A Multicenter, Vehicle-controlled, Double-Masked, Randomized Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Exploratory Efficacy of AGN-242428 and AGN-231868 in Participants With Dry Eye Disease

This was a 2-stage study in which Stage 1 evaluated the safety of AGN-242428 and AGN-231868, how well they are tolerated, and how they move through the body when administered. After the sponsor's determination of adequate safety and tolerability of the interventions in Stage 1, Stage 2 began. Stage 2 also evaluated the safety and tolerability of AGN-242428 and AGN-231868, how effective they are in treating dry eye disease (DED), and assessed the plasma and tear exposure of both ophthalmic solutions.

开始日期2020-03-04

申办/合作机构

AbbVie, Inc.

NCT03339999

/ Terminated临床2期

A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Study to Assess the Efficacy, Safety, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of AGN-242428 in Patients With Plaque Psoriasis

The purpose of this study is to evaluate the efficacy, safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of 3 doses of AGN-242428 in adult participants with moderate to severe plaque-type psoriasis.

开始日期2017-11-15

申办/合作机构

Vitae Pharmaceuticals LLC

NCT02555709

/ Completed临床1/2期

A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Ascending Multiple Dose Study to Assess the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of VTP-43742 in Healthy Volunteers and Psoriatic Patients and Clinical Proof-of-Concept in Psoriatic Patients

This is a two-part, randomized, double-blind, placebo-controlled study in which VTP-43742 will be administered to normal healthy volunteers (NHV) and to moderate to severe psoriatic patients, both in sequential ascending dose panels.

开始日期2015-08-01

申办/合作机构

Vitae Pharmaceuticals LLC

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2024-12-12·JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Discovery of Novel N-Sulfonamide-tetrahydroquinolines as Potent Retinoic Acid Receptor-Related Orphan Receptor γt (RORγt) Inverse Agonists for the Treatment of Psoriasis

Article

作者: Fu, Wei ; Li, Wei ; Chen, Baiyu ; Lv, Lunan ; Sun, Nannan ; Gao, Yang

Guided by the mode of action of 13, our previously discovered RORγt inverse agonist, we conducted five rounds of design syntheses and structure-activity relationship (SAR) studies, ultimately identifying RORγt inverse agonist 5a, which exhibited superior in vitro activity compared to 13. Besides, 5a showed promising therapeutic effects in alleviating psoriasis in mice by intraperitoneal injection. Due to the high lipophilicity and in vitro pharmacokinetic properties of 5a, it was formulated into an ointment, which enabled effective skin retention and mitigated systemic side effects. The ointment of 5a was assessed in the mouse model, where it demonstrated significant antipsoriatic effects, superior to 13 and comparable to the positive control GSK2981278, without obvious toxicity. Furthermore, we elucidated molecular mechanism of action for inverse agonist 5a and agonist 1e by means of molecular dynamics (MD) simulation. In summary, 5a holds great promise as a novel antipsoriatic drug candidate.

2022-08-01·Pharmacological research

Nuclear receptor RORγ inverse agonists/antagonists display tissue- and gene-context selectivity through distinct activities in altering chromatin accessibility and master regulator SREBP2 occupancy

Article

作者: Zou, Hongye ; Shi, Zhenrui ; Chen, Hong-Wu ; Yu, Ai-Ming ; Yang, Yatian ; Liu, Ruiwu ; Wu, Xuesong

The nuclear receptor RORγ is a major driver of autoimmune diseases and certain types of cancer due to its aberrant function in T helper 17 (Th17) cell differentiation and tumor cholesterol metabolism, respectively. Compound screening using the classic receptor-coactivator interaction perturbation scheme led to identification of many small-molecule modulators of RORγ(t). We report here that inverse agonists/antagonists of RORγ such as VTP-43742 derivative VTP-23 and TAK828F, which can potently inhibit the inflammatory gene program in Th17 cells, unexpectedly lack high potency in inhibiting the growth of TNBC tumor cells. In contrast, antagonists such as XY018 and GSK805 that strongly suppress tumor cell growth and survival display only modest activities in reducing Th17-related cytokine expression. Unexpectedly, we found that VTP-23 significantly induces the cholesterol biosynthesis program in TNBC cells. Our further mechanistic analyses revealed that VTP-23 enhances the local chromatin accessibility, H3K27ac mark and the cholesterol master regulator SREBP2 recruitment at the RORγ binding sites, whereas XY018 exerts the opposite activities. Yet, they display similar inhibitory effects on circadian rhythm program. Similar distinctions and contrasting activities between TAK828F and SR2211 in their effects on local chromatin structure at Il17 genes were also observed. Together, our study shows for the first-time that structurally distinct RORγ antagonists possess different or even contrasting activities in tissue/cell-specific manner. Our findings also highlight that the activities at natural chromatin are key determinants of RORγ modulators' tissue selectivity.

