作者: Treadway, Jessica ; Foley, Charles M ; Segreti, Jason ; Koshman, Yevgeniya E ; Fossey, Stacey ; Zafiratos, Mark ; Kohnken, Rebecca ; Buck, Wayne R ; Mittelstadt, Scott ; Blomme, Eric ; Green, Jonathon

Abstract:

Following an observation of myocardial toxicity in rats with an experimental TYK2 inhibitor (ABBV-712), investigative studies were performed to identify the mechanism. Telemetry-instrumented rats were administered ABBV-712 with or without atenolol to investigate effects of co-dosing on hemodynamic parameters and cardiac pathology. In vitro studies included cytotoxicity assessment in human-induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes and relaxation of isolated rat aorta. Off-target pharmacology was evaluated by binding and inhibition screening assays. Finally, TYK2 knockout mice were administered ABBV-712 to evaluate hemodynamics as compared with wild-type animals. ABBV-712 resulted in decreased mean arterial pressure and increased heart rate in rats that was prevented by pre-dosing atenolol. ABBV-712-induced myocardial necrosis was also prevented by atenolol, suggesting a mechanistic link between hemodynamic changes and cardiac pathology. The pathology was unrelated to direct cytotoxicity on cardiomyocytes as demonstrated in vitro and was shown to be a compound-related effect on vascular relaxation mediated by the endothelium. The toxicity was considered an off-target effect, as demonstrated by similar hemodynamic responses between TYK2 knockout and wild-type mice administered ABBV-712, as well as by the lack of hemodynamic alterations in the knockout mouse. Inhibition of identified off-targets was unlikely to be the cause of the hemodynamic changes. In conclusion. a novel TYK2 inhibitor was associated with decreased mean arterial pressure, increased heart rate, and secondary myocardial necrosis in rats. These effects were unrelated to TYK2 inhibition. This report is an example of a cross-functional mechanistic investigation into the pharmacologic cause of an identified cardiovascular toxicity.

2023-10-26·Journal of medicinal chemistry1区 · 医学

Targeting the Tyrosine Kinase 2 (TYK2) Pseudokinase Domain: Discovery of the Selective TYK2 Inhibitor ABBV-712

1区 · 医学

Article

作者: Gekleng Chhor ; Michael Friedman ; J. Martin Herold ; Stacy Van Epps ; Thomas Vargo ; Maria Argiriadi ; Dawn Bennett ; Andrew Little ; Theresa Dunstan ; Matthew Perham ; David Hardee ; Marlon Cowart ; Matthew P. Webster ; Fei Wu ; Eric Breinlinger ; Wei Qiu ; Candace Graff ; Michael Schrimpf ; Richard McCarthy ; Julie Parmentier ; Ellen Chien ; Jeremy Edmunds

Tyrosine kinase 2 (TYK2) is a nonreceptor tyrosine kinase that belongs to the JAK family also comprising JAK1, JAK2, and JAK3. TYK2 is an attractive target for various autoimmune diseases as it regulates signal transduction downstream of IL-23 and IL-12 receptors. Selective TYK2 inhibition offers a differentiated clinical profile compared to currently approved JAK inhibitors. However, selectivity for TYK2 versus other JAK family members has been difficult to achieve with small molecules that inhibit the catalytically active kinase domain. Successful targeting of the TYK2 pseudokinase domain as a strategy to achieve isoform selectivity was recently exemplified with deucravacitinib. Described herein is the optimization of selective TYK2 inhibitors targeting the pseudokinase domain, resulting in the discovery of the clinical candidate ABBV-712 (21).

