近年来,抗体偶联药物(ADC)通过其「精准靶向」与「高效杀伤」的独特机制,已成为实体瘤治疗领域的重要突破,并在非小细胞肺癌(NSCLC)等癌种中取得成功。然而,小细胞肺癌(SCLC)的治疗格局却长期面临严峻挑战。SCLC 是一种侵袭性强、预后极差的神经内分泌肿瘤,缺乏类似 NSCLC 中常见的「可成药」驱动基因突变,致使靶向治疗发展缓慢。尽管免疫检查点抑制剂联合化疗已成为广泛期 SCLC(ES-SCLC)的一线标准治疗,但大多数患者最终会出现疾病进展,且后线治疗选择匮乏,远未满足临床需求[1-2]。 随着 ADC 技术的持续革新,针对 B7-H3、DLL3、SEZ6、TROP2 等多个靶点的ADC 药物,在 SCLC 领域取得了一系列重要进展,展现出优于传统后线化疗的客观缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS),并在脑转移控制方面释放出积极信号。北京鸿远慈善基金会特邀南昌大学第二附属医院刘安文教授,分享 2025 年国际会议上 ADC 药物在 SCLC 领域的最新动态与关键数据,并展望未来的挑战与方向。 潜力靶点 B7-H3:从广谱表达特征到临床积极数据 在众多 ADC 靶点中,B7-H3 凭借其在 SCLC 中的高表达频率与分布特征,逐渐成为当前最受关注的靶点之一。研究表明,约 65% 的 SCLC 肿瘤组织中高表达 B7-H3,且其表达水平与不良预后相关[3]。更重要的是,B7-H3 在根据关键转录因子定义的 SCLC-A(ASCL1 主导,最常见的神经内分泌亚型)、N(NEUROD1 主导,神经内分泌亚型)、P(POU2F3 主导,非神经内分泌亚型)、I(非单一因子主导,特征是具有高表达的免疫相关基因和炎性细胞浸润)所有 SCLC 分子亚型中均呈一致高表达,不同于 DLL3、SEZ6 等靶点具有亚型偏好,这为其潜在的「广谱」疗效提供了理论基础[2,4]。1 I-DXd:率先取得积极 II 期数据I-DXd 是全球首个靶向 B7-H3 的 ADC 药物,由人源化抗 B7-H3 单克隆抗体、可裂解的四肽连接子以及拓扑异构酶 I 抑制剂载荷(DXd)组成。靶向 B7-H3 的 ADC 药物研发竞争激烈,其中 I-DXd 目前已完成 II 期研究,III 期确证性研究正在进行。 IDeate-Lung01 是一项全球多中心、开放性的 II 期研究,旨在评估 I-DXd 治疗 ES-SCLC 患者的有效性和安全性。该研究包括剂量优化和剂量扩展两个部分,2025 年世界肺癌大会(WCLC)上报道了 I-DXd(12 mg/kg)在经治 ES-SCLC 患者中的疗效与安全性数据[5]。在总体人群中,经 BICR 确认的客观缓解率(cORR)达 48.2%,相较于传统二线化疗约 17.9% 的 ORR(Meta分析数据[6]),这一缓解水平具有明确的临床意义。根据治疗线数进行分层,I-DXd 作为二线、三线及以上治疗的 cORR 分别为 56.3% 和 45.7%。 图 1. IDeate-Lung01 研究设计[5] 此外,总体人群中的疾病控制率(DCR)达 87.6%,mPFS 为 4.9 个月,mOS 为 10.3 个月。其中,I-DXd 作为二线治疗的 DCR 为 96.9%,mPFS 为 5.6 个月,mOS 为 12.0 个月。 图 2. IDeate-Lung01 研究的 ORR 和 DCR 数据 颅内疾病控制是 SCLC 治疗中的另一大难点。IDeate-Lung01 研究允许纳入经治的脑转移患者和未经治的无症状脑转移患者,与 SCLC 临床诊疗真实情况相近。2025 年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)公布的 IDeate-Lung01 颅内亚组分析显示,对于基线脑转移的患者,I-DXd 的中枢神经系统 cORR 高达 46.2%,其中完全缓解(CR)率为 30.8%;在具有可测量脑部靶病灶的患者中,cORR 达到 65.5%;在基线脑转移且未接受过放疗的患者中,cORR 为 57.7%[7]。这些数据提示,I-DXd 具备较强的颅内活性,提示其在脑转移这一临床挑战场景中具有应用潜力。 图 3. IDeate-Lung01 研究的颅内亚组分析数据[7] 安全性方面,≥3 级治疗相关不良事件(TRAEs)发生率为 36.5%,主要 TRAEs 为胃肠道和血液学毒性。