Chongqing Precision Biotechnology Co., Ltd.

关注并星标CPHI制药在线 尽管美国近年来通过生物安全法案加强对中国生物科技领域的打压，中国在这一高科技领域却依然展现出了强劲的发展势头和不屈的韧性。尤其是在基因编辑技术的创新与应用上，中国的科研人员和生物科技公司正在攻克全球性难题，为人类的健康福祉做出重要贡献。即便在全球的生物科技竞争日益激烈的背景下，中国企业依然不畏艰难，勇敢前行，启动了治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的CRISPR基因编辑临床试验，这一突破不仅展示了中国企业在生物医药领域的创新能力，也证明了他们在国际舞台上日益增强的影响力。 1.中国CRISPR DMD疗法临床启动 中国的两家生物科技公司正在通过CRISPR基因编辑技术展开对杜氏肌营养不良症（DMD）的治疗，标志着在DMD疗法开发的重要进展。反观美国的相关项目似乎停滞不前。 近几个月，苏州新芽基因（GenAssist）和上海辉大基因（Huidagene）分别启动了DMD的临床试验。新芽基因已经为一名男孩进行了治疗，而辉大基因预计将在不久后为三名男孩中的第一位实施治疗，并计划在明年第一季度报告数据。 CRISPR具有比现有DMD基因疗法更有效管理这种疾病的潜力，尤其是相对于顶着巨大争议上市的Sarepta的基因疗法Elevidys。后者尽管可能有一定疗效，但真正治愈DMD仍然遥不可及。这种巨大的未满足现状也使得CRISPR承担了人们巨大的期望。但在美国，基因编辑治疗的前景仍然晦暗不明。美国的Vertex公司原计划去年提交CRISPR药物的IND申请，但后来表示需要进行更多研究。礼来也在今年4月终止了关于DMD基因编辑的合作，而其他著名基因编辑公司如Prime Medicine和Editas Medicine尽管曾表示对DMD有兴趣，但最终将其从研发管线中移除。 相比之下，中国两家生物科技公司不仅已经开始为患者提供治疗，还计划在未来将研究扩展至美国市场。要实现这一目标，他们需要证明CRISPR技术可以将编辑系统有效输送到足够多的肌肉细胞中。此前，唯一接受CRISPR治疗DMD的患者是一名27岁的男子Terry Horgan。他于2022年10月在接受CRISPR疗法的8天后不幸去世，他的年龄和健康状况很可能是导致这一悲剧的重要因素。然而这一事件为整个领域蒙上了阴影，令人对CRISPR技术的安全性产生了担忧。 DMD是由抗肌萎缩蛋白（dystrophin）基因的突变引起的，抗肌萎缩蛋白在吸收肌肉收缩产生的冲击力方面起着关键作用。研究人员一直在探索如何尽可能地修复患者的突变基因。传统的基因疗法通过病毒载体输送基因片段，但抗肌萎缩蛋白的基因过于庞大，无法通过常用的腺相关病毒（AAV）载体进行传递。因此，科学家们在上世纪90年代设计了一种缩小版本的基因。然而，这种简化基因可能是Elevidys效果不尽如人意的原因之一。相比之下，CRISPR技术则有望直接修复患者的基因突变，恢复基因的正常功能。然而，CRISPR在修补DNA方面的能力有限，更多地被用于切割DNA。幸运的是，科学家发现了外显子跳跃（exon skipping）的技术，能够通过跳过相邻的外显子来纠正基因的阅读框，从而恢复部分抗肌萎缩蛋白的功能。 尽管Sarepta的外显子跳跃药物已经应用于RNA层面，但其疗效有限，且药物难以进入肌肉细胞，需要频繁注射。反观CRISPR技术，Vertex和其他公司在将CRISPR技术应用于DMD治疗方面进展缓慢。CRISPR系统通常依赖脂质纳米颗粒（LNP）输送，但其主要作用部位是肝脏，而非肌肉细胞。要使CRISPR有效进入肌肉，仍需要更长时间的研究。而当前唯一可行的方法是通过大剂量的AAV病毒传递CRISPR系统。然而，高剂量AAV病毒存在安全隐患，Terry Horgan的死亡以及其他患者的病例就是警示。 辉大基因试图通过使用一种更小、更高效的CRISPR酶来降低剂量，使其能够装入单个AAV载体中。辉大基因计划在为首例患者治疗后三个月内评估效果，并在安全性得到保证后继续为其他患者进行治疗。新芽基因则采用了碱基编辑器（base editor）的CRISPR形式，这种技术无需切割DNA，直接将一种碱基转变为另一种碱基，但这个过程需要使用两个AAV载体。 值得注意的是，这并非中国首次在CRISPR治疗领域走在前列。中国在基因治疗方面的影响力日益增加，此前也曾率先批准CRISPR在人类身上的临床试验。美国的科学家和患者群体正在密切关注这些试验的进展，而中国的患者及其家属也寄予了厚望。目前中国尚未批准任何针对DMD的基因治疗，因此这些CRISPR疗法为患者带来了新的希望。辉大基因和新芽基因的疗法分别针对约13%和更少的DMD患者。