Lenamilast

与AI对话生成，自用梳理，不代表任何临床建议与投资建议！与AI对话生成，自用梳理，不代表任何临床建议与投资建议！与AI对话生成，自用梳理，不代表任何临床建议与投资建议！（基本上是药物比较完备的疾病，TYK2作为口服药有一定未满足临床需求）致病机理：IL-17/IL-23轴临床上大致可以这样理解：IL-23抑制剂：维持间隔长、长期维持数据漂亮（很多中心作为强力一线靶向选择）IL-17抑制剂：起效非常快，皮损清除速度优势明显TNF抑制剂：对合并关节炎等也常用，但皮肤清除率在新一代里相对没那么“卷”IL-12/23抑制剂：经典老牌选择靶向小分子（口服）TYK2抑制剂：氘可来昔替尼（Deucravacitinib，Sotyktu）已被中国NMPA批准用于需系统治疗或光疗的成人中重度斑块型银屑病。PDE4抑制剂：阿普米司特（Apremilast，Otezla）安进中国信息显示其已获NMPA批准用于符合光疗或系统治疗指征的中重度斑块型银屑病成人。口服小分子常用于：不想打针、担心注射生物制剂、或需要更灵活风险管理的人群（但清除率通常不如“最强一梯队”的生物制剂）。按关心目标的“实战版排序”：追求最快清除、或头皮/手足特别折磨：更偏IL-17追求长期维持、注射频率低：更偏IL-23不想针剂、倾向口服：TYK2/PDE4合并银屑病关节炎（PsA）：用药选择会明显不同（皮肤和关节要一起权衡）一句话总顺序（成人中重度斑块型银屑病，皮肤为主）IL-23抑制剂→IL-17抑制剂→TNF-α抑制剂→IL-12/23（p40）抑制剂这是目前美国皮肤科最主流、最“现代化”的排序。第一优先：IL-23抑制剂（p19）临床地位：事实上的“首选生物制剂”代表药物：GuselkumabRisankizumab为什么排第一：🔥长期疗效最稳（PASI90/100维持多年）⏳给药间隔长（8–12周）🧠免疫更“上游”，安全性轮廓非常干净🛡️感染、结核再激活、恶性肿瘤信号都较低📈越来越多真实世界数据支持“一线起步”👉在美国：如果是“单纯中重度皮肤型银屑病”，很多皮肤科医生会首选IL-23第二优先：IL-17抑制剂临床地位：最快、最猛的“清除型”药物代表药物：SecukinumabIxekizumabBrodalumabBimekizumab（IL-17A/F，最新一代）为什么排第二：:zap:起效最快（数周内皮损明显改善）🧽短期清除率极高🎯对头皮、甲、手足、厚斑效果特别好为什么不是第一：❗与炎症性肠病（IBD）相关风险❗念珠菌感染风险略高📅给药频率通常比IL-23高👉常见用法：想快点清干净头皮/甲/手足特别顽固IL-23无效或反应不佳第三优先：TNF-α抑制剂临床地位：从“老大哥”退居“特定场景首选”代表药物：AdalimumabEtanerceptInfliximabCertolizumab为什么还在用：🦴**合并银屑病关节炎（PsA）**时仍非常重要🤰Certolizumab是妊娠期最安全的生物制剂📚数据最久、适应证最广为什么排后：❌皮肤清除率不如IL-17/IL-23⚠️结核、感染风险更受关注💉免疫原性问题（抗药抗体）👉在美国：关节症状明显计划妊娠医保强制steptherapy第四优先：IL-12/23（p40）临床地位：历史经典，但“已被新药超越”代表药物：Ustekinumab现状：安全性仍然好但疗效、起效、清除率全面被IL-23p19超过👉现在更多是：既往用得好、稳定或因保险/个人原因继续使用来总结皮肤为主、无特殊合并症👉IL-23→IL-17想要最快清除/厚斑/头皮甲👉IL-17合并银屑病关节炎👉TNF-α或IL-17（再考虑IL-23）合并炎症性肠病🚫避免IL-17👉IL-23或TNF-αQ：为什么IL-23能排到最前，而TNF被慢慢挤到后面？IL-23更靠近银屑病的“发动机”，而TNF更像“放大器”。IL-23：维持并放大Th17细胞，驱动其持续产生IL-17A/F、IL-22——这是银屑病角质形成细胞异常增殖与炎症的核心轴。TNF-α：是多通路共同释放的炎症放大因子，参与很多疾病，但不是银屑病特异起点。疗效结构不同：IL-23“深度清除+稳定维持”真实世界与头对头试验反复显示：IL-23抑制剂：PASI90/100比例更高，停药后复发更慢，长期维持曲线“平而稳”TNF抑制剂：有效，但清除率与持久性落后，更容易出现“越用越弱”原因在于：IL-23阻断的是致病T细胞的存活与记忆，不是单纯压炎症。3️⃣免疫“精度”不同：IL-23更窄、更准IL-23（p19）：不影响IL-12–Th1–抗感染/抗肿瘤轴，属于通路选择性抑制TNF-α：横跨感染防御、肿瘤免疫、肉芽肿维持，属于广谱免疫抑制临床后果：TNF：结核再激活、严重感染筛查与监测负担更大IL-23：安全性轮廓更“干净”，长期用药更安心免疫记忆层面：IL-23决定“复发不复发”银屑病并不是“炎症一来就发”，而是存在：皮肤驻留记忆T细胞（TRM）复发的“免疫记忆底座”IL-23是维持这些致病TRM的关键生存因子。