Sonelokimab

2025年5月，Specifica团队在《MAbs》发表研究，报道了一种全新的VHH合成文库设计方法。他们以四个临床阶段的治疗性VHH为支架，引入经序列风险清除的人类VH3家族CDR1/2，并搭配来自人类B细胞的天然CDR3，构建了总转化子达2.3×10^10的文库。通过Protein A筛选确保正确折叠，并通过第二轮优化（去除多酪氨酸+热稳定性筛选）进一步提升可开发性。针对IFNα2等靶点的筛选直接获得了亲和力在97 pM至15.6 nM之间的VHH，且V2版本中74%的分子可开发性优秀。 研究流程：选择临床VHH支架 → 人类VH3家族CDR1/2（清除风险）→ 酵母展示+Protein A过滤 → 人类B细胞CDR3 → 文库组装 → V2优化（多酪氨酸去除+热稳定性筛选）→ 针对IFNα2等靶点筛选 → 可开发性系统评估 一、为什么是突破？——“一步到位”的范式转变 传统VHH开发需免疫骆驼、人源化、亲和力成熟等多轮优化，耗时且可能损害特性。本研究将已临床验证的VHH作为支架，直接引入人类来源、经风险清除的CDR，并搭配天然人类CDR3，一步构建出高多样性、高“人性化”的文库，筛选出的VHH无需进一步优化即可具备药物样特性，实现了从“先发现后人源化”到“一步到位”的转变。二、如何设计的，实验逻辑“四步法” 第一步：筛选优质支架。从9个临床VHH中选出4个（卡普赛珠单抗等），要求能结合Protein A、无额外半胱氨酸、具有典型VHH框架特征。 第二步：CDR1/2来源与过滤。从40个人类供体的NGS数据中提取VH3家族CDR1/2，清除序列风险（如脱酰胺、异构化、疏水斑等）。合成寡核苷酸池后，通过酵母展示和Protein A磁珠筛选，确保CDR不影响正确折叠。 第三步：CDR3来源与文库组装。从人类CD19⁺ IgM⁺ B细胞扩增CDR3，获得>10⁸多样性。将过滤后的CDR1/2与CDR3组装，构建噬菌体展示文库。 第四步：V2改进。针对CDR3，用RNase H降解含连续酪氨酸的mRNA（去除多酪氨酸）；针对CDR1/2，进行76℃热休克后Protein A筛选，富集耐热序列。 三、关键数据：数字背后的“硬核”实力 文库多样性：V1文库总转化子2.3×10¹⁰，CDR3独特序列1.6×10⁸。V2显著降低了多酪氨酸序列（连续3个酪氨酸比例从~15%降至~5%）。 亲和力范围：针对IFNα2筛选，V1和V2分别获得84和88个独特序列，亲和力在97 pM至15.6 nM之间，中位亲和力分别为2.8 nM和2.0 nM（图4c）。 可开发性提升：V2相比V1，在HPLC-SEC主峰纯度、SMAC保留时间、多反应性（PLE、心磷脂）等指标上显著改善。V2中74%的VHH具有≤2个可开发性风险（V1为60%）（图5l）。 普适性验证：针对另外10个靶点，90%的靶点获得至少一个<10 nM的VHH，50%获得亚纳摩尔级VHH（图4f）。 四、讨论深度：为何V2更优？——多酪氨酸和热稳定性筛选的价值 V2文库通过两项改进显著提升了可开发性：1）去除JH6基因编码的多酪氨酸序列（已知与多反应性相关），使CDR3的电荷分布更接近天然VHH；2）热休克筛选富集耐热CDR1/2，淘汰了热不稳定序列。数据显示V2在多个可开发性指标上优于V1，且亲和力相当，验证了“在设计阶段引入可开发性过滤”的策略有效性。 值得注意的是，四个支架中有一个（基于sonelokimab的Lib3）在V2中表现稍差，提示不同支架对CDR的耐受性存在差异。若将表现最佳的支架组合（V2的Lib1/2/4 + V1的Lib3），可使77%的VHH达到优秀可开发性标准，为后续文库优化提供了方向。 五、优势所在：从源头设计“药物样”VHH 与现有VHH开发方法相比，本研究构建的文库平台具有多维优势： 临床支架保证框架可靠性：选择已进入临床的VHH（卡普赛珠单抗等），确保框架具有良好的表达、稳定性和低免疫原性。 