其中,间质性肺病(ILD)的发生率为 12.4%,但多数为 1 ~ 2 级,整体可控可管理[5]。 基于 IDeate-Lung01 突出的疗效,III 期 IDeate-Lung02 研究已同步推进,旨在头对头比较 I-DXd 与研究者选择的化疗方案(拓扑替康、氨柔比星或芦比替定),在仅接受过一线含铂化疗后复发的 SCLC 患者中的疗效与安全性[8]。此外,2025 年 8 月,美国食品药品监督管理局(FDA)授予 I-DXd 突破性疗法认定(BTD),用于治疗既往接受铂类化疗后进展的 ES-SCLC 成人患者[9];同年 10 月,中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)亦授予其同等认定。 图 4. IDeate-Lung02 研究设计[8] 2 百花齐放:其他 B7-H3 ADC 的进展 除 I-DXd 外,多款 B7-H3 ADC 均采用以拓扑异构酶 I 抑制剂为有效载荷的设计,但在具体类型、连接子、药物抗体比(DAR)等关键技术参数上存在差异(参见图 5)。图 5. 在研 B7-H3 ADC 结构概览 目前,该领域已进入「确证性竞速」阶段,多款 B7-H3 ADC 药物在早期研究中展现出潜力: QLC5508(MHB088C):2025 年 WCLC 首次公布 I 期数据显示,在经治 ES-SCLC 患者中,2.0 mg/kg Q2W 剂量组的 cORR 为 42.2%,mPFS 和 mOS 分别为 5.95 个月和 11.73 个月[10]。HS-20093:在既往报道的 I 期 ARTEMIS-001 研究中,特定剂量组(8.0 mg/kg)患者的 ORR 达 61.3%,DCR 亦达 80.6%[11]。YL201:一项覆盖多瘤种的全球多中心 I 期研究显示,其在 ES-SCLC 队列中的 ORR 为 63.9%,mPFS 为 6.3 个月,中位缓解持续时间(mDoR)为 5.7 个月[12]。 基于这些早期积极数据,I-DXd、QLC5508、HS-20093 与 YL201 均已进入 III 期临床研究阶段,多数研究以拓扑替康或研究者选择的化疗方案作为对照,期待更多研究数据的公布。此外,其他在研产品如 BNT324、7MW3711 等也已公布 I/II 期研究数据,进一步丰富了 B7-H3 ADC 的治疗格局。 表 1. 关键 B7-H3 ADC 2L+ 治疗 ES-SCLC 已报道的数据概览*非头对头研究,不可直接比较 其他潜力靶点:多样性突破与优化1 DLL3 靶点:新一代 ADC 卷土重来DLL3 是 SCLC 的经典靶点,在约 83% 的肿瘤中过表达[13]。目前已有多款药物进入临床研究阶段,其中,已公布数据的 SHR-4849 与 ZL-1310,虽均以拓扑异构酶I抑制剂为载荷且 DAR 值均为 8,但分别采用了可裂解四肽连接子与肿瘤微环境激活连接子这两种不同的技术路径(参见表 2)。此外,FZ-AD005、IBI3009、SYS6040 等同样靶向 DLL3 的 ADC 也已进入 I 期临床研究阶段。 表 2. 关键 DLL3 ADC 结构概览SHR-4849:2025 年 WCLC 公布的 I 期研究数据显示,在复发性 SCLC 患者中,总体 ORR 高达 73.2%,DCR 达 93.0%;在二线治疗人群中,ORR 进一步提升至 77%,DCR 达 97%。对于合并脑转移的患者,ORR 和 DCR 分别达到 83% 和 100%[14]。ZL-1310:2025 年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布了 I 期结果[15]。研究显示,在二线治疗中,所有剂量组(n=33)患者的未确认 ORR(uORR)为67%,DCR 为 97%;其中,1.6mg/kg 剂量组(n=14)的 uORR 为 79%,DCR 达 100%。此外,在 22 例基线存在脑转移且疗效可评估的患者中,ORR 为 68%[15]。这些早期数据初步展现了新一代 DLL3 ADC 的系统与脑转移治疗潜力,但数据尚不成熟,其生存获益有待更大规模研究的验证。2 SEZ6 靶点:疗效初显,毒性管理成关键SEZ6 是一种在 SCLC 中高表达的I型跨膜蛋白[16]。第一代 SEZ6 ADC——ABBV-011 因疗效未达差异化优势,且出现剂量相关的肝毒性[16],其临床研究已被终止。