Intragrand Pharma (Suzhou) Co., Ltd.

据《中国成人肺部健康研究》的调查显示，我国有近1亿慢阻肺患者，其中40岁以上成年人的慢阻肺发病率为13.7%，60岁以上老人的发病率已经超过27%，是全球慢阻肺患者数量最多的国家之一。 而疾病处方单上的药名几乎千篇一律：支气管扩张剂、N-乙酰半胱氨酸这类祛痰药、各种止咳药，再加上急性发作时的抗生素。 慢性阻塞性肺病作为全球第三大死因，死亡率仅次于心脏病和中风，每年夺走超过300万人的生命，而其中90%的死亡发生在低收入和中等收入国家。 虽然慢阻肺是可以预防和治疗的，但由于传统的支气管舒张剂+皮质类固醇的治疗方案，对遏制疾病进展作用有限，领域内亟需一系列多机制新药，而近年来PDE抑制剂的出现才算让大众看到了希望。 PDE：被"吃掉"的救星 慢阻肺之所以治疗困难，主要原因在于其"双重打击"的病理机制，一边是持续的气道炎症，各种炎症细胞在气道里兴风作浪；另一边是支气管平滑肌收缩，导致气流受限。而传统治疗却往往只能选择性的解决其中之一，效果自然大打折扣。 事实上，人体气道内其实天然存在一种名为cAMP的第二信使分子，它在气道稳态调控中扮演双重角色：一方面促进平滑肌舒张，另一方面抑制炎症细胞活化。若能维持气道局部cAMP的高水平，理论上可同时针对慢阻肺的气流受限与慢性炎症两大核心病理机制。 然而，人体内存在一道天然屏障——磷酸二酯酶（PDE）。这种酶专门降解cAMP，使这一关键的信号分子无法发挥作用。其中，PDE3主要分布于气道平滑肌细胞，PDE4则主要存在于炎症细胞中。它们犹如两名守门人，分守两扇大门，阻止cAMP实现其调节功能。那么，既然PDE3和PDE4分别在不同的细胞里"作恶"，那如果同时抑制它们会怎样？研究人员做了大量实验，结果让人眼前一亮。在巨噬细胞里，单独抑制PDE4只能部分减少炎症因子TNF-α的释放，但如果PDE3和PDE4一起抑制，效果完全不同：炎症因子被彻底阻断了！在树突状细胞中，双重抑制能把TNF-α的产生减少82%。最关键的是气道平滑肌，单独抑制哪一个都没什么效果，但两者联合起来，肌肉收缩就能被显著抑制，这就是真正的协同效应：不是简单的叠加，而是相互促进，进而产生质的飞跃。 图1：PDE3/4双靶点抑制剂机理以及相关信号通路示意图 图片来源：Cells论文综述 至此，PDE3/4双重抑制才算真正有了诞生基础。 罗氟司特：先驱者的教训 罗氟司特（Roflumilast）作为首个PDE抑制剂类慢阻肺药物，其兴衰史为整个赛道提供了关键启示。2011年获FDA批准时，这款由德国Nycomed开发的口服PDE4选择性抑制剂（IC₅₀=0.8 nM）曾被寄予厚望，希望通过升高免疫细胞内cAMP水平、抑制中性粒细胞趋化来填补非甾体抗炎治疗的空白。然而，临床现实迅速暴露了口服PDE4抑制剂的根本性困境：无法分离疗效与副作用。 尽管在特定亚组（慢性支气管炎+频繁急性加重患者）中可使急性加重减少26-43%，但总体人群疗效平平（FEV₁改善仅39-100mL，远低于临床意义阈值），且胃肠道副作用（腹泻9.5%、恶心4.7%）导致真实世界停药率高达35-84%。更严重的是，FDA因3例自杀相关事件要求增加黑框警告。其市场表现从2015-2018年峰值约5亿美元，在2020-2021年专利到期后骤降至2023年的5400万美元（同比-72%）。 罗氟司特的教训清晰地指出了两大创新方向： 提升有效性：双重靶点机制（如PDE3/4协同）可在抗炎基础上增加支气管扩张维度以提升疗效。 规避副作用：吸入给药路径可规避全身暴露引发的副作用。 也正是此基础上，催生了恩司芬群（Ensifentrine）等新一代PDE3/4双重抑制剂的突破性设计，并引发了一场围绕剂型差异化的全新竞争。 PDE3/4双效抑制剂的研发与上市 作为全球首个获批的吸入性双靶点PDE3/4抑制剂，恩司芬群（雾化剂型）的成功上市为该类药物确立了监管标准和临床基准。其开发历程由英国Verona Pharma主导，后随着其商业化价值的验证，引发了包括默沙东在内的巨头并购与优锐医药（Nuance Pharma）的区域授权合作。 