Fluocinolone acetonide micro-insert intravitreous implant

葡萄膜炎（uveitis）是指累及葡萄膜（虹膜、睫状体、脉络膜）及其相邻结构（视网膜、玻璃体）的眼内炎症性疾病，是全球可预防性致盲的重要原因之一。按解剖部位可分为前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎及全葡萄膜炎（SUN分类标准）；按病因可分为感染性与非感染性（免疫介导性）两大类。一项纳入2009—2023年文献的系统综述显示，免疫介导性葡萄膜炎约占报告病例的35%，感染性葡萄膜炎约占33%，其余为炎症性、药物诱导性及特发性病因。 病因学；感染性病因；病毒（疱疹病毒科、巨细胞病毒）、细菌（结核分枝杆菌、梅毒螺旋体）、真菌及弓形虫等寄生虫均可直接侵犯眼内组织或通过免疫反应引发炎症。病原体毒力因子、宿主易感性及环境触发因素共同决定感染性葡萄膜炎的发生发展。 自身免疫、免疫介导性病因；包括白塞病（Behçet disease）、Vogt-小柳原田病（VKH）、结节病、幼年特发性关节炎相关葡萄膜炎（JIA-U）以及与HLA-B27相关的急性前葡萄膜炎，后者占前葡萄膜炎病例的18%—32%。药物诱导性葡萄膜炎；近年来随着生物制剂广泛应用，IL-17A抑制剂（如司库奇尤单抗）等药物本身也可诱发葡萄膜炎，提示免疫调节药物存在"双向效应"。特发性病因；约占病例的相当比例，经全面排查仍无法明确病因。 发病机制；眼免疫赦免的破坏；正常情况下，血-房水屏障、血-视网膜屏障及前房相关免疫偏离（ACAID）等机制维持眼内免疫赦免状态。当这些屏障被打破，自身反应性T细胞得以进入眼内，启动炎症反应。遗传易感性；HLA-I类（如HLA-B27、HLA-A29）及HLA-II类分子，以及参与抗原修剪的ERAP酶基因多态性，影响抗原呈递效率并降低T细胞活化阈值，是自身免疫性葡萄膜炎的重要遗传基础。Th17/Treg失衡与细胞因子网络；CD4+T细胞亚群（Th1、Th17、Treg、Tfh）的功能失衡是非感染性葡萄膜炎核心机制。研究证实HLA-B27相关急性前葡萄膜炎患者外周血中Th17细胞比例显著升高，而Treg细胞比例及Foxp3表达明显下降，Th17/Treg比值与疾病活动度呈正相关。IL-17、IL-23、IFN-γ、TNF-α等细胞因子相互作用，放大眼内炎症级联反应。T细胞代谢重编程-新兴机制；2025—2026年的研究进一步揭示了代谢检查点对Th17细胞致病性的调控作用。中山大学中山眼科中心团队发现，DGAT1通过调控脂质过氧化影响Th17细胞存活与致病性，该机制在实验性自身免疫性葡萄膜炎模型及VKH病患者CD4+T细胞中均得到验证，提示脂代谢可作为新的干预靶点。另有综述系统总结了mTOR、糖酵解、棕色脎诱导因子等代谢检查点在Th17/Treg平衡调控中的作用，为靶向T细胞代谢治疗葡萄膜炎提供了理论框架。治疗手段；糖皮质激素；仍是葡萄膜炎治疗的基石。局部及全身用药外，长效缓释型玻璃体腔植入物（地塞米松植入剂Ozurdex、氟轻松醋酸酯植入剂Retisert/Yutiq/Illuvien、脉络膜上腔注射用三氨奈德Xipere）已获批用于慢性后段非感染性葡萄膜炎，可显著降低复发率。传统免疫抑制剂；甲氨蝶呤（MTX）与霉酚酸酯（MMF）是公认的一线激素助减剂。FAST随机对照试验显示两者总体疗效相近，但在中间/后段/全葡萄膜炎亚型中MTX略具优势。MERIT试验则表明，对于葡萄膜炎性黄斑水肿，地塞米松植入剂在12—24周时OCT结局优于玻璃体腔MTX及雷珠单抗。生物制剂；抗TNF-α类：阿达木单抗（Humira）是目前唯一获批用于非感染性中间/后段/全葡萄膜炎的系统性生物制剂，VISUAL 1、2两项随机对照试验证实其可显著延长至治疗失败的时间。英夫利西单抗在难治性白塞病及对阿达木单抗反应不佳的病例中广泛超适应症使用，疗效与阿达木单抗相近。依那西普因疗效不佳甚至有诱发葡萄膜炎加重的报道，不被推荐用于本病。抗IL-6类：托珠单抗在难治性葡萄膜炎性黄斑水肿中显示出一定疗效，尤其适用于抗TNF治疗失败者；在儿童JIA-U的APTITUDE二期试验中未达主要终点，但在持续性黄斑水肿亚组显示获益信号。处于研发阶段的玻璃体腔注射用抗IL-6单克隆抗体vamikibart在III期MEERKAT试验中已达到主要终点（16周BCVA改善≥15字母比例），代表非激素类局部细胞因子靶向治疗的重要突破。抗IL-12/23与抗IL-17类：乌司奴单抗在白塞病相关葡萄膜炎二期试验中显示支持性信号；而司库奇尤单抗在三项三期随机对照试验中均未达到主要终点，提示IL-17通路在不同葡萄膜炎亚型中的作用存在异质性。JAK/TYK2通路抑制剂；作为口服小分子药物，JAK抑制剂可同时阻断多条细胞因子信号通路。