如果这些疗法成功，未来还需要开发更多的治疗方案来覆盖其他突变热点。 尽管基因编辑疗法可能带来更持久的治疗效果，但其长效性仍然未知。AAV病毒通常无法感染肌肉干细胞，这意味着即使修复了大量肌肉细胞，这些细胞仍可能被患病细胞替代。此外，未来可能会有其他技术取代基因编辑。 无论如何，来自中国和美国的家庭都在迫切等待更好的治疗选择。辉大基因今年在上海儿童医院筛查时吸引了49个家庭前来，反映出对新疗法的巨大需求。 2.中国本土红斑狼疮CAR-T疗法展现前景 中国本土研发的细胞治疗在治疗严重自身免疫疾病的儿童中取得了初步成功，这标志着中国的生物技术公司在开发治疗难治性疾病的前沿疗法方面正在赶上西方同行。 从3月份开始，在杭州的一家医院，20名年龄在6至19岁之间、患有系统性红斑狼疮（SLE，systemic lupus erythematosus）的患者接受了Precision Biotech Co.（重庆精准生物技术有限公司）开发的CAR-T治疗，以往的标准治疗未能改善这些患者的病情。 在杭州试验中，首位患者是一名12岁女孩，在接受精准生物的免疫治疗六个月后，已经不再出现狼疮症状。这种免疫疗法的过程是将具有抗病能力的T细胞在实验室中进行工程化和扩增，然后再重新注入患者体内以对抗疾病。自那以后，研究人员已对另外19名儿童患者完成了CAR-T治疗。所有患者都经历了不同程度的缓解，但随访期仍然较短，尚无法确定疗效是否会持续。 这是中国正在进行的众多类似CAR-T试验中的最新进展，研究人员正在探讨该细胞疗法在消灭从血癌到自身免疫疾病（如SLE）等多种疾病的有效性。 杭州的试验还展示了中国在这方面迅速赶上西方对手的进展。尽管中国拥有全球最多的CAR-T试验，但其疗法获得监管批准的数量仍然很少。虽然如此，中国公司传奇生物科技（Legend Biotech Corp.）的多发性骨髓瘤CAR-T治疗药物Carvykti已授权给强生，并获得FDA的批准。这已经让全球制药巨头们对中国企业充满信心，包括诺华与传奇的合作，以及阿斯利康收购中国细胞治疗开发公司Gracell Biotechnologies（亘喜生物科技）。 3.借鸡下蛋：NewCo模式最大化中国生物技术利益 随着全球生物技术行业的发展，越来越多的中国企业开始与美国风险投资者合作，创建新型美国初创公司，以开发有前景的药物化合物。这种被称为NewCo模式的融资策略，不仅可以确保中国企业在疗法成功时获得可观回报，还能有效规避因地缘政治紧张带来的市场风险。根据L.E.K. Consulting的分析，2024年已有至少五家由中国企业在美国建立的新初创公司（表1），反映出这一融资方式的逐渐普及。 表1. 中国生物科技与制药公司今年创办的美国NewCo公司一览表 NewCo模式通常涉及中国生物公司与风险投资机构合作，共同出资创建新的企业。这为中国企业提供了一条替代融资的路径，避免了直接将资产许可给大型西方制药公司的限制，后者通常会削弱企业在药物开发中的参与度。在当前资金流动性紧张的环境下，中国生物技术公司仍在努力寻找新的融资渠道，尽管他们在哮喘、减肥等领域已取得了一定的突破。 江苏恒瑞医药在2023年将其哮喘药物的中国以外权利以2500万美元出售给新成立的Aiolos Bio，然而GSK随后以高达14亿美元的价格收购Aiolos，使恒瑞失去了进一步获利的机会。为了避免重蹈覆辙，恒瑞在今年与新公司Kailera Therapeutics合作时，确保保留了近20%的股份，并获得了1.1亿美元的预付款，Kailera则获得了来自Bain Capital和RTW Investments LP等的4亿美元融资。 对于海外投资者而言，NewCo模式提供了一种新的投资渠道，能够借助中国的科学成果，同时让中国公司利用西方合作伙伴的专业知识和网络，加快临床研究的进展及交易谈判。虽然NewCo模式在生物制药界并不新鲜，辉瑞和阿斯利康等公司通过初创企业获得了丰厚的回报，但在中国的NewCo交易表明，中国生物技术行业正逐步成熟，能够利用竞争优势进行有利谈判。 知名生命科学投资者如OrbiMed Advisors、Third Rock Ventures LLC、启明创投和Foresite Capital等均参与了此类交易。近期，两家新成立的、获得风险投资支持的公司迅速从中国企业获得药品许可并被Candid Therapeutics Inc.收购，后者在9月份完成了一轮3.7亿美元的融资，显示出投资者的需求正在增长。 然而，行业观察者对这一模式的实际收益仍持谨慎态度。他们认为，真正的价值实现将依赖于中国生物技术公司在全球临床试验中产生的数据质量。因此，NewCo模式的可持续性将取决于未来一两年能否实现良好的退出机会，以及中国资产的持续竞争力。 NewCo模式反映了几个重要趋势和变化： ●中国生物技术行业的成熟 越来越多的中国企业通过NewCo模式与美国风险投资者合作，表明中国生物技术行业正在逐步成熟，能够利用其竞争优势进行有利谈判。