2022-02-01·Bioorganic chemistry2区 · 化学

Discovery of N-(2-benzyl-4-oxochroman-7-yl)-2-(5-(ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) acetamide (b12) as a potent, selective, and orally available novel retinoic acid receptor-related orphan receptor γt inverse agonist

2区 · 化学

Article

作者: Su, Mei ; Liao, Zhi-Xin ; Wang, Chun-Gu ; Sun, Bo ; Assani, Israa ; Zhao, Shi-Feng ; Chen, Lei ; Jin, Qiu ; Li, Yan ; Wang, Jia-Wei ; Wang, Mu-Xuan ; Lv, Shen-Min

The nuclear receptor retinoic acid receptor-related orphan receptor γ (RORγ, NR1F3, or RORc) exists in two isoforms, with one isoform (RORγ or RORc1) widely expressed in a variety of tissues, and the expression of the second isoform (RORγt or RORc2) restricted to the thymus and cells of the immune system. RORγt is a key regulator of the development and functions of T-helper 17 (Th17) cells. Clinical proof-of-concept (PoC) with small molecule inverse agonists of RORγt has been achieved with VTP-43742 (Phase II) for the treatment of psoriasis, and pre-clinical PoC for this mechanism has also been established for the treatment of autoimmune diseases. A series of aryl sulfonyl derivatives as novel RORγt inverse agonists were designed and synthesized based on VTP-43742. We conducted structural modifications that improved the activity profile. In pharmacodynamic (PD) studies, oral administration of compound b12 showed robust and dose-dependent inhibition of IL-6 and IL-17A cytokine expression. The ability of compound b12 to reduce the levels of IL-6 and IL-17A in vivo after oral dosing in mice, and a corresponding reduction in skin inflammation further supports the potential of small molecule RORγt modulation as a therapeutic target for the treatment of inflammatory diseases.

