GH-658

2023年AACR年会于美国东部时间2023年4月19日刚刚落下了帷幕，美国癌症研究协会（AACR）年会是全球历史最悠久、规模最大的肿瘤研究学术会议之一。会议关注高质量肿瘤研究及创新的各个方面，是全球肿瘤研究的焦点，将汇集肿瘤领域的最前沿的研究成果。昨天我们为大家盘点了BioBAY 10家上市企业在本届AACR年会上的研究进展情况，除此之外，BioBAY园内还有英矽智能、勤浩医药、多玛医药、捷思英达、沙砾生物等企业也在AACR亮相，让我们来看看他们的研究成果吧！（以下内容为不完全统计，均为网络公开数据）英矽智能一款用于癌症治疗的创新选择性USP1抑制剂 ISM3091ISM3091是一款口服的选择性小分子USP1抑制剂，在针对具有HRD突变的广泛肿瘤谱系中显现出潜在疗效。体外数据显示，该化合物在BRCA基因突变的肿瘤细胞中具有强效的抗增殖活性和优异的选择性。一款用于癌症治疗的创新选择性MAT2A抑制剂 ISM3412MAT2A被认为是MTAP缺失癌症的合成致死靶点，在S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 的产生中发挥重要作用, SAM是一种影响细胞功能和存活的分子。英矽智能的临床前候选化合物是一款强效选择性MAT2A抑制剂。它在临床前研究中表现出优异的类药性、良好的溶解性和渗透性，在动物模型中低剂量使用时即具有显著的疗效，同时具备良好的安全性。靶向DGKA的免疫肿瘤疗法一款新颖DGKA抑制剂ISM4312A研究表明，在PD-1抗体介导的肿瘤治疗中，DGKA可调控T细胞失能，在PD-1抗体造成的耐药性中起重要作用。临床前候选化合物ISM4312A是一款潜在全球首创（first-in-class）的DGKA小分子抑制剂，在癌症免疫治疗中显示了出色的药效和选择性。ISM4312A在体外可增强T细胞活性，体内实验表明，无论单药使用还是与PD-1抗体联用，ISM4312A均展现出较强的抗肿瘤效果。数据支持ISM4312A单药或与免疫检查点抑制剂联用的进一步评估。一款用于癌症治疗的新颖共价CDK12抑制剂 ISM6466A的发现与评估由于与化疗和PARP抑制剂的协同作用，CDK12抑制剂有望对三阴性乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌和肝细胞癌等癌症产生疗效。英矽智能提名的新颖CDK12抑制剂由其Pharma.AI平台设计，关注通过诱导BRCAness表型进行癌症治疗的策略。勤浩医药靶向Hippo信号通路的高活性TEAD变构抑制剂GH658勤浩医药通过结构生物学研究发现了靶向TEAD蛋白棕榈酰化口袋的变构抑制剂GH658。在体外试验中，GH658展现出低纳摩尔级别的TEAD抑制活性及低纳摩尔级别的对NF2缺失的间皮质瘤细胞系的增殖抑制活性。在动物实验中，GH658每天一次给药能够完全抑制NF2突变的CDX模型，并且动物耐受良好，无明显体重下降。不仅如此，GH658对于多种EGFR-RAS信号通路抑制剂的耐药模型展现出较好的体内疗效。同时，GH658在多个种属中均有较好的PK及安全性质。综上所述，GH658不仅在特定肿瘤模型中单药已有较好的疗效，还与多种现有肿瘤治疗手段具有较好的协同作用，能够延缓甚至克服耐药，联用潜力巨大。第三代合成致死机制、高活性及选择性的KIF18A抑制剂GH2616GH2616是勤浩医药研发的高活性及选择性的KIF18A抑制剂：在体外试验中，GH2616对于KIF18A具有低于50纳摩尔级别的抑制活性；在对于超过200种细胞系的筛选中，GH2616选择性地抑制p53突变或具有其他生物标志物的细胞系；在动物实验中，GH2616对于WGD肿瘤细胞的CDX模型展现出剂量依赖的药效。