这种模式促进了创新药物的开发，也为中国公司在全球市场上提供了更多机会。 ●应对资金困境的创新策略 由于当前融资环境的困难，中国生物技术公司正在探索新的融资途径。NewCo模式为这些公司提供了一种替代方式，既能保持对药物开发的控制，又能获得风险投资的支持。这种灵活的融资方式使企业能够在不确定的市场条件下，继续推动研发和创新。 ●市场风险的规避 通过与美国投资者合作，中国企业能够在一定程度上规避地缘政治紧张局势对市场进入的影响。这种合作方式使得企业能够获得外部资金支持，同时降低了由于国际政治因素带来的市场风险。 ●吸引全球投资的潜力 中国企业与国际风险投资者的合作，显示出中国生物技术在全球市场上的吸引力。这种合作不仅为企业提供了资金支持，还能利用西方合作伙伴的专业知识和网络，加快临床研究和市场推广的进程。 ●提高临床数据质量的压力 虽然NewCo模式为中国企业带来了新的机遇，但行业观察者的谨慎态度也表明，实际的成功和收益仍然依赖于企业在全球临床试验中生成的数据质量。这促使中国生物技术公司更加重视研发的质量，以满足国际市场的高标准。 综上所述，这一现象不仅反映了中国生物技术行业的活力和创新能力，还突显了全球生物医药领域日益紧密的合作关系。 Ref.        Mast, J. As U.S. efforts stall, China pushes ahead with CRISPR treatments for muscular dystrophy. STAT. 09. 10. 2024. Acquisition of Gracell completed. AZ Press Release. 22. 02. 2024. Tong, A. Chinese Hospital Sees Cell Therapy Promise In Big Lupus Trial. Bloomberg. 09. 10. 2024.        US Venture Capital Opens Path to Funding for China Biotech Firms. Bloomberg. 08. 10. 2024. END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

▎药明康德内容团队编辑 近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。自体基因编辑造血干细胞疗法Casgevy在加拿大获批上市，用于治疗12岁及以上镰刀型细胞贫血病（SCD）伴复发性血管闭塞危象（VOCs）患者，以及输血依赖性β地中海贫血（TDT）患者。Capricor Therapeutics公司的杜氏肌营养不良（DMD）细胞疗法deramiocel即将递交上市申请。首个进入人体临床试验的工程化B细胞疗法ISP-001的1期临床试验数据积极。邓宏魁教授合作团队开发的利用化学重编程诱导多能干细胞制备的胰岛细胞在临床试验中使1名1型糖尿病患者实现了临床功能性治愈。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。 图片来源：123RF ———✦研发进展✦——— ◇ Vertex Pharmaceuticals公司宣布，加拿大卫生部已批准自体基因编辑造血干细胞疗法Casgevy（exagamglogene autotemcel，exa-cel）上市，用于治疗12岁及以上SCD伴复发性VOCs患者，以及TDT患者。这项批准是基于两项全球正在进行的临床试验（针对SCD患者的CLIMB-121研究和针对TDT患者的CLIMB-111研究）的积极中期结果。两项试验均达到了主要终点，即患者至少连续12个月没有发生重度VOC或不需进行输血。其安全性与使用白消安清髓性预处理和造血干细胞移植基本一致。 2023年11月，Casgevy获英国药品和健康产品管理局（MHRA）有条件上市许可，用于治疗12岁及以上SCD与TDT患者，成为全世界首款获批上市的CRISPR基因编辑疗法。美国FDA并于2023年12月与今年1月先后批准该疗法用于治疗SCD与TDT患者。今年2月，欧盟委员会（EC）授予该疗法有条件上市许可，用于治疗12岁及以上SCD与TDT患者。 ◇ Capricor Therapeutics公司宣布，在与美国FDA完成近期会议后，该公司计划基于现有的心脏数据和自然病史数据，为其在研细胞疗法deramiocel（CAP-1002）递交生物制品许可申请（BLA），用于治疗DMD相关心肌病患者。该BLA申请预计在2024年10月启动递交，并在2024年底完成全部提交。