C-4-29

3月1日，科济药业宣布，NMPA已经正式批准其BCMA CAR-T疗法泽沃基奥仑赛注射液的新药上市申请。根据官方信息，此次获批的适应症为：用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，既往经过至少3线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）。这是国内第二款BCMA CAR-T疗法，至此，国内已有五款CAR-T疗法获批上市。这也意味着又有一家药企，将加入破解“天价”CAR-T疗法商业化难题的阵营。而对于科济药业来说，获批上市只是一个新挑战的开端。接下来，如何在国内市场打开商业化局面，以及如何加速出海，是泽沃基奥仑赛必须回答的两个问题。/ 01 /国内如何打开局面BCMA CAR-T疗法注定会越来越热闹。泽沃基奥仑赛获批之前，去年6月30日，驯鹿生物的伊基奥仑赛已获批相同适应症；传奇生物的西达基奥仑赛也已申报上市，并被纳入优先审评。除此之外，还有包括恒润达生的HR003、亘喜生物的GC012F、西比曼生物的C-CAR088以及精准生物的C-4-29等多款BCMA CAR-T/双靶点BCMA CAR-T产品处于临床阶段。随着产品越来越多，疗效和安全性问题是所有选手需要考虑的问题。当然，更重要的商业化策略，也是一个非常值得思考的问题。毕竟，生产成本高，叠加研发投入大，CAR-T疗法的费用始终居高不下，超百万的定价使得CAR-T疗法一直无缘国家医保目录。这也要求，所有CAR-T疗法需要在商业化方面做更多探索。在销售层面，科济药业已经给出了答案：联手华东医药。2023年1月，科济药业与华东医药就赛恺泽®达成战略合作，中国地区的商业化工作由华东医药全权负责。接下来，市场关心的或许是定价问题。CAR-T疗法如何定价是一门学问。而泽沃基奥仑赛或许还要考虑竞争对手的定价。此前，驯鹿生物的伊基奥仑赛定价为116.6万元。那么，沃基奥仑赛的价格将会是多少呢？又会怎样的销售策略打开国内市场局面呢？/ 02 /海外如何追赶出海，是CAR-T疗法破解商业化难题一大抓手。而这对药企产品实力与商业化策略均提出了更高的要求。在推进国内上市的同时，泽沃基奥仑赛早已踏上出海之路。2019年，泽沃基奥仑赛便获得美国FDA的再生医学先进疗法及孤儿药称号，以及先后于2019年及2020年获得欧洲药品管理局的优先药物及孤儿药产品称号。科济药业在2023半年报中提到，泽沃基奥仑赛在美国及加拿大进行的2期临床试验的入组正在进行中。不过，海外进展也有波折。2023年12月，因CMC问题，科济药业美国子公司收到FDA通知，要求暂停CT053、CT041和CT071的临床试验，等待位于北卡罗来纳州达勒姆的生产基地进行检查后得出的结论。其中，CT053便是泽沃基奥仑赛。对此，公司表示有信心很快完成，会尽快将整改方案提供给FDA，并落实整改。但一个客观事实是，其在出海方面，已然落后。在多发性骨髓瘤末线疗法领域，Abecma、西达基奥仑赛已经获批在美国等国家上市；就进展来看，Abecma、西达基奥仑赛将会在今年完成治疗“顺位”的前移。就表现来看，西达基奥仑赛也足够强势。强生预计，西达基奥仑塞今年的销售额将超过10亿美元。面对这一强敌，泽沃基奥仑赛如何推进出海工作，值得国内选手关注。文／武月

一直以来，作为癌症的突破性疗法，CAR-T技术的热度急剧增长，国内研发进展不断。近日，据CDE官网显示，将重庆精准生物的pCAR-19B细胞自体回输制剂（以下简称“pCAR-19B”）纳入拟突破性治疗品种，适用于治疗3-21岁患有CD19阳性复发难治性急性淋巴细胞白血病患者。作为CAR-T/NK领域头部企业，精准生物拥有多个先进的技术平台，尤其是PRIMCAR平台备受关注，该平台可在48小时内产生CAR-T细胞，7天内完成细胞输注。CAR-T的西部力量，黎明破晓时。0148小时内产生CAR-T细胞，7天内完成细胞输注重庆精准生物技术有限公司成立于2016年，系精准医学知名科学家钱程教授为核心的技术团队与上市公司智飞生物（智睿投资）联合创建。公司以细胞治疗技术为切入点，主营基因与细胞药物开发应用，目前已成为国内CAR-T/NK领域头部企业[1]。近年来，精准生物围绕靶点筛选、CAR框架、细胞制备工艺、临床给药路径多个环节进行了技术革新，推出了多抗原识别的HyeCAR®、均一性高的UCAR-T/NK、突破肿瘤物理微环境的PhiCAR®、靶向肿瘤免疫微环境的RESCAR®、人源化结构的PrecisionCAR以及安全性高的PRIMCAR®等技术平台[2]。HyeCAR优点是识别多抗原，可同时独立或协同靶向不同靶点或者同个靶点的多个表位，防止复发。UCAR-T/NK技术平台优点是方便快捷，均一性高，采用领先的LstCAR通用CAR-T解决方案；独特的CAR-NK载体设计，高效的NK转导和体外扩增，能够打造方便快捷，高均一性的通用型CAR细胞产品。