托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼已有病例系列证实疗效；双重JAK1/TYK2抑制剂brepocitinib二期试验阳性并已进入三期临床；选择性TYK2抑制剂ESK-001亦处于二期概念验证阶段。值得注意的是，菲戈替尼在HUMBOLDT随机对照试验中显示有效信号，但其葡萄膜炎研发项目因商业原因终止。局部新型疗法；非激素类局部滴眼液dazdotuftide针对前段葡萄膜炎已完成三期试验；玻璃体腔注射用西罗莫司在SAKURA三期试验中未达主要终点，但显示剂量相关生物学活性。细胞与药物监测策略；间充质干细胞（MSC）及其外泌体在动物模型中显示出良好的抗炎调节潜力，2024年系统综述纳入16项2011—2022年的前临床研究，提示其有望成为细胞治疗候选方案，但距临床转化仍有距离。此外，治疗药物监测（TDM）及抗药抗体检测正逐渐用于优化阿达木单抗剂量方案，以应对部分患者疗效不佳的问题。 研究进展；玻璃体腔细胞因子靶向治疗取得突破：vamikibart在MEERKAT三期试验中达到主要终点，是首个在葡萄膜炎性黄斑水肿中获得阳性III期数据的局部非激素生物制剂。口服精准免疫治疗管线丰富：brepocitinib、ESK-001等新型JAK/TYK2通路小分子药物为难治性非前段葡萄膜炎提供新选择。T细胞代谢重编程成为新热点：DGAT1-脂质过氧化轴、mTOR及糖酵解等代谢检查点的发现，为Th17介导性葡萄膜炎提供了"代谢免疫学"层面的全新干预思路。肠-眼轴假说兴起：肠道菌群失调被认为可能通过免疫调节参与葡萄膜炎的发生发展，为益生菌干预等辅助治疗策略提供理论依据。治疗药物监测精准化：血药浓度及抗药抗体检测正逐步整合入阿达木单抗治疗的个体化决策流程。 葡萄膜炎的诊治已从传统"激素、免疫抑制剂"，逐步迈向"细胞因子精准靶向、口服小分子、局部缓释"。Th17/Treg失衡及其代谢调控机制的阐明，为开发兼具疗效与安全性的新一代靶向药物奠定了基础。未来研究有待在以下方向深入：建立基于生物标志物的精准分型治疗体系；推动MSC及外泌体疗法的临床转化；阐明肠-眼轴在不同葡萄膜炎亚型中的具体作用机制。 参考 Infectious uveitis: a comprehensive systematic review of emerging trends and molecular pathogenesis using network analysis. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2024 Comparative models of uveitis. Eye. 2025 Pathogenesis and targets in uveitis. Semin Arthritis Rheum. 2025 Imbalance of Th17/Treg cells in pathogenesis of patients with human leukocyte antigen B27 associated acute anterior uveitis. Sci Rep. 2017 Cytokines that modulate the differentiation of Th17 cells in autoimmune uveitis. J Immunol Res. 2021 Metabolic checkpoints in the regulation of Th17 cells: implications for uveitis pathogenesis and therapy. Front Immunol. 2026 Lipid metabolism analysis reveals that DGAT1 regulates Th17 survival by controlling lipid peroxidation in uveitis. JCI Insight. 2025 FAST Research Group. Effect of corticosteroid-sparing treatment with mycophenolate mofetil vs methotrexate on inflammation in patients with uveitis: a randomized clinical trial. JAMA. 2019 Intravitreal therapy for uveitic macular edema-ranibizumab versus methotrexate versus the dexamethasone implant: The MERIT trial results. Ophthalmology. 