人类CDR1/2减少免疫原性：直接使用人类VH3家族CDR，避免了人源化步骤可能带来的亲和力损失。 Protein A筛选保证正确折叠：利用Protein A结合依赖于正确构象的特性，一步过滤掉错误折叠或突变的序列，同时确保纯化便捷。 可开发性前移：在文库构建阶段就清除序列风险（多酪氨酸、热不稳定），使筛选出的VHH天然具备良好可开发性，无需后期改造。 系统评估VHH本身：首次对大量VHH单体进行多维度可开发性评估（而非依赖Fc融合），更贴近实际治疗应用。六、意义与展望 本研究建立了一种高效的、可直接输出药物样VHH的文库平台，有望加速VHH药物的发现进程。其意义在于： 方法论价值：为合成抗体文库设计提供了新范式——将“可开发性”前置到文库构建阶段，结合临床支架和人类CDR，大幅降低后期优化成本。 应用前景：该文库可直接用于筛选针对各类靶点（包括膜蛋白、可溶性蛋白）的VHH，尤其适合需要快速获得高质量候选分子的场景。未来可进一步：1）纳入更多样化的临床支架；2）引入“骆驼化”突变以提升稳定性；3）结合AI预测CDR与支架的兼容性；4）拓展至双特异性或多特异性VHH构建。文献来源 Erasmus MF, et al. Developing drug-like single-domain antibodies (VHH) from in vitro libraries. MAbs. 2025;17(1):2516676. doi: 10.1080/19420862.2025.2516676. 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入 抗体微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

行业快讯 NEWS 🏥 医药行业周报 (Generated by AI) 本周摘要：本周医药行业亮点纷呈，核心驱动力体现为以下几个方面：GLP-1/肥胖药物领域的激烈竞争和创新突破，不仅体现在诺和诺德与礼来的头对头较量中，更有腾讯等科技巨头利用AI技术跨界布局，以及辉瑞积极拓展中国市场。再生医学领域迎来里程碑式进展，日本率先批准全球首批iPS细胞衍生药物上市，开启细胞疗法新纪元。M&A和战略合作持续活跃，诺华、吉利德、安斯泰来等巨头通过数十亿美元的交易强化肿瘤、心血管和新兴平台布局。监管政策出现重大调整，美国FDA将单一关键性临床试验作为新药审批的默认标准，旨在加速创新，但其执行一致性仍待观察。同时，AI在药物发现中的作用日益凸显，尤其在多肽和小分子设计中展现出巨大潜力。。🚀 核心重磅 (Top Stories) FDA审批范式变革：单一关键临床试验成新常态 美国食品药品监督管理局（FDA）正式宣布，将单一项关键性临床试验作为新药上市申请的默认审批标准，此举标志着新药审批流程自1960年代以来最显著的调整。该政策旨在降低研发成本、加速药物开发，特别对常见病药物的研发周期和成本影响深远。尽管FDA强调将更注重单一试验设计的严谨性和高质量执行，而非简单降低标准，且对癌症和罕见病等领域的影响相对有限（此前已常态化单试验审批），但市场普遍关注该政策对药企研发策略、药物上市速度与安全性平衡、以及长期定价策略的潜在影响。此举有望为资金相对有限的中小型生物科技公司提供更多机遇，但也对单一试验的科学设计和数据可靠性提出了更高要求。 再生医学里程碑：全球首批iPS细胞药物在日本获批  日本厚生劳动省专家委员会于本周正式批准了两款基于诱导多能干细胞（iPS细胞）技术的再生医疗产品商业化，这是全球范围内首次将iPS细胞技术转化为获批药物，具有划时代的意义。