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▎药明康德内容团队编辑 食管癌是全球高发的恶性肿瘤，在包括中国在内的亚洲地区患者大多为食管鳞癌（ESCC），超过半数患者确诊时已为局部晚期或转移性阶段。对于侵犯主动脉、椎体或气管等临近结构的（T4b期）不可切除局部晚期ESCC，基于含铂药物的根治性放化疗（dCRT）是标准治疗，但完全缓解率仅约11%-25%，患者生存期普遍不足1年，迫切需要创新方案来改善患者的缓解率和生存率。 近年来，免疫检查点抑制剂在多种癌症中展现出潜力，也已改变晚期食管癌、可切除局晚期食管癌的治疗。但在不可切除ESCC患者中的应用仍处于探索阶段。 近日发表于Nature Cancer的EPOC1802试验结果显示，在不可切除ESCC患者中dCRT后序贯使用PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（atezolizumab）治疗1年可提升生存获益，确认完全缓解（cCR）率达42.1%，12个月总生存（OS）率为65.8%，且安全性可控。这一疗效令人鼓舞，期待未来长期生存数据进一步验证这一方案的应用潜力。 截图来源：Nature Cancer EPOC1802是一项在日本开展的多中心II期临床试验，主要队列纳入40例T4b期或淋巴结广泛转移的不可切除ESCC患者。患者中位年龄64岁，95%为T4期，92.5%伴淋巴结转移，25%存在远处淋巴结转移（M1）。所有患者先接受根治性放化疗（2周期顺铂/5-氟尿嘧啶化疗联合60 Gy放疗），且完成根治性放化疗时没有发生食管穿孔、食管气管瘘、食管纵隔瘘、动脉侵犯出血或呼吸道狭窄等情况。放化疗完成后6周内启动阿替利珠单抗治疗（每3周注射1200 mg），治疗持续1年（最多注射17次）。此外，探索性队列还纳入了10名根治性手术后局部区域复发的ESCC患者，由于难以再进行手术，这类患者通常也接受根治性放化疗治疗。 由于只有在根治性放化疗后达到的确认完全缓解的患者才能预期获得长期生存，因此主要终点设为研究者评估的确认完全缓解率（每4周评估直至完全缓解，且首次完全缓解后≥4周再次确认，后续每12周复查），针对主要队列前38名符合入组条件并至少接受过一次试验方案治疗的患者中进行分析（试验最初预估样本量为38）。 完全缓解：根据《实体肿瘤疗效评价标准》v.1.1和日本食管癌分类（第 11 版），定义为没有不规则的糜烂性改变、溃疡性病变、明显隆起（包括黏膜下肿块隆起）或组织病理学恶性肿瘤。通过CT和内镜检查确认。 经研究者评估的确认完全缓解率为42.1%（16/38；90%CI 28.5%~56.7%），90%CI下限超过预先设定的阈值20%，因此研究达到主要终点。 此外，在主要队列前38例患者中，总缓解率为65.8%。主要队列所有40名患者的确认完全缓解率为40.0%，总缓解率为62.5%。探索性队列的确认完全缓解率为50.0%，总缓解率为80.0%。 主要队列的中位随访期为12.5个月，中位无进展生存期（PFS）为3.2个月，12个月PFS率为29.6%；中位OS为31.0个月，12个月OS率为65.8%。在达到确认完全缓解的患者中，中位PFS尚未成熟，换言之，超过一半患者疾病仍未进展且存活，12个月PFS率为67.5%。 安全性方面，5%患者出现3级及以上肺炎，无治疗相关死亡，整体耐受性良好。 图片来源：123RF 研究通过生物标志物等分析阐述了序贯治疗增强疗效的机制：根治性放化疗增强肿瘤免疫反应，激活cGAS-STING通路和RIG-I通路，先天性和获得性免疫相关的基因表达均有所上调；此外，根治性放化疗可募集并激活抗原呈递细胞和效应T细胞，肿瘤组织中和抗原呈递细胞中的PD-L1表达增加。因此，在完成根治性放化疗后立即序贯使用抗PD-L1药物可以增强抗肿瘤免疫反应并优化临床疗效。 此外，达到完全缓解的患者，CD8+T细胞中PD-1的表达明显更高，而效应调节性T细胞（eTreg）中CTLA-4的表达则明显更低，这为将来疗效预测提供了生物标志物的洞见。 