2023 Adalimumab in patients with active noninfectious uveitis. N Engl J Med. 2016 Comparison of infliximab with adalimumab for the treatment of non-infectious uveitis: a systematic review and meta-analysis. BMC Ophthalmol. 2023 Ten-year follow-up of infliximab treatment for uveitis in Behçet disease patients: A multicenter retrospective study. Front Med (Lausanne). 2023 Primary (month-6) outcomes of the STOP-Uveitis Study: evaluating the safety, tolerability, and efficacy of tocilizumab in patients with noninfectious uveitis. Am J Ophthalmol. 2017 APTITUDE Trial Management Group. Tocilizumab in patients with anti-TNF refractory juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis (APTITUDE): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Rheumatol. 2020 Secukinumab in the treatment of noninfectious uveitis: results of three randomized, controlled clinical trials. Ophthalmology. 2013 Genentech presents new phase III pivotal data for vamikibart in uveitic macular edema (UME), a serious cause of vision loss. 2025 Filgotinib in active noninfectious uveitis: the HUMBOLDT randomized clinical trial. JAMA Ophthalmol. 2024 The use of Janus kinase inhibitors to treat noninfectious uveitis. Eye. 2025 Review of Janus kinase inhibitors as therapies for noninfectious uveitis. J Ocul Pharmacol Ther. 2025 SAKURA Study Group. Intravitreal sirolimus for noninfectious uveitis: a phase III sirolimus study assessing double-masked uveitis treatment (SAKURA). Ophthalmology. 2016 Therapeutic drug monitoring plays an important role in patients with noninfectious uveitis receiving adalimumab. Front Immunol. 2025 Mesenchymal stem cell based therapies for uveitis: a systematic review of preclinical studies. Eye. 2024 Treating uveitis today and tomorrow. Retina Today. 2025

