Recombinant human CD80 mutant-Fc fusion protein (Xuanzhu)

一、背景 2025年10月诺贝尔生理&医学奖颁发给拉姆斯戴尔、布伦科和坂口志文，表彰在外周免疫耐受方面的杰出研究，至此免疫检查点抑制剂（ICI）的CTLA-4靶点也获诺奖光环，但同为ICI的PD-(L)1抑制剂代表药物帕博珠单抗（K药）已然登顶并保有药王地位2年，O 药（12），I 药（37）和T药（43）也进入24 年药品销售榜单Top50，该靶点药物的现有市场规模超500 亿美元。面对该类药物专利即将到期，如何再拥有一个新的药王，是所有曾经“药王”企业如艾伯维（阿达木单抗）、未来药王如诺和诺德（司美格鲁肽）等，进行积极战略布局。但是在“药王”的大旗下，如何分得更多的市场，却是最经济实惠的。最简单的方式莫过于药物优化和靶点升级，从静脉注射到皮下再到口服药物，从单抗到双抗、三抗，再到ADC，而无论怎样的模仿（me too）和升级(me better,me first)，通常都难以再造药王。但是生物技术在制药领域的发展和成熟，却给新兴的生物制药企业带来了巨大的想象空 间，也为疾病的诊疗带来了更好的方案，让更多普通大众也可以从技术发展更替中获益。 二、PD-(L)1在研药物进展 将生物类似物除外，目前市场上已经获批 PD-(L)1靶点药物至少有 23 个，其中有双抗类药物如依沃西单抗（EGFR）和卡度尼利单抗（CTLA-4），也有抗体类复合制剂如艾托组合齐倍安（CTLA-4），也有联合用药适应症如 O 药和 Y 药组合等等。                    目前，根据网络公开资料，进入临床阶段的 PD-(L)1 大部分为联合靶点，热门靶点涉及 VEGF、TGFβR2、CTLA-4、4-1BB、IL2、IL15、IL21、IL12、IL8、TIM3、TIGIT、TROP2、 整合素(α4β7，α Vβ6）、CCR8 、CD3 、CD19、CD40 、CD47、CD28 、HER2 、ICOS 、 ILT4、OX40、PLGF 等 25 个，还有 PD-L1ADC，小分子药物、PD-(L)1 激动剂等研发方向。 正在申报上市和开展三期临床的联合靶点主要有默沙东复合制剂K药+MK-4280（LAG3）、K药+MK7684(TIGIT)、恒瑞瑞拉夫普α注射液(双功能融合蛋白TGFβ)、正 大天晴TQB2826(双功能融合蛋白TGFβ)、信达/武田IBI363(IL2Rα融合蛋白)、华海（华奥泰）HB0025（VEGF融合蛋白）、三生国健/辉瑞SSGJ707（VEGF）、BioNTech（普米斯）/BMS BNT327（VEGFA）、康宁杰瑞伊瑞普利单抗（CTLA-4）、AZ/辉瑞沃苏米单抗（CTLA-4）、BMS复合制剂O药+瑞拉利单抗（LAG3），默克/GSK 三期数据失败的M7824（TGFβ)。因此未来即将可能进入市场的联合靶点主要为CTLA-4（已有获批药物上市）、VEGF（已有获批药物上市）、TGFβ、LAG3、TIGIT、IL2 等6 个，而辉瑞的PD-L1 靶点ADC，Curis小分子药物CA170/AUPM170也进入三期临床（表2），为该靶点提供了全新的药物类型。 在临床2期的新增靶点主要是维立志博LBL-024（PD-L1+4-1BB）、翰思艾泰HX009(CD47)、康宁杰锐JSKN003(HER2+PD-L1   ，ADC，纳入突破疗法)、再极医药MAX80391(核素偶联，诊断治疗)、罗氏7769(TIM3)、艾伯维ABBV-1882(α4β7)，也有I药O药组合双特异性抗体如信达/礼来IBI318(2期终止)和三生国健SSGJ-706（PD-L1）。在临床2期阶段，礼来、强生和Anaptys的PD-1 激动剂，为该靶点在非肿瘤疾病治疗方向提供了新的探索和全新生命力。 表 3  进入二期的 PD-(L)1 靶点药物 在临床 1 期有进展的品种中，不仅新增了12 个靶点如小野制药的ONO-4685(CD3)、祐和/百奥赛图YH008(CD40)、轩竹康明KM602（CD28 三特异性抗体）、上海细胞治疗集团BZE2209(MSLN，CAR-T)、天科雅TC-E202（CAR-T）、Xencor的XmAb23104(ICOS)、亦诺微的MVR-T3011（IL12，溶瘤毒）、石药JMT108，盛禾生物IAP0971，百奥泰BAT7205和奥赛康ASKG915 等（IL15,融合蛋白）、百济/安进的AMG256(IL21，融合蛋白)、博奥信BSI-585(ILT4)、科霸SPX303(LILRB2)、上海细胞治疗集团BZD1901(MSLN，CAR-T)、信达IBI3014(Trop2+PD-L1，ADC)、康宁杰瑞JSKN022(αVβ6+PD-L1，ADC)，同时CAR-T，溶瘤毒疗法也进入 1 期临床，但是 CAR-T 高额成本是否能带来更高的临床获益，未来的临床数据值得关注。    表 4  进入一期的 PD-(L)1 靶点药物 临床前研究已知的新增靶点中有创胜 TST878(Gremlin) 、Panolos 的 PB203(PLGF) 、圆 祥的 AP201（OX40）、康源 BP2402(IL8)、泽璟的 WO2025140619(CCR8) 。临床前研究进入临床并上市比例通常较低，即使上市成功，未来也将面临 1-3 期已上市药物的市场压力，如果没有实质性创新和明显的临床获益，在实现商业成功的道路上必然无比曲折。             表 5 临床前研究阶段的 PD-(L)1 靶点药物 总结 2014 年是肿瘤免疫治疗史上必然被铭记的里程碑，BMS的O药7月在日本获批上市，随后默沙东的K药同年9月在美国获批上市，以及之后的阿斯利康I药和罗氏的T药相继进入市场，为肿瘤的治疗开创了新的局面，使千万肿瘤患者的生命有质量的延长。虽然BMS和小野的欧洲和美国专利，使得默沙东、阿斯利康和罗氏败诉赔偿，但在PD-(L)1靶点下，涌现出的新靶点组合治疗、双功能融合蛋白、双抗、三抗、ADC 、溶瘤毒、CAR-T 、口服小分子等新形式的药物，以及激动剂研究，未来也必将使更多患者获益，并涌现出新的继承者， 为疾病的诊疗带来黎明。 以上资料根据网络公开资料整理，难免有错漏，敬请各位见谅！