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免疫系统能够通过代谢重编程灵活应对内外环境的压力与刺激。巨噬细胞作为天然免疫系统的重要组成部分，在执行免疫功能时高度依赖特定的代谢重编程。尽管越来越多的研究提示某些代谢改变可能会影响巨噬细胞的功能，但巨噬细胞如何选择和重编程关键的代谢反应，以及其如何感知这些代谢变化以响应环境压力刺激，对此我们仍然知之甚少。近日，清华大学生命科学学院江鹏研究组在《自然-微生物学》（Nature Microbiology）期刊发表研究论文，揭示了巨噬细胞通过代谢重塑天冬氨酸-精氨基代琥珀酸支路，产生延胡索酸从而抵御病毒的机制。此前，江鹏研究组发现了尿素循环代谢异常决定肿瘤和巨噬细胞的命运，并系统研究了TCA cycle代谢在抗肿瘤和免疫调控中的作用。在该项研究中，研究人员发现，病毒感染早期可促使巨噬细胞中的尿素循环与三羧酸（TCA）循环发生协同重编程，形成一个闭环的代谢通路，称为天冬氨酸–精氨基代琥珀酸（Aspartate–Argininosuccinate, AAS）旁路。研究通过RNA测序、非靶向代谢组学分析和同位素示踪等手段，证实该旁路由胞质中的精氨基代琥珀酸合成酶（ASS1）驱动，进而促进延胡索酸（fumarate）生成，并增强炎症信号传导。功能实验表明，敲除ASS1会显著降低细胞内延胡索酸水平，抑制干扰素-β（IFN-β）的表达，并削弱线粒体呼吸功能。▲病毒感染诱导的代谢重编程合成延胡索酸提高抗病毒天然免疫反应（图片来源：原始论文[1]）更为关键的是，病毒感染或外源性补充延胡索酸酯可通过促进线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）琥珀酸化，激活视黄酸诱导基因-I样受体（RIG-I-like receptor）信号通路，从而增强IFN-β的表达。这一机制不仅在囊泡性口炎病毒（VSV）感染模型中得到验证，也同样适用于仙台病毒和甲型流感病毒等其他病毒感染。此外，感染埃博拉病毒病患者的单核细胞呈现ASS1表达上调。ASS1缺失的小鼠在VSV感染后则显现出干扰素应答受损的表型。该研究揭示了早期病毒感染诱导的由ASS1驱动的AAS旁路是巨噬细胞中延胡索酸的重要来源，明确了其在调控抗病毒先天免疫中的关键作用，为代谢干预调节免疫功能提供了潜在靶点。清华大学生命学院夏文君博士后、毛优翔博士后和2023级博士研究生夏子言为共同第一作者，江鹏副教授为通讯作者。来源：清华大学原始论文：[1] Xia, W., Mao, Y., Xia, Z. et al. Metabolic remodelling produces fumarate via the aspartate–argininosuccinate shunt in macrophages as an antiviral defence. Nat Microbiol (2025). https://doi.org/10.1038/s41564-025-01985-x免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。更多推荐点个“在看”再走吧~

免疫检查点在维持免疫稳态以及实现有效的抗肿瘤反应中发挥着关键作用。肿瘤细胞常通过过度激活免疫检查点信号来实现免疫逃逸，这为免疫检查点抑制剂的开发提供了潜在靶点。然而，以PD-1为代表的治疗性单克隆抗体在恶性实体瘤的治疗中响应率较低，限制了其临床应用。因此，探索新的、更广泛的针对CD8⁺ T细胞的免疫检查点，以提高治疗效果和响应率，成为临床治疗难治性恶性实体瘤的新策略。视黄酸诱导基因I（RIG-I）是一个经典的模式识别受体，参与天然免疫反应。它通过识别RNA结构激活下游的MAVS/TBK1/IRF3/IRF7/NF-κB抗病毒信号通路。RIG-I不仅在抗病毒反应中发挥作用，还参与细胞凋亡、免疫稳态和抗肿瘤及促肿瘤过程。尽管RIG-I在天然免疫中的作用已被广泛研究，但其在适应性免疫，特别是CD8+ T细胞中的作用尚不清楚。   近期，一篇发表在EMBO Molecular Medicine上的研究文章，揭示了RIG-I在CD8+ T细胞抗肿瘤免疫中的新角色，为癌症免疫治疗提供了新的思路。文章思维导图主要研究结果：1.RIG-I在肿瘤浸润的CD8+ T细胞中的表达上调： 通过单细胞测序和多重免疫组化（mIHC）分析，研究者发现RIG-I在肿瘤浸润的CD8⁺ T细胞中的表达显著高于周围组织。