诸多药物口服生物利用度偏低，因此药学领域重新关注胃肠外给药方式。该给药途径可绕过胃肠道吸收与肝脏代谢，使药物直接入血。为解决频繁注射带来的潜在副作用，缓控释给药系统成为实现长效释药的主流技术。相较于其他缓控释制剂，可注射原位植入剂（ISFIs） 优势更为突出：制备工艺简便、给药方式易接受、给药频次减少，同时能提升患者用药依从性。以聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGA）等生物可降解聚合物为基质、依托溶剂交换机制制备的原位植入剂，初始为液态，注射入体内后可形成固态或半固态药物储库，实现药物长效释放。该类植入剂的释药过程通常分为三个阶段：基质固化阶段出现突释效应，随后以药物扩散为主，最终依靠聚合物降解与溶蚀完成释药。选择黏度、互溶性、生物相容性俱佳的溶剂，同时合理调控 PLGA 的疏水性与分子量，是优化药物释放行为的核心。本文重点综述了原位植入剂各项理化性质的评价方法与技术要求。 （一）前言 目前越来越多新型药用活性成分存在口服生物利用度不足的问题。肺部、鼻腔、颊部、经皮、眼部、直肠等替代给药途径，也普遍面临酶解破坏、吸收不稳定或吸收率低等缺陷。在此背景下，胃肠外给药再度受到重视，尤其适用于生物利用度差、治疗窗窄的药物。静脉、皮下、肌内、动脉、皮内等给药方式，可使药物直接进入体循环，规避胃肠道转运与肝脏首过代谢，有效提升药物吸收效率与生物利用度。虽然多数药物药效强，但其体内半衰期短。通过制剂技术调控并延长药物释放时长，可显著提升药物治疗价值。缓控释制剂能够避免持续输注或反复注射，一方面改善患者依从性，另一方面平稳血药浓度，消除血药峰谷波动，在降低给药总剂量的同时减少药物不良反应。 常规口服及经黏膜给药系统的释药时长通常仅为数小时，对于需长期每日服药的慢性病患者，难以保障用药依从性；精神类疾病患者漏服口服药物的问题尤为突出，会造成血药浓度剧烈波动，进而影响治疗效果。因此，胃肠外缓控释给药系统是实现药物长效、控释递送的理想方案。 胃肠外制剂指经注射、植入或输注方式进入人或动物体内的无菌制剂。该领域已发展出多种先进递送系统，可实现药物靶向递送与缓控释释放，减少给药频次、提升患者依从性。目前已开发的长效释药体系包括微乳、囊泡体系、微球、聚合物胶束、纳米粒、外科植入固体装置及输注装置等。但这类制剂普遍存在药物易从注射部位扩散、制备耗时、规模化生产难度大等问题。 微球制剂可使用常规针头注射，应用较为广泛，但其缺陷明显：需大体积溶媒、需深部肌内注射、载药量有限、制备工艺复杂、易造成注射器堵塞，且植入后难以取出。外科植入剂需通过手术置入与取出，易造成组织损伤，还会提升植入部位感染、炎症及纤维化风险。囊泡载体则存在溶解度低、生产成本高、药物易渗漏等问题。 《美国药典》对长效胃肠外制剂作出详细界定，既包含固体植入剂，也涵盖皮下注射或局部（鼻窦、动脉、眼部、脑部等）注射的各类制剂。其中，丸状植入剂、可降解微球、药物混悬液、原位凝胶体系属于注射型储库制剂；聚合物植入体、药物洗脱支架则归为手术植入型制剂。 丸状植入剂：无菌固体制剂，可实现数月长效释药，需专用器械或手术植入，例如睾酮丸剂 Testopel™，皮下植入后可在 3~6 个月内持续释放睾酮，用于睾酮替代治疗。 可降解微球：以生物相容、可降解的聚合物为基质，药物分散于基质中，可肌内、皮下或局部注射，PLGA 基微球是代表性产品，如 Sinuva®、InductOs®、Zilretta®。 长效混悬注射液：药物分散于适宜溶媒中制成液态注射剂，实现长效释药，代表产品有 Invega Trinza®、Aristada®。 原位凝胶体系：药物溶解或分散于溶剂 - 聚合物（如 PLGA）混合液中，皮下注射后，溶剂向体液扩散，PLGA 析出形成载药基质并长效释药，代表产品：Atridox®、Eligard®。 聚合物植入体：具有特定形态的生物（非）可降解聚合物制品，需专用器械植入；非降解型植入体最终需手术取出，如 Nexplanon®、Iluvien®。Ozurdex® 为棒状 PLGA 可降解植入剂，采用爱尔康公司 Novadur® 技术，玻璃体腔注射地塞米松，用于治疗糖尿病性黄斑水肿。 药物洗脱支架：兼具机械支撑与释药功能，支架表面载药涂层可长效释放药物，例如 Coroflex® ISAR NEO，涂层负载西罗莫司，可抑制血管内膜增生、降低支架内再狭窄率，同时依靠支架维持血管通畅。 FDA将长效注射剂与植入剂归为复杂制剂，该类制剂的核心难点在于建立与体内行为匹配的体外释药模型，同时需要完善的法规标准与质量控制体系。体外 - 体内相关性（IVIVC）的建立，可大幅提升体外检测的参考价值，因此制剂研发必须综合考量体内血管分布、体温、pH、渗透压及组织反应等生理因素。 全新制剂申报上市时，需向药监部门提交完整研究资料；在美国，需遵循新药申请（NDA） 流程，全面申报药物质量、安全性、有效性数据，包括原料药与辅料理化性质、制剂体外评价、体内行为、关键质量属性及体外 - 体内相关性研究，经风险获益评估通过后方可获批上市。 已获批的典型产品：抗精神病药利培酮，既有 PLGA 可降解微球制剂（Risperdal Consta®，2003 年 FDA 获批），也有原位凝胶制剂（Perseris®，2018 年 FDA 获批）。 针对胃肠外仿制药，FDA 要求受试制剂与原研产品定性（Q1）、定量（Q2）处方组成一致，满足 Q1/Q2 同源性要求方可通过简化新药申请（ANDA）。