→抑制IL-23，TRM逐渐衰竭→抑制TNF，TRM还在，停药就反弹这就是为什么：IL-23停药后仍能“安静一阵子”，TNF往往反跳更快。Q：为什么IL12/23排在最后？IL-12/23（p40）之所以被排在生物制剂的最后，并不是“没效果”，而是被更精准的新一代靶点（IL-23p19、IL-17）全面超越了。核心原因集中在靶点选择性、疗效上限、安全与免疫生物学理解的进步四点。对银屑病来说，IL-12并不是主要驱动因素，阻断IL-12=多做了“没必要的免疫抑制”对比之下：IL-23p19：只切断致病轴，p40：把“该留的”也一起切了。疗效天花板低：清除率被新一代明显甩开IL-12/23（乌司奴单抗）：有效，但皮损“清不干净”，在“追求PASI100时代”明显落后，不是无效，而是不够强3️⃣不利于“免疫记忆重置”银屑病复发与皮肤驻留记忆T细胞（TRM）密切相关：IL-23：是维持致病TRM生存的关键信号IL-17：是TRM的主要效应输出IL-12：与TRM维持关系不大p40抑制：对TRM的“根基打击不彻底”停药后复发间隔不如IL-23👉在“长期维持、少复发”的目标下，竞争力不足Q：IL23的具体疗效？IL-23是目前皮肤清除率和长期维持表现最均衡的一类生物制剂PASI90/100是“常态”，而不是“少数幸运”起效不追求最快，但“越用越稳、越久越强”停药后复发最慢（真正改变病程行为）安全性与给药便利性处于第一梯队二、硬指标：PASI清除率（这是核心证据）以主流IL-23p19抑制剂（Guselkumab/Risankizumab/Tildrakizumab）为代表：⏱️治疗12–16周PASI75：≈80–90%PASI90：≈60–75%PASI100：≈30–45%👉这已经超过TNF/IL-12/23，与IL-17接近⏱️治疗1年（52周）PASI90：≈70–85%PASI100：≈45–60%👉关键点：比例不掉，反而上升⏱️长期（3–5年，真实世界+延展研究）大多数应答者维持PASI90很多患者多年无明显波动换药率、失效率显著低于TNF📌这就是为什么医生会说：“IL-23是最适合长期‘养着用’的生物制剂”四、为什么IL-23的疗效“越用越好”？（机制直连疗效）1️⃣它不是只压炎症，而是饿死致病Th17IL-23=Th17的生存和扩增因子阻断后：Th17数量↓IL-17/IL-22输出↓角质形成细胞异常增殖↓👉这是“人口减少”，不是“噪音降低”2️⃣它动的是皮肤驻留记忆T细胞（TRM）TRM是银屑病反复在同一部位复发的根源IL-23是维持致病TRM的关键信号长期阻断→TRM逐渐衰竭👉所以停药后仍能维持缓解一段时间五、对特殊临床场景的疗效表现🧠头皮/厚斑清除率略慢于IL-17但长期稳定性更好🦶甲银屑病改善明显，但起效慢于IL-17适合长期慢性甲病变🧠合并炎症性肠病（IBD）IL-23是加分项IL-17在这里是减分项六、一个临床医生常用的“真实总结”如果我要选一个：不追求最快，但希望3–5年后病人仍然很稳、很干净、很省心的药——我会选IL-23。Q：为什么有些患者IL-23反而不灵（失败机制）?这是一个非常“内行”的问题。结论先给你：IL-23不灵，通常不是“药不行”，而是这个患者的银屑病并不是“IL-23依赖型”在主导。一、最核心原因：银屑病并非人人都是“IL-23驱动型”1️⃣有些患者是IL-23-independentTh17经典路径：IL-23→Th17→IL-17A/F→皮损但在部分患者中：Th17已经分化成熟不再依赖IL-23生存仍可持续分泌IL-17临床：IL-23无效，但IL-17抑制剂反而有效📌常见于：病程很长反复复发多年既往多种系统治疗史二、TRM（皮肤驻留记忆T细胞）“不听IL-23的话”2️⃣TRM已“自给自足”IL-23的优势之一是：削弱致病TRM的维持。但在部分患者中：TRM已获得：IL-15、IL-7等替代存活信号甚至完全脱离细胞因子依赖这些TRM：不靠IL-23但仍能快速“点火”复发👉这类人：同一部位反复长停药即复燃IL-23维持优势消失三、疾病“换引擎”：不是Th17在开车3️⃣Th1/IFN-γ/TNF主导型部分患者的炎症主轴是：Th1→IFN-γTNF-α放大回路这种情况下：IL-23≠关键节点TNF或JAK抑制更有效📌常见线索：炎症指标高皮损偏“红、硬、炎症型”合并其他自身免疫病四、组织与部位特异性问题4️⃣某些部位对IL-23反应差甲银屑病掌跖银屑病极厚斑块这些部位：TRM密度极高局部屏障与药物渗透差炎症已高度“固化”👉IL-17抑制剂往往更快、更直接五、免疫网络“旁路补偿”5️⃣IL-23被封后，其他通路顶上免疫系统有高度冗余：IL-1βIL-6GM-CSFIL-36（尤其脓疱型倾向）如果这些通路活跃：IL-23抑制→被绕开炎症仍可维持📌这是“生物制剂失败”的系统层面原因六、非机制性，但非常现实的原因6️⃣药代/免疫原性/剂量问题虽然IL-23单抗免疫原性低，但仍可能：个体清除率快肥胖导致有效浓度不足注射间隔对某些人偏长👉表现为：初期有效，后期变弱或“从来没完全清干净”八、一句话临床总结（非常常被用）IL-23失败，往往提示：这个患者的银屑病，已从“可重塑的免疫失衡”，进入了“固化的记忆型炎症状态”。