基于此经验,新一代 SEZ6 ADC(ABBV-706)在结构设计上进行了优化,其采用可裂解的肽类连接子(缬氨酸-丙氨酸)和拓扑异构酶I抑制剂载荷(DAR=6)(参见表 3),旨在拓宽治疗窗口,目前是该靶点中唯一进入临床研究并公布了初步数据的在研药物。ABBV-706:2025 年 WCLC 公布的 I 期研究数据显示,在复发/难治性 SCLC 患者中的 ORR 达 57.5%,但 3 ~ 4 级 TRAE 发生率较高(63%)[17]。该研究初步证明了 SEZ6 靶点的治疗潜力,但仍需进一步优化毒性管理。 表 3. 关键 SEZ6 ADC 结构概览3TROP2 靶点:成熟靶点的经验迁移与初步验证TROP2 是 ADC 领域相对成熟的靶点,在乳腺癌、尿路上皮癌及 NSCLC 中均已积累了丰富经验。在 SCLC 领域,已发布数据的 TROP2 ADC 仅有戈沙妥珠单抗与 SHR-A1921,二者均采用拓扑异构酶 I 抑制剂载荷,但关键技术有别:前者采用 pH 敏感可裂解连接子(CL2A,DAR = 8);后者则为酶切可裂解四肽连接子(GGFG,DAR = 4)(参见表 4)。戈沙妥珠单抗:作为全球首个获批的 TROP2 ADC,其 II 期 TROPiCS-03 研究在 ES-SCLC 后线治疗中显示,cORR 为 41.9%,mPFS 为 4.4 个月,mOS 为13.6 个月[18]。基于该积极信号,其用于 SCLC 后线治疗的 III 期研究(NCT06801834)已启动。SHR-A1921:作为国产 TROP2 ADC,在 2024 年 WCLC 公布的后线数据显示,ORR 为 33.3%,mPFS 为 3.8 个月[19],同样体现出 TROP2 靶点在 SCLC 中的抗肿瘤活性。 表 4. 关键 TROP2 ADC 结构概览4 EGFR-HER3 靶点:双特异性 ADC 开拓治疗新疆界靶向 EGFR 和 HER3 的双特异性 ADC 药物 BL-B01D1,采用稳定的四肽可裂解连接子与新型拓扑异构酶 Ⅰ 抑制剂 Ed-04 偶联。2025 年 ASCO 年会上公布的 I 期数据显示,在既往接受过系统治疗后疾病进展的 SCLC 患者中,全人群的 ORR 为55.2%,确认 ORR 为 44.8%,中位 PFS 为 4.0 个月,中位 OS 为 12.0 个月[20]。目前,BL-B01D1 的 III 期研究(NCT06500026)已启动,旨在进一步验证其临床获益。专家点评>>>> 现状:B7-H3 靶点取得积极进展,多靶点 ADC 开辟后线新局I-DXd 作为首个靶向 B7-H3 的 ADC 药物,在 SCLC 后线(≥ 2L)治疗中取得了具有临床意义的疗效数据,其总体 ORR 达 48.2%,且在基线脑转移患者中,近半数(46.2%)观察到颅内缓解,为这一难治人群带来了新希望。紧随其后,多款中国主导研发的 B7-H3 ADC(如HS-20093, QLC5508, YL201)在早期研究中也显示出约 30%~60% 的 ORR,4 ~ 6 个月的 PFS,并已快速进入 III 期研究阶段。这些药物能否将显著的高缓解率,转化为长期 OS 获益,这将是决定其最终临床价值的关键。 与此同时,靶向 DLL3、SEZ6、TROP2、EGFR-HER3 等多个靶点的 ADC 也竞相涌现,其早期数据同样令人鼓舞,ORR 在 30%~70%,证明了 ADC 策略在 ES-SCLC 中的潜力。当然,不同药物面临的具体挑战各异,例如 ABBV-706(靶向SEZ6)的毒性管理仍需优化。整体而言,ADC 药物已初步展现其破解 SCLC 后线治疗困境的能力,但最终治疗格局的确立,仍有赖于当前多项关键 III 期研究结果的公布。 >>>> 展望:构建 SCLC 精准治疗新范式,多维整合与挑战破局1ADC 与 TCE——如何并进、序贯与联合?新靶点的涌现展现了该领域的活力,然而,SCLC 的治疗格局正在快速演变,临床仍面临多重挑战。以塔拉妥单抗为代表的靶向 DLL3 的双特异性 T 细胞衔接器(TCE)已获 FDA 批准用于 SCLC 后线治疗。如何理解并布局 ADC 与 TCE 的关系,成为当前临床实践中的关键议题。从作用机制看,TCE 主要通过激活 T 细胞介导免疫杀伤,而 ADC 则依靠细胞毒载荷直接诱导肿瘤凋亡,两者的毒性谱也存在差异[21]。因此,二者在临床上既可考虑序贯使用,也具备协同治疗的理论基础。 