在未达到确认完全缓解的患者中，对治疗后的残留癌症组织分析揭示了部分患者产生耐药的因素：包括EGFR/PIK3CA/PTEN/KEAP1突变或MYC扩增、属于上皮间质转化（EMT）表型（MMP1/MMP13高表达）、肿瘤微环境中的调节性T细胞（Treg）过多导致免疫抑制、IL-1β信号异常导致CTLA-4上调等。 总之，本研究证实，相比现有方案，根治性放化疗后序贯阿替利珠单抗可改善不可切除ESCC患者的完全缓解率和生存期，且安全性可控，其长期生存数据尚需进一步研究。研究同时揭示了放化疗重塑免疫微环境、与免疫治疗形成“双剑合璧”效应的机制，尤其是肿瘤浸润性PD-1+ CD8+T细胞可作为完全缓解的生物标志物；此外也为克服耐药提供了洞见。 点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问Nature Cancer官网阅读完整论文。 推荐阅读 欢迎投稿：学术成果、前沿进展、临床干货等主题均可，点此了解投稿详情。 题图来源：123RF 参考资料 [1] Bando, H, et al., (2024). Atezolizumab following definitive chemoradiotherapy in patients with unresectable locally advanced esophageal squamous cell carcinoma – a multicenter phase 2 trial (EPOC1802). Nat Cancer, https://doi.org/10.1038/s43018-025-00918-1 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医学新视点」微信公众号留言联系。 如有其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com 分享，点赞，在看，传递医学新知 图片来源：123R

近年来，随着mRNA疫苗在COVID-19疫情中取得巨大成功，其在疾病预防和治疗中的潜力被广泛认可。然而，mRNA疫苗在癌症治疗领域的应用仍面临诸多挑战，如稳定性不足、免疫原性问题以及抗原翻译效率有限等。这些问题限制了其在癌症免疫治疗中的应用范围和效果。与此同时，癌症免疫治疗领域对新型疫苗的需求日益迫切。尽管免疫检查点抑制剂在部分癌症治疗中取得了显著疗效，但仍有大量患者对其无响应。因此，开发能够高效激活T细胞反应、低免疫毒性且稳定性高的新型疫苗，成为癌症免疫治疗的重要研究方向。在这种背景下，circRNA（环状RNA）疫苗作为一种新兴的疫苗技术，因其独特的结构和生物学特性，展现出巨大的应用潜力。circRNA具有高稳定性、低免疫原性和高效抗原表达等优势，能够克服传统mRNA疫苗的局限性。此外，纳米载体技术的发展也为circRNA疫苗的递送提供了有力支持。通过将circRNA与脂质纳米颗粒等纳米载体结合，可以实现高效、安全的疫苗递送，进一步增强疫苗的免疫效果。同时，结合免疫检查点抑制剂的联合治疗策略，有望进一步提高癌症治疗的效果。因此，开发基于circRNA的疫苗，并结合纳米载体技术和免疫检查点抑制剂，不仅能够满足当前癌症免疫治疗的迫切需求，还可能为未来疾病预防和治疗提供一种全新的策略。 密歇根大学朱贵志等人设计并合成了编码肿瘤相关抗原的小分子circRNA疫苗，并通过纳米载体技术将其高效递送到淋巴结中的抗原呈递细胞。相关内容以“Small circular RNAs as vaccines for cancer immunotherapy”为题发表在《Nature Biomedical Engineering》上。 【主要内容】 图1：小分子circRNA疫苗的设计与作用机制 研究人员设计的circRNA疫苗由编码抗原的RNA、短IRES（内部核糖体进入位点）和Kozak序列组成，这些元件协同作用启动肽段翻译。通过RNA连接酶和DNA支架将RNA前体环化，形成高度稳定的circRNA。这种疫苗通过纳米载体递送至淋巴结中的抗原呈递细胞，激活天然免疫反应，同时持续表达抗原，引发强大的CD4+和CD8+ T细胞反应，最终实现对肿瘤的免疫治疗。该图还强调了小分子circRNA疫苗在减少肿瘤免疫抑制和增强抗肿瘤免疫细胞浸润方面的潜力。 