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2025-10-29

·医学药事

【药学资讯】银屑病的免疫靶向药物治疗及研究进展

以下文章来源于启示与生活，作者田喆喆等田喆喆1，2＃，陈彦汝1，3＃，陈婷4，赵乔蕊1，3，滕秀1，3 ［作者单位］1.四川大学华西医院人类疾病和免疫治疗研究室，四川成都610041；2.山东大学齐鲁医院皮肤科，山东济南250012；3.四川大学疾病分子网络前沿科学中心免疫炎症研究院，四川成都610041；4.四川国际旅行卫生保健中心（成都海关口岸门诊部），四川成都610041 ＃对本文的贡献相同［通信作者］滕秀，E-mail：tengxiu＠wchscu.cn ［摘要］银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性皮肤病，病因复杂，难以根治。近年来的研究表明，银屑病的发病与肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白介素-23（interleukin-23，IL-23）、白介素-17（interleukin-17，IL-17）、白介素-36（interleukin-36，IL-36）等促炎性细胞因子以及其下游信号传导通路有关，且许多针对上述分子的药物研发颇有成效。生物制剂以及小分子抑制剂的出现及应用极大地缓解了银屑病患者的症状，为银屑病临床治疗带来了新希望。本综述总结了近5年的研究，归纳了几种靶向银屑病免疫病理的特征性细胞因子及其下游信号通路的新型治疗药物。［关键词］银屑病；免疫病理；特征性细胞因子；靶向治疗；JAK/STAT信号通路［基金项目］国家自然科学基金项目（81602763，81803142，82003347）［网络首发时间］2025-08-1414∶43 银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性疾病，组织学上表现为上皮增生伴角化不全，真皮中有淋巴细胞、中性粒细胞等多种炎症细胞浸润。银屑病被分为4大亚型：寻常型银屑病、关节病型银屑病、红皮病型银屑病和脓疱型银屑病，其中寻常型银屑病占80％～90％，表现为明显的红斑、鳞屑，严重者可覆盖全身。目前已知银屑病是一种由遗传、免疫和环境等多种因素相互作用引起的慢性疾病，发病机制复杂。遗传因素在银屑病发病中起重要作用，包括IL23R在内的80多个银屑病易感位点被发现。由IL-17和IL-23参与的正反馈免疫回路是该疾病发病机制的核心环节，除此之外，干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）和IL-36参与形成的正反馈免疫回路也在银屑病发病机制中发挥了重要作用，且3个炎症回路相互影响，相互作用，使炎症反应放大并维持。针对上述分子也开发出诸多疗效甚佳的靶向制剂，不仅有较早应用于临床并取得良好疗效的靶向TNF、IL-23、IL-17、IL-36等细胞因子的单克隆抗体，包括靶向JAK激酶（Janus kinase）在内的小分子药物也凭借其给药途径多样、无免疫原性等优势成为银屑病新药研发的新热点。 1银屑病免疫学发病机制银屑病是一种自身免疫疾病，由树突状细胞、中性粒细胞和T细胞等免疫细胞通过3个主要的炎症回路介导。这3个主要的、相互关联的炎症回路为：由IL-17和IL-23反馈回路驱动的辅助性T细胞17（T helper cell 17，Th17）和细胞毒性细胞17（cytotoxic T cells，Tc17）反应、由浆细胞样树突状细胞（plasma-cytoid dendritic cells，pDC）驱动的Ⅰ型和Ⅱ型干扰素回路，以及由中性粒细胞趋化因子驱动的IL-36和中性粒细胞反馈回路。IL-23促进Th17细胞、Tc17细胞和3组先天淋巴样细胞（innate lymphoid cells 3，ILC3）增殖和分泌IL-17，IL-17反过来促进趋化因子配体20（C-C motif chemokine ligand 20，CCL20）的上调，募集Th17，从而建立一个正向的IL-17反应反馈回路。IL-17一方面刺激角质形成细胞异常增殖，形成银屑病斑块皮损；另一方面诱导角质形成细胞产生炎性细胞因子，进一步激活产生IL-23，募集产生IL-17的细胞，参与正反馈回路。pDC产生属于Ⅰ型干扰素的IFN-α，Th1细胞和Tc1细胞分泌IFN-γ即Ⅱ型干扰素，以此作用于角质形成细胞，引发皮肤炎症反应。反过来，IFN-γ诱导趋化因子趋化因子CXC配体9［Chemokine（C-X-Cmotif）ligand 9，CXCL9］和趋化因子CXC配体10［Chemokine（C-X-Cmotif）ligand 10，CXCL10］的表达，将Th1细胞和Tc1细胞募集至炎症部位，从而形成一个涉及干扰素反应的正反馈回路［1］。IL-36由角质形成细胞等多种细胞表达，并作用于角质形成细胞，促使其分泌中性粒细胞趋化因子，引诱中性粒细胞聚集，诱发皮肤脓疱，表现为泛发性脓疱型银屑病。