GH2616具有良好的PK及ADME性质，口服生物利用度高，目前GH2616的IND-enabling实验正在进行中。 多玛医药TROP2-EGFR全人双特异性抗体偶联药物DM001TROP2是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，EGFR是上皮生长因子受体，属酪氨酸激酶型受体，二者在多种实体瘤中广泛表达。其中TROP2与EGFR在非小细胞肺癌、胰腺癌、宫颈癌、皮肤癌等肿瘤上共同表达。在临床前研究中，TROP2-EGFR BsAb的内吞活性较强，对于TROP2-EGFR双靶点共表达肿瘤细胞系具有较强的体外细胞杀伤活性，优于对单靶点表达肿瘤细胞系的杀伤作用。DM001在非小细胞肺癌和皮肤癌CDX小鼠模型体内均显示出良好的抗肿瘤活性。DM001目前处于Pre-clinical阶段。HER3-MUC1全人双特异性抗体偶联药物DM002HER3是人表皮受体蛋白，属于受体酪氨酸激酶家族，MUC1是由MUC1基因编码表达的一种高糖基化粘蛋白。HER3与MUC1在肺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌及子宫内膜癌等多种肿瘤上共同高表达，是一个优秀的组合分子。在前期研究中，HER3和MUC1的单抗分子对比其单价抗体具有更强的内吞活性。DM002目前处于Pre-clinical阶段。DM004为5T4-MET全人源双特异性抗体偶联药物5T4是由TPBG基因编码表达的细胞表面糖蛋白，除胎盘外，5T4在正常组织中低表达。MET是细胞间表皮转化因子，属于受体酪氨酸激酶家族。5T4与MET在多种实体瘤中广泛表达，其中二者在非小细胞肺癌、胰腺癌、头颈癌、食管癌等肿瘤中共表达。DM004目前处于PCC阶段。 捷思英达JSI - 1187或VIC - 1911联合KRAS G12C抑制剂治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌和结直肠癌的疗效JSI-1187 是捷思英达临床在研的一种选择性口服小分子 ERK1/ERK2 抑制剂，VIC-1911是捷思英达临床在研的新一代、高选择性、细胞周期调节激酶Aurora A抑制剂。KRAS是人类癌症中最常出现突变的致癌基因之一。近年KRAS G12C突变亚型特异性抑制剂研究取得重大突破，相关药物显示出临床上显著的疗效。然而KRAS G12C抑制剂也被证明会快速产生耐药。一系列临床前体内外研究结果表明，KRAS G12C抑制剂联合使用ERK抑制剂JSI - 1187或AURKA抑制剂VIC - 1911，有望克服原发性耐药，也有可能预防或延缓G12C抑制剂产生的获得性耐药。沙砾生物基于高通量CRISPR筛选平台ImmuT Finder®开发的下一代TIL产品GT316GT316产品为沙砾生物首创的基于CRISPR/Cas9技术进行基因编辑的第三代TIL产品。通过ImmuT Finder®免疫调节靶点发现平台筛选获得T细胞中关键的免疫调控分子，再通过基因敲除平台KOReTIL®在TIL中对相应靶基因进行高效敲除。临床前体外试验表明，GT316 TIL细胞与未经基因编辑的一代TIL细胞相比，可有效拮抗TIL的耗竭及凋亡，促进TIL的增殖、杀伤和存续，保持更高的TCR克隆多样性，在多个患者肿瘤移植PDX小鼠模型中，在低剂量IL-2的支持下可完全消除肿瘤生长，且无明显毒性，相比于传统TIL产品具有显著的临床应用优势。目前，GT316 IIT临床试验正在进行当中。责编：赵家帅审核：任旭推荐阅读上市企业丨BioBAY园内10家上市企业携最新研究亮相2023 AACR年会上市企业丨抢先看！多家BioBAY企业将亮相2022 ASH 年会基石药业：PD-L1/4-1BB/HSA多抗临床前数据在AACR年会公布