此前公布的HOPE-2开放标签扩展研究数据显示，接受deramiocel治疗的患者评估上肢功能的指标获得统计显著改善。 Deramiocel是一种来源于健康人类心脏的基质细胞。它们通过释放包含微RNA、非编码RNA和蛋白的外泌体，改善DMD患者肌肉瘢痕或纤维化以及心脏功能。Deramiocel还显示出有效的免疫调节活性，可能促进细胞再生。目前美国FDA已授予deramiocel再生医学先进疗法认定与孤儿药资格。 ◇ Immusoft公司公布了其工程化B细胞疗法ISP-001用于治疗1型黏多糖贮积症（MPS I）的1期临床试验中首例患者的积极结果。分析显示，该名成年患者展现药效学和身体功能上的改善，并且在生活质量和日常生活活动上获得了显著的进步。患者与MPS I相关的疼痛也获得减轻。安全性方面，ISP-001的耐受性良好。截至2024年9月19日，尚未报告任何不良事件。 MPS I是一种罕见且致命的儿童遗传病，会影响身体产生α-L-艾杜糖苷酸酶（IDUA，一种有助于分解细胞内长链糖的必需酶）的能力。糖链若无法分解会在细胞中积聚并造成渐进性损伤，这种积聚会发生在包括大脑的组织中。ISP-001细胞使用“睡美人”转座子系统（Sleeping Beauty transposon system）表达α-L-艾杜糖苷酶，从而改善MPS I症状。ISP-001已获得FDA的孤儿药资格和MPS I的罕见儿科疾病认定。根据新闻稿，ISP-001是首个进入人体临床试验的工程化B细胞疗法。 ◇ KSQ Therapeutics公司宣布美国FDA已经批准其工程化肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法KSQ-004EX的IND申请。KSQ-004EX由患者来源的TIL组成，这些细胞中编码SOCS1和Regnase-1的基因通过CRISPR/Cas9基因编辑被灭活，有望彻底改变实体瘤的治疗。在临床前研究中，KSQ-004EX在对PD-1抑制剂难治的实体瘤模型中显示出更强的抗肿瘤功能。 ◇ Minovia Therapeutics公司宣布，美国FDA已批准其自体造血干细胞产品MNV-201的IND申请，支持其启动MNV-201在低风险骨髓增生异常综合征（MDS）患者中的1b期剂量探索临床试验。MNV-201是一种富含异体线粒体的自体造血干细胞产品。该产品旨在恢复低风险MDS患者造血干细胞的线粒体功能，从而改善向红细胞谱系的分化，并有可能改善贫血。临床前研究表明，MNV-201有可能实现安全给药、低免疫原性风险和规模化生产，以满足大量可能符合MNV-201治疗条件的患者的需求。 ◇ 中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示显示，合源生物纳基奥仑赛注射液新适应症上市申请获得受理。纳基奥仑赛为一款靶向CD19的自体嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞注射液。根据合源生物官网研发管线推测，本次申报上市的适应症可能是复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）。针对该适应症，纳基奥仑赛注射液正处于关键性2/3期临床研究阶段。 今年6月，合源生物在欧洲血液学协会年会（2024 EHA）以壁报形式公布了纳基奥仑赛注射液治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤的1期临床试验长期随访结果。截至2022年11月1日，中位随访时间24.1个月，客观缓解率（ORR）为66.7%，完全缓解率（CR）为55.6%，中位持续缓解时间（DOR）和总生存期（OS）尚未到达，2年的无进展生存率和总生存率分别为33.3%和66.7%。研究人员认为，纳基奥仑赛注射液在复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者中显示出良好的安全性和疗效。 ◇ 近日，由天津市第一中心医院沈中阳教授、王树森研究员，与北京大学、昌平实验室邓宏魁教授合作领衔的研究团队开发的干细胞再生疗法治疗1型糖尿病的临床研究结果登上《细胞》杂志。在该临床研究中，患者接受了利用化学重编程诱导多能干细胞制备的胰岛细胞。目前，首例患者已恢复了内源自主性、生理性的血糖调控，移植75天后完全稳定地脱离胰岛素注射治疗，目前疗效已稳定持续1年以上，实现了临床功能性治愈。 ▲该名1型糖尿病患者的治疗效果（图片来源：参考资料[7]） 邓宏魁教授表示，化学重编程技术制备的功能细胞在临床治疗疾病的成功，表明化学重编程有望成为高效制备各种功能细胞类型的通用底层技术，为细胞治疗在重大疾病治疗上的广泛应用开辟了新的道路。 ◇ 精准生物宣布，其注射用MC-1-50细胞制剂用于治疗成人难治性系统性红斑狼疮（SLE）的IND申请获国家药品监督管理局审评中心（CDE）正式受理。MC-1-50是该公司自主研发的、基于PRIMCAR平台开发的第二代靶向CD19的CAR-T细胞疗法，具备更低剂量、更小副作用、更持久的特点。此次获批的适应症是MC-1-50继B细胞急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤后获受理的第三项适应症。 ———✦融资、合作、M&A✦——— 图片来源：123RF ◇ Genespire公司宣布完成4600万欧元（约5200万美元）的B轮融资，获得资金将支持该公司的核心候选产品GENE202的开发，直至进入治疗甲基丙二酸血症（MMA）的1/2期临床试验。本轮B轮融资还将加强公司产品管线，促进针对多种其他遗传疾病候选疗法的发现和临床前研究。 MMA是一种破坏某些氨基酸和脂肪代谢的严重遗传疾病，通常在婴儿早期发病，伴随高死亡率，临床表现包括肌无力、癫痫、发育迟缓和器官损伤。目前，尚无可改变MMA疾病进程的治疗方法。GENE202是一种现货型基因疗法，利用了该公司的免疫屏蔽慢病毒载体（ISLV）平台。GENE202设计为可静脉注射，使患者的肝脏终生产生该疗法。ISLV的作用机制使Genespire的治疗方法特别适用于当前面临最紧迫未满足医疗需求的遗传病儿童患者，同时也能惠及成人患者。 ◇ 星赛瑞真宣布完成数千万元天使轮融资，并正式启动了天使+轮融资计划。本轮融资由复星医药旗下复健资本新药创新基金和创瑞投资嘉兴创琰基金共同投资，所得资金将用于核心管线和平台的持续推进，以及公司团队及研发实验室建设。星赛瑞真致力于通过再生医学技术创新和卓越的诱导多能干细胞（iPSC）器官移植替代产品的研发，为等待器官移植的患者带来革命性的治疗选择。 该公司建成了3个iPSC再生医学技术平台，包括CRG-iPSC（体细胞重编程平台）、CRG-EDIT（基因编辑平台）和CRG-XDIF（干细胞多向分化平台）。其研发管线目前有两款在研产品，iPSC衍生异体角膜内皮细胞产品CRG-101即将推进至临床申报阶段，iPSC衍生β-胰岛细胞产品CRG-002尚处于临床前研发阶段。 ◇ 近日，信念医药宣布与拜耳集团的全资独立运营的基因疗法子公司Asklepios BioPharmaceutical达成战略合作，将共同探索创新基因疗法潜力。根据合同条款，双方将结合各自在基因治疗技术方面的专业积淀和优势力量，深入研究和探索通过肝脏靶向治疗途径实现创新基因治疗方案的疾病领域。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料（可上下滑动查看） [1] Health Canada Grants Marketing Authorization of First CRISPR/Cas9 Gene-Edited Therapy, CASGEVY® (Exagamglogene Autotemcel), for the Treatment of Sickle Cell Disease and Transfusion-Dependent Beta Thalassemia. Retrieved September 27, 2024, from https://www.biospace.com/press-releases/health-canada-grants-marketing-authorization-of-first-crispr-cas9-gene-edited-therapy-casgevy-exagamglogene-autotemcel-for-the-treatment-of-sickle-cell-disease-and-transfusion-dependent-beta-thalassemia [2] Capricor Therapeutics Announces Intent to File Biologics License Application for Full Approval of Deramiocel for the Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy Cardiomyopathy. Retrieved September 24, 2024, from https://www.capricor.com/investors/news-events/press-releases/detail/291/capricor-therapeutics-announces-intent-to-file-biologics [3] Immusoft to Announce Positive Phase 1 Data for