IL-36还诱导趋化因子和IL-17、TNF-α等细胞因子的分泌，并且IL-36产生也可以由IL-17、TNF-α以及IL-36本身诱导，形成IL-36、IL-17在内的正反馈免疫回路。这些炎症回路相互放大，IFN-γ促进IL-23和Th17反应，IL-17反应促进IL-36的表达和激活，在银屑病中形成复杂的、相互作用的、自我维持的炎症回路。 JAK-STAT信号通路在银屑病的发病机制中起着至关重要的作用，不同的JAK介导不同的细胞因子信号传导。JAK2和TYK2介导IL-23下游的信号传导：树突细胞来源的IL-23作用于T细胞，结合相应受体并激活JAK2和TYK2。激活的JAKs导致STAT3磷酸化并形成二聚体，磷酸化的STAT3二聚体转移至细胞核内调节基因转录表达，随后诱导IL-17A和IL-17F产生。IL-22则是通过激活JAK1和TYK2，磷酸化STAT3，参与角化细胞的增生和分化。除此之外，IFN-α和IFN-β与其受体结合，通过JAK1和TYK2激活STAT1，而IFN-γ信号通过JAK1和JAK2发挥作用。 2银屑病最新药物治疗策略 2.1靶向TNF生物制剂 TNF-α是一种由角质形成细胞、树突状细胞、中性粒细胞、活化的淋巴细胞以及其他细胞产生的促炎细胞因子，在银屑病患者皮损中高表达。TNF-α诱导内皮细胞黏附分子的表达，募集更多的炎性细胞至皮损，进一步产生细胞因子，放大炎症反应。TNF-α抑制剂是首类被批准用于治疗中重度银屑病和银屑病关节炎的生物制剂，通过靶向TNF-α降低其生物活性，抑制角质形成细胞的增殖、Th17细胞的分化以及细胞因子的释放。其中依那西普（etanercept）最早用于治疗中重度斑块型银屑病，通过竞争性结合血液中的TNF-α而阻断其与TNF受体的结合，从而减轻银屑病炎症反应。目前用于治疗银屑病的TNF-α抑制剂还有英夫利昔单抗（infliximab）、阿达木单抗（adalimu-mab）、戈利木单抗（golimumab）和培塞利珠单抗（certolizumab pegol）。真实世界研究进一步验证了TNF抑制剂的长期疗效与安全性，在四川大学华西医院皮肤科的一项前瞻性单中心真实世界研究中，阿达木单抗在PASI75应答率和安全性上优于甲氨蝶呤［2］。与其他生物制剂不同，培塞利珠单抗是一种聚乙二醇偶联的单克隆抗体，缺乏IgGFc段，不能穿过胎盘屏障，故可以用于妊娠期和哺乳期妇女［3］。最近研究表明，TNF超家族成员TWEAK（肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂）具有促进角质形成细胞上调表达CXC类趋化因子和S100A8/9、SERPINB1/B9等银屑病特征性的炎症分子的功能，且动物实验表明，中和TWEAK功能的抗体与IL-17的治疗抗体和TNF-α的治疗抗体疗效相当，说明拮抗TWEAK可能是银屑病治疗的一种新的替代策略［4］。但应用TNF-α拮抗剂也可以使银屑病加重或诱发矛盾型银屑病（paradoxical psoriasis），这可能与TNF-α抑制树突状细胞分泌IFN-α分泌有关［5-6］。 2.2靶向IL-23生物制剂 IL-23结合细胞受体复合物的细胞外结构域启动细胞内JAK/STAT信号通路，激活血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）、IκB-α（inhibitor of NF-κB α）等银屑病相关基因的表达。IL-23/Th17轴此前一直被认为是银屑病发病机制的核心环节，IL-23诱导Th17活化并释放炎症因子作用于角质形成细胞，角质形成细胞受到刺激产生IL-23等更多细胞因子，放大炎症反应，致使银屑病病理改变的形成。目前用于银屑病治疗的IL-23抑制剂有古塞奇尤单抗（guselkumab）、替拉珠单抗（tildrakizumab）、瑞莎珠单抗（risankizumab）、乌司奴单抗（ustekinumab）和JNJ-77242113。其中古塞奇尤单抗是FDA批准的首个用于治疗中至重度斑块型银屑病的特异靶向IL-23p19的生物制剂，在斑块型银屑病和银屑病关节炎的治疗方面均显示出显著疗效［1］。在一项Ⅲ期临床试验中，85％使用古塞奇尤单抗的患者在第16周达到IGA评分0或1分，73％达到PASI90缓解，显著优于安慰剂和阿达木单抗［1］。不仅如此，在国内外真实世界研究中，古塞奇尤单抗呈现出持续高应答率，尤其在难治性病灶部位展现出显著临床获益［7-8］。除此之外，替拉珠单抗、瑞莎珠单抗及乌司奴单抗等生物制剂同样在真实临床实践中证实了其治疗优势，相关研究显示，这些药物兼具快速起效与持久缓解的治疗特性［9-14］。JNJ-77242113作为一种新型口服多肽，通过拮抗IL-23受体选择性和有效阻断IL-23近端信号传导和下游细胞因子的产生，在治疗银屑病上也显示出显著的疗效，且具有免疫原性低、可以口服等优势［15］。 2.3靶向IL-17生物制剂 IL-17通过与IL-17受体A（IL-17A）和IL-17受体C（IL-17RC）的跨膜复合物结合从而传递信号，进而促进炎症因子转录表达，刺激角质形成细胞的增殖和局部炎症的形成。