▎药明康德内容团队报道2023年美国癌症研究协会（AACR）年会将于美国东部时间4月14日-19日举行。近日，多家中国生物医药公司宣布将在本届AACR年会上展示其抗肿瘤新药的研究结果。本文根据各公司发布的新闻稿汇总了部分抗肿瘤新药的研究，仅供读者参阅（排名不分先后）。诺诚健华：IKZF1/3降解剂入选口头报告诺诚健华宣布，公司多项肿瘤管线最新临床前数据将在本届AACR年会上公布。其中，一项研究入选口头报告，标题为：ICP-490是一款高效选择性IKZF1/3降解剂，对多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤具有强大的抗肿瘤活性。另外该公司还将以海报形式展示两项研究成果，标题分别为：BTK抑制剂奥布替尼、抗CD19抗体tafasitamab和免疫调节剂（IMiD）来那度胺联合治疗B细胞恶性肿瘤；SHP2变构抑制剂ICP-189的临床前开发。以明生物：LILRB2抑制性抗体入选口头报告以明生物宣布，IO-108美国1期剂量递增研究数据入选本届AACR年会作口头报告，演讲主题为：靶向LILRB2（ILT4）的抑制性抗体IO-108作为单药或与帕博利珠单抗联用治疗晚期或复发性实体瘤成人患者的首次人体1期临床试验：剂量递增研究。同时，以明生物还将在年会上通过最新突破研究壁报形式公布双抗新药IO-312的临床前数据，报告标题为：针对单核急性髓系白血病细胞有强效杀伤能力的创新LILRB4/CD3双特异性抗体。圣诺医药：mRNA肿瘤疫苗入选口头报告圣诺医药（Sirnaomics）宣布，其子公司RNAimmune将在AACR年会上就针对RAS靶点的mRNA肿瘤疫苗项目作口头报告，演讲主题为：一款泛RAS的mRNA疫苗能启动结肠癌模型小鼠的特异性免疫反应并抑制其肿瘤生长。研究显示，mRNA肿瘤疫苗可以启动结肠癌模型小鼠体内的T细胞以及B细胞的免疫反应，有效抑制小鼠的肿瘤生长并延长其生存期。同时，mRNA疫苗与抗PD-1抗体联合使用时有望进一步增强抗肿瘤效应。亚盛医药：三项临床前研究进展入选亚盛医药宣布，公司共有三项临床前研究进展入选本次大会，包括已上市1类新药第三代BCR-ABL抑制剂奥雷巴替尼（耐立克，HQP1351）、细胞凋亡管线重要在研品种Bcl-2抑制剂APG-2575和MDM2-p53抑制剂APG-115。三项临床前研究的摘要信息如下：研究一：奥雷巴替尼可增强免疫疗法在肾细胞癌中的抗肿瘤作用。这项临床前研究的结果显示，奥雷巴替尼联合检查点抑制剂（CPI）在肾细胞癌的小鼠模型中通过靶向作用于肿瘤生长、血管生成和免疫调节，实现了协同抗肿瘤效应。研究二：奥雷巴替尼联合Bcl-2抑制剂APG-2575（lisaftoclax）可克服胃肠间质瘤（GISTs）耐药。这项临床前研究的结果显示，奥雷巴替尼与Bcl-2抑制剂APG-2575在伊马替尼耐药的GIST中具有协同抗肿瘤效应，并有望给接受伊马替尼或其它TKI药物治疗后出现耐药的GIST患者带来全新治疗策略。研究三：MDM2抑制剂alrizomadlin（APG-115）可提升MAPK抑制剂在葡萄膜黑色素瘤中的抗肿瘤活性。这项临床前研究的结果显示，APG-115联合MAPK通路抑制剂对于葡萄膜黑色素瘤具有治疗潜力。康宁杰瑞：公布PD-L1/OX40双抗临床前研究结果康宁杰瑞宣布，公司研发的PD-L1/OX40双特异性抗体KN052的临床前研究结果入选本届AACR年会最新突破研究以壁报形式进行展示。KN052能够同时识别PD-L1与OX40，可有效阻断PD-L1与PD-1的相互作用，并激活OX40信号通路。