PLGA 基制剂的生产工艺、聚合物组成、分子量、端基修饰等细微变化，都会显著改变制剂生物药剂学性质与药物生物利用度。因此法规要求对 PLGA 进行全面表征，对比聚合物组分、分子量分布及分子结构，以满足 Q1/Q2 要求。产品上市后，企业仍需持续开展临床监测，保障产品长期质量、安全与疗效。 本文重点综述生物可降解原位植入剂（ISFI） 的设计与评价。该类制剂因制备简便、给药便捷、给药频次低、患者依从性高等优势，已成为研究热点。 （二）原位植入剂体系（ISFI） 原位植入剂是一类极具应用前景的胃肠外液态制剂，注射至体内特定部位后可固化形成药物储库，以恒定速率长效释药，减少给药剂量与频次。 近三十年来，原位植入剂一直是药剂领域的重点研究方向。该类制剂初始为聚合物溶液，注射至靶部位后发生相变固化。其理论最早由邓恩（Dunn）等人在 1990 年、1994 年系统阐述。可注射原位植入剂摒弃了传统植入剂手术置入与取出的操作，大幅提升患者接受度与依从性。 （三）原位植入剂的固化机制 根据体内固化触发机制，原位植入剂主要分为三类：原位交联体系、原位固化有机凝胶体系、原位相分离体系。 3.1 原位交联体系 该体系依靠外界刺激引发聚合物分子交联，触发方式包括：温度响应（热致交联）、光照响应（光致交联）、离子作用（离子致交联）、酶响应（酶致交联）。交联形成的聚合物网络可调控亲水性大分子（多肽、蛋白类药物）的扩散，实现长效释放。 3.2 原位固化有机凝胶体系 该体系以不溶于水的两亲性脂质为主要原料：脂质经加热溶解于乙醇等有机溶剂，遇水后溶胀并形成溶致液晶；液晶结构受载药种类、脂质结构、含水量、温度等因素影响。常用脂质多为甘油脂肪酸酯（如单亚油酸甘油酯、单棕榈硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯），常温下呈蜡状。加热后的体系为低黏度立方液晶相，注射入体内后遇冷转变为高黏度固态 / 半固态凝胶。该类制剂使用便捷、可局部靶向给药、释药周期长。 3.3 原位相分离体系 相分离可由温度、pH、光照、溶剂交换等多种因素触发，据此分为四类： 3.3.1 温度响应型体系 依托环境温度差实现溶液 - 凝胶相变，仅依靠人体体温即可完成凝胶化，分为最低临界溶解温度（LCST） 体系与最高临界溶解温度（UCST） 体系。 LCST 体系（负温度响应型）：温度高于临界温度时，聚合物分子链聚集，构象转为疏水性，引发相分离。 UCST 体系（正温度响应型）：聚合物溶液需预热至 37~65℃（匹配聚合物高玻璃化转变温度），注射入体内后遇冷转变为高黏度热塑性膏体。 该类制剂存在注射疼痛感、注射部位易留疤痕、释药速率过慢、部分药物稳定性差等缺陷。 3.3.2 pH 响应型体系 聚合物分子带有可电离官能团，环境 pH 改变会引发聚合物网络构象变化，进而实现溶液 - 凝胶转变。例如聚甲基丙烯酸类聚合物，在 pH＜5 时为流动液体，pH 升至约 5.8 时转变为不溶性聚合物复合物。聚合物分子上的酸性 / 碱性基团会随环境 pH 改变电离状态，影响体系溶胀行为。该体系虽可实现控释，但规模化生产工艺复杂、成本较高。 3.3.3 光照响应型体系 特别适用于眼部疾病治疗，具备操作无创、安全性高、患者依从性好、局部靶向控释等优点。体系由光敏引发剂、聚合物基质组成，体外光源（可见光、紫外光、近红外光）穿透角膜触发光聚合反应，使植入剂固化。该体系相变速度快、交联密度高、凝胶机械强度优异，还可减少药物突释。图 4 列举了温度响应、pH 响应、光照响应聚合物的常用品种。 3.3.4 溶剂交换型相分离体系 在所有固化机制中，溶剂交换诱导聚合物析出的应用最为广泛。 该类生物可降解聚合物基原位植入剂初始为液态：药物溶解 / 分散于水不溶性生物可降解聚合物 + 与水互溶的生物相容有机溶剂浓溶液中。注射入体内含水环境后，有机溶剂向周围体液扩散，水分渗入聚合物基质，聚合物析出固化并包裹药物；后续药物通过扩散或聚合物降解溶蚀持续释放。 除 PLGA 外，聚乳酸（PLA）、聚己内酯（PCL）等生物可降解聚合物也常被用于该体系；常用生物相容溶剂包括 N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）、二甲基亚砜（DMSO）、苯甲酸苄酯等。 依托溶剂交换技术，多款原位植入剂已实现商业化： Atridox®：1998 年 FDA 获批，首款溶剂交换型原位植入剂，负载多西环素，注入牙周袋内，持续 3 周治疗慢性牙周炎。 Eligard®：皮下注射长效制剂，负载醋酸亮丙瑞林，用于晚期前列腺癌，释药周期分为 1、3、4、6 个月。 Lupron Depot™：肌内注射长效制剂，处方组成与 Eligard® 一致，用于晚期前列腺癌（3/4/6 个月释药）；其衍生产品 Lupron Depot-Ped™用于儿童中枢性性早熟（1/3 个月释药）。 