临床指标 关键数据（汇总/ENHANCE） 临床解读与意义 肺功能（FEV1） 谷值改善+87~94mL；峰值改善>200mL 在现有治疗基础上提供额外的、显著的支气管舒张作用，改善患者通气储备 急性加重率 降低40%（汇总分析） 核心竞争力显著减少患者因病情恶化导致的住院和死亡风险，降低医疗系统负担 起效速度 快速（数分钟内） 提供即时的症状缓解反馈，提高患者依从性，优于起效缓慢的吸入激素 生活质量（SGRQ） 改善>4个单位（临床最小重要差异） 患者主观感受显著变好，日常活动受限减少 安全性（GI） 腹泻、恶心发生率与安慰剂相当 彻底解决了PDE4抑制剂的耐受性难题，是该类药物临床应用的关键突破 表1：恩司芬群临床价值概览 优锐医药迅速开展了桥接开发策略，包括在国内陆续进行的III期临床试验ENHANCE-CHINA（NCT05743075），评估恩司芬群用于中重度慢阻肺患者的有效性和安全性。 该试验于2025年5月16日达到主要和次要终点，结果与全球研究高度一致，且安全性良好。优锐医药基于“港澳药械通”政策，恩司芬群已率先在中国澳门获批用于慢阻肺维持治疗。同时，公司在呼吸健康领域持续拓展，近期代理的鼻腔喷雾器（注册证号：国械注进20252140528，批准日期：2025-11-19）也已获国家药监局批准，进一步丰富了产品组合。 国产药企的快速跟进与差异化竞争 恩司芬群的成功如同发令枪，彻底引爆了中国本土药企在PDE3/4赛道的研发热情。凭借庞大的慢阻肺患者基数和迫切的临床替代需求，中国不仅是最大的潜在市场，更已成为全球该靶点研发最为活跃的区域。以正大天晴、恒瑞医药、海思科为代表的本土药企巨头，正通过差异化的剂型策略和激进的临床布局，力图实现弯道超车。PDE3/4双靶点抑制剂的研发正形成“三巨头”领跑的格局。 药物名称 研发机构 合作伙伴（权益） 阶段 剂型 关键状态/里程碑 恩司芬群 Ohtuvayre Verona Pharma Merck（全球），优锐医药（大中华区） 上市 雾化吸入悬液 FDA2024.06获批，在内地，三期成功达到主要终点。在澳门获批上市，并在海南博鳌乐城先行先试区投入使用 TQC3721 正大天晴 （Sino Biopharm） 自主研发 III期 雾化吸入/DPI 中国CDE突破性疗法；III期试验（CTR20253974）入组中；进度全球第二 HRS-9821 恒瑞医药 （Hengrui） GSK（除大中华区外全球） II期 干粉吸入(DPI) GSK5亿美元首付引进；DPI剂型I期试验（NCT07116915）启动;潜在BIC HSK39004 海思科 （Haisco） 自主研发 II期 DPI&雾化吸入 II期进行中；同时推进DPI和雾化双剂型；内部头对头比对研究（NCT07140328） 表2：全球及中国核心PDE3/4双靶点抑制剂竞争格局（截至2025年7月） 除了上述“三巨头”，还有多家企业在布局PDE3/4或相关领域。比如欧洲专利局Espacenet专利数据库显示，苏州璞正医药已申请了多项关于PDE3/4抑制剂化合物的专利（如CN114790164B），显示其在早期药物发现阶段的活跃度。另外，先声药业的行业报告亦有提及其在呼吸领域有早期布局。多家药企的双重PDE3/4抑制剂正在研发中，适应症也不仅限于慢阻肺，还扩展到哮喘、非囊性纤维化支气管扩张症等领域。 差异化定位：剂型分化成最佳策略 在慢阻肺治疗创新中，"小分子 + 双靶点 + 吸入剂型"正成为行业公认的风向标。以恩司芬群为代表的PDE3/4双重抑制剂，通过吸入给药实现局部高效作用，兼具支气管舒张与抗炎双重机制，显著改善肺功能并降低急性加重率，且安全性优于传统口服制剂，有效解决了疗效与耐受性的长期矛盾。 当前，PDE3/4抑制剂赛道正处于剂型差异化竞争的关键窗口期： 雾化剂型锁定重症与居家护理市场——恩司芬群、TQC3721主要面向中重度、老年及居家护理患者，这一群体吸气流速受限、对便携性需求较低，更依赖护理人员协助；恩司芬群上市后约50%处方用于已接受三联疗法的患者，印证其作为"附加强化"治疗的定位。 