临床前研究结果表明，该产品具有可接受的药代动力学与安全性，抗肿瘤活性明显强于两个单靶点对照抗体单用及联用。目前，KN052正在中国开展1期临床研究，初步研究结果预计将于2023年第三季度公布。加科思药业：公布KRAS抑制剂等三项临床前研究数据加科思药业宣布，将在本届AACR年会以摘要形式公布三项临床前研究数据，包括KRASmulti抑制剂JAB-23425、CD73-STING抗体偶联药物（ADC）JAB-X1800和极光激酶A抑制剂JAB-2485。三项临床前研究的摘要信息如下：研究一：口服、高活性KRASmulti抑制剂JAB-23425的临床前研究。JAB-23425作为广谱KRAS抑制剂，可同时抑制KRAS的活性及非活性状态，并对HRAS、NRAS具有选择性；它还能显著抑制包括G12D、G12V、G13D在内的多种KRAS突变肿瘤，以及KRAS野生型扩增肿瘤。研究二：靶向CD73的高活性免疫刺激类抗体偶联药物JAB-X1800。该产品是以加科思药业STING激动剂为载荷靶向CD73的免疫刺激类ADC，有望将冷肿瘤转化为热肿瘤，并与抗PD-1抗体联用产生协同效果。研究三：靶向细胞周期的口服、高选择性小分子极光激酶A抑制剂JAB-2485。该产品是高选择性的极光激酶A抑制剂，对极光激酶B和C有1500倍选择性，具有高活性和低骨髓毒性，以及良好的PK特性。璎黎药业：展示泛KRAS突变小分子抑制剂璎黎药业宣布，其研发的泛KRAS突变小分子抑制剂新药YL-17231（TEB-17231）临床前研究摘要被本届AACR年会录用为壁报。YL-17231是一种结合KRAS switch II口袋的泛KRAS突变口服小分子抑制剂。临床前的研究结果显示，YL-17231对包括KRAS G12C/G12D/G12V等多种突变在内的肿瘤具有较好的体内外活性。璎黎药业在新闻稿中表示，该产品的临床申请也将于近期在中国和美国提交。和誉医药：新一代抗肿瘤抑制剂等5项研究将亮相和誉医药宣布，其研发的两款新一代抗肿瘤抑制剂和CSF-1R抑制剂pimicotinib（ABSK021）的药物发现及转化医学研究成果，以及其他两项临床前医学研究成果将在本届AACR年会上以壁报的形式公布。5项研究成果的摘要标题分别为：新一代FGFR4抑制剂克服耐药突变的发现与表征；新一代FGFR抑制剂克服FGFR耐药突变的发现和表征；新一代KRAS G12C抑制剂ABSK071在KRAS G12C突变的癌症模型中表现出与其他治疗药物的广泛协同作用；一种强效和选择性小分子CSF-1R抑制剂ABSK021在骨肉瘤临床前模型中表现出较强的疗效；ABSK112的发现和表征，一种具有良好选择性和脑穿透能力的新一代EGFR Exon20突变抑制剂。勤浩医药：公布两款抑制剂临床前研究数据勤浩医药宣布，将于本届AACR年会以摘要形式公布两项临床前研究数据，包括TEAD变构抑制剂GH658和KIF18A抑制剂GH2616。根据该公司新闻稿，此次发布的两项临床前数据也是勤浩医药2.0管线的首次亮相，该公司2.0管线聚焦全新的作用机制，包括第三代合成致死及肿瘤耐药。其中一项研究标题为“GH658：靶向Hippo信号通路的高活性TEAD变构抑制剂”。临床前研究显示，靶向TEAD蛋白棕榈酰化口袋的变构抑制剂GH658，不仅在特定肿瘤模型中单药已有较好的疗效，还与多种现有肿瘤治疗手段具有较好的协同作用，能够延缓甚至克服耐药，具有一定联用潜力。另一项研究标题为“GH2616：第三代合成致死机制、高活性及选择性的KIF18A抑制剂”。在体外试验中，GH2616对于KIF18A具有低于50纳摩尔级别的抑制活性；在对于超过200种细胞系的筛选中，GH2616选择性地抑制p53突变或具有其他生物标志物的细胞系；在动物实验中，GH2616对于全基因组倍增（WGD）肿瘤细胞的CDX模型展现出剂量依赖的药效。