First Engineered B Cell Therapy in a Clinical Trial. Retrieved September 23, 2024 from https://www.prnewswire.com/news-releases/immusoft-to-announce-positive-phase-1-data-for-first-engineered-b-cell-therapy-in-a-clinical-trial-302255551.html [4] KSQ Therapeutics Announces FDA Clearance of IND Application for KSQ-004EX, a CRISPR/Cas9 Engineered Tumor-Infiltrating Lymphocyte (eTIL®) Therapy. Retrieved September 27, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/09/24/2952011/0/en/KSQ-Therapeutics-Announces-FDA-Clearance-of-IND-Application-for-KSQ-004EX-a-CRISPR-Cas9-Engineered-Tumor-Infiltrating-Lymphocyte-eTIL-Therapy.html#:~:text=KSQ-004EX,%20an%20eTIL%20%C2%AE%20cell%20therapy [5] Minovia Therapeutics Announces FDA Clearance of IND Application for a Phase Ib Clinical Trial of MNV-201 in Low Risk Myelodysplastic Syndrome. Retrieved September 27, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/09/26/2954055/0/en/Minovia-Therapeutics-Announces-FDA-Clearance-of-IND-Application-for-a-Phase-Ib-Clinical-Trial-of-MNV-201-in-Low-Risk-Myelodysplastic-Syndrome.html [6] 中国国家药监局药品审评中心官网. Retrieved  September 26, 2024, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/da6efd086c099b7fc949121166f0130c [7] Shusen Wang et al., (2024) Transplantation of chemically induced pluripotent stem-cell-derived islet under the abdominal anterior rectus sheath in a type 1 diabetes patient, Cell Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.09.004 [8] 深耕CGT赛道 | 精准生物首个自身免疫疾病CAR-T疗法IND申请获受理. Retrieved September 27, 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/H9vJ7KIRXN_kFCOKuwpmtQ [9] Genespire raises €46.6 million (~$52 million) in a Series B round to advance its first pediatric in-vivo gene therapy into the clinic. Retrieved September 25, 2024, from https://www.genespire.com/wp-content/uploads/2024/09/240925-Genespire-Series-B-press-release-FINAL.pdf [10] 公司动态 | 星赛瑞真完成数千万元天使轮融资，天使+轮融资火热进行中！Retrieved September 27, 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/Ch7Ex7HjTSL0OGyaBxYkJg [11] 信念医药与AskBio达成战略合作共同探索创新基因疗法潜力. Retrieved September 27, 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/ajt06l5MDxV2jR_RMqo1wA 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