DPI剂型则瞄准早中期、活动性强、自我管理能力较好的患者群体，HRS-9821、HSK39004等产品正沿这一方向布局。美国约有550万患者使用手持吸入器，对应96亿美元市场规模，DPI的便利性有望推动PDE3/4抑制剂更早介入疾病进程，从而扩大整体市场容量。据预测，恩司芬群2029年销售额将达10.5亿美元，峰值可达40亿美元；若DPI剂型成功上市并覆盖早中期患者，整个品类可额外开辟数十亿美元市场空间。 除PDE3/4双重抑制剂外，慢阻肺治疗创新还呈现多元化趋势：生物制剂（如Dupilumab、抗IL-33/TSLP抗体）针对特定炎症分型人群提供精准治疗，基因疗法与干细胞疗法探索疾病修复的可能性，数字健康与智能吸入器则提升依从性和治疗监测水平。尽管未来治疗格局将趋于多元，但以吸入性双靶点小分子为核心的方案，仍是当前最具商业化潜力和临床价值的突破方向。 图2：慢阻肺市场规模预测 图片来源：Coherent Market Insights慢阻肺报告 对于中国市场而言，约1亿患者、极低的规范治疗率、对雾化剂型的高接受度，构成PDE3/4抑制剂的巨大增长潜力。基于嗜酸性粒细胞的个体化治疗策略将为低嗜酸患者提供替代ICS的非甾体抗炎选择，这一细分市场的临床证据积累将是下一阶段的关键看点。 小结 综上所述，从机制突破到临床落地，从海外先驱探索到中国药企快速跟随，PDE3/4 双重抑制正以“协同抗炎 + 支气管扩张”的双效优势、吸入剂型的安全性革新，彻底重塑慢阻肺治疗的传统版图。 跨国药企方面，随着恩司芬群在2024年获FDA批准并于2025年完成全球商业化布局，PDE3/4双重抑制剂赛道迅速成为跨国药企呼吸领域的战略焦点。默沙东（Merck）通过约100亿美元收购Verona Pharma，直接锁定全球首个上市产品Ohtuvayre®，不仅确保在慢阻肺维持治疗市场的领先地位，还计划拓展至非囊性纤维化支气管扩张症等新适应症，预计该品类峰值销售可达数十亿美元。与此同时，GSK则选择通过授权合作切入下一代产品，2025年与恒瑞医药达成高达120亿美元里程碑的全球协议，获得干粉吸入剂型（DPI）候选药物HRS-9821在中国大陆以外的全球权益，战略上瞄准早中期患者群体，强化其吸入制剂组合的竞争力。 相比之下，勃林格殷格翰（BI）目前仍专注于PDE4B选择性抑制剂Nerandomilast，并在特发性肺纤维化领域取得突破，但尚未公开进入PDE3/4双重抑制赛道。然而，考虑到其在呼吸疾病创新药物上的深厚积累，未来不排除通过并购或合作实现快速切入。 整体来看呈现两大趋势：一是通过并购锁定已上市或临近上市的核心资产（如Merck），二是通过高额授权协议抢占下一代差异化剂型（如GSK）。随着FDA批准带来的监管信号和巨额交易的示范效应，PDE3/4双重抑制剂已成为全球呼吸治疗创新的核心战场，国际竞争格局正加速重塑。 而国内层面，正大天晴、恒瑞医药、海思科等药企的快速跟进，以雾化与DPI剂型的差异化布局，精准覆盖中重度居家患者与早中期活动型患者的多元化需求，既激活了中国1亿患者群体的未被满足需求，也推动全球PDE3/4赛道进入“中国创新”主导的竞争新阶段。 未来，随着个体化治疗策略的深化、更多双靶点抑制剂的上市及治疗场景的拓展，这一兼具疗效突破与安全性优势的全新品类，将逐步打破传统支气管舒张剂与激素的治疗局限，在降低患者死亡率、减轻医疗系统负担的同时，推动慢阻肺治疗从“症状控制”向“疾病逆转”迈进，为全球第三大死因的防控贡献关键力量。 而对于制药行业而言，这是一场围绕几十亿美元市场份额的全新博弈，而序幕才刚刚拉开。 参考资料 1.Cells论文综述PDE3/4双重抑制作为慢阻肺治疗策略https://www.mdpi.com/2073-4409/14/9/659 2.