目前，GH2616的IND-enabling实验正在进行中。天演药业：展示抗CTLA-4安全抗体等3张海报天演药业宣布，将在本届AACR年会上进行3张海报展示。其中，安全抗体SAFEbody ADG126的两张海报将公布此款掩蔽型抗CTLA-4疗法联合两种不同的抗PD-1疗法（特瑞普利单抗和帕博利珠单抗），在6mg/kg和10mg/kg剂量水平下，每三周或六周给药一次的1b/2期临床试验结果。第三张海报将展示抗CD47 IgG1亚型安全抗体SAFEbody ADG153具有差异化的临床前试验数据。ADG153在实体瘤模型中具有较好的体内抗肿瘤活性，并优先与肿瘤微环境内的CD47靶点结合。目前，该产品处于新药临床申报阶段。开拓药业：公布hedgehog抑制剂临床前数据开拓药业宣布，其hedgehog抑制剂GT1708F治疗急性髓系白血病（AML）的最新临床前研究结果入选本届AACR年会。GT1708F是开拓药业临床在研的hedgehog信号转导途径抑制剂，目前正在进行血液肿瘤和特发性肺纤维化治疗的临床开发。研究发现，该产品可以通过下调AML细胞中MCL-1蛋白（抗凋亡蛋白），改善BCL-2抑制剂ABT-199（venetoclax）诱导的细胞凋亡。泽璟制药：公布4款在研管线临床前研究数据泽璟制药宣布，将在本届AACR年会以摘要形式公布4款在研产品临床前研究数据，包括抗PD-1/TIGIT双特异性抗体ZG005、抗VEGF/TGF-β双功能抗体融合蛋白ZGGS18、高选择性和强效TLR8激动剂ZG0895、KRAS G12C不可逆共价抑制剂ZG19018。临床前研究发现，这些产品有以下特点：ZG005既可以通过有效阻断PD-1与其配体PD-L1的信号通路，又可以有效阻断TIGIT与其配体PVR等的信号通路；ZGGS18可以特异性地结合VEGF和“捕获”TGF-β，起到抑制肿瘤新生血管形成和降低肿瘤转移发生等协同抑制肿瘤生长的多重作用；ZG0895可高选择性的激动TLR8，刺激TLR8相关细胞因子分泌，进而激活髓系免疫细胞，逆转调节性T细胞（Treg）的免疫抑制功能；ZG19018能够快速高比例地与KRAS G12C-GDP蛋白发生共价结合，可显著地抑制GDP/GTP交换，并可透过血脑屏障，对脑转移患者具有一定治疗潜力。博奥信：公布两款双抗最新临床前研究数据博奥信宣布将在AACR年会期间，公布抗PD-1/PVRIG双抗BSI-507与抗PD-1/CD47双抗BSI-508的最新临床前研究数据。这两款产品均由博奥信H³（高通量，高含量，高效率）抗体发现平台发现获得。其中，BSI-507能够双重阻断PD-1与PVRIG通路以恢复T细胞的抑制，并已展现出良好的生物学活性和功能，可以支持多种癌症类型的临床开发；BSI-508是一种靶向PD-1与CD47的新型双特异性融合分子，能够同时活化T细胞并激活巨噬细胞介导的吞噬作用，通过双重协同作用来获得更好的肿瘤杀伤效果。AACR年会是全球最具影响力的肿瘤科学盛会之一，每年都会汇集肿瘤领域的最新研究成果。我们也将持续跟踪本届AACR会议，为大家分享更多癌症研究领域的前沿动态，也期待听到来自更多生物医药公司的最新研究进展。 