图2：小分子circRNA疫苗的稳定性与免疫原性 研究人员利用Sanger测序验证了circRNA的精确合成，并通过流式细胞术和共聚焦显微镜成像展示了circRNA在细胞中的高效抗原表达和翻译能力。实验结果表明，小分子circRNA在细胞内的稳定性远高于线性RNA，能够在细胞中持续表达抗原超过一周。此外，circRNA疫苗激活了RIG-I信号通路，引发天然免疫反应，但与传统mRNA疫苗相比，其对PKR的激活较低，细胞毒性也较低。这些结果表明，小分子circRNA疫苗具有良好的生物稳定性和免疫原性，适合用于长期的免疫治疗。 图3：纳米载体递送小分子circRNA疫苗 研究人员测试了多种纳米载体，包括脂质纳米颗粒（LNPs）和脂质体，发现SM-102 LNPs能够高效地将circRNA递送到淋巴结中的抗原呈递细胞。通过活体成像系统（IVIS）和流式细胞术，研究人员观察到LNPs能够显著增强circRNA在淋巴结中的积累，并促进其在关键抗原呈递细胞中的摄取。此外，LNPs还能够促进circRNA从内质网逃逸至细胞质，从而实现高效的抗原翻译。 图4：小分子circRNA疫苗的免疫调节机制 研究人员发现，与传统mRNA疫苗相比，小分子circRNA疫苗在激活天然免疫反应时表现出较低的PKR激活水平和细胞毒性。通过RNA测序（RNA-seq）分析，研究人员观察到小分子circRNA疫苗能够激活RIG-I信号通路，但对TLR3和TLR7的激活较弱。此外，实验还验证了小分子circRNA疫苗在成熟树突状细胞、增强MHC-I表达和共刺激分子表达方面的作用。这些结果表明，小分子circRNA疫苗通过激活特定的天然免疫通路，能够有效地促进抗原呈递和T细胞激活，同时保持较低的免疫毒性。 图5：小分子circRNA疫苗与传统疫苗的对比研究 实验结果表明，小分子circRNA疫苗在激活T细胞反应方面表现出显著优势，能够在较低剂量下诱导出更高比例的抗原特异性CD8+ T细胞，并且这种T细胞反应能够持续更长时间。此外，小分子circRNA疫苗在老年小鼠中也表现出良好的免疫原性，能够激活T细胞反应并提供长期的免疫记忆。 图6：小分子circRNA疫苗的广谱应用潜力 研究人员通过调整circRNA的设计，使其能够编码多种类型的肽段抗原，包括MHC-I和MHC-II限制性抗原，从而激活CD8+和CD4+ T细胞反应。实验结果表明，小分子circRNA疫苗能够针对多种疾病相关抗原，如肿瘤相关抗原、肿瘤新抗原、病毒抗原和癌病毒抗原，展现出广泛的应用前景。例如，小分子circRNA疫苗在针对HPV16 E7抗原的免疫治疗中表现出显著效果，能够抑制TC-1肿瘤的生长。 图7：小分子circRNA疫苗在肿瘤免疫治疗中的应用 研究人员在MC38肿瘤模型中评估了小分子circRNA疫苗对肿瘤免疫微环境的影响。实验结果表明，小分子circRNA疫苗能够显著减少肿瘤中的免疫抑制细胞，增强抗肿瘤免疫细胞的浸润，并改善肿瘤微环境的免疫状态。此外，小分子circRNA疫苗在与免疫检查点抑制剂联合使用时，能够进一步增强治疗效果，实现部分肿瘤的完全消退。 图8：小分子circRNA疫苗在多种肿瘤模型中的应用 研究人员在TC-1、B16F10和BrafV600E SM1等肿瘤模型中评估了小分子circRNA疫苗的抗肿瘤效果。实验结果表明，小分子circRNA疫苗能够显著抑制多种肿瘤的生长，包括对免疫检查点阻断耐药的黑色素瘤。在与免疫检查点抑制剂联合使用时，小分子circRNA疫苗能够进一步增强治疗效果，实现部分肿瘤的完全消退。 【全文总结】 本文的研究结果表明，小分子circRNA疫苗作为一种新型的癌症免疫治疗策略，具有显著的优势，包括高稳定性、低免疫原性、高效激活T细胞反应以及良好的安全性。这些特性使得小分子circRNA疫苗有望成为一种“现成的”（off-the-shelf）通用疫苗平台，用于多种癌症和传染病的预防和治疗。未来的研究将集中在进一步优化circRNA疫苗的设计和递送系统，以及探索其在临床应用中的潜力。 原文链接： https://doi.org/10.1038/s41551-025-01344-5 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！