Q:IL17的具体疗效?IL-17是目前银屑病中“起效最快、短期清除率最高”的生物制剂，但长期维持与停药稳定性略逊于IL-23。二、核心硬指标：PASI清除率（IL-17的强项）以主流IL-17抑制剂为例：Secukinumab/Ixekizumab/Brodalumab/Bimekizumab（A/F）⏱️治疗4–8周（这是IL-17的“杀手锏”）很多患者4周内肉眼可见改善红、厚、痒迅速下降是所有生物制剂中起效最快的一类⏱️治疗12–16周PASI75：≈85–95%PASI90：≈65–80%PASI100：≈40–55%👉短期清除率=全部生物制剂第一梯队（尤其是Bimekizumab，PASI100比例在头对头中常压过IL-23）⏱️治疗1年PASI90：≈65–80%PASI100：≈40–55%📌特点：维持不错，但不再“继续爬坡”三、为什么IL-17会这么“猛”？（机制直接决定疗效）1️⃣IL-17是角质形成细胞的“直接执行命令”IL-17A/F：直接作用于角质形成细胞诱导：过度增殖、抗菌肽释放、炎症因子瀑布阻断IL-17=立刻切断炎症输出端2️⃣不依赖“上游重塑”，所以不需要等IL-23需要时间：让Th17/TRM慢慢衰竭IL-17不需要：只要你还在放IL-17，我就直接堵你👉这就是起效速度差异的本质四、IL-17在“难治部位”的真实优势这是IL-17非常重要、且临床高度认可的一点：🧠头皮银屑病起效快厚鳞屑脱落明显患者主观满意度高💅甲银屑病改善速度明显快于IL-23对甲床、甲板分离效果好掌跖银屑病/厚斑角化严重、TRM密集部位IL-17通常比IL-23更“干脆”👉所以在这些场景：IL-17经常被当作“首选或救火药”五、但IL-17的疗效“短板”在哪里？1️⃣停药后复发更快IL-17≠免疫记忆维持因子停药后：TRM仍在只要再被激活→迅速复燃👉不如IL-23那样“停了还能安静一阵”2️⃣长期“病程重塑”能力弱于IL-23IL-17：压结果IL-23：动根基这也是为什么：IL-17长期曲线更“平”IL-23长期曲线更“稳且上扬”六、IL-17的典型“最优使用场景”✅非常适合想尽快清干净头皮/甲/掌跖/厚斑IL-23失败或起效太慢需要“快速改善生活质量”🚫需谨慎合并炎症性肠病（IBD）反复念珠菌感染史八、临床常用“组合思维”（不是联用，是路径）很多医生的真实策略是：起始：IL-17（快速清除）长期：IL-23（稳定维持）Q：Bimekizumab为什么被认为是“IL-17的天花板”?Bimekizumab被称为“IL-17的天花板”，不是营销口号，而是机制+头对头数据+临床体感三件事同时到位的结果。它不是把IL-17“关小”，而是把IL-17的“所有主输出口”一起封死。一、根本差异：它同时封IL-17A和IL-17F（A/F双封）1️⃣以前的IL-17药“只封一半”Secukinumab/Ixekizumab：只封IL-17A但问题是：IL-17F在皮肤中表达量更高（有时是A的10–30倍）IL-17F单独也能驱动角质形成细胞炎症当IL-17A被封，IL-17F会“顶上来”👉这就是很多患者：IL-17A抑制剂有效但不够彻底或“好一阵，后来平台期”2️⃣Bimekizumab：把A+F一起堵死IL-17A：高活性、低丰度IL-17F：低活性、超高丰度两者协同激活角质形成细胞二、临床证据：它把PASI100推到了新高度这是“天花板”真正站得住脚的地方。🔥12–16周（关键窗口期）在多项Ⅲ期和头对头研究中：PASI90：≈80–85%PASI100：≈50–65%传统IL-17A：PASI100多在40–50%IL-23：PASI100多在45–60%Bimekizumab：常年站在最上沿👉“完全清干净”的比例，第一次被稳定拉到50%以上🧱难治部位表现尤其夸张这是临床医生最“震撼”的地方：头皮厚鳞屑甲银屑病掌跖/极厚斑这些部位：IL-17F表达尤其高对A-only抑制“残留明显”👉Bimekizumab往往：清得更彻底边界更干净残留更少2️⃣A-onlyIL-17失败，常是F在补偿这是非常关键的一点：封A→F补偿↑封A+F→无路可走所以临床常见：“这个病人secukinumab一般，但bimekizumab一下子全清了。”