获批产品包括：大阪大学衍生企业Cuorips公司针对严重心力衰竭的“ReHeart”（通过iPS细胞衍生的心肌细胞薄片修复心脏功能）和住友制药与Racthera公司合作开发针对帕金森病的“Amchepry”（通过iPS细胞分化的多巴胺能神经前体细胞补充多巴胺神经元）。这一突破不仅验证了京都大学山中伸弥教授开创性研究的巨大临床价值，更标志着再生医学从基础研究走向临床应用的重大飞跃，为攻克传统手段难以治愈的重大疾病（如心衰和帕金森病）提供了全新范式，并为全球再生医疗产业树立了新的标杆。 M&A热潮持续：聚焦新兴平台与高价值资产： 本周全球医药行业M&A和战略合作活动异常活跃，巨头们通过数十亿美元的交易，积极布局创新技术平台和高价值临床资产： 1、吉利德科学以78亿美元（含或有价值权CVR）收购Arcellx，旨在完全控制其核心管线anito-cel（靶向BCMA的CAR-T细胞疗法，用于多发性骨髓瘤），该疗法已获FDA生物制品许可申请（BLA）受理，PDUFA目标日期为2026年12月。此次收购将消除此前的合作分成、里程碑付款和特许权使用费，并进一步利用Arcellx独特的D-Domain CAR技术平台，加速下一代细胞疗法的开发，巩固吉利德在肿瘤学尤其多发性骨髓瘤领域的领先地位。 2、诺华与Unnatural Products（UNP）达成高达17亿美元的合作协议，押注UNP的AI增强型大环肽平台，开发心血管疾病领域的下一代疗法。UNP此前已与默沙东（聚焦肿瘤学）和argenx（探索“不可成药”靶点）达成高额合作，凸显了AI赋能的大环肽技术在解决传统小分子和抗体药物难以触及的“不可成药”靶点方面的巨大潜力。 3、安斯泰来以总价值高达17亿美元的协议与Vir Biotechnology合作开发前列腺癌T细胞接合器（TCE）药物VIR-5500。此举是安斯泰来应对其重磅前列腺癌药物Xtandi专利即将到期的一项重要战略布局。VIR-5500作为一款靶向PSMA和CD3的双特异性TCE，利用Vir的PRO-XTEN双重掩蔽技术，在I期临床中展现出优异的疗效（PSA50/90和ORR数据显著）和良好的安全性（无需预防性类固醇），并实现了每三周一次的便捷给药，有望在竞争激烈的前列腺癌治疗领域占据一席之地。 📈 政策与市场 (Policy & Market) FDA审批政策的复杂性与执行挑战 尽管FDA推出单一关键性临床试验作为默认审批标准，旨在提升审批效率，但其在实践中对不同疾病领域和风险程度的药物可能采取差异化策略。例如，近期FDA对Moderna流感疫苗和多款基因疗法仍表现出谨慎态度，要求更多研究数据，这表明“灵活”是有边界的，尤其在疫苗和基因治疗等高敏感领域，审慎原则仍是主导。投资者在解读政策利好时需警惕其执行的一致性和潜在的不确定性。 Bayer巨额和解金以终结Roundup诉讼 德国制药巨头拜耳宣布将投入高达72.5亿美元（总计可能超过100亿美元，包括其他历史遗留诉讼）设立赔偿基金，旨在彻底解决收购孟山都带来的Roundup除草剂致癌诉讼的长期困扰。此举被拜耳CEO比尔·安德森形容为“速度与遏制”战略，旨在通过高昂代价换取法律确定性，并寄望于美国最高法院对“联邦优先权”原则的有利裁决，以期从根本上阻断未来基于标签警告的诉讼。尽管拜耳不承认任何责任或不当行为，但市场对此积极反应，拜耳股价上涨，显示投资者对公司摆脱历史包袱、专注于核心业务的期望。。 J&J与Bayer在前列腺癌市场的竞争升级与RWD争议 强生因发布一项基于真实世界回顾性分析的新闻稿，声称其前列腺癌药物Erleada在总生存率上比拜耳的Nubeqa有显著优势，遭到拜耳的虚假广告诉讼。这暴露出两大制药巨头在竞争激烈的前列腺癌市场中的白热化竞争。拜耳的指控聚焦于强生RWD方法学上的致命缺陷，包括样本量不平衡、Nubeqa在分析期内超适应症使用导致的患者选择偏倚、以及随访期不足等，强调真实世界数据（RWD）在商业推广中用于声明药物直接优效性时，必须符合严苛的科学严谨性和透明度标准。