目前靶向IL-17生物制剂主要包括通过中和IL-17A生物学活性起作用的司库奇尤单抗（secukinumab）、依奇珠单抗（ixekizumab）、赛立奇单抗（xeligekimab）和夫那奇珠单抗/SHR1314（vunakizumab），同时抑制IL-17A和IL-17F的生物学功能的比美吉珠单抗（bimekizumab），以及阻断IL-17RA受体的信号通路的布罗利尤单抗（brodalumab）。大量国内外真实世界研究表明，司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗利尤单抗在斑块状银屑病治疗中均显示出显著的长期疗效，并具有可靠的安全性特征［8，16-19］。夫那奇珠单抗和赛立奇单抗则于2024年8月在我国获批用于中重度斑块状银屑病成人患者的治疗［20-21］。比美吉珠单抗是首个治疗银屑病的IL-17A和IL-17F双重抑制剂，首先在欧洲被批准用于治疗中重度斑块型银屑病。在Ⅲ期临床试验中，超过90％的斑块型银屑病患者在比美珠单抗治疗后16周达到PASI90缓解，显现出了更快、更强的治疗效果［22］。亦有多项国外真实世界研究表明，比美吉珠单抗治疗斑块状银屑病及银屑病关节炎具有显著疗效，其不仅起效迅速、长期疗效持久，且安全性良好，对既往接受过生物制剂治疗的患者仍能产生显著治疗效果［23-26］。然而，与其他生物制剂相似，比美吉珠单抗的给药方式也是注射给药，患者依从性可能不如口服小分子制剂。截至目前，国内针对IL-17A靶点的银屑病治疗药物中，SSGJ-608、HB0017、JS005、AK111均已进入Ⅲ期临床试验阶段（NCT05536726、NCT06477237、NCT05975 268、NCT06066125）。 2.4靶向IL-36生物制剂 IL-36属于IL-1家族细胞因子，在泛发性脓疱性银屑病（GPP）的发病机制中起重要作用。在银屑病中，IL-36表达上调，与受体结合，诱导IL-1RAcP的募集，激活细胞内信号通路，发挥促炎作用。目前，两种靶向IL-36R的药物佩索利单抗（spesolimab）和ANB019（imsidolimab）已在国际临床试验中显示出较好的疗效。佩索利单抗是首个被批准用于治疗GPP的靶向IL-36R的药物，在Ⅱ期临床试验中显示出强大的疗效［27］。试验结果显示，在第1周结束时，佩索利单抗组54％的患者GPPGA（全身性脓疱性银屑病医师全球评估）评分为0，而安慰剂组只有6％的患者GPPGA评分为0（NCT03782792［27］。并且，在国外的一项真实世界研究中，佩索利单抗表现出快速且持久的疗效，100％的患者在第1周时GPPGA评分达到0，且无治疗相关的不良反应，但该研究样本量较少（n＝5），目前仍需要大规模、长期研究验证其持久性和患者的复发风险［28］。此外，我国自主研发的IL-36R抑制剂人源化单克隆抗体HB0034、Recibokibart和参与研发的IMG-008也已进入临床试验［29-30］。同样，IL-36在银屑病关节炎发病机制中发挥重要作用，但目前仍缺少靶向IL-36R的治疗银屑病关节炎的临床试验［31］。银屑病免疫学发病机制示意图及对应治疗药物汇总见图1。 2.5靶向其他分子的生物制剂除上述生物制剂以外，还有一些其他靶点也具有极大的开发潜力，在病例报告中显示出较好的疗效。例如，IL-1b抑制剂吉付组单抗（gevokizumab）、卡纳单抗（canakinumab）、IL-1受体拮抗剂阿那白滞素（anakinra）以及IL-2受体拮抗剂Basiliximab对泛发性脓疱型银屑病（GPP）患者具有显著的治疗效果；IL-2受体拮抗剂巴利昔单抗（basiliximab）和达利珠单抗（daclizumab）明显地改善了斑块型银屑病患者的临床症状；以及因使用利妥昔单抗而发生掌跖脓疱型银屑病（PPP）的患者在接受IL-6受体拮抗剂托珠单抗（tocilizumab）后病情明显好转。不仅如此，IL-6抑制剂克拉扎珠单抗（clazakizumab）已进入Ⅱ期临床试验（NCT01490450）并表现出良好的治疗效果，与安慰剂相比，克拉扎珠单抗显著改善了患者的肌肉骨骼表现（关节症状、鼻炎等），克拉扎珠单抗组的ACR20为52.4％，而安慰剂组为29.3％。此外，IL-18、IL-9、IL-15也在研究中被发现参与了银屑病皮肤炎症反应，有望成为治疗银屑病的新靶点［32-33］。而IL-37和IL-38可以抑制IL-36，在银屑病皮肤炎症中作为抑制剂的角色，或许可以成为新的治疗工具［34-35］。 2.6 JAK/STAT靶向抑制剂 JAK-STAT信号通路在银屑病的发病机制中起着至关重要的作用，JAK2和TYK2介导IL-23受体下游的信号传导，激活的JAK可以磷酸化STAT蛋白，致使STAT二聚体易位到细胞核以调节基因转录。目前，JAK抑制剂有两代，第一代都能抑制多种JAK，主要有托法替尼（tofacitinib）、鲁索替尼（ruxolitinib）和巴瑞替尼（baricitinib）；而第二代可以选择性地阻断单个JAK，主要包括乌帕替尼（upadacitinib）、氘可来昔替尼（deucravacitinib）、PF-06700841（brepocitinib）和PF-06826647。