慢阻肺市场分析报告https://www.coherentmarketinsights.com 3.PDE3/4双靶点抑制剂机理示意图https://app.biorender.com/citation/680907688b3e81ed0ed9f20e 4.2025慢阻肺治疗指引https://goldcopd.org/wp-content/uploads/2025/09/GOLD-Pocket-Guide-2025-Chinese-translation-V2.2-002_WMV.pdf 5.首个PDE3/4抑制剂治疗COPD III期研究成功https://www.pharmcube.com/newsLibrary/detail?id=7683619a4abb143a33c6a8854186e892 6.璞正医药专利苏州CN114790164B - 一种取代的异吲哚啉-1,3-二酮类pde4抑制剂及其药物用途https://patents.google.com/patent/CN114790164B/zh 博腾股份成立于2005年，主要为全球药企、生物科技公司、科研机构等提供从临床前研究到药品上市全生命周期所需的小分子药物、多肽与寡核苷酸药物、蛋白与偶联药物以及细胞与基因治疗药物等一站式服务解决方案，研发、生产、运营场地覆盖中国（重庆、上海、四川、江苏、江西、湖北）、美国、斯洛文尼亚、比利时、瑞士和丹麦等地。我们始终坚持以客户为中心，致力于为客户提供创新、可靠的全球化、端到端CDMO服务，让好药更早惠及大众。 免责声明：本文仅作者个人观点的表达，文中观点不代表博腾及其所属子公司立场，亦不对本文所提供信息做任何形式的保证。同时，本文不做治疗方案推荐，也不承担因使用或依赖本文信息所产生的任何直接或间接的后果。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

10月11日，合美的PDE4抑制剂莫米斯特获批上市，其突破专利的操作是将新基公司2014年上市的阿普米斯特的苯环替换成噻吩环。 目前欧必达的阿普米斯特价格已经到了59.8元/盒（30mg*56），不知莫米斯特该如何定价，才能获得不错的收益。 苏州璞正的PDE4抑制剂莱娜斯特是如何突破专利的？ 恒瑞的PDE4抑制剂RSS-0393是如何突破专利的

6月至7月，BioBAY园内喜讯不断。信达生物市值超1500亿港元、4家企业喜获融资，4款创新药、1款医疗器械获批上市，园内企业BD交易超20亿美元！让我们来一探究竟吧。 · 资本市场 ·信达生物、英矽智能、小路生物、天演药业、士泽生物等园内企业在资本市场方面取得进展。这些进展将助力各企业在技术研发、服务升级、产品推广及全球化布局等方面取得新突破，进一步增强市场竞争实力。●   自年初以来，信达生物股价已经翻倍，市值超1500亿港元，重回行业下行周期前水平，成为港股医疗保健板块的领跑者之一。（相关阅读：信达生物1300亿：起点而非顶点）●   英矽智能已于近期完成E轮融资全部交割，本轮募资总额约1.23亿美元。本轮募得资金将用于推动英矽智能在人工智能平台升级和药物研发管线创新方面的突破。（相关阅读：1.23亿美元！英矽智能超额完成E轮融资）●   小路生物完成数千万美元天使轮融资。本轮融资由元生创投、齐济投资领投，元禾控股、高瓴、苏创投、博荃、北京生命科学园、合肥产投等机构跟投。（相关阅读：刘勇军博士创立！小路生物完成数千万美元天使轮融资，全力推进第三代免疫药物的研发）●   天演药业宣布赛诺菲将对公司进行战略投资，根据协议，赛诺菲拟向天演进行总额最高可达2500万美元的战略投资，资金将主要用于推进产品研发。（相关阅读：天演药业宣布获得赛诺菲2500万美元战略投资）●   士泽生物已于近期完成新一轮数千万追加融资，新增融资来自于建发新兴投资、苏州天使母基金、信熹资本、七晟资本。（相关阅读：士泽生物再获数千万追加融资！）· 产品上市 ·近期，产品上市方面佳讯连连。信达生物、百济神州、亚盛医药、盛迪亚、思纳福、信诺维等企业产品获证上市。●   信达生物首款减重创新药物玛仕度肽注射液（商品名：信尔美®）获批，用于成人肥胖或超重患者的长期体重控制，这也是全球首个获批的GCG/GLP-1双靶减重药物。（相关阅读：重磅来袭！信达生物全球首个GCG/GLP-1双靶减重药物获批上市！）