⚠️代价：感染风险也“到顶”口咽/皮肤念珠菌感染率明显高于其他IL-17绝大多数是：轻–中度可控但这是：IL-17完全封锁的必然代价六、临床上的真实定位（一点都不夸张）❌不是所有人第一选择✅“最强清除工具”✅IL-17/IL-23失败后的王牌✅难治部位、厚斑、追求PASI100的首选之一Q:为什么“IL-17天花板”之后，研发反而转向IL-23/组合策略?这个转向并不是“IL-17不行了”，而是已经撞到了单靶点治疗的物理与生物学上限。一句话概括：IL-17把“清除率”推到了天花板，但同时也推到了“安全性与耐久性”的边界；下一步要解决的，已经不是“清得更干净”，而是“清得更久、更稳、更安全”。一、第一重天花板：疗效上限已到IL-17A/F双封（Bimekizumab），已经覆盖了银屑病最直接、最强的效应输出PASI100稳定站上50–65%但仍有30–40%清不干净原因不是药不够狠，而是：银屑病≠100%IL-17驱动还存在TNF、IFN-γ、IL-36、先天免疫轴等贡献👉在不走向广谱免疫抑制的前提下，IL-17单通路已接近“可清除的极限”。二、第二重天花板：安全性被“顶住”了IL-17的生理角色决定了它的边界：IL-17是黏膜与皮肤抗真菌（尤其念珠菌）的核心因子A+F全封≈功能性“IL-17缺失状态”临床表现：念珠菌感染率明显上升虽多为轻中度、可控但再往上加码=不可接受的感染代价👉IL-17的问题不是“还能不能更强”，而是“再强就要付出不对称的安全代价”。三、第三重天花板：它解决不了“复发的根”这是最关键、也是研发思路真正转向的原因。IL-17做的是：切断炎症“输出端”红、厚、痒立刻下降但它不决定：致病Th17的生存皮肤驻留记忆T细胞（TRM）的维持所以：用着很爽停了→TRM还在→复发快👉IL-17是“强效灭火器”，不是“防火系统”。四、那为什么IL-23成为“下一代中心”？（不是倒退，而是换目标）1️⃣IL-23管的是“人”，不是“声音”IL-23=Th17/致病TRM的生存与扩增信号抑制IL-23：Th17数量↓TRM可塑性↓复发间隔拉长👉不一定更快，但更“改底层”。2️⃣安全性“边际收益”更好IL-23p19抑制：不影响IL-12–Th1抗感染轴不直接破坏黏膜防御在长期用药中：风险增长更慢更适合“慢病维持”五、为什么不是“回到单靶点”，而是“组合策略”？因为大家已经意识到一个事实：银屑病不是“一个旋钮”的病。研发的真实目标变成了三件事：起效要快（IL-17擅长）复发要慢（IL-23擅长）长期要安全（避免广谱抑制）于是出现三类组合思路（不一定是同药同用）：🧩1️⃣机制层面的“路径组合”IL-23→长期维持IL-17→初期或难治部位（临床常见“先IL-17，后IL-23”的序贯策略）🧩2️⃣靶点层面的“窄+准”上游（IL-23）+下游（IL-17）或Th17+先天免疫（如IL-36）🧩3️⃣给药策略的“时间组合”短期强封长期轻调减少终身高强度免疫干预七、终极总结（非常“研发视角”）IL-17：效应端的天花板IL-23：记忆端的突破口组合策略：复杂慢病的必然方向Q:未来最可能成功的“下一代银屑病靶点”是谁？“下一代”最可能成功的方向，其实已经很清晰了：继续围绕IL-23/Th17轴做得更方便（口服）、更强（更深抑制）、更稳（更耐久），再把“难治亚型/复发根源”用新轴补齐。1)口服IL-23通路：IL-23R拮抗剂（最像“改变格局”的新一代）代表：Icotrokinra（JNJ-2113，口服多肽IL-23R抑制剂）为什么最有希望：直接打在银屑病核心轴（IL-23→IL-17），但变成“口服生物学级别的精准”已有多项III期支持其疗效与安全性，并且在做与乌司奴单抗的头对头（“口服vs注射生物制剂”这种研究本身就说明行业预期很高）。**一句话：**如果它们在真实世界也能保持高效、耐久、用药依从性好，可能会把“谁需要打针”这件事重新洗牌。2)新一代口服TYK2抑制剂（最可能“量大面广”的升级）代表：Zasocitinib（Takeda）、Envudeucitinib（Alumis）等为什么会继续火：TYK2是IL-23等多条信号的关键节点，口服、易用、适合长期慢病近期两条大新闻都指向：III期/中后期数据强、公司已明确2026年递交申请（或计划）。投资者.Q:口服IL-23Rvs新一代TYK2谁更可能胜出如果比“口服里谁更像注射生物制剂的清除率”：口服IL-23R（icotrokinra/JNJ-2113）更像赢家。如果比“谁更容易规模化、覆盖更多适应证、吃药体验更像传统口服”：新一代TYK2更可能做大盘（尤其在保险/患者偏好推动下），而且疗效正在逼近。下面拆开讲清楚。