这一结果表明，RIG-I可能作为一种新的细胞内检查点，负向调节CD8⁺ T细胞的抗肿瘤活性。 图1. 筛选单细胞测序数据并验证TME中浸润的CD8+ T细胞中RIG-I的上调2.RIG-I负向调节CD8+ T细胞的功能：利用RNA测序分析和流式细胞术，研究者发现敲除RIG-I可以减少幼稚CD8⁺ T细胞的比例，同时增加中央记忆和效应CD8⁺ T细胞的比例。此外，RIG-I敲除的CD8⁺ T细胞分泌抗肿瘤细胞因子（如CD107a、穿孔素、颗粒酶B、IFN-γ和TNF-α）的能力显著增强。 图2. Rig-I敲除增强了从脾脏中纯化的CD8+ T细胞的抗肿瘤功能3.RIG-I敲除增强CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫：在Rig-I⁺/⁺和Rig-I⁻/⁻小鼠中构建了皮下HCC（肝细胞癌）、黑色素瘤和结肠癌模型。结果显示，Rig-I⁻/⁻小鼠的肿瘤生长速度显著减缓，生存时间显著延长。此外，Rig-I⁻/⁻小鼠的肿瘤组织中CD8⁺ T细胞的比例显著增加，CD8⁺/CD4⁺ T细胞比值显著提高，IFN-γ水平也显著升高。   图3. Rig-I敲除增强了动物模型中CD8+ T细胞的抗肿瘤功能图4. 敲除Rig-I增强了转移实验中CD8+ T细胞的抗肿瘤功能4.RIG-I/AKT/糖酵解信号通路负向调节CD8+ T细胞的抗肿瘤功能：研究者们发现，T细胞的过度激活是导致T细胞耗竭的关键因素，但RIG-I导致CD8+ T细胞耗竭的机制尚不清楚。通过实验，他们发现RIG-I的表达随着CD3抗体浓度的增加而显著上调，且PD-1表达伴随RIG-I表达的显著增加。RIG-I的缺失显著增强了CD8+ T细胞的激活标志物和抗肿瘤细胞因子的释放。   图5. CD8+ T细胞的激活诱导Rig-I上调，抑制PI3K/AKT/糖酵解信号通路以对抗其抗肿瘤功能5.针对RIG-I的人类CD8+ T细胞增强抗肿瘤活性：研究者们进一步探索了针对RIG-I是否也能增强人类CD8+ T细胞的抗肿瘤功能。通过构建永生化淋巴母细胞系（LCLs）和EB病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTLs），并使用慢病毒递送sgRNA敲除RIG-I，结果显示RIG-I敲除的CTLs在B-NDG小鼠中减缓了肿瘤生长，并增加了抗肿瘤细胞因子的分泌。   图6. 针对RIG-I的过继细胞疗法在EBV特异性CTL肿瘤模型中增强了其抗肿瘤功能6.RIG-I靶向与PD-1阻断的协同控制肿瘤进展：研究者们探索了RIG-I靶向与抗PD-1抗体联合使用是否能增加PD-1抗体不敏感肿瘤的敏感性。在MC38结肠癌细胞模型中，PD-1抗体单独或RIG-I敲除显著抑制肿瘤生长，但两者联合并无协同效应。而在B16F10黑色素瘤细胞模型中，PD-1抗体单独使用无效，而RIG-I敲除略微抑制肿瘤生长，且与PD-1抗体联合治疗增强了B16F10肿瘤对免疫治疗的敏感性。   图7. Rig-I敲除结合PD-1单克隆抗体可用于治疗对PD-1抗体不敏感的实体瘤          总结：这项研究不仅揭示了RIG-I在CD8+ T细胞中的新功能，而且为开发新的癌症免疫治疗策略提供了理论基础。通过靶向RIG-I，可能增强CD8+ T细胞的抗肿瘤功能，特别是对于那些对PD-1抗体治疗不敏感的肿瘤患者，这可能成为未来免疫治疗的一个重要方向。这项研究为癌症免疫治疗领域带来了新的希望，有望提高治疗反应率和患者的生存率。小思考：虽然这篇文章主要研究了RIG-I在几种特定肿瘤（如HCC、黑色素瘤、结肠癌）中的作用，但RIG-I在其他肿瘤类型（如肺癌、乳腺癌、前列腺癌等）中的功能和机制尚不清楚，可以来扩展研究一下；RIG-I在CD8+ T细胞中的作用已被初步揭示，但其是否影响其他免疫细胞（如CD4+ T细胞、NK细胞、树突状细胞等）也值得深入研究！   推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。©2021 医药速览 保留所有权利往期链接“小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点 人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版）   综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送①点击标题下方“医药速览”  ②至右上角“...”  ③点击“设为星标