Sandostatin LAR®：负载奥曲肽（生长抑素类似物），每月肌内注射 1 次，治疗肢端肥大症及胃肠胰神经内分泌肿瘤。 Sublocade®：近期获批，负载丁丙诺啡，用于阿片类物质成瘾治疗，每月给药 1 次。 上述产品均采用双注射器包装：一管为药粉，一管为 PLGA/NMP 聚合物溶液，注射前需多次混匀；制剂释药时长主要由 PLGA 分子量、聚合物 / 溶剂比例决定。 （四）原位植入剂的优势与现存问题 4.1 优势 相较于预制式固体植入剂，原位植入剂侵入性更低、注射痛感弱，显著提升患者舒适度与依从性；制备工艺温和简便，适合蛋白、多肽等活性脆弱药物；可维持平稳血药浓度，保障治疗效果；无需手术操作，给药频次大幅降低。 4.2 缺陷 相变过程难以精准控制、体外 - 体内相关性不佳、有机溶剂存在潜在毒性、药物初期突释效应难以调控，是制约该类制剂普及的主要问题。 液态植入剂注射后到完全固化存在时间差，此阶段易出现明显突释，不仅降低载药效率，还可能引发局部或全身不良反应。此外，聚合物溶液黏度过高也会造成注射困难。 4.3 改良策略 目前主流改良方案：在处方中添加辅料，或联合纳米载体技术构建复合体系，结合两种技术的优势、规避单一体系缺陷。 纳米载体载药量与包封率高，可降低药物突释、延长体内循环时间、提升生物利用度；原位植入剂则具备稳定性好、生物相容、可原位形成靶向储库的特点。二者联用可实现更平稳的长效释药。 已有研究将纳米结构脂质载体、类脂质体囊泡、聚合物纳米粒等与原位植入剂结合，成功延缓药物释放、提升局部滞留时间与渗透能力；在 PLGA 基质中加入单硬脂酸甘油酯等固体脂质，也可改善基质形貌、降低利培酮等药物的突释效应。 （五）智能聚合物在原位植入剂中的应用 智能聚合物（刺激响应型聚合物）是医药与生物材料领域的研究热点，该类大分子可随外界环境微小变化（温度、pH、光照、溶剂、磁场、离子、压力等）发生显著理化性质改变。 智能聚合物广泛用于可注射制剂研发，兼具生物可降解性，可实现局部靶向给药、延长释药周期、减少用药剂量与不良反应，同时提升患者舒适度。部分聚合物玻璃化转变温度高于 37℃，常温下分子链刚性强、机械性能良好；不同牌号、分子量的智能聚合物，理化性质、释药行为、降解特性差异显著。 5.1 PLGA 聚合物 PLGA 是经 FDA 批准的经典刺激响应型生物可降解聚合物，生物相容性佳、无毒、具备长效释药能力，在药物递送、组织工程、疫苗、化妆品、牙科领域应用广泛。不同乳酸 / 羟基乙酸比例、分子量、端基修饰的 PLGA，性能各不相同。 5.1.1 PLGA 的合成 乳酸可由玉米等农作物发酵制得，分为 D 型与 L 型；乙醇酸可通过酶促反应或化学合成制备。乳酸与乙醇酸经脱水生成环状二聚体（丙交酯、乙交酯）；以辛酸亚锡为催化剂，高真空条件下丙交酯与乙交酯熔融共聚，再经开环聚合得到 PLGA。 合成初期生成 2000~10000 Da 低聚物，继续加热得到高分子量 PLGA；产物经三氯甲烷溶解、乙醇沉淀、室温真空干燥 48 h 完成纯化。 5.1.2 PLGA 的优势与应用难点 PLGA 可改善药物溶解度、药效与安全性，依靠可调控的理化性质实现药物长效释放，应用场景涵盖药物靶向、组织修复、疫苗递送、日化、牙科等领域，市售 PLGA 拥有多种分子量、特性黏度、单体比例及端基类型。 现存难点：蛋白、多肽类药物多对 pH 敏感、易降解，PLGA 包封后易出现药物不完全释放、活性丧失问题；制备过程中有机溶剂的去除会导致蛋白变性聚集。PLGA 降解存在自催化效应，分解产生酸性小分子，使基质内部酸化，进一步破坏蛋白类药物，同时刺激植入部位周围组织，引发局部刺激。 解决策略：添加稳定辅料抑制 PLGA 与蛋白的相互作用；对 PLGA 进行聚乙二醇（PEG）修饰（PEG 化），提升蛋白制剂稳定性；加入碱性辅料中和降解产生的酸性物质。 5.1.3 PLGA 共聚物改性 将 PLGA 与其他聚合物共聚，可优化机械性能与释药行为： PLGA-PCL（聚己内酯）共聚物：PCL 为疏水性聚合物，可降低 PLGA 玻璃化转变温度、提升柔韧性、改善脆性。 PLGA-PEG 共聚物（两亲性改性）：平衡体系亲疏水性，是原位植入剂的主流改性方式。PLGA 疏水内核包裹药物，PEG 亲水外壳可减少调理素吸附、避免被吞噬系统清除，延长制剂体内循环时间。 二嵌段 PLGA-PEG：PEG 链分布于外层水相，形成空间位阻，提升制剂储存稳定性，可用于微球、纳米粒、胶束、水凝胶、原位植入剂。 三嵌段 PLGA-PEG-PLGA / PEG-PLGA-PEG：具备温度响应特性，低温下为流动溶液，体温下转变为高黏度凝胶，大幅降低药物突释，无需手术植入，适用于水凝胶与原位植入基质。 天然多糖改性：壳聚糖、葡聚糖、普鲁兰多糖、透明质酸等亲水多糖与 PLGA 共聚。