1)纯看疗效上限：口服IL-23R目前领先一档JNJ公布的ICONIC-LEAD（中重度斑块银屑病）里，icotrokinraWeek16：PASI9050%、Week24：PASI9065%，并且Week24：PASI10040%；IGA0/1也到74%（Week24）。JNJ.com这组数字对“口服药”来说非常激进，已经在向很多针剂生物制剂靠拢。同时，JNJ也披露ICONIC-ADVANCE研究中icotrokinra在多项终点上优于deucravacitinib（第一代TYK2）。所以**“口服里追求最高皮损清除率”**这条赛道，目前更像IL-23R在领跑。**为什么它能做到这么高？**因为它几乎是“把IL-23生物制剂的精准度口服化”：直接卡住IL-23受体，而不是在更下游“折中”拦一部分信号。2)纯看“口服体验+可规模化”：新一代TYK2更像大盘赢家TYK2的优势不是“比IL-23R更准”，而是像传统口服药一样好用、好铺开，而且可以做出一整个产品梯队（不同公司、不同PK/PD、不同人群）。Takeda的zasocitinib（TAK-279）在两项后期研究中成功，Reuters报道其Week16“clear/almostclear（IGA0/1）超过一半”，并被分析师评价为“数据优于Sotyktu（deucravacitinib）且看起来可与口服IL-23相当”。ReutersAlumis的envudeucitinib（ESK-001）公布24周数据：PASI90~65%，完全清除>40%（媒体转述），并且公司计划2026年申报，市场明显把它当作“可能的class-leadingTYK2”。从机制/安全策略上，很多新一代都强调“高度选择性的allostericTYK2”，目标是尽量避免经典JAK抑制剂的实验室异常/安全负担。因此如果你问的是**“处方量/覆盖面/商业盘子”**，TYK2更可能做大：医生更熟悉“每天一片”，支付方也更容易把它放进steptherapy的早期位置（先口服、后针剂）。3)安全与长期维持：两者都在争“慢病首选”，但路径不同IL-23R（icotrokinra）：已披露的ICONIC-LEAD中，不良事件比例与安慰剂相近（49%vs49%），并称未见新的安全信号。TYK2：第一代deucravacitinib已有长期延展数据（官方HCP页面汇总至5年的维持），新一代则主打“更强靶点抑制且不带来JAK类负担”的设计理念。SOTYKTU+1但要注意：IL-23R是肽类口服药，对给药条件（比如是否需要空腹等）和生产成本可能更敏感；而TYK2小分子在供应链、成本、联合用药灵活性上通常更占优势（这也是投资者在报道中提到的竞争点之一）。疗效天花板（口服里谁最像针剂）：口服IL-23R更可能胜出市场大盘（谁更可能成为口服一线、覆盖更多患者）：新一代TYK2更可能胜出或至少与IL-23R分庭抗礼，尤其如果它们在III期里把“高效+安全+无苛刻服药条件”做得更均衡。Q:TYK2抑制剂对于银屑病有效的机理是什么?你可以把它理解为：它不是直接堵炎症出口，而是把“发动炎症的信号电源”关小。一、先给一句话总论（抓核心）TYK2抑制剂通过选择性切断IL-23等关键信号通路，间接压制Th17/IL-17炎症轴，从而改善银屑病；它做的是“上游信号调节”，不是“下游炎症封堵”。二、TYK2在银屑病里的“位置”：不是因子，是信号枢纽TYK2属于JAK家族，但它在银屑病中位置非常特殊：IL-23受体信号→必须依赖TYK2IL-12受体信号→依赖TYK2I型干扰素（IFN-α/β）→依赖TYK2而这些通路正好覆盖：Th17的维持与扩增Th1/Th17的炎症放大皮肤先天免疫激活👉TYK2=IL-23/Th17轴的“信号中继站”三、机制①：阻断IL-23→Th17→IL-17的信号传导这是TYK2抑制银屑病的核心机制。正常情况下：IL-23与IL-23R结合激活TYK2/JAK2启动STAT3Th17细胞存活、扩增分泌IL-17A/F、IL-22→皮损TYK2被抑制后：IL-23虽然还在但信号传不下去Th17：数量↓活性↓IL-17输出↓👉这一步，效果在功能上≈“弱化版IL-23抑制”四、机制②：不是“一刀切”，而是选择性免疫调节这是TYK2抑制剂能长期用、又相对安全的关键。为什么TYK2抑制≠传统JAK抑制？经典JAK1/2/3抑制：影响多种造血、代谢、免疫通路TYK2的依赖通路更窄主要集中在IL-23/IL-12/I型IFN尤其是变构（allosteric）TYK2抑制剂：不占ATP位点只让TYK2维持在“关闭构象”对其他JAK几乎不碰👉结果是：压银屑病相关炎症尽量保留基础免疫功能五、机制③：同时“按住”适度的Th1/先天免疫信号这一步解释了：👉为什么TYK2的疗效往往比“想象中的口服药”更强TYK2还参与：IL-12→Th1→IFN-γI型IFN→先天免疫激活银屑病并非纯Th17病：Th1、IFN信号在某些患者/阶段也重要👉TYK2抑制：相当于**“IL-23为主，顺带压一点Th1/IFN”**这让它在异质性患者中更“兜底”👉TYK2=用“信号调节”实现“功能性上游抑制”七、为什么TYK2不如IL-23/IL-17“猛”，但仍然重要？