●   亚盛医药自主研发的新型Bcl-2选择性抑制剂利生妥®获中国国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准上市。这意味着国产原创利生妥®成为中国首个上市用于治疗CLL/SLL的Bcl-2抑制剂，也是全球第二个上市的Bcl-2抑制剂。（相关阅读：中国首个原创Bcl-2抑制剂获批上市！亚盛医药利生妥®开启治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤新时代）●   百济神州的HER2双特异性抗体「注射用泽尼达妥单抗」成为了国内首款获批上市的 HER2 双抗药物，同时也是首款获批用于胆道癌的 HER2 靶向药物。(相关阅读：双抗+ADC，BioBAY一天两款HER2新药获批上市！）●   盛迪亚的抗体偶联药物「注射用瑞康曲妥珠单抗」是国内首个获批用于HER2突变NSCLC患者的中国自主研发ADC。（相关阅读：双抗+ADC，BioBAY一天两款HER2新药获批上市！）●   思纳福医疗其自主研发的DQ24 “数字PCR分析仪”正式获得国家药监局批准上市，成为全国首个获批的数字PCR领域三类创新医疗器械。（相关阅读：填补国内空白，思纳福数字PCR分析仪背后的创新故事）●   信诺维在研1类新药——注射用亚胺培南西司他丁钠福诺巴坦（注射用亚胺西福）的上市申请获国家药品监督管理局（NMPA）正式受理。（相关阅读：信诺维1类新药注射用亚胺西福申报上市获受理！）· BD交易 ·在BD交易方面，6-7月BioBAY园内多家企业累计完成超20亿美元授权合作，从“中国创新”到“全球共赢”，BioBAY企业以技术授权打破边界，让世界看见中国药企的硬核研发力！●   信诺维宣布与安斯泰来就XNW27011达成一项独家许可协议，根据协议条款，信诺维将获得1.3亿美元的首付款，并有资格收取最高7000万美元的近期付款，以及最高可达13.4亿美元的与开发、注册、商业化相关的里程碑付款。（相关阅读：15.4亿美元！BioBAY又一款ADC达成国际合作）●   和铂医药宣布与大塚制药达成全球战略合作，双方将共同推进用于治疗自身免疫性疾病的BCMAxCD3双特异性T细胞衔接器的开发。根据协议条款，和铂医药将获得总计4700万美元的首付款和近期里程碑付款。此外，在达成特定研发和商业里程碑后，和铂医药还有权获得高达6.23亿美元的额外付款，以及基于未来产品净销售额的分级特许权使用费。（相关阅读：6.7亿美元！和铂医药再添新合作）●   基石药业宣布与Istituto Gentili 就舒格利单抗在西欧和英国的商业化达成独家战略合作。基石药业将从Gentili获得首付款、注册及销售里程碑付款，交易总金额最高可达1.925亿美元；通过向Gentili供货，公司还将获得授权区域内舒格利单抗近50%净销售额的营收分成。（相关阅读：1.925亿美元！基石药业舒格利单抗达成新合作）●  璞正医药宣布其自主研发的PDE4抑制剂在呼吸道疾病的海外开发独家权益授权Transpire。根据协议条款，璞正医药将获得首付款及后续开发和注册里程碑付款，以及产品销售提成高达数亿元。（相关阅读：新拓展！璞正医药PDE4抑制剂海外权益授权Transpire）盛夏硕果，佳音频传！BioBAY园内企业结出的丰硕果实不仅彰显了园区企业在生物医药全产业链的强劲实力，更印证了中国创新药械研发的蓬勃生命力。从资本市场的坚定支持到重磅产品的接连落地，每一步跨越都在重塑行业格局，为患者带来更多突破性治疗方案。作为中国生物医药创新的高地，BioBAY始终以构建全球领先的生物医药产业生态为己任。未来，园区将继续发挥平台优势，整合政策、资本、人才与技术资源，加速创新成果转化，助力企业在全球化竞争中攀登新高峰。让我们共同期待，这片创新沃土将孕育出更多改变生命的科技硕果，为中国生物医药产业高质量发展注入澎湃动能！▌文章来源：往期发布整理责编：何文正审核：任旭推荐阅读玉森新药与卓和药业再度携手合作开发1.1类中药创新药苏州日报头版：园区打造生物制造“全链生态”创新药出海，路在何方