PhiCAR技术平台是靶向肿瘤物理微环境，解决CAR-T的肿瘤到达以及肿瘤微环境中的存活，促进CAR-T的肿瘤聚集，减少非肿瘤部位副作用，减少CAR-T在非工作状态下的损耗，最大程度发挥抗肿瘤效果。RESCAR技术平台可以靶向肿瘤免疫微环境，对抑制信号说“不”，在压抑的环境中“激发潜能”，在多癌种PDX临床前功能验证中，能够显著增强抗肿瘤活性。PrecisionCAR技术平台有点是人源化结构、有效性高，采用先进的人源化改造设计，全载体全接头优化，适合中国人群的ImmEVL免疫原性评价系统，支持打造更有效的CAR-T产品。传统的CD19 CAR-T细胞疗法需要较长的制备等待时间、高昂的费用以及一定概率的治疗后复发等问题。为了克服这些问题，精准生物开发新一代细胞制备工艺平台PRIMCAR，通过优化慢病毒生产和细胞活化工艺，增加病毒感染效能和避免细胞活化后导致的细胞大量死亡，最终可以在48小时内产生CAR-T细胞，能够实现患者7天内完成细胞输注，减少患者等待时间[3]。PRIMCAR平台可以在很短的时间内产生CAR T细胞，Tscm（记忆性干细胞样T细胞）的比例很高，可以降本增效，在极少量的输注剂量下发挥治疗效果，显示出良好的安全性，这使得这个PRIMCAR平台在未来有潜力用于门诊管理（图1）。图1 PRIMCAR技术平台图片来源：精准生物官网0210余项CAR-T产品研发管线，7项适应症的默示许可精准生物利用创新细胞治疗技术，专注恶性肿瘤治疗，目前主营基因与细胞药物开发应用。目前精准生物申请发明专利120余项，实施推进了白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、肠胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌等10余项CAR-T产品研发管线（图2），涉及CD19、CD70、BCMA和CEA等靶点，获得四个CAR-T细胞一类生物新药、七项适应症的默示许可。表1 精准生物主要产品研发管线数据来源：精准生物官网1.国内首个进入临床2期的治疗白血病的CAR-T产品pCAR-19B此前，两种基于小鼠抗CD19 scFv的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）产品已被FDA批准用于儿童和成人复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）患者，完全缓解率约为50%-70%[4]。针对小鼠scFv的体液和/或细胞免疫应答可能会减弱疗效。为了降低小鼠scFv的免疫原性，精准生物采用PrecisionCAR设计策略自主研发了一款人源化CD19 CAR-T pCAR-19B，其CAR结构包括人源化CD19特异性scFv，遵循4-1BB和CD3ζ细胞质结构域，能够显著降低CAR-T细胞免疫原性，延长CAR-T细胞在体内的存续时间[4]。pCAR-19B于2019年2月首次获CDE注册临床默示许可用于治疗3-21岁急性淋巴细胞白血病，随后于2020年5月获得两项注册临床默示许可（图3）。图2 pCAR-19B临床获批情况图片来源：精准生物官网Hong等人去年报道了pCAR-19B的I期用于治疗成人R/R B-ALL患者临床试验初步数据结果。截至2022年6月30日，共有9名患者输注了pCAR-19B，所有患者均已完成至少6个月的随访。研究发现，在CAR-T输注后的第一个月达到100%（9/9）CR/CRi，尚未达到中位OS和RFS（无复发生存期）。CAR-T输注后1个月和3个月患者均未检测到抗CAR抗体，pCAR-19B在成人R/R CD19+B-ALL的I期研究中显示出良好的安全性和100%的CR率[4]。去年，pCAR-19B的Ⅱ期注册临床试验正式启动，成为了国内首个用于治疗R/R B-ALL进入Ⅱ期临床阶段的CAR-T产品，有望填补国内空白。今年11月1日，pCAR-19B细胞自体回输制剂被CDE纳入拟突破性治疗品种，适用于治疗3-21岁患有CD19阳性R/R B-ALL患者，离获批又更近了一步。2.国内首个临床1期的靶向CEA CAR-T产品C-13-60CEA是一种肿瘤标记物，由肿瘤细胞所产生，并分泌进入血液的一种糖蛋白，在肿瘤发生、侵袭和转移过程中发挥着重要作用。CEA是癌胚抗原相关细胞粘附分子(CEACAMs)家族成员之一，CEACAMs是一类细胞表面糖蛋白家族，共包含12个家族成员，临床上研究人员针对该靶点开发不同的治疗方法，包括ADC药物SAR-408701和L-DOS47以及双抗药物MEDI-565等。