因为它是间接抑制：不像抗体：把配体或受体完全封死而是：降低信号效率这决定了：清除率略低于最强生物制剂但：更像慢病药更容易规模化使用适合早期/中度/长期维持Q:TYK2抑制剂治疗银屑病的疗效?下面按**“已上市（有严格Ⅲ期证据）”和“新一代在研（更强的TYK2）”**把TYK2抑制剂治疗银屑病的疗效说清楚（以中重度斑块型银屑病为主）。已上市：Deucravacitinib（Sotyktu，口服变构TYK2）关键短期疗效（POETYKPSO-1/PSO-2）Week16：PASI75：53–58%（对照安慰剂9–13%）sPGA0/1：50–54%（对照安慰剂7–9%）这些是它获批和临床定位的“硬指标”：属于口服小分子里第一梯队，但总体清除强度仍低于最强的针剂生物制剂。长期维持（延展研究）2年：BJD对POETYK的2年分析结论是疗效可维持至2年（并强调安全性轮廓与既往一致、无新信号）。5年：BMS发布的POETYK长期延展数据显示，连续治疗5年后，近一半患者可维持PASI90（并称未见新的安全信号）。新一代在研TYK2：疗效正在逼近“口服IL-23R”水平1)Zasocitinib（TAK-279）在JAMADermatology的随机临床试验（12周）：PASI75（Week12）：2mg18%；5mg44%；15mg68%；30mg67%对照安慰剂6%这说明更强的变构TYK2在12周内就能把PASI75拉到很高的水平（尤其15/30mg组）。怎么理解这些数字（给你一个直觉）第一代TYK2（deucravacitinib）：Week16主要落在PASI75~55%这个量级，长期维持证据最完整。更强的在研TYK2：在12周就能出现PASI75~65–70%（甚至更高剂量更强）的信号，并开始出现更高的PASI90/100。Q:哪些患者最可能从TYK2中获益（失败预测）?TYK2最适合“IL-23/Th17仍占主导、但还没完全固化”的患者；一旦疾病进入“高度记忆化、局部固化或效应端极强输出”的阶段，失败概率明显上升。下面我分成“最可能获益的人”和“失败高风险人群（预测因子）”两部分来讲，每一点都尽量对应到免疫机制+临床可识别特征。一、哪些患者最可能从TYK2中获益1️⃣中重度，但不是“最重型/最顽固型”典型画像：PASI中等偏高，但不是多年“厚斑如盔甲”之前没用过多线生物制剂皮损炎症活跃，但角化和结构性改变不算极端机制解释：TYK2是信号调节，不是完全封堵在“炎症仍可塑”的阶段，降低IL-23/IL-12信号就足够👉这类人常能达到PASI75–90，且维持稳定2️⃣生物制剂naïve或仅用过传统系统药临床特征：未用过IL-17/IL-23或仅用过MTX、阿维A、环孢素机制解释：Th17/TRM仍较依赖IL-23–TYK2–STAT3轴尚未形成IL-23-independentTh17👉TYK2在这类人群中“性价比最高”3️⃣炎症异质性较高的患者（即不是“纯Th17病”）线索：皮损炎症明显伴随一定Th1/IFN特征（比如红、硬、炎症感强）合并轻度系统炎症背景机制解释：TYK2同时影响：IL-23→Th17IL-12→Th1I型IFN→先天免疫比“只打IL-23”覆盖面更广👉这类患者有时TYK2≈温和的“多轴调节”4️⃣更重视口服、长期依从性的患者不是免疫学，而是现实因素：拒绝/恐惧注射希望长期维持、波动小接受“不是最快、但稳”的策略👉即便清除深度略逊于最强针剂，整体获益更高二、哪些患者TYK2失败风险高（预测因子）🚩1️⃣多线生物制剂失败，尤其IL-17失败这是最重要的失败预测因子之一机制：若IL-17抑制都无效：下游效应端已不再完全依赖IL-23或存在强烈的IL-17F/TNF/IL-36补偿👉TYK2（上游“调小信号”）几乎一定不够🚩2️⃣病程很长（>10–15年），反复同一部位复发临床特征：同一块皮肤“记住了要发病”停药即复燃机制：皮肤驻留记忆T细胞（TRM）高度固化TRM已获得IL-7/IL-15等替代生存信号对IL-23–TYK2依赖下降👉TYK2难以“松动地基”🚩3️⃣甲/掌跖/极厚斑为主这是TYK2的天然弱项原因：局部TRM密度极高炎症已“结构化”对信号“降频”不敏感👉这类人更需要：IL-17（尤其A/F）或更强的局部/系统封堵🚩4️⃣需要“迅速完全清除”的目标例如：强烈追求PASI100对外观/生活质量要求极高短期内要“清到最干净”现实问题：TYK2起效和清除深度≠IL-17/IL-23👉期望管理失败≠药物机制失败，但结局一样三、一个非常实用的“临床直觉判断”如果你觉得：“这个病人IL-23可能不够、IL-17又太猛”——那TA才是TYK2的理想人选。