第一代JAK抑制剂中，托法替尼优先阻断JAK1/3，并在一定程度上阻断JAK2和TYK2，被FDA批准用于治疗银屑病关节炎［36］。第一代JAK抑制剂都抑制多种JAK，增加了不良反应的风险，如感染、血红蛋白减少、血小板减少、胃肠道穿孔和恶心等，而第二代JAK抑制剂可以选择性抑制单个JAK蛋白，不影响其他JAK激酶的功能，因此也有更好的安全性［37］。氘可来昔替尼选择性阻断TYK2，减少了第一代JAK抑制剂作用广泛带来的不良反应，于2022年被FDA批准用于治疗斑块型银屑病［38］。不仅如此，在日本的一项前瞻性单中心研究中，氘可来昔替尼在52周内对所有年龄段患者均表现出持续有效性，尤其对老年患者（≥65岁）生活质量改善显著［39］。相较于上述大分子生物制剂，JAK抑制剂具有给药途径多样、无免疫原性等优势，在银屑病治疗领域中潜力巨大，许多药物正在研究中。例如，由我国自主研发的TYK2抑制剂D-2570和ICP-488均在Ⅱ期临床试验中表现出显著疗效以及良好的安全性和耐受性（NCT06278350；NCT06109818）。 2.7其他小分子靶向药物 2.7.1 PDE4抑制剂磷酸二酯酶4（PDE4）特异性水解环磷酸腺苷（cAMP），降低cAMP的浓度，促进促炎细胞因子的产生，减少抗炎细胞因子的产生。PDE4抑制剂的应用使cAMP的浓度升高，抑制促炎细胞因子的表达，从而减轻银屑病斑块的炎症反应。目前，PDE4抑制剂有阿普斯特（apremilast）、罗氟司特（roflumilast）、克立硼罗（crisaborole）和LEO-32731（orismilast）。阿普斯特（apremilast）被FDA批准用于中重度斑块型银屑病和银屑病关节炎［40］，罗氟司特（roflumilast）被FDA批准用于斑块型银屑病［41］。且PDE4抑制剂可以通过口服、乳膏涂抹等多种方便的给药途径给药，一定程度上提高了患者的依从性。 2.7.2 RORγT抑制剂 RORγT（retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma-t）属于维甲酸相关孤儿核受体家族的转录因子，可促进Th17分化和IL-17A、IL-17F等细胞因子的表达，致使皮肤炎症反应形成。目前，正处于临床试验阶段的RORγT抑制剂有VTP-43742（NCT02555709）和JTE-451（NCT03832738）。除此之外，S18-000003在动物实验中表现出对银屑病皮肤病变很强的抑制作用，且不良反应低于糖皮质激素，有望成为银屑病皮肤治疗的新方法［42］。但是，目前缺乏RORγT抑制剂进一步的临床试验研究，需要更多临床试验数据来确定其安全性和有效性。 2.7.3 AhR激动剂芳香烃受体（AhR）是由多种细胞表达的转录因子，能够减弱角质形成细胞对IL-1b等细胞因子的反应，减少与角质形成细胞增殖有关的转录因子转录，从而减轻银屑病皮肤病理表现。此外，AhR信号已被证明可调节Th17和Th22细胞分化，以及IL-17和IL-22细胞因子的表达。本维莫德乳膏（tapinarof）是一种局部AhR调节剂，于2022年在中国被批准用于轻度至中度斑块型银屑病［43］，该药结合并激活AhR，下调与银屑病相关的促炎细胞因子（IL-17A和IL-17F）减轻皮肤炎症反应，并通过增加与角质形成细胞分化相关的皮肤屏障蛋白来促进皮肤屏障恢复正常［44］。 2.7.4 S1PR1激动剂银屑病以表皮和真皮角质细形成胞异常增殖和淋巴细胞浸润为病理特点，因此减少淋巴细胞对银屑病可能是有效的［45］。S1P通过与S1PR1（sphingosine-1-phosphate receptor 1）偶联，介导淋巴细胞从淋巴结向外周淋巴和血液中迁移的过程，增加皮肤中淋巴细胞的浸润，加重皮肤炎症反应［46］。珀奈莫德（ponesimod），一种口服可逆选择性S1PR1激动剂，使S1PR1内化，妨碍淋巴细胞感知S1P浓度梯度，阻止淋巴细胞迁移，从而减少淋巴细胞向靶组织浸润。在一项Ⅱ期研究中，珀奈莫德的疗效优于安慰剂［47］。但是，目前缺乏对珀奈莫德的进一步研究，需要更多、更大的临床试验验证其疗效和安全性。 3未来展望在过去数年中，国内外对银屑病生物制剂和小分子靶向药物的开发大大增加，对银屑病发病机制的更深一步的研究为治疗银屑病的新药研发提供了许多新靶点。除上述已进入临床试验的生物制剂和小分子药物之外，针对其他靶点的药物在病例报告中也崭露头角，但这些文献多为单一病例报告，疗效和安全性证据极为有限，仍需要更多大样本与多中心的临床试验来进行进一步的验证。随着研究的进一步深入，疗效优越的药物会越来越多，各类银屑病的治疗选择也会更多样，这将给患者带来极大的福音。［参考文献］（略） (文章来源:《中国皮肤性病学杂志》2025 年 10 月第 39 卷第 10 期) 免责声明：本公众号发布的文章均为促进医学同行的交流与学习；不用于任何商业用途。我们尊重原创作品。选取的文章已明确注明来源和作者，版权归原作者所有，如涉及侵权或其他问题，请联系我们进行删除。来源：启示与生活编辑：小付审核：肖林