C-13-60细胞制剂是由精准生物采用PhiCAR®技术平台制成的靶向CEA的CAR-T产品，今年08月11日，精准生物在浙江大学医学院附属第二医院召开了“嵌合抗原受体T淋巴细胞（C-13-60）制剂治疗CEA阳性晚期恶性实体肿瘤的I期临床研究启动会”，用于治疗≥18周岁CEA阳性晚期恶性结直肠癌、胃癌和食管癌等实体瘤患者，是国家药品审评中心批准的我国首个进入注册临床靶向CEA CAR-T产品。3.首款利用PRIMCAR平台开发的CAR-T产品MC-1-50CD19 CAR T细胞疗法在R/R B-ALL中显示出有希望的疗效。然而，危及生命的副作用，特别是高级别的细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）限制了其广泛的应用。为了克服这些局限性，精准生物基于PRIMCAR平台开发的靶向CD19的CAR-T产品MC-1-50。去年的ASCO会议上，Li等人报道了MC-1-50在R/R B-ALL患者中的一项临床1/2期试验结果(NCT04271410)：在所有剂量水平中，13名患者完成1个月评估，1个月的CR率为100%。4名患者完成3个月评估，3个月的CR率为75%，1名患者在第3个月复发CD19突变。3个剂量水平的CAR拷贝数的Cmax相似，CAR的平均Cmax数为275901.6拷贝/ug基因组DNA[3]。今年ASCO会议上Li等人继续报道了MC-1-50在R/R NHL患者中的疗效：在DL1（0.5×105 CAR+/kg）下，3名患者均未表现出良好的反应。在DL2（3×105 CAR+/kg）时，2例患者表现出PR反应，5例患者中有3例达到CR反应。在DL3（5×105 CAR+/kg）时，5例患者中有5例达到CR缓解。这些具有CR反应的患者在随访期间（范围为5-18个月）没有复发。在所有剂量水平下都观察到CAR-T扩增，尽管目前尚不能评估长期持续性，但在6个月的随访中，DL2的5例患者中有4例和DL3的5例患者中有3例通过qPCR（≥50拷贝/ug DNA）可检测到CAR表达[5]。这些R/R B-ALL和R/R NHL患者中都没有DLTs被报道，显示出良好的安全性。今年7月份，MC-1-50的IND申请正式获得CDE正式受理，随后10月份，MC-1-50获得CDE临床试验默示许可，适应症为≥18周岁CD19阳性R/R B-ALL患者。4.国际首创CD70/BCMA双靶点CAR-T C-4-29多发性骨髓瘤（MM）是美国第二常见的血液系统恶性肿瘤，BCMA是一种B淋巴细胞成熟的标志蛋白，表达于B淋巴细胞及浆细胞表面，在晚期B淋巴细胞和恶性浆细胞表面高表达，在造血干细胞上表达水平低，在非造血细胞中无表达，靶向BCMA也是一种常见的治疗MM疗法。CD70是肿瘤坏死因子（TNF）超家族典型代表,受体为CD27,它们的结合在淋巴细胞活化及免疫应答维持中具有重要作用。CD70在血源性肿瘤中（如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤，白血病）和非血源性肿瘤（肾癌，胰腺癌，咽喉癌，卵巢癌）中均有较高表达，其中尤以在肾癌中表达最高，并被认为是肾癌的新型特异性肿瘤标志物。C-4-29是由精准生物利用HyeCARTM平台开发的一款全新的CD70/BCMA双靶点CAR-T疗法，用于治疗患有复发/难治性MM或晚期/转移性肾细胞癌（RCC）患者。目前，这两个适应症均已获批开展临床试验。03小结作为CAR-T/NK领域头部企业，精准生物拥有HyeCAR®、UCAR-T/NK、PhiCAR®、RESCAR®、PrecisionCAR和PRIMCAR®等技术平台，申请发明专利120余项，实施推进了10余项CAR-T产品研发管线，获得四个CAR-T细胞一类生物新药、七项适应症的默示许可，未来可期。参考文献1.https://www.precision-biotech.com/INTRODUCTION.html2.https://www.precision-biotech.com/CORE%20TECHNOLOGY.html3.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.70084.https://ashpublications.org/blood/article/140/Supplement%201/4625/491174/The-Safety-and-Efficacy-of-p-CAR-19B-a-Scfv5.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.7553声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 八斤转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