反之：IL-17都压不住→TYK2大概率不行IL-23明显优效人群→直接上生物制剂更稳TYK2抑制剂最适用于免疫驱动尚具可塑性、以IL-23/Th17信号为主但尚未完全固化的银屑病患者；而在长期病程、TRM主导或多线生物制剂失败的背景下，其作为“信号调节器”的效力往往不足，构成主要失败预测因素。Q：为什么TYK2能“部分替代IL-23”，但永远不可能完全等价？这是一个**“机制决定天花板”**的问题。结论先给你一句话版，然后逐层拆解：TYK2能“部分替代IL-23”，因为它切断了IL-23的关键信号转导；但永远不可能完全等价，因为它既不是专一、也不是完全、也不是持续地封闭IL-23轴。下面从靶点层级、信号强度、空间/时间维度、免疫记忆四个方面解释清楚。一、靶点层级不同：“受体外封堵”vs“胞内降频”IL-23生物制剂（p19）在细胞外：直接中和IL-23或阻断其与受体结合结果：IL-23=0信号Th17生存/扩增被硬性切断TYK2抑制剂在细胞内：抑制IL-23受体下游的TYK2-STAT3传导结果：IL-23仍能结合受体只是信号效率被调低（而非清零）👉关键差异：IL-23：开关关掉TYK2：音量调小这从物理层面就决定了两者不可能等价。二、信号强度不同：TYK2是“阈值调节”，不是“绝对阻断”在低-中度炎症负荷下TYK2抑制后：IL-23信号↓Th17活性↓临床上就会“看起来像IL-23”👉这就是为什么在生物制剂naïve、炎症尚可塑的人群中，TYK2能达到PASI75–90的不错疗效。在高负荷/顽固炎症下IL-23浓度高受体表达上调STAT3通路存在冗余/放大👉即便TYK2被抑制，残余信号仍足以维持Th17/IL-17输出而IL-23生物制剂：直接把“信号源头”拿走不存在残余通量问题三、空间维度不同：组织深处的“信号死角”皮肤局部（尤其厚斑/甲/掌跖）IL-23在局部微环境中持续释放致病TRM（皮肤驻留记忆T细胞）密度极高IL-23生物制剂：血中/组织中持续存在持续中和局部IL-23TYK2：口服→血药浓度有峰谷组织内抑制程度不均一局部“漏网信号”不可避免👉这解释了一个经典现象：TYK2对厚斑、甲、掌跖的疗效，通常不如IL-23/IL-17。四、时间维度不同：免疫记忆“重置力”不等价IL-23的独特优势IL-23是：致病Th17的生存因子TRM维持的重要信号长期阻断→Th17数量下降TRM逐渐衰竭停药后复发慢TYK2的局限只是降低信号效率不足以“饿死”已成熟/自给自足的TRM停药后：信号迅速恢复复发更快👉所以在长期病程控制这个维度上，TYK2永远弱于真正的IL-23封堵。五、专一性不同：TYK2=多轴“折中方案”TYK2同时影响：IL-23（好事）IL-12（对银屑病未必必要）I型IFN（有时是加分，有时是噪音）👉这让TYK2：覆盖面更广但每一条轴都不够“狠”而IL-23生物制剂：100%为银屑病这条主轴而生六、用一句“工程学比喻”总结（非常好用）IL-23生物制剂是在“拆发动机”；TYK2抑制剂是在“限制油门行程”。在日常行驶中，两者看起来差不多；但在爬坡、重载、长途时，差距一定会出现。七、终极总结TYK2抑制剂通过降低IL-23等关键信号通路的传导效率，可在功能上部分复制IL-23阻断的抗炎效应；然而由于其作用位点位于胞内信号层级、抑制强度为阈值调节而非完全封闭，且对致病免疫记忆的重塑能力有限，其疗效天花板与耐久性不可避免地低于直接IL-23中和。Q:有口服IL23了，为什么还需要TYK2抑制剂?这是一个**“治疗生态位”**的问题，而不是“谁更先进就淘汰谁”。一句话先给你结论：即使有了口服IL-23R，TYK2抑制剂仍然不可替代，因为它们解决的是“覆盖面、灵活性和可持续使用”的问题，而不是“清除率天花板”。下面从机制互补、人群互补、策略互补、现实世界四个层面说明，为什么两者会长期并存。一、机制互补：IL-23R不是TYK2的“上位替代”口服IL-23R：高度专一，几乎只针对IL-23→Th17功能上最接近IL-23生物制剂TYK2抑制剂：同时影响IL-23、IL-12、I型IFN是一种**“多轴但轻度”的信号调节**👉在炎症异质性更高、并非纯Th17的患者中，TYK2往往更“兜底”。二、人群互补：不是所有患者都适合“最狠的IL-23”1️⃣需要“刚刚好”的免疫调节银屑病是慢病很多患者不需要、也不想一开始就把Th17轴完全关掉尤其是：中度患者年轻、长期用药者对感染风险/长期免疫抑制特别敏感者👉TYK2=把信号调够用，而不是清零2️⃣失败路径不同，互为备选IL-23R失败：往往提示IL-23-independentTh17/TRM固化这时TYK2也未必有效TYK2失败：常因抑制强度不够换IL-23R/IL-17仍然可救👉两者是**“不同失败模式”**，而不是同一条路上的升级版。