项与 ABBV-712 相关的新闻（医药）

2021-04-28

·药融圈

银屑病重磅氘代新药TYK2出炉，疗效完胜阿普斯特-安慰剂

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）。 1 2019年11月21日，百时美施贵宝（BMS）宣布，经过各国政府的反垄断审批，完成了740亿美元对Celgene的收购。根据合并协议的条款，Celgene成为百时美施贵宝公司的全资子公司，新公司重新上市，股票代码为BMY.RT。2020年3月，BMS更换自身Logo，新的品牌诞生。百时美施贵宝上一次修改公司Logo还是在上世纪八十年代。 ▲新旧logo对比 2 TYK2是JAK家族成员（其他成员包括JAK1，JAK2和JAK3），负责参与IFN-α，IL-6，IL-10和IL-12信号传导。该基因负责编码酪氨酸激酶，更具体地说是Janus激酶（JAKs）蛋白家族的成员。TYK2可以磷酸化IL-12、IL-23和I型干扰素受体下游的STAT蛋白。TYK2遗传变异与多种自身免疫疾病有关。 ▲BMS-986165全球进展（适应症：银屑病，红斑狼疮，克罗恩病，溃疡性结肠炎等） BMS旗下在研候选新药BMS-986165（Deucravacitinib）是其在自身免疫疾病领域又一重磅押注，为全球范围内进度最快的TYK2靶点新药。本品为一款原创性氘代新药（Deuterated Technology Drug）。 ▲BMS-986165结构式，全新结构的氘代药物 2020年11月3日，BMS官方宣布，BMS-986165（Deucravacitinib）在一项关键的3期名为POETYK PSO-1银屑病适应症临床（临床登记号NCT03624127）中击败安慰剂及阳性PED4i对照药Apremilast（阿普斯特，已经归属Amgen）。本项临床针对中重度斑块银屑病患者，共纳入了666名患者接受组不同治疗，分为BMS-986165（Deucravacitinib）用药组、安慰剂组和阳性对照药组。该研究结果证实：与安慰剂相比，接受BMS-986165（Deucravacitinib）（6mg，每天一次）治疗16周后，更多患者达到银屑病面积和严重程度指数改善至少75%（PASI 75）与静态医师整体评估皮损清除或几乎清除（sPGA 0/1）。POETYK PSO-1临床研究同时达到多个关键次要终点，结果显示：在第16周，经Deucravacitinib治疗后达到PASI 75和sPGA 0/1的患者比例优于Otezla® （阿普斯特）。在此项研究中，Deucravacitinib的总体安全性结果与此前公布的II期研究结果一致。当时表示本项临床的主要研究者们将继续完善进一步的3期临床试验，具体数据将在未来的权威学术会议披露。 2021年4月23日，BMS官方正式公布了BMS-986165（Deucravacitinib）在治疗中重度银屑病患者的两项3期临床试验的积极结果。试验结果表明，BMS-986165（Deucravacitinib）与安慰剂和常用口服疗法（Otezla® （阿普斯特））相比，主要临床终点以及次要临床终点均有显著提高。且接受治疗52周后患者的症状缓解仍然得到维持。 ▲接受BMS-986165（Deucravacitinib）治疗16/24周的患者中（PASI 75）/（sPGA 0/1）明显改善 3 此前在2019年11月，EP Vantage发布报告，将BMS-986165列入生物制药领域最烧钱的TOP10新药研发项目。 4 TYK2抑制剂，BMS-986165，中国进入2期临床，狼疮肾炎临床：狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮（SLE）累及肾脏所引起的一种免疫复合物性肾炎，是SLE主要的合并症和主要的死亡原因。本次试验于2020年3月6日登记。试验目的：评估BMS-986165在狼疮性肾炎患者中的安全性和耐受性；评估BMS-986165相比安慰剂的有效性。国际多中心试验:总体78人，中国10人。主要研究者：广东省人民医院梁馨苓主任。 TYK2抑制剂，BMS-986165，中国进入3期中重度斑块银屑病临床： TYK2抑制剂，BMS-986165，在中国展开的临床：全球同步进行： 5 其他在研的TYK2抑制剂新药有：辉瑞PF-06826647；辉瑞Brepocitinib（多靶点的PF-06700841）；SDC-1801 ；ABBV-712 等。药融云数据（ www.pharnexcloud.com）显示，国内在做的有豪森药业、诺诚健华、特科罗生物、明慧医药、珠海联邦、维眸生物、杭州多域等等。 ▲Kinase inhibition in autoimmunity and inflammation，nature reviews drug discovery 参考： NMPA/CDE；药融云数据 www.pharnexcloud.com； FDA/EMA/PMDA；相关公司公开披露； http://www.chinadrugtrials.org.cn; Bristol Myers Squibb Presents Positive Data from Two Pivotal Phase 3 Psoriasis Studies Demonstrating Superiority of Deucravacitinib Compared to Placebo and Otezla® (apremilast)；https://investors.bms.com/iframes/press-releases/press-release-details/2021/Bristol-Myers-Squibb-Presents-Positive-Data-from-Two-Pivotal-Phase-3-Psoriasis-Studies-Demonstrating-Superiority-of-Deucravacitinib-Compared-to-Placebo-and-Otezla-apremilast/default.aspx； AAD 2021 Investor Presentation；https://s21.q4cdn.com/104148044/files/doc_presentations/2021/AAD-Investor-Presentation.pdf； https://investors.bms.com/iframes/press-releases/press-release-details/2020/Bristol-Myers-Squibb-Announces-Deucravacitinib-BMS-986165-Demonstrated-Superiority-to-Placebo-and-Otezla-apremilast-in-Pivotal-Phase-3-Psoriasis-Study/default.aspx； Bristol Myers Squibb Announces Deucravacitinib (BMS-986165) Demonstrated Superiority to Placebo and Otezla® (apremilast) in Pivotal Phase 3 Psoriasis Study., https://www.businesswire.com/news/home/20201103005189/en; https://www.prnasia.com/story/297491-1.shtml； https://www.bms.com/investors.html; TYK2 inhibition shows promise，Nature Reviews Drug Discovery 18, 668 (2019)， doi: 10.1038/d41573-019-00134-4； https://www.bms.com/researchers-and-partners/in-the-pipeline.html; Most expensive clinical programmes – R&D projects； JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/nrd.2017.201； Kinase inhibition in autoimmunity and inflammation，https://www.nature.com/articles/s41573-020-0082-8，2020；等等。药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿各位朋友好，觉得本文对您有帮助，请随手点一下下方的在看，以便让你的朋友也能看到哦。

