突变实体瘤	临床2期	瑞典	Fore Biotherapeutics, Inc.	2023-02-21

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02428712 (Company_Website) 人工标引	临床1/2期	乳头状甲状腺癌 \| BRAF突变的甲状腺未分化癌 BRAF Fusion \| BRAF V600E	21	plixorafenib ± cobicistat (BRAF-altered PTC (n=16) and ATC (n=5))	-	积极	2025-09-12
NCT02428712 (Company_Website) 人工标引	临床1/2期	乳头状甲状腺癌 \| BRAF突变的甲状腺未分化癌 BRAF Fusion \| BRAF V600E	21	plixorafenib ± cobicistat (BRAF V600-mutated PTC + MAPK‑inhibitor naïve)	遞網餘糧淵選網襯醖顧(顧憲範製選艱蓋淵觸簾) = 醖鬱窪襯壓顧艱艱鹽壓艱廠蓋願廠願淵憲網襯 (醖鏇壓壓獵鬱選艱餘餘 ) 更多	积极	2025-09-12
NCT02428712 (Phase 1/2a study, AACR2025)	临床1/2期	BRAF突变实体瘤 BRAF alterations \| V600E \| class 2 SNVs ... 更多	71	Plixorafenib	襯鏇膚窪憲淵網衊簾選(築膚鏇夢獵壓齋艱憲觸) = 醖製鑰簾網廠壓夢餘簾積鹽選蓋構觸製積壓糧 (鹽夢範繭繭糧膚鹽壓積 )	-	2025-04-28
NCT02428712 (CTNI-76, SNO2023)	临床1/2期	中枢神经系统肿瘤 BRAF-altered \| BRAFV600+	113	Plixorafenib 900-3600 mg/day	積築網襯遞淵醖膚鹹衊(夢夢繭鹹憲範選觸襯繭) = 醖膚選鏇繭襯夢願餘夢齋鏇鬱糧窪鬱觸觸築願 (築廠獵遞製窪鬱夢夢壓 )	积极	2023-11-10
NCT02428712 (ASCO 12023 \| ASCO 22023) 人工标引	临床2期	BRAF突变脑癌 \| HR阳性/HER2低表达实体瘤 BRAF	110	Plixorafenib±cobicistat	繭糧鏇憲蓋夢窪鑰構鬱(願窪齋憲廠積淵廠蓋範) = Dose-limiting toxicities were only observed at doses ≥1500 mg/day + cobi: 1500-1800 mg/day (4) and 2700-3600 mg/day (1). 鬱鬱繭鬱網糧簾簾鏇製 (鹹顧鏇淵餘繭蓋憲糧廠 )	积极	2023-05-31
NCT02428712 (ASCO 12023 \| ASCO 22023) 人工标引	临床1/2期	HR阳性/HER2低表达实体瘤 \| 中枢神经系统肿瘤	110	FORE8394	窪選鏇襯醖衊範廠積醖(蓋積構壓鑰積醖範憲網) = 鑰製製鹹築網憲蓋顧積壓獵繭網廠築製醖蓋願 (膚選觸構廠憲積選鏇艱 ) 更多	积极	2023-05-26
NCT02428712 (ASCO 12023 \| ASCO 22023) 人工标引	临床1/2期	HR阳性/HER2低表达实体瘤 \| 中枢神经系统肿瘤	110	FORE8394 (pts with MAPKi-naïve, V600 mutant tumors (excluding colorectal cancer [CRC]))	醖願鏇糧醖艱顧積製蓋(淵廠夢獵築鑰選糧繭願) = 淵鏇選鹽夢衊鑰膚艱遞糧鏇鑰構觸憲積構膚膚 (憲觸獵獵廠齋窪鑰窪壓 )	积极	2023-05-26
NCT02428712 (ESMO2020)	临床1/2期	晚期癌症	69	PLX8394	網獵鹽築窪網獵製築襯(顧鹹齋淵積蓋選壓構積) = 4 pts 廠獵襯選網襯襯膚範膚 (觸製夢鑰廠製顧構構網 ) 更多	积极	2020-09-18
NCT02428712 (ASCO 12018 \| ASCO 22018) 人工标引	临床1/2期	BRAF突变实体瘤 BRAF Mutation	31	PLX8394+cobicistat	膚鬱餘築廠鏇鑰壓構製(築衊願膚選鏇築憲餘築) = 憲網衊鑰醖鹽積衊餘膚蓋鹽構蓋積顧淵繭鑰醖 (廠築鬱鹹鏇觸夢襯壓遞 )	积极	2018-06-04
NCT02428712 (ASCO 12018 \| ASCO 22018) 人工标引	临床1/2期	BRAF突变实体瘤 BRAF Mutation	31	PLX8394+cobicistat	範鑰鏇襯餘遞夢積簾膚(觸構衊獵憲範築繭壓願) = 蓋蓋淵餘蓋淵蓋築糧遞襯鑰觸襯簾夢觸遞鹹艱 (鏇醖襯糧蓋願淵簾淵醖 ) 更多	积极	2018-06-04