TIS2024第四届自免疾病细胞疗法与干细胞疗法论坛重磅来袭，点击图片查看重磅嘉宾，合作详询：王晨 180 1628 8769 （扫码立即报名获取TIS2024免费票） 撰文：“细胞知聊”团队 | 编辑：珊珊  “细胞知聊”有幸与重庆精准生物技术有限公司(以下简称“重庆精准”)的首席医学官(CMO) 沈俊杰博士进行关于CAR-T治疗实体瘤多个话题的专访畅聊。本期将跟大家分享畅聊的主要内容。 精准破迷雾，鏖战攻坚实体瘤，双靶开启未来之门 细胞知聊：恭喜“重庆精准”自主研发的国家一类生物新药——治疗儿童白血病CAR-T细胞产品——上市申请(NDA)获国家药品监督管理局(NMPA)正式受理。“重庆精准”在血液瘤和实体瘤领域均有CAR-T细胞治疗产品布局，能简单介绍针对血液瘤和实体瘤的CAR-T研发策略有什么差异吗？ 沈俊杰博士：重庆精准作为国内最早开展CAR-T细胞产品研发的企业之一，我们在管线布局方面在血液瘤和实体瘤方面确实采取了不同的策略。血液瘤方面，由于技术相对成熟，竞争也比较激烈，所以我们选择了差异化的适应症策略。我们最近申报NDA的“普基仑赛注射液”是国内申报的同靶点CAR-T产品中首家也是进度最快的针对儿童复发B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的CAR-T治疗产品。同时该款产品也是国内IND申报产品中首款使用人源化CD19抗体开发的CAR-T产品，并且在“普基仑赛注射液”人源化设计时，着重考虑了中国人群的HLA分型特征，获得了多项国际、国内专利。从临床数据来看，该产品的体内持续性表现良好，Ⅰ期入组的9例患者均获得完全缓解(CR），总体缓解率达100%，II期数据也表现优异，预期会在ASH上公布。 在实体瘤方面，考虑到行业技术仍有很多关键技术有待突破，所以我们保留了足够的耐心，我们一方面寻找合适的治疗靶点，比如我们在国际上首次申报了靶向CD70/BCMA双靶组合用于治疗实体肿瘤；另一方面我们也在围绕我们的核心靶点CEA，做了不断的技术更新，针对实体瘤肿瘤微环境的特殊性，以及细胞制备技术方面，创新和积累了一套适合实体瘤CAR-T的底层技术；我们还针对不同适应症，探索了更优的CAR-T细胞临床输注方式。在完成这一套组合拳之后，我们也成功申报并取得了国内首款靶向CEA的CAR-T产品的IND默示许可。而且我们的临床前和IIT临床研究，已经验证了这套技术可以很好的适用于其他治疗靶点，这为未来真正爆发性打开实体瘤CAR-T产品，奠定了基础。 破局CAR-T治疗困境，深入解析治疗瓶颈 细胞知聊：CAR-T细胞治疗实体瘤效果不佳的原因有哪些？ 沈俊杰博士：原因目前看有多方面的，首先实体肿瘤本身的微环境就是一个大的挑战，包括肿瘤广泛存在酸性、缺氧，致密的组织结构等物理微环境，以及各种免疫抑制细胞和免疫抑制信号形成的免疫微环境，意味着CAR-T一方面很难进入，另外进入后也很难适应。此外，实体瘤通常靶点异质性也比较强，意味着单靶点的CAR-T很难清除所有肿瘤。再者，实体瘤的瘤荷也是一个很大的挑战，虽然一般来说，临床研究中实体肿瘤的CAR-T剂量会是血液肿瘤的10倍以上，但是面对大体积实体肿瘤，仍然有杯水车薪的感觉。所以实体瘤CAR-T必须在细胞扩增和功能方面得到很大的强化，才有起效的可能，而这又往往意味着安全风险的增加，所以如何寻找到特殊的路径，在保障安全的前提下更有效，挑战很大。未来CAR-T治疗与其他治疗方式的组合治疗，也会是一个重要方向。 细胞知聊：如何改良CAR-T细胞治疗实体瘤的临床前实验动物模型？ 沈俊杰博士：其实目前真正适合CAR-T临床前评价的动物模型是非常缺乏的，主要的原因仍然是很难模拟人体免疫环境的问题。虽然行业中已经开始在探索建立人源化免疫系统的动物模型，但是目前技术仍然存在一些挑战，比如只能部分模拟人体免疫系统，而且持续的时间不够长，动物间不够均一，单批次可用动物有限，价格昂贵等等问题。目前从我们的经验来看，选择PDX模型，结合原位肿瘤模型，仍然是一种成熟、稳定且有效的实验动物模型。当然，如果做了特殊策略设计的CAR-T还需要结合自身设计，建立合适的评价模型。 细胞知聊：如何看待利用趋化因子作为实体瘤的治疗策略？ 沈俊杰博士：趋化因子用于实体肿瘤是一个非常吸引人的治疗策略，一直以来也有很多研究者做了非常不错的研究成果。趋化因子从理论上会增加CAR-T在肿瘤的局部富集，改变CAR-T的体内分布，从而间接提升CAR-T的安全性。