三、策略互补：真实临床不是“单点决斗”1️⃣序贯与阶梯治疗真实路径常是：传统系统药→TYK2→口服IL-23R→针剂生物制剂原因很现实：风险逐级增加负担逐级增加患者接受度逐级变化👉TYK2在中间阶梯的位置非常稳。2️⃣维持vs强攻口服IL-23R：更像“口服版生物制剂”适合追求更深清除TYK2：更适合长期维持、微调波动小、用药心理负担低四、现实世界因素：决定“能不能用、能不能铺开”这些因素常常比“机制谁更高级”更重要：1️⃣保险与可及性口服IL-23R很可能：价格接近生物制剂被放在steptherapy靠后TYK2：更容易进入早期口服阶梯覆盖面更广2️⃣用药体验与长期依从性TYK2：小分子、固定剂量、依从性高口服IL-23R：肽类口服，对给药条件、制造成本更敏感👉在“几十年慢病”视角下，更“像传统口服药”的方案反而更持久。五、用一句话把逻辑说透口服IL-23R代表了“把生物制剂口服化”的极限追求；TYK2抑制剂则代表了“把免疫调节做得足够、可长期承受”的现实解。在异质性强、病程漫长的银屑病中，这两种策略注定长期共存，而非相互取代。

今天分享的是：2025年BD治疗MNC押注大市场，关注新靶点新机制报告共计：42页IBD治疗赛道成全球药企竞逐新高地，新靶点与新机制引领未来市场变局 在全球生物医药的研发版图上，炎症性肠病（IBD）正逐渐成为跨国药企（MNC）与本土创新力量激烈角逐的黄金赛道。根据行业最新研究报告，IBD作为一种无法根治的慢性肠道疾病，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），其全球患者规模已超过300万，且患病率在亚洲等多地区持续攀升。预计到2030年，全球IBD药物市场规模有望突破370亿美元，吸引包括艾伯维、强生、礼来、默沙东、赛诺菲等在内的多家国际巨头深度布局。 目前，IBD的治疗仍面临严峻挑战。尽管抗肿瘤坏死因子（抗-TNF）类药物如英夫利西单抗、阿达木单抗在中重度患者一线治疗中占据主导地位，但仍有约30%的患者对初始治疗无反应，40%的患者随着时间推移出现疗效下降。因此，临床上对二线及后线治疗方案的需求持续增长，推动药物研发向新靶点、新机制加速演进。 新靶点涌现，TL1A成为焦点 近年来，肿瘤坏死因子样配体1A（TL1A）作为新兴靶点，受到行业高度关注。该靶点同时参与炎症反应与肠道纤维化过程，被认为在难治性IBD患者中具有重要治疗潜力。目前，默沙东、罗氏、赛诺菲等多家MNC已通过收购或合作方式切入该领域，其中默沙东的Tulisokibart、罗氏的Afimkibart均已进入III期临床，成为全球研发进展最快的TL1A靶向药物。国内企业如三生国健、智翔金泰等也积极布局，标志着中国创新药在这一前沿领域逐步跟上国际步伐。 双抗与长效化迭代成研发新趋势 除了单靶点药物，双特异性抗体也成为企业突破疗效“天花板”的重要策略。例如，靶向TL1A/IL-12p40的双抗PF-07261271已进入临床阶段，有望通过协同作用提升疗效并延长半衰期。与此同时，长效化改造也成为提升患者依从性的关键方向。美国公司Spyre Therapeutics专注于开发半衰期延长的抗体药物，试图将给药频率从每两周一次降低至更长时间，其管线中涵盖针对α4β7、TL1A、IL-23p19等多个靶点的长效候选药物。 小分子药物与新型机制并进 在生物制剂之外，小分子药物的研发也呈现多元化态势。JAK抑制剂虽已获批用于IBD，但因存在血栓、感染等黑框警告，多被用于后线治疗。而更具选择性的TYK2抑制剂，如武田的Zasocitinib、益方生物的Nomeletiinib等，因副作用风险较低而受到期待。此外，靶向miR-124的口服药物Obefazimod、针对NLRP3炎症小体的抑制剂、以及S1PR调节剂等新型机制药物，均在临床试验中展现出潜力，为患者提供了更多样化的治疗选择。 中国创新力量逐步崛起 在国内，一批企业通过自主研发或引进合作，正在IBD领域形成差异化竞争力。云顶新耀从Arena引进的伊曲莫德已在美国获批，预计2026年在中国上市；辰欣药业开发的首创口服NLRP3抑制剂已进入II期临床；和美药业的双重机制PDE4抑制剂也在推进UC与CD的临床试验。这些进展反映出中国药企在自身免疫疾病治疗领域正从“跟跑”向“并跑”转变。 总体来看，IBD药物市场已进入快速变革期。随着新靶点药物的陆续涌现、双抗与长效技术的迭代，以及国内外企业的协同竞合，未来患者将有望获得更有效、更安全的治疗选择。这一赛道不仅承载着巨大的临床需求，也映射出全球生物医药创新格局的深刻演变。以下为报告节选内容报告共计： 42页中小未来圈，你需要的资料，我这里都有！返回搜狐，查看更多