壳聚糖可中和 PLGA 降解产生的酸性物质，兼具生物黏附性，还可偶联靶向配体；葡聚糖可形成支链结构，具备免疫惰性、抵抗网状内皮系统清除；该类衍生物均无免疫原性、无毒、无致突变性。 （六）原位植入剂的处方组成 6.1 溶剂 溶剂是影响药物初期突释、基质相转变速率的核心因素。溶剂的水溶解度直接决定溶剂交换速率。 理想溶剂标准：具备适宜黏度、亲水性，可充分溶解聚合物，生物相容性高、无毒性、不引发组织刺激。同时需兼顾注射性（流动性）： 强溶剂（与水完全互溶）：代表溶剂 NMP、DMSO、丙酮、丙二醇、四氢呋喃、苯甲醇等。溶解能力强，可形成均一凝胶储库，溶液黏度低、注射顺畅；溶剂交换速度快，数秒至数分钟即可完成相转变，体系亲水性强。但交换过快易造成药物快速扩散，引发严重突释与局部刺激。 弱溶剂（与水不互溶）：代表溶剂苯甲酸苄酯、乙酸乙酯、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯等。聚合物亲和力弱，体系相转变缓慢（数周乃至数月），可降低液 - 液相分离速率、减缓凝胶化，有效抑制突释；但该类溶剂会提升体系黏度，造成注射困难，同时存在生物相容性隐患。 最优方案：采用混合溶剂（亲水溶剂 + 疏水溶剂），兼顾适宜黏度、相转变速率与低突释效果。例如三乙酸甘油酯与 NMP/DMSO 联用、NMP 与苯甲酸苄酯联用，均可有效降低药物突释，适用于半衰期短、生物利用度低的药物。 6.2 聚合物（PLGA） PLGA 牌号选择是调控原位植入剂释药行为的关键，直接影响聚合物降解、相转变动力学与基质溶蚀速率。 单体比例（丙交酯：乙交酯）：乙交酯亲水性略高于丙交酯，乙交酯占比越高，聚合物亲水性越强，水分越易渗入，酯键水解速度越快，整体降解速率提升。 分子量：PLGA 分子量越大，药物初期突释越低；分子链相互作用增强，体系黏度、玻璃化转变温度升高，水分与药物分子渗透受阻。分子量与体系黏度呈正相关，需结合注射需求选择合适分子量。 端基修饰：分为羧酸端基（酸封端） 与酯端基（酯封端）。酯封端 PLGA 疏水性更强，水解速率慢、药物释放平缓；酸封端 PLGA 亲水性更强，自催化降解效应明显，释药速度更快。同时，酯封端 PLGA 难溶于亲水溶剂，需搭配疏水溶剂。部分药物可与酸封端 PLGA 的羧基形成化学键，进一步降低突释。 聚合物浓度：提高 PLGA 浓度，会降低体系亲水性，形成结构致密、孔隙率低的固化基质，减缓溶剂 - 水交换与药物扩散，抑制突释；但浓度过高会大幅提升黏度，增加注射阻力。 6.3 药物 药物的溶解度、载药量、稳定性是处方设计的重要考量。 存在状态（溶解 / 分散）：药物在体系中为分子溶解态或微粒分散态，会显著改变释药曲线。同一种药物，在不同溶剂中溶解度差异较大：溶解态药物释放更快，分散态药物滞留性更强、突释更低。 载药量：在给药剂量固定时，提高载药量可减少注射体积，降低注射痛感。降低 PLGA 浓度可提升载药量、改善注射性。 药物与辅料的相容性：药物可能加速 PLGA 降解，PLGA / 溶剂也可能导致药物失活。亲水性强、酸性强的药物会加速 PLGA 水解；药物以分散态存在时，结合水含量更低，制剂稳定性优于溶解态。 PLGA 降解产生的酸性环境，会导致部分药物（尤其遇酸、遇水易降解的药物）失活。解决方案：添加稳定剂、碱性辅料，或对 PLGA 进行 PEG 化改性。 6.4 添加剂 根据理化性质，添加剂分为亲水性、疏水性、两亲性三类，用于调控释药行为： 亲水性添加剂：甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮等，加速液 - 液相分离，提升药物突释。 疏水性添加剂：硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、庚酸甲酯等，滞留部分溶剂，形成低孔隙海绵状基质，降低初期突释、延长释药周期。 两亲性添加剂：泊洛沙姆（PEO-PPO-PEO 嵌段共聚物），可调节体系亲水 - 亲脂平衡：疏水 PPO 链嵌入聚合物基质形成扩散屏障，亲水 PEO 链向外部介质扩散；同时改善体系相变行为、降低药物吸附、提升生物相容性。 （七）PLGA 原位植入剂的释药机制 药物释放分为基质固化、扩散控释、基质溶蚀三个连续阶段。 7.1 基质固化阶段 液态 PLGA 植入剂接触体液后发生相转变，聚合物逐步析出固化，该过程由溶剂外流、水分内渗共同驱动。相转变动力学由处方组成决定，直接影响初期突释与后续释药行为。 此阶段药物主要依靠扩散释放，释放量取决于药物的分配系数、溶解度、扩散系数、分子量、解离常数；同时溶剂与水的互溶性也会改变药物扩散环境，影响突释强度。 7.2 药物扩散阶段 基质完全固化后进入扩散控释阶段，释药行为由药物理化性质、基质形貌、孔隙率、扩散路径曲折度、基质尺寸共同决定。 该阶段可形成近似零级的平稳释药曲线。