免疫疗法临床研究

2024-11-21

·精准药物

靶点 RORγ 作用机制与药物分子研发进展

维甲酸受体相关孤儿受体（RORs，Retinoic acid receptor-related orphan receptors）属于核受体（NR）超家族的一个亚家族，作为转录调控因子发挥重要作用。ROR亚型包括RORα（NR1F1或RORa）、RORβ（NR1F2或RORb）、和RORγ（NR1F3或RORc）。RORγ作为RORγ1（也称为RORc1或RORγ）和RORγ2（也称为RORc2或RORγt）亚型存在，其中RORγ1在各种组织中广泛表达，而RORγt的表达局限于胸腺和免疫系统细胞。由于转录因子RORγt在分化IL-17产生T辅助细胞17（Th17）中的作用，与自身免疫密切相关（图1）。 IL-17 是一种促炎细胞因子，在炎症、自身免疫和宿主防御中起主导作用。在炎症部位，IL-17 刺激常驻细胞分泌趋化因子和其他促炎介质，从而将额外的炎症细胞募集到组织中。针对 IL-17 细胞因子本身或 IL-17 受体的单克隆抗体已证明在治疗银屑病、银屑病关节炎、和强直性脊柱炎等疾病具有临床疗效。IL-17 通路也与类风湿性关节炎等和多发性硬化症等免疫相关疾病有关。IL-17 由 T 细胞和其他免疫细胞的特定亚群产生，其中辅助性 T 细胞 17 （Th17）被认为在疾病发病机制中起主导作用。在这些细胞中，RORγt基因的免疫细胞特异性亚型表达，是 IL-17 表达和 Th17 细胞从初始 CD4+ T 细胞分化所必需的。因此，RORγt是一个非常很有前途的药物靶点，用于治疗自身免疫性疾病、病毒、代谢疾病、炎症、和癌症。此外，核受体靶向药物目前占美国和全球所有药品销售额的13%。 RORγ 结构由518个氨基酸组成，包括6个结构域（图2A，B）。与其他核受体类似，RORγ包含一个N端结构域(NTD，1−30 aa)，一个DNA结合域(DBD，31−95 aa)，一个铰链结构域(HD，96−265aa)，一个配体结合域(LBD，266−505aa)和一个C端结构域(CTD，506−518aa)。此外，在RORγ中，残基22−24是组氨酸、苏氨酸和丝氨酸，而在RORγt中，它们是蛋氨酸、精氨酸和苏氨酸（MRT）（图2B）。A/B区域被认为在DBD与DNA结合的特异性中发挥作用，但不直接与DNA相互作用。LBD可以与共激活物或辅抑制复合物相互作用，以调节基因转录；此外，通过LBD结构域可开发各种调节剂，包括激动剂、拮抗剂和反向激动剂。LBD 结构域还可以容纳变构配体。促进共激活因子复合物募集和增强基因转录的配体被称为受体激动剂（agonists）。一些甾醇配体已被报道为RORγ(t) 激动剂，包括24-脱氢胆固醇(desmosterol)、胆固醇和羟基胆固醇（图3）。代表性RORγ激动剂，如SR19355和LYC-55716(10.1021/acs.jmedchem.1c00731 )，后者已进入临床试验(针对肿瘤适应症)。拮抗剂是核受体调节的另一种药物形式，如GSK99324和SR-221127（图3）。RORγt抑制可影响与自身免疫性炎症性疾病相关的 IL-17、IL-22和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子信号通路，如多发性硬化症、炎症性肠病、银屑病、类风湿关节炎（RA）、慢性阻塞性肺疾病和哮喘。此外，靶向 RORγt 还存在一类特殊的抑制剂。促进辅抑制因子复合物募集和减少基因转录的配体被称为反向激动剂（inverse agonists)。在药理学中是指和激动剂结合在相同的受体上，但引起相反的药理反应的分子。根据定义，反向激动剂的效能为负。反向激动剂的受体在没有结合任何配体必须有内在的基础活性。激动剂能增加其活性，而反向激动剂能降低其活性。沉默拮抗剂本身没有任何活性，但能阻止激动剂和反向激动剂的活性。这些反向激动剂表现出了有利的生物活性，包括对 RORγt 的强亲和力和抑制IL-17A细胞因子表达的能力（图3）。目前，已有许多有关 RORγt 反向激动剂的化学结构报道（图3），包括GSK2981278、GNE-3500、AZD-0284、VTP-43742、GSK805、T0901317和BMS-986251，其中一些开始临床试验。目前，除IMU-935（izumerogant，10.1002/cpdd.1243）外，其他反向激动剂，包括ABBV-157（cedirogant)和BI730357(bevurogant，10.1021/acsmedchemlett.0c00575）对银屑病不具有显著的临床疗效。 GSK2981278，设计用于局部给药，其生物利用度较低（10.1021/acs.jmedchem.8b00392）。然而，对具有合理的亲脂性和高代谢稳定性的化合物的描述是令人鼓舞的。为了提高其性能，对GSK2981278进行了大量的结构修改。Fauber等人通过磺胺基团引入脂肪族环，发现了GNE-3500（图4），它具有良好的效力、吸收、分布、代谢和排泄（ADME）。类似的研究有，通过优化取代核心结构和连接子。Liao等人通过保留磺胺基团并通过环化生成色烯环，阐明了RORγt 反向激动剂的高亲脂性（图4）。这些RORγt反向激动剂表现出与GSK2981278相似的结合模式；例如，分子的头部基团被插入“激动剂锁（agonist lock）”附近的疏水口袋，包括W317、L324、M358、L362、L391、L396和I400，尾部结构与R367相互作用，与“硫酸盐口袋”形成氢键相互作用。最近，Sun 等人通过环化技术设计并合成了苯并四氢喹啉衍生物（10.1021/acs.jmedchem.4c01727），该候选化合物（(R)-D4）具有可口服的优化药代动力学特性、和在临床前动物模型（皮炎、关节炎等）中具有体内活性。然而，RORγt靶向药物的临床试验一直受到高失败率的困扰，主要是因为缺乏疗效（外用）或安全信号（口服）。胸腺细胞异常的风险已经被多次报道，已经停止开发的BMS-986251或诺华开发的潜在临床候选药物。减轻这些风险的可能性可能涉及使用具有化学、不干扰胸腺细胞成熟的结构的RORγt反向激动剂。此外，还有最近受到关注的蛋白降解剂。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