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2021-04-27

·药融圈

银屑病重磅氘代新药TYK2出炉，疗效完胜阿普斯特-安慰剂

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）。 1 2019年11月21日，百时美施贵宝（BMS）宣布，经过各国政府的反垄断审批，完成了740亿美元对Celgene的收购。根据合并协议的条款，Celgene成为百时美施贵宝公司的全资子公司，新公司重新上市，股票代码为BMY.RT。2020年3月，BMS更换自身Logo，新的品牌诞生。百时美施贵宝上一次修改公司Logo还是在上世纪八十年代。 ▲新旧logo对比 2 TYK2是JAK家族成员（其他成员包括JAK1，JAK2和JAK3），负责参与IFN-α，IL-6，IL-10和IL-12信号传导。该基因负责编码酪氨酸激酶，更具体地说是Janus激酶（JAKs）蛋白家族的成员。TYK2可以磷酸化IL-12、IL-23和I型干扰素受体下游的STAT蛋白。TYK2遗传变异与多种自身免疫疾病有关。 ▲BMS-986165全球进展（适应症：银屑病，红斑狼疮，克罗恩病，溃疡性结肠炎等） BMS旗下在研候选新药BMS-986165（Deucravacitinib）是其在自身免疫疾病领域又一重磅押注，为全球范围内进度最快的TYK2靶点新药。本品为一款原创性氘代新药（Deuterated Technology Drug）。 ▲BMS-986165结构式，全新结构的氘代药物 2020年11月3日，BMS官方宣布，BMS-986165（Deucravacitinib）在一项关键的3期名为POETYK PSO-1银屑病适应症临床（临床登记号NCT03624127）中击败安慰剂及阳性PED4i对照药Apremilast（阿普斯特，已经归属Amgen）。本项临床针对中重度斑块银屑病患者，共纳入了666名患者接受组不同治疗，分为BMS-986165（Deucravacitinib）用药组、安慰剂组和阳性对照药组。该研究结果证实：与安慰剂相比，接受BMS-986165（Deucravacitinib）（6mg，每天一次）治疗16周后，更多患者达到银屑病面积和严重程度指数改善至少75%（PASI 75）与静态医师整体评估皮损清除或几乎清除（sPGA 0/1）。POETYK PSO-1临床研究同时达到多个关键次要终点，结果显示：在第16周，经Deucravacitinib治疗后达到PASI 75和sPGA 0/1的患者比例优于Otezla® （阿普斯特）。在此项研究中，Deucravacitinib的总体安全性结果与此前公布的II期研究结果一致。当时表示本项临床的主要研究者们将继续完善进一步的3期临床试验，具体数据将在未来的权威学术会议披露。 2021年4月23日，BMS官方正式公布了BMS-986165（Deucravacitinib）在治疗中重度银屑病患者的两项3期临床试验的积极结果。试验结果表明，BMS-986165（Deucravacitinib）与安慰剂和常用口服疗法（Otezla® （阿普斯特））相比，主要临床终点以及次要临床终点均有显著提高。且接受治疗52周后患者的症状缓解仍然得到维持。 ▲接受BMS-986165（Deucravacitinib）治疗16/24周的患者中（PASI 75）/（sPGA 0/1）明显改善 3 此前在2019年11月，EP Vantage发布报告，将BMS-986165列入生物制药领域最烧钱的TOP10新药研发项目。 4 TYK2抑制剂，BMS-986165，中国进入2期临床，狼疮肾炎临床：狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮（SLE）累及肾脏所引起的一种免疫复合物性肾炎，是SLE主要的合并症和主要的死亡原因。本次试验于2020年3月6日登记。试验目的：评估BMS-986165在狼疮性肾炎患者中的安全性和耐受性；评估BMS-986165相比安慰剂的有效性。国际多中心试验:总体78人，中国10人。主要研究者：广东省人民医院梁馨苓主任。 TYK2抑制剂，BMS-986165，中国进入3期中重度斑块银屑病临床： TYK2抑制剂，BMS-986165，在中国展开的临床：全球同步进行： 5 其他在研的TYK2抑制剂新药有：辉瑞PF-06826647；辉瑞Brepocitinib（多靶点的PF-06700841）；SDC-1801 ；ABBV-712 等。