值得关注的是,IDeate-Lung 01 研究的亚组分析显示,在既往接受过靶向 DLL3 的 TCE 治疗的 11 例患者中,后续使用 I-DXd 的 ORR 高达 72.7% [5]。这一数据初步表明,ADC 对于 TCE 耐药的患者仍可能带来疗效获益。当然,仍需前瞻性 III 期研究进一步验证。另一方面,联合治疗策略也在积极探索中。今年 WCLC 公布的一项 Ib/II 期研究已开始探索 DLL3 TCE gocatamig(MK-6070))与 I-DXd 或度伐利尤单抗的联合方案[22],其结果有望为「ADC + TCE」的协同模式提供新的见解。 2探索合适的生物标志物在生物标志物探索方面,多项早期研究显示,B7-H3 蛋白的表达水平与 B7-H3 ADC 的疗效并未呈现出明确相关性[11-12,23],提示靶点高表达可能并非预测 ADC 疗效的生物标志物。与此同时,不同靶点在不同 SCLC 分子亚型中的表达模式各异[2,4],也引出了一个问题:未来 ADC 的临床应用,是否会从单纯的靶点选择,转向基于分子亚型指导下的用药策略?例如,例如,B7-H3 在所有亚型中普遍高表达,而 DLL3、SEZ6 等在 SCLC-A/N 亚型中表达更高。然而,目前尚缺乏基于分子亚型选择 ADC 的前瞻性研究数据,这将是未来实现 SCLC 精准治疗值得探索的方向。 3 探索特殊人群与攻克耐药另一个潜在方向是探索 EGFR 突变 NSCLC 耐药后向 SCLC 转化的人群(约占 3 ~ 10%[24]),是否为 ADC 的获益群体?此类患者传统治疗效果不佳,转化后的肿瘤呈现出 SCLC 生物学特性,包括高表达 CD56(神经内分泌标志物)、AKT 通路激活以及形成免疫「冷」的肿瘤微环境[24]。而 B7-H3 在不同 SCLC 亚型中呈现相对稳定的表达模式,因此,这一人群从理论上可能对 B7-H3 靶点的 ADC 药物敏感。目前专门针对此人群的前瞻性 ADC 研究数据几乎空白,无疑是一个亟待填补的临床研究缺口。 最后,克服耐药是 ADC 药物研发的必经之路。未来需着力阐明 ADC 在 SCLC 中的原发与获得性耐药机制,并据此开发下一代解决方案,例如双特异性 ADC、优化载荷与连接子技术,或与免疫、靶向治疗的联合策略,以期最大化患者的生存获益。专家简介刘安文 教授二级主任医师、教授、医学博士、博士生导师南昌大学第二附属医院肿瘤综合诊治中心主任南昌大学第二附属医院肺癌专病中心主任南昌大学第二临床医学院肿瘤教研室主任江西省医学会肿瘤内科学分会主任委员江西省研究型医院学会肿瘤学分会主任委员江西省医学会肿瘤学分会第六届委员会副主任委员江西省抗癌协会第六届理事会副理事长中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会常务委员中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专业委员会常务委员中国抗癌协会第一届非小细胞肺癌专委会常务委员中国抗癌协会肿瘤放射防护专业委员会常务委员中国抗癌协会恶性间皮瘤专业委员会常务委员中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专业委员会常务委员中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专业委员会常务委员中国抗癌协会第六届肿瘤放射治疗专委会委员 ✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考本内容来自北京鸿远慈善基金会的「肿瘤治疗进展中国行项目」内容策划:方程项目审核:吕雪参考文献[1]中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会,中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会. 小细胞肺癌免疫治疗专家共识(2025版)[J]. 中华肿瘤杂志,2025,47(01):65-75.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20240905-00383[2]Ajay A, Wang H, Rezvani A, et al. 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