参考资料（可上下滑动查看） [1]【AACR 2023】亚盛医药宣布将在2023年美国癌症研究协会年会上公布三项最新临床前进展. Retrieved Mar 15，2022, from https://mp.weixin.qq.com/s/l-_svRna-3TaAkcIPBEodQ[2]以明生物IO-108 Ⅰ期临床试验结果入选2023年AACR年会口头报告. Retrieved Mar 15，2022, from https://mp.weixin.qq.com/s/DZAX7GI_qBOw8_Wz7aZyYQ[3]圣诺医药自愿性公告 - RNAimmune mRNA肿瘤疫苗专案入选2023美国癌症研究协会(AACR)年会作口头报告. Retrieved Feb 7，2022, from  https://data.eastmoney.com/notices/detail/02257/AN202302071582832912.html[4]康宁杰瑞将于AACR 2023年会上公布PD-L1/OX40双抗KN052临床前研究结果. Retrieved Mar 15，2022, from https://mp.weixin.qq.com/s/VVxP0edPwVhMTaTq6C2PUA[5]加科思药业宣布在2023年美国癌症研究协会（AACR）年会公布三项临床前研究数据. Retrieved Mar 15，2022, from https://mp.weixin.qq.com/s/EsxARW6dZGX6V5m070tbIw[6]璎黎药业泛KRAS突变小分子抑制剂将在AACR年会交流展示 . Retrieved Mar 6，2022, from  https://mp.weixin.qq.com/s/BBZ_zPUP-W185HTScD-81w[7]和誉医药宣布其5项创新抗肿瘤药物的最新研究成果将于2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上亮相. Retrieved Feb 27，2022, from https://mp.weixin.qq.com/s/8WMXNZuMAQu9yAMPt6YtoA[8] 勤浩医药宣布在2023年美国癌症研究协会（AACR）年会公布两项临床前研究数据. Retrieved Mar 16，2022, from https://mp.weixin.qq.com/s/u0YTy4jr63DNOZ4U80x6LQ[9] 诺诚健华将在2023年美国癌症研究协会年会上发布一系列肿瘤管线数据. Retrieved Mar 17，2022, from https://mp.weixin.qq.com/s/MEuVT7FZ9jc1GsFTq-rwcQ[10]天演药业宣布将于2023 AACR公布三款海报，展示其抗CTLA-4 安全抗体ADG126联合疗法的临床数据. Retrieved Mar 16，2022, from https://mp.weixin.qq.com/s/PP-9yv8RF88VjsU9ZFLhHA[11]开拓药业宣布将在2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布GT1708F临床前研究数据. Retrieved Mar 16，2022, from https://mp.weixin.qq.com/s/FIEC-UwsVkYIO2EkAypSvw[12]泽璟制药宣布在2023年美国癌症研究协会（AACR）年会公布两项大分子及两项小分子管线临床前研究数据. Retrieved Mar 16，2022, from https://mp.weixin.qq.com/s/bzSYyfOK_j7b0ijqhxDMXg[13]博奥信双抗疗法将亮相2023美国癌症研究协会（AACR）年会. Retrieved Mar 20, 2023, from https://mp.weixin.qq.com/s/51geS6uXk8TR3DOKrddYgQ本文来由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。