药融云数据（ www.pharnexcloud.com）显示，国内在做的有豪森药业、诺诚健华、特科罗生物、明慧医药、珠海联邦、维眸生物、杭州多域等等。 ▲Kinase inhibition in autoimmunity and inflammation，nature reviews drug discovery 参考： NMPA/CDE；药融云数据 www.pharnexcloud.com； FDA/EMA/PMDA；相关公司公开披露； http://www.chinadrugtrials.org.cn; Bristol Myers Squibb Presents Positive Data from Two Pivotal Phase 3 Psoriasis Studies Demonstrating Superiority of Deucravacitinib Compared to Placebo and Otezla® (apremilast)；https://investors.bms.com/iframes/press-releases/press-release-details/2021/Bristol-Myers-Squibb-Presents-Positive-Data-from-Two-Pivotal-Phase-3-Psoriasis-Studies-Demonstrating-Superiority-of-Deucravacitinib-Compared-to-Placebo-and-Otezla-apremilast/default.aspx； AAD 2021 Investor Presentation；https://s21.q4cdn.com/104148044/files/doc_presentations/2021/AAD-Investor-Presentation.pdf； https://investors.bms.com/iframes/press-releases/press-release-details/2020/Bristol-Myers-Squibb-Announces-Deucravacitinib-BMS-986165-Demonstrated-Superiority-to-Placebo-and-Otezla-apremilast-in-Pivotal-Phase-3-Psoriasis-Study/default.aspx； Bristol Myers Squibb Announces Deucravacitinib (BMS-986165) Demonstrated Superiority to Placebo and Otezla® (apremilast) in Pivotal Phase 3 Psoriasis Study., https://www.businesswire.com/news/home/20201103005189/en; https://www.prnasia.com/story/297491-1.shtml； https://www.bms.com/investors.html; TYK2 inhibition shows promise，Nature Reviews Drug Discovery 18, 668 (2019)， doi: 10.1038/d41573-019-00134-4； https://www.bms.com/researchers-and-partners/in-the-pipeline.html; Most expensive clinical programmes – R&D projects； JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/nrd.2017.201； Kinase inhibition in autoimmunity and inflammation，https://www.nature.com/articles/s41573-020-0082-8，2020；等等。 ↓↓点击下方图片报名药融圈近期活动↓↓▲6.17-18 · 重庆 · 免费 · 创新制剂及改良型新药峰会，火热报名中▲8.10-11 苏州国际博览中心 · 免费 · 第三届CMC-China 万人大会，火热报名中▲5.11-12 · 广州 · 免费 · 新药峰会，即将开始【关于药融圈】药融圈围绕我国生物医药产业链，针对生物医药大数据、技术和资本投资、药融园(产业园)等开展系列系统性工作，促进我国生物医药产业健康发展，完善产业链，共同面对全球合作和竞争。点分享点点赞点在看