PLGA 分子量越低，分子链柔性越强，药物扩散系数越大；高浓度 PLGA 会提升体系黏度，阻碍药物扩散。 7.3 基质溶蚀阶段 PLGA 的释药最终依靠水解降解：聚合物酯键水解断裂，大分子逐步降解为低聚物，最终生成乳酸、乙醇酸单体；单体可通过三羧酸循环被人体代谢清除。 水分可均匀渗入整个基质，引发整体溶蚀；降解生成的羧酸端基会产生自催化效应，进一步加速水解。随着降解进行，基质内部 pH 持续下降，药物释放速率随之提升。 （八）原位植入剂的理化表征 8.1 黏度测定 黏度是评价注射性的核心指标，需分别检测注射前液态体系与体内相变后凝胶的黏度：低黏度体系在体液中易扩散，固化延迟；高黏度体系注射困难，但固化后药物滞留性好。凝胶黏度还决定药物扩散速率与注射部位舒适度。 8.2 溶液 - 凝胶相变温度 指体系由流动液体转变为非流动凝胶的临界温度，是原位凝胶制剂的关键参数，直接影响体内滞留与载药能力。 常用检测方法： 瓶倒置法（简易台式流变法）：将样品置于控温水浴，逐步升温，倾斜 90° 后凝胶不再流动时的温度，即为相变温度。操作简便、成本低、效率高。 磁力搅拌子法：恒温磁力搅拌器逐步升温，搅拌子停止转动时对应的温度为相变温度。 聚合物组成、浓度、分子量、溶剂种类、添加剂均会改变相变温度。 8.3 质构剖面分析（TPA） 测定凝胶硬度、压缩性、黏附性、内聚性、弹性等机械性能： 硬度：样品发生形变所需最大压力，硬度越低，注射越顺畅、铺展性越好。 压缩性：样品形变所需功，数值越低，制剂越易从容器中推出。 黏附性：基质与组织的黏附能力。 内聚性：基质内部结构强度、抗断裂能力。 弹性：形变后恢复原始状态的能力。 硬度、黏附性、内聚性偏高的基质，释药速率更平缓。该方法还可模拟注射器推注过程，评价制剂注射性。 8.4 凝胶强度 表征生理条件下凝胶的刚性，理想凝胶强度可避免制剂从注射部位渗漏，同时调控释药速率。 检测标准：37℃下，活塞在凝胶中下移 5 cm 所需时间。 25~50 s：凝胶强度适宜，综合性能最优； ＜25 s：凝胶结构松散，易流失； ＞50 s：凝胶过硬，注射痛感强、患者依从性差。 也可采用流变仪、质构仪完成凝胶强度检测。凝胶强度主要由聚合物种类、浓度、分子量、溶剂配比决定。 8.5 光学与扫描电子显微镜（SEM） 观察相转变过程中植入剂内外形貌变化：溶剂种类会改变基质孔隙结构、表层致密程度，进而调控水分渗透与药物扩散。同时可追踪 PLGA 体内降解全过程，证实其生物可降解性，无需手术取出。 8.7 体外释药评价方法 8.7.1 取样分离法 最常用方法：将制剂注入含释放介质的密封瓶中，置于 37±0.5℃恒温水浴振荡，定时取样检测药物浓度。优点：结果直观准确；缺点：振荡条件、容器规格会影响组间对比。 8.7.2 流通池法（USP 4 号装置） 模拟体内皮下动态环境，将植入剂与玻璃珠一同置于流通池，释放介质持续循环流动。适用于低剂量胃肠外长效制剂；缺点：依赖蠕动泵精度，易产生实验误差。 8.7.3 透析法 利用透析膜截留聚合物、允许药物透过的原理开展释药试验。要求外部释放介质体积为透析袋内体积的 6~10 倍，保证浓度差。缺点：透析袋内搅拌不足易引发样品聚集，破坏漏槽条件。 （九）结论 相较于微乳、囊泡、微球、纳米粒、外科植入剂等传统长效制剂，生物可降解原位植入剂凭借制备简便、给药便捷、给药频次低、患者依从性高等优势，发展潜力巨大。 根据固化机制，原位植入剂可分为原位交联型、原位有机凝胶型、原位相分离型（温度、pH、光照、溶剂交换触发）。PLGA 作为 FDA 批准的智能生物可降解聚合物，生物相容性佳、无毒、降解可控，广泛应用于药物递送、组织工程、疫苗、日化、牙科等领域。市售 PLGA 拥有多种单体比例、分子量、端基类型，通过与 PCL、PEG、天然多糖共聚改性，可进一步优化基质性能。 处方设计核心要点：合理选择 PLGA 牌号与分子量，搭配黏度、亲水性、生物相容性适宜的溶剂，精准调控溶剂交换速率与药物释放行为。同时需关注药物与聚合物、溶剂的相互作用，避免药物降解或加速聚合物溶蚀。 本文系统梳理了原位植入剂的设计思路、固化机制、释药规律与全套表征方法。未来研究方向：开发多药共载PLGA 原位植入剂，实现多靶点联合治疗，拓展该类制剂的临床应用场景。 文章来源： Ibrahim T M, El-Megrab N A, El-Nahas H M. An overview of PLGA in-situ forming implants based on solvent exchange technique: effect of formulation components and characterization[J]. Pharmaceutical Development and Technology, 2021, 26(7): 709-728.