此案例为行业使用RWD进行营销敲响了警钟。 辉瑞加码中国GLP-1市场，拓展代谢疾病版图 辉瑞中国与杭州先为达生物达成战略合作，获得先为达新一代偏向型GLP-1受体激动剂埃诺格鲁肽注射液在中国大陆的独家商业化权益。先为达将获得最高达4.95亿美元的付款总额。此举是辉瑞继去年斥资近百亿美元收购Metsera（其核心资产亦为cAMP偏向型GLP-1）后，在全球代谢疾病领域，尤其是在高速增长的中国市场，进一步强化其GLP-1管线布局的重要一步。埃诺格鲁肽已于2026年1月在中国获批治疗2型糖尿病，且其成人长期体重管理适应症的上市申请已被国家药监局受理，展现出强劲的市场潜力。 罗氏新药组合NDA受理，聚焦乳腺癌ESR1突变 罗氏的在研口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）giredestrant与依维莫司联合用药的新药申请（NDA）已获FDA受理，PDUFA审批决定日期定为2026年12月18日。该申请主要针对既往接受过内分泌治疗后复发或进展的雌激素受体（ER）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性且伴有ESR1突变的局部晚期或转移性成人乳腺癌患者。此组合有望成为CDK4/6抑制剂治疗后，首个也是唯一一个获批的口服SERD联合疗法，针对ER阳性乳腺癌的耐药机制提供新的治疗选择。 🧬 研发前沿 (R&D) GLP-1赛道竞争白热化，多维创新并存 诺和诺德CagriSema头对头失利：诺和诺德的固定剂量复方制剂CagriSema（cagrilintide+司美格鲁肽）在与礼来替尔泊肽的头对头III期REDEFINE 4试验中未能达到非劣效主要终点。尽管CagriSema自身实现了23.0%的显著体重减轻，但略逊于替尔泊肽的25.5%。这凸显了GLP-1/GIP类药物市场的极度竞争，礼来的双靶点激动剂展现出一定临床优势。诺和诺德仍在积极推进CagriSema的庞大REDEFINE临床开发项目，并计划开发更高剂量版本，以期继续革新肥胖症的护理方案。 腾讯跨界AI制药，瞄准GLP-1短肽：腾讯科技申请“GLP1R激活多肽或其药学上可接受的盐及其用途”专利，利用深度生成模型（TPDiffusion、TPBinder）和结构预测技术（AlphaFold）设计出一种全新的短序列GLP1R激活多肽。该多肽旨在克服现有GLP-1类似物序列长、合成复杂、成本高、稳定性差的痛点，并通过体外活性检测验证了其显著的生物活性。这标志着科技巨头深度介入AI药物发现，并直接切入GLP-1这一热门靶点，为药物设计带来新思路。 自身免疫疾病治疗新进展，多靶点、联用策略显效： 礼来组合疗法开辟新路径：礼来公司的重磅减肥药Zepbound（替尔泊肽，GLP-1/GIP受体激动剂）与自身免疫药物Taltz（依奇珠单抗，IL-17A拮抗剂）的联合疗法，在治疗伴有肥胖或超重的斑块状银屑病（Together-PsO IIIb期）和银屑病关节炎（Together-PsA IIIb期）中均取得显著成功。联合用药在皮肤清除率和体重减轻双重终点上显著优于单药Taltz，表明同时干预代谢和免疫通路，能够有效改善高BMI难治患者的临床预后。这为肥胖相关的慢性炎症疾病（如银屑病、银屑病关节炎）提供了潜在的范式转变，并有望巩固礼来在免疫学市场的竞争优势。 赛诺菲/梯瓦TL1A抗体展现长期疗效：赛诺菲与梯瓦合作开发的抗TL1A抗体药物duvakitug在溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）的2b期长期维持研究中表现出持续且临床意义的疗效，安全性良好。TL1A靶点是炎症性肠病（IBD）领域的热点，其通过阻断TL1A与其受体DR3的结合，从而抑制炎症放大和纤维化驱动过程。