孤儿药临床结果信使RNA

2016-10-27

·BioSpace

Allergan Takes Out GI Firm Motus in $200 Million Deal

October 27, 2016 By Alex Keown , BioSpace.com Breaking News Staff DUBLIN – Allergan continues to build up its pipeline through a string of acquisitions. This time the company struck a $200 million deal to snag Motus Therapeutics, Inc. in an effort to shore up its gastrointestinal therapies. Allergan struck after Motus’ drug candidate relamorelin (RM-131) , a ghrelin agonist, after the drug passed a Phase IIb efficacy trial for diabetic gastroparesis with flying colors. Trial results indicate patients taking the treatment for 12 weeks saw a 75 percent reduction of vomiting and abdominal pain in the targeted population of diabetic patients. Motus is a wholly-owned subsidiary of Rhythm Holding Company, LLC . The U.S. Food and Drug Administration granted Fast Track review status to relamorelin for the treatment of diabetic gastroparesis. The drug is injectable, which is a benefit to patients as many of them cannot successfully ingest drugs due to the amount of vomiting they endure. David Nicholson , Allergan’s executive vice president of Global Research and Development, said the company intends to push relamorelin into a pivotal Phase III trial based off the successful Phase IIb and an earlier Phase IIa trials. There has not been a drug approved for gastroparesis by the FDA since 1983. “Patients with diabetic gastroparesis suffer greatly and have very limited treatment options,” Michael Camilleri , a gastroenterologist at Mayo Clinic who was a clinical trial adviser, said in a statement. “The findings in this trial support initiating Phase III clinical trials to confirm these Phase IIb results with relamorelin for the treatment of moderate to severe diabetic gastroparesis. Under terms of the deal, Allergan will pay the exercise price of $200 million at closing to Rhythm Holding, Motus’ parent company. Rhythm Holding will be eligible for a contingent payment upon first commercial sale of relamorelin. Allergan previously made $47 million in payments related to the option-to-acquire Motus and the relamorelin Phase IIb clinical trial. Completion of Allergan’s acquisition of Motus Therapeutics is expected to occur by the end of 2016 subject to customary closing conditions. Bill Meury , Allergan’s chief commercial officer, told Enpoints relamorelin has the potential to be “a flagship for us in gastroenterology in what could be a multibillion dollar drug market.” According to the data, relamorelin was safe and well-tolerated in the phase IIb study. There was some evidence of dose-related adverse events related to worsening of glycemic control in some patients. In the wake of Allergan’s merger with Pfizer falling apart earlier this year, the Irish company has been aggressive in its M&A activities. So far the company has struck a $60 million upfront deal to acquire gene therapy company Retrosense Therapeutics . In August, the company bagged the Bay Area’s ForSight Vision5 to gain that company’s glaucoma product. In April, Allergan acquired Boston-based Topokine Therapeutics and its lead product, XAF5, a first-in-class topical agent to treat steatoblepharon, better known as bags under the eyes. One day after the Pfizer deal fell through, Allergan entered into an agreement with Heptares Therapeutics for exclusive global rights to a portfolio of novel subtype-selective muscarinic receptor agonists for the treatment of several neurological disorders, including Alzheimer’s disease. Allergan also Allergan struck a $639 million deal to acquire Vitae Pharmaceuticals and its experimental oral psoriasis treatment, VTP-43742 and other dermatological products. Brent Saunders , Allergan’s chief executive officer, said the deals the company has focused on since the Pfizer deal fell apart, are for products that Allergan believes it can grow and develop into strong revenue generators.

临床2期并购优先审批临床3期临床结果

100 项与 Vimirogant 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
干眼综合征	临床2期	美国	AbbVie, Inc.	2020-03-04
斑块状银屑病	临床2期	美国	Vitae Pharmaceuticals LLC	2017-11-15
银屑病关节炎	临床2期	美国	Vitae Pharmaceuticals LLC	2015-08-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03339999 (CTgov)	临床2期	斑块状银屑病	24	Placebo (Placebo)	糧憲範醖願積鹽膚積壓 = 餘鬱窪衊顧餘餘鬱鏇繭鹹鬱選齋鬱積壓願構築 (廠醖構蓋遞築鬱憲衊簾, 鹹簾鹽衊蓋鏇夢鏇鹹鏇 ~ 鏇襯簾簾繭窪廠鬱艱鏇) 更多	-	2021-04-06
				AGN-242428 (AGN-242428 Higher Dose)	糧憲範醖願積鹽膚積壓 = 襯選鏇糧艱艱鏇顧築淵鹹鬱選齋鬱積壓願構築 (廠醖構蓋遞築鬱憲衊簾, 網構鑰壓選齋憲艱膚襯 ~ 艱願醖鏇網簾衊憲繭遞) 更多
NCT02555709 (VTP-43742, AAI2016)	临床1/2期	IL-17A \| IL-23 receptor	40	VTP-43742	選願鹹構繭鬱構鹽壓構(壓窪網壓憲獵觸餘膚壓) = No serious adverse events were reported, and all study subjects completed dosing 觸醖選積餘鹽鏇鬱顧遞 (願憲製積選蓋衊鬱襯醖 ) 更多	积极	2016-05-01
NCT03724292 (GlobeNewswire) 人工标引	临床1期	银屑病	40	VTP-43742	繭繭構繭糧憲鹹壓選鏇(鬱選艱夢繭製積範觸餘) = No serious adverse events were reported 蓋憲選網壓壓簾淵糧鹹 (廠艱觸簾積艱窪鑰衊蓋 ) 更多	积极	2015-11-18
				Placebo