但是该策略也存在一些挑战，比如趋化信号虽然也有一些肿瘤偏好性，但是实际上并不绝对。而且因为肿瘤异质性，肿瘤的部位不同，因此肿瘤产生的趋化信号是否足够形成实际上的趋化效果等问题仍然存在。而且实体瘤CAR-T面临的挑战也是多方面的，从目前来看，真正作为单一技术改造点形成产品，进入临床研究的还比较少。不过，我个人还是非常看好该技术作为实体瘤CAR-T武器库的重要一员。     往期推送： 《胰腺癌细胞治疗的策略——武装T细胞以浸润胰腺肿瘤》 细胞知聊：能聊聊您对CAR-T治疗实体瘤存在的非肿瘤靶向毒性(on-target off-tumour toxicity)的见解吗？有什么新靶点和新策略具备一定潜力来解决这个问题？ 沈俊杰博士：这个毒性不仅仅存在于实体肿瘤，在血液瘤中也存在，只是人体是否能承受相应的毒性，以及是否有相应的解决毒性的临床措施。因此找到适合的靶点还是比较困难，这也是目前行业中倾向于扎堆选择某几个热门靶点的主要原因。虽然如此，行业专家也还是在积极寻求解决的方法，目前行业比较认可的几种方法。最优的解决方案仍然是寻找新的TSA靶点，尤其是关注那些在修饰方式，表达模式与正常组织有明显区别的靶分子，从而针对性地筛选只结合肿瘤表面的靶分子；其次就是在分子设计上，通过肿瘤的微环境或者借助特定的诱导物来诱导表达CAR-T表面的CAR分子的表达和功能；以及通过设计多个靶点组合的分子开关，当同时结合多个靶点时，才会完全启动CAR-T的功能，又或者当识别到正常组织表达的某个分子时，CAR-T功能被抑制等等。对于靶分子在肿瘤中表达强度显著高于非肿瘤组织的情况时，通过筛选亲和力不同的抗原识别序列，也是一个简单，但是很实用的方法。此外，通过改变CAR-T的输注方式，比如采用局部给药的模式，也可以减少CAR-T细胞在非靶器官的分布，从而一定程度上减少相关的毒性；当然前面说的使用趋化因子的方法，从某种程度上也可以改变CAR-T的分布，在增强疗效的同时，降低对其他非靶器官和组织的毒性。总之，还是需要结合不同目标肿瘤，来选择适合的一种或者多种策略的组合，来尽可能降低风险的发生。 新品双璧，共筑肿瘤治疗突破梦 细胞知聊：可否分享“重庆精准”今年在ASCO会议上揭晓的、治疗实体瘤产品CEA CAR-T细胞所使用的、针对实体瘤肿瘤微环境开发PhiCAR®和RESCAR®肿瘤微环境抵抗技术平台？ 沈俊杰博士：PhiCAR®和RESCAR®这两项技术的核心分别是针对肿瘤微环境中的物理微环境和免疫微环境开发的技术平台，目前已披露的PhiCAR方面代表性结果包括应用了肿瘤的缺氧微环境设计的5H1P CEA CART能显著增加CAR-T在接触到肿瘤之前，在培养和输注体内的过程中，保持一种resting的状态而在遇到肿瘤后会启动高强度激活，发挥以逸待劳的效果；在RESCAR方面，我们开发了多个免疫检验点转换分子，作为CAR-T的共受体，帮助CAR-T抵抗来自肿瘤微环境的免疫抑制信号，并在部分设计中还能进一步增强CAR-T的功能。 “重庆精准”成立于2016年，系精准医学知名科学家钱程教授为核心的技术团队与上市公司智飞生物（智睿投资）联合创建的高新技术企业，主营基因与细胞药物开发应用，目前已成为国内CAR-T/NK领域头部企业，立志成为全球化、创新型和开拓性生物医药企业。 “重庆精准”贯彻“精致精心，精益求精，准绳法脉，四海皆准”的核心理念，与海外多家院所和国内多所高校建立了研发合作和专家交流机制，设立了产业技术研究院、博士后工作站，获批重庆市新型研发机构、重点实验室、工程技术中心等平台资质。 “重庆精准”作为硬核科技创新型企业，掌握细胞领域关键技术，拥有多项授权发明专利，推进了白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、肠胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌、肾癌等10余项CAR-T研发管线，获得4个CAR-T细胞一类生物新药、9项适应症的默示许可，国内首个自主研发治疗儿童白血病的pCAR-19B细胞自体回输制剂获准纳入“突破性治疗品种”，2024年7月上市申请(NDA)获国家药品监督管理局(NMPA)正式受理，正积极推进其他细胞药物注册临床。 “重庆精准”秉承“科技服务健康，精准维护生命”的愿景使命，缓解民生痛点，立足国内国际双循环战略，推行技术资源全球化、市场应用国际化策略，兴建中国境内区域细胞制备基地，同时探索筹建海外研发分支机构，努力打造具有全球竞争力的生物医药企业。 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 TIS2024第四届免疫细胞疗法与干细胞疗法论坛重磅来袭，合作详询：王晨 180 1628 8769