尽管duvakitug的开发进度略晚于默沙东和罗氏的同类产品，但其积极数据进一步验证了TL1A作为治疗IBD纤维化和炎症的关键靶点的潜力。 MoonLake IL-17A/F纳米抗体在axSpA中表现积极：MoonLake公司的sonelokimab（SLK，靶向IL-17A和IL-17F的新型纳米抗体）在治疗中轴型脊柱关节炎（axSpA）的II期S-OLARIS试验中取得积极顶线结果，81%的患者在第12周达到了ASAS40缓解标准，并显示深层关节炎症和成骨细胞活性降低。该成功对公司至关重要，因其此前化脓性汗腺炎（HS）项目的III期试验曾因高安慰剂效应而遭受挫折，导致股价暴跌。此次积极数据提升了市场对其核心纳米抗体技术的信心，也预示着该药物在免疫学领域的多重适应症潜力。 肿瘤学靶向与免疫疗法持续创新 礼来Retevmo在早期肺癌辅助治疗中显效：礼来的高选择性RET激酶抑制剂Retevmo（selpercatinib）在早期（II-IIIA期）RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的III期LIBRETTO-432辅助治疗研究中，显著改善了研究者评估的无事件生存期（EFS），总生存期（OS）亦呈积极趋势。这是该特定人群中首个此类研究的成功，凸显了精准医疗在肺癌早期干预中的巨大价值，并有望推动肺癌患者基因检测的普及。 罗氏CLL固定疗程口服组合获批：罗氏的Venclexta（venetoclax，BCL-2抑制剂）与acalabrutinib联合疗法获FDA批准用于既往未接受过治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，提供首个全口服、固定疗程方案。该组合在III期AMPLIFY研究中，相较于化学免疫疗法，显著降低了疾病进展或死亡风险35%，为CLL患者提供了更便利且高效的治疗选择。 神经退行性疾病研发面临挑战 强生与AC Immune合作开发的靶向Tau蛋白的阿尔茨海默病疫苗（ACI-35.030）二期临床试验因招募挑战而暂停患者招募。尽管并非出于安全隐患，但这一挫折仍反映了阿尔茨海默病研发的复杂性和高风险性，以及生物科技公司在资金和管线管理方面的巨大压力。AC Immune此前已采取裁员和精简管线等措施以延长资金周转期。 药物再利用与精准适应症匹配 赛诺菲参与Altesa BioSciences的7500万美元B轮融资，以推动曾被视为“失败”的药物vapendavir（抗鼻病毒药物）的2b期临床试验，用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD）急性加重。该药物曾因在哮喘试验中未能达到主要终点而受挫，但Altesa团队通过重新配方和精准调整适应症为COPD，成功使其“起死回生”，并在小规模研究中显示出积极疗效。这彰显了药物再利用和精准适应症匹配策略的价值。 |信息说明： 本文信息均来源于企业官方公告、监管机构（FDA、EMA、NMPA）发布、权威同行评审期刊、专业财经媒体及中华人民共和国中央人民政府官网，确保内容的准确与客观。 |免责声明： 本简报仅作为行业信息参考，不构成任何投资或医疗建议。原创编辑旨在为读者提供更具深度与可读性的行业洞察，版权归本公众号所有。转载请联系授权。 欢迎各位咨询——科途官方客服： 联系科途医学 订购及业务咨询：info@K2Oncology.com 技术服务咨询：TechSupport@k2oncology.com 联系电话：010-67889128，13371633638，17778038351 网址：www.K2Oncology.com 地址： ●北京市北京经济技术开发区经海六路5号院东尚·E园10号楼1层109室 ●浙江省湖州市红丰路1366号6幢10楼1001室   ●河北省廊坊市固安县新兴园肽谷生物医药加速器产业园1号楼A1-1-4室